Memolek
Memantini hydrochloridum
Tabletki powlekane 20 mg | Memantini hydrochloridum 20 mg
Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o., Polska
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Memolek, 20 mg, tabletki powlekane
Memantini hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest Memolek i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Memolek
3. Jak przyjmować Memolek
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać Memolek
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Memolek i w jakim celu się go stosuje
Memolek zawiera substancję czynną memantyny chlorowodorek. Memolek należy do grupy leków przeciw otępieniu. Utrata pamięci w chorobie Alzheimera spowodowana jest zaburzeniami przekazywania impulsów nerwowych przenoszących informacje w mózgu. W mózgu występują tzw. receptory kwasu N-metylo- D-asparaginowego (NMDA), które biorą udział w przekazywaniu sygnałów nerwowych istotnych dla procesu uczenia się oraz dla procesów zapamiętywania.
Memolek należy do grupy leków określanych mianem antagonistów receptorów NMDA. Memolek poprzez wpływ wywierany na receptory NMDA, poprawia przekazywanie impulsów nerwowych i pamięć.
Memolek jest stosowany w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Memolek
Kiedy nie przyjmować leku Memolek - jeśli pacjent ma uczulenie na memantynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Memolek należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli u pacjenta występowały w przeszłości napady padaczkowe; - jeśli pacjent przebył w ostatnim czasie zawał mięśnia sercowego (atak serca) lub cierpi na zastoinową niewydolność serca lub na niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (wysokie ciśnienie krwi).
W powyższych sytuacjach leczenie lekiem Memolek powinno być prowadzone pod ścisłą kontrolą lekarza prowadzącego, który regularnie powinien oceniać efekty prowadzonej terapii.
Podczas podawania memantyny pacjentom z zaburzeniem czynności nerek (problemy z nerkami), lekarz prowadzący powinien dokładnie monitorować czynność nerek i jeśli to konieczne, odpowiednio dostosowywać dawkowanie leku.
Jeśli u pacjenta rozpoznano nerkową kwasicę cewkową (RTA, nadmierne stężenie kwaśnych substancji we krwi spowodowane dysfunkcją nerek (słabą czynnością nerek)) lub ciężkie zakażenia dróg moczowych (struktury, przez które przepływa mocz), może wystąpić konieczność zmodyfikowania przez lekarza prowadzącego dawkowania leku.
Należy unikać jednoczesnego stosowania takich leków jak amantadyna (stosowana w chorobie Parkinsona), ketamina (stosowana do znieczulenia), dekstrometorfan (stosowany do leczenia kaszlu), a także innych leków z grupy antagonistów NMDA.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się podawania leku Memolek dzieciom oraz młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Memolek a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
W szczególności stosowanie leku Memolek może zmieniać działanie oraz powodować konieczność modyfikacji dawkowania przez lekarza prowadzącego, następujących leków: - amantadyny, ketaminy, dekstrometorfanu; - dantrolenu, baklofenu; - cymetydyny, ranitydyny, prokainamidu, chinidyny, chininy, nikotyny; - hydrochlorotiazydu (oraz wszystkich leków złożonych zawierających hydrochlorotiazyd); - środków przeciwcholinergicznych (substancji stosowanych w leczeniu zaburzeń ruchowych lub skurczów jelit); - leków przeciwdrgawkowych (substancji stosowanych w zapobieganiu i przerywaniu napadów drgawkowych); - barbituranów (substancji stosowanych głównie jako środki nasenne); - agonistów dopaminergicznych (substancji takich jak L-dopa, bromokryptyna); - neuroleptyków (substancji stosowanych w leczeniu zaburzeń psychicznych); - doustnych leków przeciwzakrzepowych.
W przypadku przyjęcia do szpitala, należy poinformować lekarza, że pacjent przyjmuje Memolek.
Memolek z jedzeniem i piciem Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent dokonał ostatnio lub planuje dokonanie zasadniczych zmian w sposobie odżywiania (np. przejście z diety normalnej na ścisłą dietę wegetariańską). W powyższych przypadkach może wystąpić konieczność zmodyfikowania dawkowania leku przez lekarza prowadzącego.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Nie zaleca się podawania memantyny kobietom w ciąży.
Karmienie piersią
Kobiety przyjmujące Memolek nie powinny karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lekarz prowadzący powinien poinformować pacjenta, czy choroba pozwala mu na bezpieczne prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Memolek może dodatkowo wpływać na szybkość reakcji, w wyniku czego prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn może być niewłaściwe.
Memolek zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku Memolek.
3. Jak przyjmować Memolek
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka leku Memolek dla dorosłych i osób w podeszłym wieku wynosi 20 mg raz na dobę.
W celu zredukowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, dawkowanie leku należy zwiększać stopniowo, według następującego schematu.
1. tydzień 1 tabletka 5 mg
2. tydzień 1 tabletka 10 mg na dobę przez 7 dni
3. tydzień 1 tabletka 15 mg
4. tydzień i kolejne 1 tabletka 20 mg na dobę
uzyskanie dawek 5 mg i 15 mg niejest możliwe poprzez zastosowanie leku Memolek; w razie potrzeby przyjęcia tych dawek należy zastosować inne dostępne na rynku leki zawierające 5 mg lub 15 mg memantyny chlorowodorku.
Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się od podawania jednej tabletki 5 mg raz na dobę przez pierwszy tydzień leczenia. W drugim tygodniu dawkę zwiększa się do jednej tabletki 10 mg raz na dobę, w trzecim tygodniu do jednej tabletki 15 mg raz na dobę. Od czwartego tygodnia zazwyczaj podaje się jedną tabletkę 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg raz na dobę i zostaje osiągnięta na początku 4. tygodnia leczenia.
Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, odpowiednie dawkowanie leku ustala lekarz prowadzący. W takim przypadku konieczne jest prowadzenie stałego monitorowania czynności nerek, w określonych odstępach czasu, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego.
Sposób podawania Memolek należy przyjmować doustnie, raz na dobę. Aby leczenie było skuteczne, lek należy przyjmować regularnie codziennie o tej samej porze. Tabletki powinno się połykać popijając wodą. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować tak długo dopóki będzie ono przynosiło pozytywne efekty. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać przebieg terapii.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Memolek Na ogół przyjęcie zbyt dużej dawki leku Memolek nie powoduje zagrożenia dla zdrowia. W takim przypadku mogą wystąpić wzmożone objawy opisane w punkcie 4. „Możliwe działania niepożądane”.
W razie znacznego przedawkowania leku Memolek, należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub innym lekarzem, gdyż może zaistnieć konieczność wdrożenia odpowiedniego postępowania.
Pominięcie przyjęcia leku Memolek Jeśli pacjent zapomni zażyć lek, powinien przyjąć kolejną dawkę leku Memolek o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Na ogół obserwowane działania niepożądane mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 osób): - Ból głowy, senność, zaparcia, podwyższone stężenia enzymów wątrobowych, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, spłycenie oddechu, wysokie ciśnienie krwi i nadwrażliwość na lek.
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 osób): - Zmęczenie, zakażenia grzybicze, splątanie, omamy, wymioty, nieprawidłowy chód, niewydolność serca i wykrzepianie krwi żylnej (zakrzepica/zakrzepy z zatorami).
Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 osób): - Napady padaczkowe.
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Zapalenie trzustki, zapalenie wątroby i reakcje psychotyczne.
Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwem. U pacjentów leczonych memantyną zgłaszano takie przypadki.
Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać Memolek
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera Memolek - Substancją czynną leku jest memantyny chlorowodorek. Każda tabletka zawiera 20 mg memantyny chlorowodorku, co odpowiada 16,62 mg memantyny. - Pozostałe składniki to: rdzeń tabletki: mikrokrystaliczna celuloza 102, kroskarmeloza sodowa, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian; otoczka tabletki: hypromeloza (6cP), makrogol 3350, tytanu dwutlenek (E171), laktoza jednowodna, triacetyna, żółcień chinolinowa (E104) lak, indygotyna (E132) lak.
Jak wygląda Memolek i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane leku Memolek 20 mg są zielone, owalne, obustronnie wypukłe, z wygrawerowaną liczbą ”20” na jednej stronie tabletki.
Blistry OPA/Aluminium/PVC-Aluminium, umieszczone w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112 lub 120 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Tel.: +48 22 785 27 60 Faks: +48 22 785 27 60 wew. 106 Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
MEMOLEK, 20 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg memantyny chlorowodorku, ekwiwalent 16,62 mg memantyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 3,04 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana Tabletki powlekane 20 mg są zielone, owalne, obustronnie wypukłe, z wygrawerowaną liczbą „20” na jednej stronie tabletki.
Leczenie dorosłych pacjentów z chorobą Alzheimera o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu.
Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w diagnostyce i terapii choroby Alzheimera.
Dawkowanie Leczenie można rozpocząć tylko wówczas, gdy osoba sprawująca opiekę, zapewni stały nadzór nad przyjmowaniem produktu leczniczego przez pacjenta. Rozpoznanie należy postawić zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi. Należy regularnie oceniać tolerancję i dawkowanie memantyny, szczególnie w ciągu pierwszych trzech miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Następnie należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne memantyny oraz tolerancję leczenia pacjenta zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne działanie terapeutyczne i pacjent dobrze toleruje leczenie memantyną. Przerwanie leczenia należy rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego lub w przypadku złej tolerancji leczenia.
Dorośli
Zwiększanie dawki: Maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg na dobę. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w ciagu pierwszych trzech tygodni, dawkę należy zwiększać stopniowo, o 5 mg
tydzień, do chwili osiągnięcia dawki podtrzymującej, zgodnie z następującym schematem.
Począwszy od 4. tygodnia: Pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 20 mg na dobę
uzyskanie dawek 5 mg i 15 mg nie
jest możliwe poprzez zastosowanie leku Memolek; w razie potrzeby przyjęcia tych dawek należy zastosować inne dostępne na rynku leki zawierające 5 mg lub
Dawka podtrzymująca: Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg na dobę.
Osoby w podeszłym wieku Na podstawie badań klinicznych określono, że dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zalecana dawka dobowa wynosi 20 mg na dobę, zgodnie z opisanym powyżej schematem podawania leku.
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z nieznacznie zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny 50 – 80 ml/min) modyfikacja dawki nie jest wymagana. W przypadku pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 49 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane przynajmniej przez 7 dni, to dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę zgodnie ze standardowym schematem zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 5 – 29 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg.
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z nieznacznym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B w skali Child-Pugh) nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Memolek u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Memolek nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej
Sposób podawania
Produkt leczniczy Memolek należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Tabletki powlekane można przyjmować z pokarmem lub bez niego.
Nadwrażliwość na memantynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z padaczką, z drgawkami w wywiadzie lub u pacjentów z czynnikami predysponującymi do padaczki.
