Darunavir Zentiva

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane Darunavirum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Darunavir Zentiva i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Zentiva

3. Jak stosować lek Darunavir Zentiva

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Darunavir Zentiva

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Darunavir Zentiva i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Darunavir Zentiva? Lek Darunavir Zentiva zawiera substancję czynną darunawir. Darunavir Zentiva to lek przeciwretrowirusowy, stosowany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Lek należy do grupy leków nazywanych inhibitorami proteazy. Działanie leku Darunavir Zentiva polega na zmniejszeniu liczebności wirusa HIV w organizmie. Wspomaga to układ odpornościowy i zmniejsza ryzyko zapadania na choroby związane z zakażeniem wirusem HIV.
W jakim celu się go stosuje? Lek Darunavir Zentiva, tabletki o mocy 400 mg lub 800 mg stosowany jest w leczeniu osób dorosłych i dzieci w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, zakażonych wirusem HIV oraz:  którzy wcześniej nie byli leczeni żadnymi innymi lekami przeciwretrowirusowymi.  u niektórych pacjentów, którzy stosowali wcześniej leki przeciwretrowirusowe (lekarz to ustali). Lek Darunavir Zentiva należy przyjmować w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru i innych leków przeciw wirusowi HIV. Najkorzystniejszą dla pacjenta kombinację leków ustali lekarz prowadzący.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Darunavir Zentiva

Kiedy nie stosować leku Darunavir Zentiva  jeśli pacjent ma uczulenie na darunawir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6) lub na rytonawir.  jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wątpliwości dotyczących dolegliwości wątrobowych i ich charakteru, należy poradzić się lekarza. Może być konieczne wykonanie pewnych dodatkowych badań.
Nie stosować leku Darunavir Zentiva z poniżej wymienionymi lekami W przypadku przyjmowania któregokolwiek z niżej wymienionych leków należy skonsultować się z lekarzem w kwestii zamiany leczenia.  Awanafil (leczenie zaburzeń wzwodu).  Astemizol lub terfenadyna (leczenie objawów alergii).  Triazolam oraz doustna postać midazolamu (działanie nasenne i (lub) łagodzące lęk).  Cyzapryd (leczenie niektórych chorób żołądka).  Kolchicyna (w zaburzeniach nerek i (lub) wątroby, leczenie dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej).  Lurazydon, pimozyd, kwetiapina lub sertindol (leczenie chorób psychicznych).  Alkaloidy sporyszu takie jak: ergotamina, dihydroergotamina, ergometryna, metylergonowina (leczenie migreny i bólu głowy).  Amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna (leczenie niektórych chorób serca np. zaburzeń rytmu serca).  Lowastatyna, symwastatyna i lomitapid (leczenie mające na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu we krwi).  Ryfampicyna (leczenie niektórych zakażeń np. gruźlicy).  Lek złożony zawierający lopinawir z rytonawirem (lek stosowany w zakażeniu wirusem HIV, należący do tej samej grupy co lek Darunavir Zentiva).  Elbaswir/grazoprewir (leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C).  Alfuzosyna (leczenie powiększenia gruczołu krokowego).  Syldenafil (leczenie wysokiego ciśnienia krwi w krążeniu płucnym).  Dabigatran, tikagrelor (zapobieganie agregacji płytek krwi u pacjentów po przebytym zawale serca).  Naloksegol (leczenie zaparć spowodowanych stosowaniem opioidów).  Dapoksetyna (leczenie przedwczesnego wystrysku).  Domperydon (leczenie nudności i wymiotów).
Nie stosować leku Darunavir Zentiva z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Darunavir Zentiva należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Lek Darunavir Zentiva nie leczy zakażenia wirusem HIV. Pacjent nadal może przenosić wirusa HIV podczas stosowania tego leku, pomimo, że skuteczne leczenie przeciwretrowirusowe zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem środki ostrożności konieczne w celu uniknięcia zakażania innych osób.
Osoby przyjmujące lek Darunavir Zentiva nadal są zagrożone rozwojem zakażeń bądź innych chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV, dlatego należy utrzymywać stały kontakt z lekarzem.