Należy unikać równoczesnego stosowania antagonistów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), takich jak amantadyna, ketamina czy dekstrometorfan, ponieważ leki te wywierają wpływ na ten sam układ receptorowy co memantyna. Równoczesne podawanie tych leków może prowadzić do zwiększenia częstości występowania oraz nasilenia działań niepożądanych (głównie związanych z ośrodkowym układem nerwowym [OUN]) (patrz równiez punkt 4.5).
Należy uważnie monitorować stan pacjentów, u których występują czynniki mogące prowadzić do zwiększenia pH moczu (patrz punkt 5.2, Eliminacja). Do czynników tych należą: drastyczne zmiany diety, np. diety mięsnej na wegetariańską lub przyjmowanie dużych dawek preparatów alkalizujących treść żołądkową. Przyczyną zwiększenia pH moczu może być również nerkowa kwasica cewkowa oraz ciężkie infekcje dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Proteus.
Ponieważ z większości badań klinicznych wykluczono pacjentów ze świeżo przebytym zawałem mięśnia sercowego, z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca (NYHA III-IV) lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, dostępna jest jedynie ograniczona liczba danych dotycząca podawania memantyny tym pacjentom. Z tego względu pacjentów z tymi chorobami należy podczas leczenia poddać wnikliwej obserwacji.
Tabletki powlekane zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy Memolek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ze względu na efekty farmakologiczne oraz mechanizm działania memantyny mogą wystąpić następujące interakcje:
• Mechanizm działania wskazuje, że efekty L-dopy, agonistów receptorów dopaminergicznych oraz środków przeciwcholinergicznych mogą być zwiększone, gdy równocześnie podawani są antagoniści NMDA, tacy jak memantyna. Działanie barbituranów i neuroleptyków może ulec osłabieniu. Podawanie memantyny może modyfikować działanie stosowanych równocześnie leków zmniejszajacych napięcie mięśni szkieletowych, dantrolenu i baklofenu - konieczne może być dostosowanie ich dawki. • Nie należy stosować równocześnie memantyny i amantadyny, gdyż wiąże się to z ryzykiem wystąpienia psychozy farmakotoksycznej. Obydwa produkty o podobnej budowie chemicznej są antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu (patrz również punkt 4.4). Opublikowano jeden opis przypadku wskazujący na ryzyko jednoczesnego stosowania memantyny i fenytoiny. • Inne substancje czynne, takie jak cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina oraz nikotyna, w których procesie wydalania bierze udział ten sam nerkowy układ transportu kationów, co w przypadku amantadyny, mogą także oddziaływać z memantyną, co może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. • Może wystąpić zmniejszenie stężenia hydrochlorotiazydu (HCT) w surowicy, gdy memantyna stosowana jest jednocześnie z HCT lub jakimikolwiek produktami zawierającymi HCT. • Po wprowadzeniu memantyny do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio – INR) u pacjentów leczonych równocześnie warfaryną. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego wskazane jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub wartości INR u pacjentów leczonych równocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.
W badaniach farmakokinetycznych (PK) z pojedynczą dawką u młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnych interakcji pomiędzy substancjami czynnymi – memantyną a gliburydem/metforminą ani donepezylem.
W badaniu klinicznym u młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnego wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy.
Memantyna in vitro nie hamuje aktywności enzymów cytochromu P 450 (CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A), monooksygenazy zawierającej flawinę ani hydrolazy epoksydowej lub sulfationowej.
Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania memantyny u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach wskazują na istnienie ryzyka zahamowania wewnątrzmacicznego wzrostu płodu, przy poziomach ekspozycji identycznych lub minimalnie wyższych od poziomów ekspozycji u ludzi (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Memantyny nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy memantyna przenika do mleka matki. Jednak jest to możliwe ze względu na lipofilne właściwości leku. Kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią.
Płodność W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono niekorzystnego działania memantyny na płodność samców ani samic.
Choroba Alzheimera o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim zazwyczaj powoduje upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Memolek wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z czym pacjentów leczonych w warunkach ambulatoryjnych należy poinformować o konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z otępieniem o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, leczonych memantyną (1784 pacjentów) lub przyjmujących placebo (1595 pacjentów) ogólny wskaźnik częstości występowania działań niepożądanych nie różnił się znacząco w grupie przyjmującej memantynę w porównaniu do grupy przyjmującej placebo; działania niepożądane miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które z większą częstością występowały w grupie leczonej memantyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo były: zawroty głowy (odpowiednio 6,3% versus 5,6%), ból głowy (5,2% versus 3,9%), zaparcia (4,6% versus 2,6%), senność (3,4% versus 2,2%) i nadciśnienie tętnicze (4,1% versus 2,8%).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w poniższej tabeli, zgłoszono podczas badań klinicznych memantyny oraz po wprowadzeniu memantyny do obrotu.
Działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów, używając następującej konwencji: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia grzybicze Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość na lek Zaburzenia psychiczne Często
Niezbyt często
Senność
Splątanie Omamy
Częstość nieznana Reakcje psychotyczne 2
Zaburzenia układu nerwowego Często
Niezbyt często
Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia równowagi
Nieprawidłowy chód
Napady padaczkowe Zaburzenia serca Niezbyt często Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często
Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze
Zakrzepica żylna/zatorowość Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często
Niezbyt często
Częstość nieznana Zaparcia
Wymioty
Zapalenie trzustki 2
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często
Częstość nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Zapalenie wątroby
Zaburzenia ogóle i stany w miejscu podania Często
Niezbyt często Bóle głowy
Zmęczenie
1 Omamy obserwowano głównie u pacjentów z ciężkim nasileniem choroby Alzheimera. 2 Pojedyncze przypadki odnotowane po wprowadzeniu memantyny do obrotu.
Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami. Po wprowadzeniu memantyny do obrotu, zgłoszono takie działania u pacjentów leczonych memantyną.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Z przeprowadzonych badań klinicznych oraz postmarketingowych dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania.
Objawy Relatywnie duże przedawkowanie (odpowiednio 200 mg i 105 mg na dobę w ciągu 3 dni) powiązano jedynie z wystąpieniem zmęczenia, osłabienia i (lub) biegunki lub też objawy nie wystąpiły. W przypadkach przedawkowania poniżej 140 mg lub gdy dawka była nieznana u pacjentów obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (splątanie, senność, zawroty głowy, pobudzenie, agresja, omamy oraz zaburzony chód) i (lub) żołądkowo-jelitowe (wymioty i biegunka).
W przypadku największego przedawkowania, pacjent przeżył zażycie doustne 2000 mg memantyny i wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (śpiączka przez 10 dni, a później podwójne widzenie i pobudzenie). U pacjenta zastosowano leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent powrócił do zdrowia bez trwałych następstw.
W innym przypadku dużego przedawkowania, pacjent także przeżył i wyzdrowiał. Pacjent przyjął doustnie 400 mg memantyny. Wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego takie jak: niepokój, psychoza, omamy wzrokowe, stan przeddrgawkowy, senność, stupor i utrata świadomości.
Leczenie W przypadku przedawkowania leczenie powinno być objawowe. Nie jest dostępne swoiste antidotum w razie zatrucia lub przedawkowania. Należy zastosować odpowiednio standardowe kliniczne procedury dotyczące usunięcia substancji czynnej, np.: płukanie żołądka, podanie węgla leczniczego (przerwanie potencjalnego ponownego krążenia jelitowo-wątrobowego), zakwaszenie moczu, wymuszona diureza.
W przypadku objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnej nadpobudliwości ośrodkowego układu nerwowego (OUN) powinno się rozważyć ostrożne leczenie objawowe.
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psychoanaleptyczne: inne leki przeciw otępieniu, kod ATC: N06DX01.
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że zaburzenia neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego, zwłaszcza w receptorach NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), przyczyniają się zarówno do występowania objawów jak i do postępu choroby w otępieniu neurodegeneracyjnym.
Memantyna jest zależnym od potencjału, o średnim powinowactwie, niekompetytywnym antagonistą receptora NMDA. Modyfikuje efekty patologicznie zwiększonych stężeń glutaminianu, które mogą prowadzić do zaburzenia czynności neuronów.
Badania kliniczne Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w grupie pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali Krótkiej Oceny Stanu Psychicznego (Mini-Mental State Examination – MMSE) na początku badania wynosiła 3 - 14 punktów) obejmowało 252 pacjentów ambulatoryjnych. Badanie wykazało korzystny efekt leczenia memantyną w porównaniu do placebo w ciągu 6 miesięcy (analiza obserwowanych przypadków dla oceny funkcjonowania w oparciu o wywiad z pacjentem i opiekunem (clinician ́s interview based impression of change – CIBIC-plus): p=0,025; oceny wykonywania czynności życiowych w chorobie Alzheimera (Alzheimer ́s disease cooperative study – activities of daily living – ADCS-ADLsev ): p=0,003; oceny zaburzeń funkcji poznawczych (severe impairment battery – SIB): p=0,002).
Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 10 do 22 punktów) obejmowało 403 pacjentów. U pacjentów leczonych memantyną zaobserwowano statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny niż u pacjentów przyjmujących placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym: podskala oceny zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – ADAS cog) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) w 24 tygodniu na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (Last Observation Carried Forward – LOCF). W innym monoterapeutycznym badaniu dotyczącym leczenia choroby Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 11 do 23 punktów) zrandomizowano 470 pacjentów. W prospektywnie definiowanej początkowej analizie, statystycznie istotne znaczenie nie zostało osiągnięte w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczności, w 24 tygodniu.
Metaanaliza wyników leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania <20 punktów) pochodzących z sześciu 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy (badania z memantyną w monoterapii jak również w politerapii ze stałą dawką inhibitora acetylocholinesterazy) wykazały statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w domenach funkcji poznawczych, ogólnej oceny klinicznej oraz codziennego funkcjonowania. Wyniki analizy pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach, wykazały statystycznie istotny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w zakresie zapobiegania pogorszeniu; u dwukrotnie większej liczby pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu z pacjentami przyjmującymi memantynę nastąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach (21% versus 11%, p<0,0001).
Wchłanianie Bezwzględna biodostępność memantyny wynosi około 100%. T max
przyjęcia leku. Nie ma danych, które wskazywałyby na to, iż pokarm ma wpływ na wchłanianie memantyny.
Dystrybucja Podawanie memantyny w dawkach dobowych 20 mg prowadzi do osiągnięcia stanu równowagi stężeń w osoczu w przedziale od 70 ng/ml do 150 ng/ml (0,5-1 μmol), przy dużej zmienności osobniczej. W wypadku podawania memantyny w dawkach dobowych od 5 mg do 30 mg, obliczona średnia wartość współczynnika rozdziału płyn mózgowo-rdzeniowy / osocze wyniosła 0,52. Objętość dystrybucji wynosi około 10 l/kg. Memantyna wiąże się z białkami osocza w około 45%.