U pacjentów przyjmujących lek Darunavir Zentiva może pojawić się wysypka skórna. Rzadko może ona przybrać ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu postać. W przypadku wystąpienia wysypki należy skontaktować się z lekarzem.
Wysypka (zwykle łagodna lub umiarkowanie nasilona) może występować częściej u pacjentów stosujących (w leczeniu zakażenia HIV) lek Darunavir Zentiva i raltegrawir, niż u pacjentów stosujących oddzielnie którykolwiek z tych leków.
Kiedy poinformować lekarza o stanie zdrowia PRZED i W TRAKCIE leczenia Po zapoznaniu się z poniższymi informacjami pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli którakolwiek z nich dotyczy pacjenta.  Należy poinformować lekarza, jeśli w przeszłości pacjent miał chorobę wątroby, w tym zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C. Lekarz oceni, jak ciężka była to choroba, zanim zdecyduje, czy możliwe jest przyjmowanie leku Darunavir Zentiva.  Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma cukrzycę. Lek Darunavir Zentiva może zwiększać stężenie cukru we krwi.  Należy niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy objawy zakażenia (np. powiększenie węzłów chłonnych i gorączka). U niektórych pacjentów z zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV i zakażeniem oportunistycznym w wywiadzie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia związane z przebytymi zakażeniami mogą się pojawiać natychmiast po rozpoczęciu leczenia anty-HIV. Uważa się, że pojawienie się takich objawów związane jest ze wzmocnieniem odpowiedzi odpornościowej organizmu, co umożliwia mu zwalczanie obecnych już wcześniej zakażeń bezobjawowych.  Oprócz zakażeń oportunistycznych, po rozpoczęciu przyjmowania leków stosowanych w leczeniu zakażenia wirusem HIV mogą także wystąpić choroby autoimmunologiczne (choroby pojawiające się, kiedy układ immunologiczny atakuje zdrowe tkanki organizmu). Choroby autoimmunologiczne mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W przypadku zaobserwowania objawów zakażenia lub innych objawów, takich jak osłabienie mięśni, osłabienie rozpoczynające się od dłoni i stóp i postępujące w kierunku tułowia, kołatanie serca, drżenie lub nadpobudliwość, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem, w celu rozpoczęcia koniecznego leczenia.  Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent choruje na hemofilię. Lek Darunavir Zentiva może zwiększać ryzyko krwawień.  Należy poinformować lekarza o uczuleniu na sulfonamidy (np. stosowane w leczeniu niektórych zakażeń).  Należy poinformować lekarza o zaburzeniach mięśniowo-szkieletowych. U niektórych pacjentów stosujących złożoną terapię przeciwretrowirusową może rozwinąć się choroba kości zwana osteonekrozą (martwica kości spowodowana niedokrwieniem tkanki kostnej). Do czynników ryzyka rozwoju choroby należą: długość stosowania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego, przyjmowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, znaczne zahamowanie czynności układu odpornościowego, zwiększony wskaźnik masy ciała i inne. Do objawów osteonekrozy należą: ból i sztywność stawów (szczególnie bioder, kolan lub ramion) oraz trudności w poruszaniu się. Należy poinformować lekarza w razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.
Pacjenci w podeszłym wieku Lek Darunavir Zentiva stosowany był jedynie u niewielkiej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Jeżeli pacjent należy do tej grupy wiekowej, powinien skontaktować się z lekarzem w celu omówienia możliwości przyjmowania leku Darunavir Zentiva.
Dzieci i młodzież Nie należy stosować leku Darunavir Zentiva, tabletki o mocy 400 mg u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Nie należy stosować leku Darunavir Zentiva, tabletki o mocy 800 mg u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg.
Lek Darunavir Zentiva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio.
Niektórych leków nie wolno stosować z lekiem Darunavir Zentiva. Wykaz tych substancji umieszczono w punkcie „Nie stosować leku Darunavir Zentiva z poniżej wymienionymi lekami”.