Metabolizm U człowieka około 80% memantyny występuje w krążeniu w postaci niezmienionej. Głównymi metabolitami u człowieka są N-3,5-dimetylogludantan, mieszanina izomerów 4- i 6- hydroksymemantyny i 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan. Metabolity te nie wykazują działania antagonistycznego w stosunku do NMDA. W badaniach in vitro nie stwierdzono udziału układu enzymatycznego cytochromu P 450 w przemianach metabolicznych.
W badaniu z użyciem podawanej doustnie znakowanej 14 C memantyny odzyskano średnio 84% podanej dawki w ciągu 20 dni, z czego ponad 99% wydalone zostało przez nerki.
Eliminacja Eliminacja memantyny jest procesem jednowykładniczym, a końcowy t 1/2
godzin. U ochotników z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens memantyny (Cl tot ) wynosi 2 . Klirens nerkowy jest po części efektem wydalania kanalikowego.
W nerkach zachodzi również proces wchłaniania zwrotnego z kanalików, prawdopodobnie przy udziale białek uczestniczących w transporcie kationów. W przypadku alkalizacji moczu szybkość wydalania memantyny przez nerki może ulec 7-9-krotnemu zwolnieniu (patrz punkt 4.4). Do alkalizacji moczu może dojść w następstwie drastycznych zmian diety, np. zmiany diety mięsnej na wegetariańską lub przyjmowania dużych ilości leków alkalizujących treść żołądkową.
Liniowość lub nieliniowość Badania u ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W razie podawania memantyny w dawce dobowej wynoszącej 20 mg, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość k i
i
ludzkiego mózgu ma dla memantyny wartość 0,5 μmol.
W krótkotrwałych badaniach na szczurach wykazano, że memantyna – podobnie jak inni antagoniści NMDA – powodowała wystąpienie w obrębie neuronów wakuolizacji oraz martwicy (uszkodzenie typu Olney’a) wyłącznie po podaniu dawek prowadzących do wystąpienia bardzo dużych maksymalnych stężeń w surowicy. Ataksja oraz inne objawy przedkliniczne poprzedzały rozwój zmian o typie wakuolizacji i martwicy. Ponieważ efektów tych nie obserwowano w długoterminowych badaniach prowadzonych zarówno na gryzoniach, jak i innych zwierzętach (nie gryzoniach), kliniczne znaczenie tych spostrzeżeń pozostaje niejasne.
W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu memantyny psom i gryzoniom, obserwowano nieregularne występowanie zmian w obrębie narządu wzroku, zmian tych nie stwierdzono u małp. Specjalne badania okulistyczne, prowadzone w ramach badań klinicznych memantyny, nie ujawniły jakichkolwiek zmian w obrębie narządu wzroku.
W badaniach na gryzoniach zaobserwowano odkładanie się fosfolipidów w komórkach makrofagów w płucach, związane z gromadzeniem memantyny w lizosomach. Efekt ten znany jest także w przypadku innych substancji czynnych o właściwościach amfifilnych kationów. Istnieje potencjalny związek pomiędzy tą kumulacją a wakuolizacją obserwowaną w płucach. Efekt ten obserwowano jedynie w przypadku podawania gryzoniom bardzo dużych dawek leku. Kliniczne znaczenie powyższych obserwacji pozostaje nieznane.
W standardowych badaniach nie stwierdzono genotoksyczności memantyny. Badania obejmujące całe życie myszy i szczurów nie wykazały rakotwórczego działania memantyny. Nie stwierdzono działania teratogennego memantyny u szczurów i królików, nawet w przypadku podawania dawek toksycznych dla matek, nie odnotowano też niekorzystnych efektów memantyny na płodność.
U szczurów zaobserwowano zahamowanie wzrostu płodów przy poziomach ekspozycji, które były identyczne lub nieznacznie wyższe od poziomów ekspozycji u ludzi.
Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna 102 Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka tabletki (Opadry Green 33G210002): Hypromeloza (6cP) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Laktoza jednowodna Triacetyna Żółcień chinolinowa (E104), lak Indygotyna (E132), lak
Nie dotyczy.
Brak specjalnych zaleceń dotyczacych przechowywania produktu leczniczego.
Blistry OPA/Aluminium /PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112 lub 120 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Tel.: +48 22 785 27 60 Faks: +48 22 785 27 60 wew. 106
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.12.2015 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.09.2020 r.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
MEMOLEK, 20 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg memantyny chlorowodorku, ekwiwalent 16,62 mg memantyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 3,04 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana Tabletki powlekane 20 mg są zielone, owalne, obustronnie wypukłe, z wygrawerowaną liczbą „20” na jednej stronie tabletki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie dorosłych pacjentów z chorobą Alzheimera o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w diagnostyce i terapii choroby Alzheimera.
Dawkowanie Leczenie można rozpocząć tylko wówczas, gdy osoba sprawująca opiekę, zapewni stały nadzór nad przyjmowaniem produktu leczniczego przez pacjenta. Rozpoznanie należy postawić zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi. Należy regularnie oceniać tolerancję i dawkowanie memantyny, szczególnie w ciągu pierwszych trzech miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Następnie należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne memantyny oraz tolerancję leczenia pacjenta zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne działanie terapeutyczne i pacjent dobrze toleruje leczenie memantyną. Przerwanie leczenia należy rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego lub w przypadku złej tolerancji leczenia.
Dorośli
Zwiększanie dawki: Maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg na dobę. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w ciagu pierwszych trzech tygodni, dawkę należy zwiększać stopniowo, o 5 mg
tydzień, do chwili osiągnięcia dawki podtrzymującej, zgodnie z następującym schematem.