W większości przypadków lek Darunavir Zentiva można stosować z lekami przeciw zakażeniu HIV należącymi do innej grupy [np. NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), antagoniści CCR5 i IF (inhibitory fuzji)]. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania leku Darunavir Zentiva z rytonawirem ze wszystkimi PI (inhibitory proteazy) i nie można go stosować w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy. W niektórych przypadkach może zajść konieczność zmiany dawkowania innych leków. Dlatego w każdym przypadku należy poinformować lekarza o stosowaniu innych leków przeciwko zakażeniu HIV i ściśle przestrzegać zaleceń lekarza w kwestii jednoczesnego przyjmowania innych leków.
Skuteczność leku Darunavir Zentiva może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego przyjmowania jednego z poniższych produktów. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:  Fenobarbitalu, fenytoiny (leków przeciwdrgawkowych),  Deksametazonu (kortykosteroidu),  Efawirenzu (stosowanego w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1),  Boceprewiru (stosowanych w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C),  Ryfapentyny, ryfabutyny (leków stosowanych w leczeniu niektórych zakażeń, np. gruźlicy),  Sakwinawiru (stosowanego w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1).
Przyjmowanie leku Darunavir Zentiva może mieć wpływ na skuteczność innych leków. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:  Amlodypiny, diltiazemu, dyzopiramidu, karwedilolu, felodypiny, flekainidu, lidokainy, metoprololu, meksyletyny, nifedypiny, nikardypiny, propafenonu, tymololu, werapamilu (leków stosowanych w leczeniu chorób serca) ze względu na możliwość nasilenia działania leczniczego lub działań niepożądanych tych leków.  Apiksabanu, edoksabanu, rywaroksabanu, warfaryny (leków zmniejszających krzepliwość krwi), ze względu na możliwość nasilenia działania leczniczego lub działań niepożądanych tych leków; może być konieczne wykonanie badań krwi.  Zawierających estrogeny hormonalnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej. Lek Darunavir Zentiva może zmniejszać ich skuteczność. Gdy są stosowane w celu zapobiegania zajścia w ciążę, zalecane jest zastosowanie innych niehormonalnych metod antykoncepcji.  Etynyloestradiolu/drospirenonu. Lek Darunavir Zentiva może zwiększać ryzyko podwyższenia stężenia potasu przez drospirenon.  Atorwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny (leków zmniejszających stężenie cholesterolu). Ryzyko wystąpienia uszkodzeń mięśni może być zwiększone. Lekarz oceni, który z leków zmniejszających stężenie cholesterolu będzie odpowiedni w danej sytuacji.  Klarytromycyny (antybiotyk).  Cyklosporyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu (leków osłabiających działanie układu odpornościowego), ze względu na możliwość nasilenia działania leczniczego lub działań niepożądanych tych leków. Lekarz może zalecić dodatkowe badania.  Kortykosteroidów w tym betametazonu, budezonidu, flutikazonu, mometazonu, prednizonu, triamcynolonu. Te leki stosuje się w leczeniu alergii, astmy, chorób zapalnych jelit, stanów zapalnych oczu, stawów i mięśni i innych stanów zapalnych. Jeśli nie można zastosować innych, zamiennych leków, stosowanie tych leków jest możliwe jedynie po konsultacji z lekarzem i pod ścisłą kontrolą działań niepożądanych kortykosteroidów przez lekarza prowadzącego.  Buprenorfiny/naloksonu (leków stosowanych w leczeniu uzależnienia od opioidów).  Salmeterolu (leku stosowanego w leczeniu astmy).  Artemeteru/lumefantryny (leku złożonego stosowanego w leczeniu malarii).  Dazatynibu, ewerolimusu, irynotekanu, nilotynibu, winblastyny, winkrystyny (leków stosowanych w leczeniu raka).  Syldenafilu, tadalafilu, wardenafilu (leków stosowanych w zaburzeniach wzwodu lub w leczeniu zaburzeń serca i płuc, tzw. tętnicze nadciśnienie płucne).  Glekaprewiru z pibrentaswirem, symeprewiru (w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).  Fentanylu, oksykodonu, tramadolu (w leczeniu bólu).  Fezoterodyny, solifenacyny (w leczeniu zaburzeń urologicznych).
Skojarzone podawanie innych leków z lekiem Darunavir Zentiva może wpływać na ich działanie lecznicze oraz na ich działania niepożądane, dlatego może być konieczna zmiana dawkowania. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu:  Alfentanylu (podawany we wstrzyknięciu, silny lek przeciwbólowy o krótkotrwałym działaniu, który jest stosowany w procedurach chirurgicznych).  Digoksyny (lek stosowany w leczeniu określonych chorób serca).  Klarytromycyny (antybiotyk).  Itrakonazolu, izawukonazolu, flukonazolu, posakonazolu, klotrymazolu (leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych). Worykonazol można stosować wyłącznie po konsultacji z lekarzem.  Ryfabutyny (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych).  Syldenafilu, wardenafilu, tadalafilu (leki stosowane w leczeniu zaburzeń wzwodu lub wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym).  Amitryptyliny, dezypraminy, imipraminy, nortryptyliny, paroksetyny, sertraliny, trazodonu (leki przeciwdepresyjne i przeciwlękowe).  Marawiroku (lek stosowany w leczeniu zakażenia HIV).  Metadonu (lek stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów).  Karbamazepiny, klonazepamu (lek zapobiegający wystąpieniu drgawek lub stosowany w leczeniu pewnych rodzajów nerwobólu).  Kolchicyny (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej lub rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej).  Bozentanu (lek stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym).  Buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu, stosowanego we wstrzyknięciu, zolpidemu (leki uspokajające i nasenne).  Perfenazyny, rysperydonu, tiorydazyny (leki stosowane w leczeniu chorób psychicznych).  Metforminy (lek stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2.).
Nie jest to pełna lista leków. Należy powiadomić lekarza o wszystkich lekach, które pacjent przyjmuje.
Stosowanie leku Darunavir Zentiva z jedzeniem i piciem Patrz punkt 3. „Jak stosować lek Darunavir Zentiva”.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje zajście w ciążę lub karmi piersią należy niezwłocznie poinformować lekarza. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Darunavir Zentiva z rytonawirem bez specjalnego zalecenia lekarza. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować darunwiru z kobicystatem. Kobiety zakażone HIV nie mogą karmić piersią, ze względu na ryzyko przeniesienia wirusa poprzez mleko na dziecko i ponieważ nie są znane skutki działania leku na dziecko.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn, jeżeli przyjmowanie leku Darunavir Zentiva wywołuje zawroty głowy.
Lek Darunavir Zentiva zawiera sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Lek Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki powlekane: Darunavir Zentiva, 400 mg, zawiera żółcień pomarańczową (E 110). Lek może powodować reakcje alergiczne.
Lek Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane: Darunavir Zentiva, 800 mg, zawiera czerwień koszenilową (E 124). Lek może powodować reakcje alergiczne.

3. Jak stosować lek Darunavir Zentiva

Ten lek należy zawsze stosować dokładnie tak, jak to opisano w ulotce dla pacjenta lub według wskazań lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty. W przypadku wystąpienia zauważalnej poprawy nie wolno zaprzestać przyjmowania leku Darunavir Zentiva wraz z rytonawirem bez konsultacji z lekarzem.
Po rozpoczęciu leczenia nie wolno zmieniać dawki, postaci leku ani przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.
Lek Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki powlekane: Darunavir Zentiva, 400 mg, należy używać tylko w celu zastosowania schematu 800 mg raz na dobę. Lek Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane: Darunavir Zentiva, 800 mg, jest przeznaczony do stosowania tylko raz na dobę.
Dawkowanie u dorosłych, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwretrowirusowych (lekarz prowadzący to ustali) Typowa dawka leku Darunavir Zentiva wynosi 800 mg (2 tabletki leku Darunavir Zentiva zawierające dobę. Należy przyjmować lek Darunavir Zentiva codziennie i zawsze razem z rytonawirem w dawce 100 mg oraz z posiłkiem. Lek Darunavir Zentiva nie działa właściwie, gdy podawany jest bez rytonawiru i bez jedzenia. Należy zjeść posiłek lub przekąsić coś do 30 minut przed przyjęciem leku Darunavir Zentiva i rytonawiru. Rodzaj pokarmu nie ma tutaj znaczenia. Nawet w przypadku wystąpienia zauważalnej poprawy nie wolno zaprzestać przyjmowania leku Darunavir Zentiva z rytonawirem bez konsultacji z lekarzem.