1. tydzień (dzień 1-7):
Pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 5 mg 2. tydzień (dzień 8-14):
Pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 10 mg na dobę przez 7 dni.3. tydzień (dzień 15-21):
Pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 15 mg Począwszy od 4. tygodnia: Pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 20 mg na dobę
uzyskanie dawek 5 mg i 15 mg nie
jest możliwe poprzez zastosowanie leku Memolek; w razie potrzeby przyjęcia tych dawek należy zastosować inne dostępne na rynku leki zawierające 5 mg lub
Dawka podtrzymująca: Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg na dobę.
Osoby w podeszłym wieku Na podstawie badań klinicznych określono, że dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zalecana dawka dobowa wynosi 20 mg na dobę, zgodnie z opisanym powyżej schematem podawania leku.
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z nieznacznie zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny 50 – 80 ml/min) modyfikacja dawki nie jest wymagana. W przypadku pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 49 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane przynajmniej przez 7 dni, to dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę zgodnie ze standardowym schematem zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 5 – 29 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg.
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z nieznacznym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B w skali Child-Pugh) nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Memolek u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Memolek nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej
Sposób podawania
Produkt leczniczy Memolek należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Tabletki powlekane można przyjmować z pokarmem lub bez niego.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na memantynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z padaczką, z drgawkami w wywiadzie lub u pacjentów z czynnikami predysponującymi do padaczki.
Należy unikać równoczesnego stosowania antagonistów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), takich jak amantadyna, ketamina czy dekstrometorfan, ponieważ leki te wywierają wpływ na ten sam układ receptorowy co memantyna. Równoczesne podawanie tych leków może prowadzić do zwiększenia częstości występowania oraz nasilenia działań niepożądanych (głównie związanych z ośrodkowym układem nerwowym [OUN]) (patrz równiez punkt 4.5).
Należy uważnie monitorować stan pacjentów, u których występują czynniki mogące prowadzić do zwiększenia pH moczu (patrz punkt 5.2, Eliminacja). Do czynników tych należą: drastyczne zmiany diety, np. diety mięsnej na wegetariańską lub przyjmowanie dużych dawek preparatów alkalizujących treść żołądkową. Przyczyną zwiększenia pH moczu może być również nerkowa kwasica cewkowa oraz ciężkie infekcje dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Proteus.
Ponieważ z większości badań klinicznych wykluczono pacjentów ze świeżo przebytym zawałem mięśnia sercowego, z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca (NYHA III-IV) lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, dostępna jest jedynie ograniczona liczba danych dotycząca podawania memantyny tym pacjentom. Z tego względu pacjentów z tymi chorobami należy podczas leczenia poddać wnikliwej obserwacji.
Tabletki powlekane zawierają laktozę jednowodną. Produkt leczniczy Memolek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Ze względu na efekty farmakologiczne oraz mechanizm działania memantyny mogą wystąpić następujące interakcje:
• Mechanizm działania wskazuje, że efekty L-dopy, agonistów receptorów dopaminergicznych oraz środków przeciwcholinergicznych mogą być zwiększone, gdy równocześnie podawani są antagoniści NMDA, tacy jak memantyna. Działanie barbituranów i neuroleptyków może ulec osłabieniu. Podawanie memantyny może modyfikować działanie stosowanych równocześnie leków zmniejszajacych napięcie mięśni szkieletowych, dantrolenu i baklofenu - konieczne może być dostosowanie ich dawki. • Nie należy stosować równocześnie memantyny i amantadyny, gdyż wiąże się to z ryzykiem wystąpienia psychozy farmakotoksycznej. Obydwa produkty o podobnej budowie chemicznej są antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu (patrz również punkt 4.4). Opublikowano jeden opis przypadku wskazujący na ryzyko jednoczesnego stosowania memantyny i fenytoiny. • Inne substancje czynne, takie jak cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina oraz nikotyna, w których procesie wydalania bierze udział ten sam nerkowy układ transportu kationów, co w przypadku amantadyny, mogą także oddziaływać z memantyną, co może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. • Może wystąpić zmniejszenie stężenia hydrochlorotiazydu (HCT) w surowicy, gdy memantyna stosowana jest jednocześnie z HCT lub jakimikolwiek produktami zawierającymi HCT. • Po wprowadzeniu memantyny do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio – INR) u pacjentów leczonych równocześnie warfaryną. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego wskazane jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub wartości INR u pacjentów leczonych równocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.
W badaniach farmakokinetycznych (PK) z pojedynczą dawką u młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnych interakcji pomiędzy substancjami czynnymi – memantyną a gliburydem/metforminą ani donepezylem.
W badaniu klinicznym u młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnego wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy.
Memantyna in vitro nie hamuje aktywności enzymów cytochromu P 450 (CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A), monooksygenazy zawierającej flawinę ani hydrolazy epoksydowej lub sulfationowej.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania memantyny u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach wskazują na istnienie ryzyka zahamowania wewnątrzmacicznego wzrostu płodu, przy poziomach ekspozycji identycznych lub minimalnie wyższych od poziomów ekspozycji u ludzi (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Memantyny nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy memantyna przenika do mleka matki. Jednak jest to możliwe ze względu na lipofilne właściwości leku. Kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią.
Płodność W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono niekorzystnego działania memantyny na płodność samców ani samic.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Choroba Alzheimera o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim zazwyczaj powoduje upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Memolek wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z czym pacjentów leczonych w warunkach ambulatoryjnych należy poinformować o konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z otępieniem o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, leczonych memantyną (1784 pacjentów) lub przyjmujących placebo (1595 pacjentów) ogólny wskaźnik częstości występowania działań niepożądanych nie różnił się znacząco w grupie przyjmującej memantynę w porównaniu do grupy przyjmującej placebo; działania niepożądane miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które z większą częstością występowały w grupie leczonej memantyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo były: zawroty głowy (odpowiednio 6,3% versus 5,6%), ból głowy (5,2% versus 3,9%), zaparcia (4,6% versus 2,6%), senność (3,4% versus 2,2%) i nadciśnienie tętnicze (4,1% versus 2,8%).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w poniższej tabeli, zgłoszono podczas badań klinicznych memantyny oraz po wprowadzeniu memantyny do obrotu.
Działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów, używając następującej konwencji: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia grzybicze Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość na lek Zaburzenia psychiczne Często
Niezbyt często
Senność
Splątanie Omamy
Częstość nieznana Reakcje psychotyczne 2
Zaburzenia układu nerwowego Często
Niezbyt często
Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia równowagi
Nieprawidłowy chód
Napady padaczkowe Zaburzenia serca Niezbyt często Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często
Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze
Zakrzepica żylna/zatorowość Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często
Niezbyt często
Częstość nieznana Zaparcia
Wymioty
Zapalenie trzustki 2
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często
Częstość nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Zapalenie wątroby
Zaburzenia ogóle i stany w miejscu podania Często
Niezbyt często Bóle głowy
Zmęczenie
1 Omamy obserwowano głównie u pacjentów z ciężkim nasileniem choroby Alzheimera. 2 Pojedyncze przypadki odnotowane po wprowadzeniu memantyny do obrotu.
Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami. Po wprowadzeniu memantyny do obrotu, zgłoszono takie działania u pacjentów leczonych memantyną.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Z przeprowadzonych badań klinicznych oraz postmarketingowych dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania.
Objawy Relatywnie duże przedawkowanie (odpowiednio 200 mg i 105 mg na dobę w ciągu 3 dni) powiązano jedynie z wystąpieniem zmęczenia, osłabienia i (lub) biegunki lub też objawy nie wystąpiły. W przypadkach przedawkowania poniżej 140 mg lub gdy dawka była nieznana u pacjentów obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (splątanie, senność, zawroty głowy, pobudzenie, agresja, omamy oraz zaburzony chód) i (lub) żołądkowo-jelitowe (wymioty i biegunka).
W przypadku największego przedawkowania, pacjent przeżył zażycie doustne 2000 mg memantyny i wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (śpiączka przez 10 dni, a później podwójne widzenie i pobudzenie). U pacjenta zastosowano leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent powrócił do zdrowia bez trwałych następstw.
W innym przypadku dużego przedawkowania, pacjent także przeżył i wyzdrowiał. Pacjent przyjął doustnie 400 mg memantyny. Wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego takie jak: niepokój, psychoza, omamy wzrokowe, stan przeddrgawkowy, senność, stupor i utrata świadomości.
Leczenie W przypadku przedawkowania leczenie powinno być objawowe. Nie jest dostępne swoiste antidotum w razie zatrucia lub przedawkowania. Należy zastosować odpowiednio standardowe kliniczne procedury dotyczące usunięcia substancji czynnej, np.: płukanie żołądka, podanie węgla leczniczego (przerwanie potencjalnego ponownego krążenia jelitowo-wątrobowego), zakwaszenie moczu, wymuszona diureza.
W przypadku objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnej nadpobudliwości ośrodkowego układu nerwowego (OUN) powinno się rozważyć ostrożne leczenie objawowe.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psychoanaleptyczne: inne leki przeciw otępieniu, kod ATC: N06DX01.
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że zaburzenia neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego, zwłaszcza w receptorach NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), przyczyniają się zarówno do występowania objawów jak i do postępu choroby w otępieniu neurodegeneracyjnym.
Memantyna jest zależnym od potencjału, o średnim powinowactwie, niekompetytywnym antagonistą receptora NMDA. Modyfikuje efekty patologicznie zwiększonych stężeń glutaminianu, które mogą prowadzić do zaburzenia czynności neuronów.
Badania kliniczne Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w grupie pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali Krótkiej Oceny Stanu Psychicznego (Mini-Mental State Examination – MMSE) na początku badania wynosiła 3 - 14 punktów) obejmowało 252 pacjentów ambulatoryjnych. Badanie wykazało korzystny efekt leczenia memantyną w porównaniu do placebo w ciągu 6 miesięcy (analiza obserwowanych przypadków dla oceny funkcjonowania w oparciu o wywiad z pacjentem i opiekunem (clinician ́s interview based impression of change – CIBIC-plus): p=0,025; oceny wykonywania czynności życiowych w chorobie Alzheimera (Alzheimer ́s disease cooperative study – activities of daily living – ADCS-ADLsev ): p=0,003; oceny zaburzeń funkcji poznawczych (severe impairment battery – SIB): p=0,002).
Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 10 do 22 punktów) obejmowało 403 pacjentów. U pacjentów leczonych memantyną zaobserwowano statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny niż u pacjentów przyjmujących placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym: podskala oceny zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – ADAS cog) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) w 24 tygodniu na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (Last Observation Carried Forward – LOCF). W innym monoterapeutycznym badaniu dotyczącym leczenia choroby Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 11 do 23 punktów) zrandomizowano 470 pacjentów. W prospektywnie definiowanej początkowej analizie, statystycznie istotne znaczenie nie zostało osiągnięte w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczności, w 24 tygodniu.