Wskazówki dotyczące stosowania u dorosłych: Lek Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki powlekane:  Należy przyjmować 2 tabletki po 400 mg leku Darunavir Zentiva o tej samej porze, raz na dobę. Lek Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane:  Należy przyjmować jedną tabletkę po 800 mg leku Darunavir Zentiva o tej samej porze, raz na dobę.  Zawsze należy przyjmować lek Darunavir Zentiva razem z rytonawirem w dawce 100 mg.  Należy przyjmować lek Darunavir Zentiva z pokarmami.  Tabletki połknąć popijając wodą lub mlekiem.  Należy przyjmować inne leki przeciwko wirusowi HIV w skojarzeniu z lekiem Darunavir Zentiva i rytonawirem zgodnie z zaleceniami lekarza.  Zawiesina doustna zawierająca darunawir jest przeznaczony do stosowania u dzieci, ale w niektórych przypadkach może być również stosowana u osób dorosłych.
Dawkowanie u dorosłych, którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwretrowirusowe (lekarz prowadzący to ustali). Dawka wynosi:  800 mg leku Darunavir Zentiva (2 tabletki leku Darunavir Zentiva zawierające 400 mg darunawiru lub 1 tabletka leku Darunavir Zentiva zawierająca 800 mg darunawiru) jednocześnie ze 100 mg rytonawiru raz na dobę. LUB  600 mg leku Darunavir Zentiva (1 tabletka leku Darunavir Zentiva zawierająca 600 mg darunawiru) jednocześnie ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta.
Dawkowanie u dzieci w wieku powyżej 3 lat, o masie ciała większej niż 40 kg, które nie przyjmowały wcześniej leków przeciwretrowirusowych (lekarz prowadzący to ustali).  Typowa dawka leku Darunavir Zentiva wynosi 800 mg (2 tabletki leku Darunavir Zentiva zawierające 400 mg darunawiru lub 1 tabletka leku Darunavir Zentiva zawierająca 800 mg darunawiru) jednocześnie ze 100 mg rytonawiru raz na dobę.
Dawkowanie u dzieci w wieku powyżej 3 lat, o masie ciała większej niż 40 kg, które przyjmowały wcześniej leki przeciwretrowirusowe (lekarz prowadzący to ustali). Dawka wynosi:  800 mg leku Darunavir Zentiva (2 tabletki leku Darunavir Zentiva zawierające 400 mg darunawiru lub 1 tabletka leku Darunavir Zentiva zawierająca 800 mg darunawiru) jednocześnie ze 100 mg rytonawiru raz na dobę. LUB  600 mg leku Darunavir Zentiva (1 tabletka leku Darunavir Zentiva zawierająca 600 mg darunawiru) jednocześnie ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę.
Należy omówić z lekarzem, która dawka jest odpowiednia dla pacjenta.
Wskazówki dotyczące stosowania u dzieci w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała większej niż 40 kg:  Należy przyjmować lek Darunavir Zentiva w dawce 800 mg (2 tabletki leku Darunavir Zentiva zawierające 400 mg darunawiru lub 1 tabletka leku Darunavir Zentiva zawierająca 800 mg darunawiru) o tej samej porze, raz na dobę.  Należy przyjmować lek Darunavir Zentiva zawsze jednocześnie z 100 mg rytonawiru.  Należy przyjmować lek Darunavir Zentiva z posiłkiem.  Tabletki połykać popijając wodą lub mlekiem.  Należy przyjmować inne leki przeciwko wirusowi HIV w skojarzeniu z lekiem Darunavir Zentiva i rytonawirem zgodnie z zaleceniami lekarza.
Odkręcanie zakrętki zabezpieczającej przed dostępem dzieci Plastikowa buteleczka została wyposażona w zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Należy ją odkręcać w sposób następujący:  Przycisnąć plastikową zakrętkę obracając ją jednocześnie w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara.  Zdjąć odkręconą zakrętkę.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Darunavir Zentiva Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Pominięcie zastosowania leku Darunavir Zentiva Jeśli pominięcie dawki zostanie zauważone w ciągu 12 godzin, należy niezwłocznie przyjąć zapomniane tabletki. Każdej dawce powinien towarzyszyć rytonawir i posiłek. Jeśli pominięcie dawki zostanie zauważone po 12 godzinach, należy opuścić zapomnianą dawkę i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej godzinie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki
Nie przerywać stosowania leku Darunavir Zentiva bez konsultacji z lekarzem Lek przeciwko HIV może poprawić samopoczucie, jednakże nawet w przypadku wystąpienia poprawy nie należy przerywać przyjmowania leku Darunavir Zentiva bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

W trakcie leczenia zakażenia HIV może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to częściowo związane z poprawą stanu zdrowia oraz stylem życia, a w przypadku stężenia lipidów we krwi, czasami z samym stosowaniem leków do leczenia zakażenia HIV. Lekarz zleci badanie tych zmian.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z opisanych działań niepożądanych należy powiadomić lekarza.  Zespół DRESS [ciężka wysypka, której mogą towarzyszyć gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy lub węzłów chłonnych, zwiększona liczba eozynofili (rodzaj białych krwinek), objawy wątrobowe, nerkowe lub płucne].  Ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka), powodujące objawy grypopodobne (kaszel, katar, gorączka, zmniejszenie apetytu i złe samopoczucie) i wysypki skórne, które mogą przekształcić się w pęcherze i złuszczającą się skórę.  Stwierdzano zaburzenia czynności wątroby które sporadycznie miały ciężki przebieg. Lekarz powinien przeprowadzić badania krwi przed rozpoczęciem stosowania Darunavir Zentiva. Jeśli pacjent ma przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, lekarz powinien częściej zlecać badania krwi, gdyż istnieje zwiększone ryzyko powikłań wątrobowych. Należy porozmawiać z lekarzem o objawach zaburzeń czynności wątroby. Mogą one obejmować: zażółcenie skóry lub białek oczu, ciemny mocz (barwy herbaty), odbarwione stolce (kał), nudności, wymioty, utratę apetytu lub ból lub ból i dyskomfort poniżej żeber po prawej stronie.  Wysypka skórna (występująca częściej podczas jednoczesnego stosowania raltegrawiru), świąd. Wysypka jest przeważnie o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Wysypka skórna może być również objawem rzadko występującej ciężkiej choroby. Dlatego należy powiedzieć lekarzowi w przypadku pojawienia się wysypki. Lekarz zaleci odpowiednie leczenie objawów lub podejmie decyzję o przerwaniu stosowania leku Darunavir Zentiva.  Innymi działaniami niepożądanymi były: cukrzyca (często) i zapalenie trzustki (niezbyt często).
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10):  Biegunka.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10):  Wymioty, nudności, bóle lub uczucie rozdęcia brzucha, niestrawność, wzdęcia.  Bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy, ospałość, drętwienie, mrowienie lub ból rąk lub stóp, utrata sił, trudności w zasypianiu.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 100):  Ból w klatce piersiowej, zmiany w zapisie EKG, szybki rytm serca.  Zmniejszona lub nietypowa wrażliwość skóry, mrowienia, zaburzenia koncentracji, utrata pamięci, zaburzenia równowagi.  Trudności z oddychaniem, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła.  Zapalenie błony śluzowej żołądka lub jamy ustnej, zgaga, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość w jamie ustnej, nieprzyjemne odczucia w jamie brzusznej, zaparcia, odbijanie.  Niewydolność nerek, kamica nerkowa, trudności z oddawaniem moczu, zbyt częste lub zbyt obfite oddawanie moczu, czasami w nocy.  