Metaanaliza wyników leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania <20 punktów) pochodzących z sześciu 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy (badania z memantyną w monoterapii jak również w politerapii ze stałą dawką inhibitora acetylocholinesterazy) wykazały statystycznie znamienny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w domenach funkcji poznawczych, ogólnej oceny klinicznej oraz codziennego funkcjonowania. Wyniki analizy pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach, wykazały statystycznie istotny lepszy efekt terapeutyczny memantyny w zakresie zapobiegania pogorszeniu; u dwukrotnie większej liczby pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu z pacjentami przyjmującymi memantynę nastąpiło pogorszenie we wszystkich trzech domenach (21% versus 11%, p<0,0001).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Bezwzględna biodostępność memantyny wynosi około 100%. T max
przyjęcia leku. Nie ma danych, które wskazywałyby na to, iż pokarm ma wpływ na wchłanianie memantyny.
Dystrybucja Podawanie memantyny w dawkach dobowych 20 mg prowadzi do osiągnięcia stanu równowagi stężeń w osoczu w przedziale od 70 ng/ml do 150 ng/ml (0,5-1 μmol), przy dużej zmienności osobniczej. W wypadku podawania memantyny w dawkach dobowych od 5 mg do 30 mg, obliczona średnia wartość współczynnika rozdziału płyn mózgowo-rdzeniowy / osocze wyniosła 0,52. Objętość dystrybucji wynosi około 10 l/kg. Memantyna wiąże się z białkami osocza w około 45%.
Metabolizm U człowieka około 80% memantyny występuje w krążeniu w postaci niezmienionej. Głównymi metabolitami u człowieka są N-3,5-dimetylogludantan, mieszanina izomerów 4- i 6- hydroksymemantyny i 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan. Metabolity te nie wykazują działania antagonistycznego w stosunku do NMDA. W badaniach in vitro nie stwierdzono udziału układu enzymatycznego cytochromu P 450 w przemianach metabolicznych.
W badaniu z użyciem podawanej doustnie znakowanej 14 C memantyny odzyskano średnio 84% podanej dawki w ciągu 20 dni, z czego ponad 99% wydalone zostało przez nerki.
Eliminacja Eliminacja memantyny jest procesem jednowykładniczym, a końcowy t 1/2
godzin. U ochotników z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens memantyny (Cl tot ) wynosi 2 . Klirens nerkowy jest po części efektem wydalania kanalikowego.
W nerkach zachodzi również proces wchłaniania zwrotnego z kanalików, prawdopodobnie przy udziale białek uczestniczących w transporcie kationów. W przypadku alkalizacji moczu szybkość wydalania memantyny przez nerki może ulec 7-9-krotnemu zwolnieniu (patrz punkt 4.4). Do alkalizacji moczu może dojść w następstwie drastycznych zmian diety, np. zmiany diety mięsnej na wegetariańską lub przyjmowania dużych ilości leków alkalizujących treść żołądkową.
Liniowość lub nieliniowość Badania u ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W razie podawania memantyny w dawce dobowej wynoszącej 20 mg, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość k i
i
ludzkiego mózgu ma dla memantyny wartość 0,5 μmol.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach wykazano, że memantyna – podobnie jak inni antagoniści NMDA – powodowała wystąpienie w obrębie neuronów wakuolizacji oraz martwicy (uszkodzenie typu Olney’a) wyłącznie po podaniu dawek prowadzących do wystąpienia bardzo dużych maksymalnych stężeń w surowicy. Ataksja oraz inne objawy przedkliniczne poprzedzały rozwój zmian o typie wakuolizacji i martwicy. Ponieważ efektów tych nie obserwowano w długoterminowych badaniach prowadzonych zarówno na gryzoniach, jak i innych zwierzętach (nie gryzoniach), kliniczne znaczenie tych spostrzeżeń pozostaje niejasne.
W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu memantyny psom i gryzoniom, obserwowano nieregularne występowanie zmian w obrębie narządu wzroku, zmian tych nie stwierdzono u małp. Specjalne badania okulistyczne, prowadzone w ramach badań klinicznych memantyny, nie ujawniły jakichkolwiek zmian w obrębie narządu wzroku.
W badaniach na gryzoniach zaobserwowano odkładanie się fosfolipidów w komórkach makrofagów w płucach, związane z gromadzeniem memantyny w lizosomach. Efekt ten znany jest także w przypadku innych substancji czynnych o właściwościach amfifilnych kationów. Istnieje potencjalny związek pomiędzy tą kumulacją a wakuolizacją obserwowaną w płucach. Efekt ten obserwowano jedynie w przypadku podawania gryzoniom bardzo dużych dawek leku. Kliniczne znaczenie powyższych obserwacji pozostaje nieznane.
W standardowych badaniach nie stwierdzono genotoksyczności memantyny. Badania obejmujące całe życie myszy i szczurów nie wykazały rakotwórczego działania memantyny. Nie stwierdzono działania teratogennego memantyny u szczurów i królików, nawet w przypadku podawania dawek toksycznych dla matek, nie odnotowano też niekorzystnych efektów memantyny na płodność.
U szczurów zaobserwowano zahamowanie wzrostu płodów przy poziomach ekspozycji, które były identyczne lub nieznacznie wyższe od poziomów ekspozycji u ludzi.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna 102 Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka tabletki (Opadry Green 33G210002): Hypromeloza (6cP) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Laktoza jednowodna Triacetyna Żółcień chinolinowa (E104), lak Indygotyna (E132), lak
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczacych przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry OPA/Aluminium /PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112 lub 120 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUPrzedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Tel.: +48 22 785 27 60 Faks: +48 22 785 27 60 wew. 106
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.12.2015 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.09.2020 r.