Pokrzywka, ciężki obrzęk skóry i innych tkanek (najczęściej warg lub oczu), wyprysk, nadmierne pocenie się, poty nocne, wypadanie włosów, trądzik, łuskowata skóra, odkładanie się pigmentu w paznokciach.  Bóle mięśni, kurcze mięśni lub osłabienie siły mięśni, bóle kończyn, osteoporoza.  Zmniejszenie czynności tarczycy, co można stwierdzić na podstawie wyników badania krwi.  Nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy.  Zaczerwienienie lub suchość oczu.  Gorączka, obrzęk nóg spowodowany zatrzymaniem płynów, złe samopoczucie, drażliwość, dolegliwości bólowe.  Objawy zakażenia, opryszczka.  Zaburzenia wzwodu, powiększenie piersi u mężczyzn.  Zaburzenia snu, senność, depresja, niepokój, nietypowe sny, osłabienie popędu płciowego.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 1000):  Zawał mięśnia sercowego, wolny rytm serca, kołatanie serca.  Zaburzenia widzenia.  Dreszcze, złe samopoczucie.  Uczucie zagubienia lub dezorientacji, zmiany nastroju, niepokój ruchowy.  Omdlenia, napady padaczkowe, zmiany lub utrata smaku.  Owrzodzenia w jamie ustnej, krwawe wymioty, stan zapalny warg, suchość warg, język obłożony.  Katar.  Chorobowe zmiany skórne, sucha skóra.  Sztywność mięśni lub stawów, bóle stawów ze stanem zapalnym lub bez.  Zmiany liczby niektórych komórek krwi lub wyników biochemicznych. Zmiany mogą być obserwowane w wynikach badań krwi lub moczu. Lekarz udzieli szczegółowych wyjaśnień na ten temat. Przykładowe zaburzenia to: zwiększenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek.
Działania niepożądane typowe dla leków przeciw wirusowi HIV należących do tej samej grupy co lek Darunavir Zentiva obejmują:  Bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni. W nielicznych przypadkach zaburzenia tego rodzaju okazały się ciężkie.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 E-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Darunavir Zentiva

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku oraz na butelce po: Termin ważności „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Darunavir Zentiva  Substancją czynną leku jest darunawir. Każda tabletka zawiera 400 mg lub 800 mg darunawiru. Darunavir Zentiva 400 mg tabletki powlekane:  Pozostałe składniki to: Avicel DG (celuloza mikrokrystaliczna, wapnia wodorofosforan bezwodny), kroskarmeloza sodowa, celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, Opadry II Orange 85F23836 o składzie: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 3350, talk i żółcień pomarańczowa (E 110), lak. Darunavir Zentiva 800 mg tabletki powlekane:  Pozostałe składniki to: Avicel DG (celuloza mikrokrystaliczna oraz wapnia wodorofosforan bezwodny), kroskarmeloza sodowa, celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, Opadry II Brown 85F265048 o składzie: alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany, tytanu dwutlenk (E 171), makrogol 3350, talk, czerwień koszenilowa (E 124), lak, żelaza tlenek czerwony (E 172) i żelaza tlenek żółty (E 172).
Jak wygląda lek Darunavir Zentiva i co zawiera opakowanie Lek Darunavir Zentiva 400 mg tabletki powlekane: Gładkie, owalne, obustronnie wypukłe, jasnopomarańczowe tabletki powlekane o długości około
Lek Darunavir Zentiva 800 mg tabletki powlekane: Gładkie, owalne, obustronnie wypukłe, ciemnoczerwone tabletki powlekane o długości około 20 mm i szerokości około 10 mm. Opakowanie zbiorcze zawiera 2 butelki z HDPE. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawiera 3 butelki z HDPE. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych.
Lek Darunavir Zentiva jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 75 mg, 150 mg, oraz 600 mg.
Nie wszystkie wielkości opakowań musza znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny: Zentiva k.s. U kabelovny 130 Dolni Měcholupy Republika Czeska
Wytwórca/Importer: Zentiva k.s. U kabelovny 130 Dolni Měcholupy Republika Czeska
S.C. Zentiva, S.A, B-dul Theodor, Pallady nr.50, sector 3, Rumunia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego w Polsce:
Zentiva Polska Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 17 00-203 Warszawa tel.: + 48 22 375 92 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: listopad 2019

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,72 mg żółcieni pomarańczowej (E 110), laku i 8,01 mg sodu.
Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,576 mg czerwieni koszenilowej (E 124), laku i 12,01 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana. Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki powlekane: Gładkie, owalne, obustronnie wypukłe, jasnopomarańczowe tabletki powlekane o długości około Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane: Gładkie, owalne, obustronnie wypukłe, ciemnoczerwone tabletki powlekane o długości około 20 mm i szerokości około 10 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).
Produkt Darunavir Zentiva, tabletki o mocy 400 mg i 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: ‒ wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2). ‒ wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva, należy poinformować pacjentów, aby nie zmieniali dawkowania, sposobu podania oraz nie przerywali leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym.
Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).
Dawkowanie Produkt Darunavir Zentiva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Zentiva należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.
Darunawir jest dostępny także w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru w postaci zawiesiny doustnej).
Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 400 mg i 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.
Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową Zalecane są następujące schematy dawkowania: ‒ U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 400 mg i 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. ‒ U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Zentiva o mocy 75 mg, 150 mg lub * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce
Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zalecane są następujące schematy dawkowania: ‒ U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. ‒ U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych 100 mg/ml zawiesina doustna zawierająca darunawir oraz Darunavir Zentiva o mocy 75 mg, 150 mg lub 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Zentiva i (lub) rytonawiru przyjmowanego raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Zentiva i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 24- godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu.
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Zentiva należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Zentiva u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Zentiva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).
Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg) Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku.
Dzieci i młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg) U wcześniej leczonych pacjentów bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l, może być zastosowany schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Aby poznać zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Darunavir Zentiva o mocy 75 mg, 150 mg i 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml zawierająca darunawir.
Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).
Sposób podawania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Zentiva z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).
Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi skutkuje spodziewanym zmniejszeniaem stężenia darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz przyczynia się do utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: ‒ Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). ‒ Silne induktory CYP3A ryfampicyna i produkty roślinne zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: ‒ Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu, przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem). Do tych substancji czynnych zalicza się np.:  alfuzosynę;  amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę;  astemizol, terfenadynę;  kolchicynę, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5);  pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina);  elbaswir/grazoprewir;  cyzapryd;  dapoksetynę;  domperydon;  naloksegol;  lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5);  triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);  syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;  symwastatynę, lowastatynę i lomitapid (patrz punkt 4.5);  dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.
Darunawir o mocy 400 mg lub 800 mg, należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce w celu poprawy jego właściwości farmakokinetycznych i w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru.
Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru i nie jest zalecane.
Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 . Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α 1

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Nie należy stosować darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM), lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/ml, lub liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż
Ciąża W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Leczenie darunawirem w dawce 800 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg przyjmowanymi raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia C min zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia wirusem HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunwirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkt 4.6). Jako alternatywę można rozważyć produkt leczniczy Darunavir Zentiva z małą dawką rytonawiru.
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje zmniejszona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem (N=3063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować, ale nie są ograniczone do m.in. ciężkiej wysypki lub wysypki z towarzyszącą gorączką, ogólnego złego samopoczucia, zmęczenia, bóli mięśni lub stawów, pęcherzy, zmian patologicznych w jamie ustnej, zapalenia spojówek, zapalenia wątroby i (lub) eozynofilii.
Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem i raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).
Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.
Hepatotoksyczność Zgłaszano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby) podczas stosowania darunawiru. W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem (N=3063) u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię przeciwretrowirusową skojarzoną z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.
Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli zwiększone aktywności transaminaz przed leczeniem.
W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.
Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest usunięcie ich znacznych ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów.
Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz ChPL kobicystatu).
Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowir dizoproksyl bez kobicystatu.
Pacjenci z hemofilią Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI ). Pacjentów należy poinformować, żeby zwrócili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
Interakcje z produktami leczniczymi Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazane jest kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa terapii. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5.
Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem: ‒ Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem oraz z lopinawirem/rytonawirem, ryfamipicyną czy produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). ‒ W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie wywiera indukujących działań na enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.
Skojarzenie efawirenzu z darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem, należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Zeniva o mocy 75 mg, 150 mg i 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).
Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny-P (P-gp; patrz punkt 4.3 i 4.5).
Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki powlekane: Tabletki powlekane produktu Darunavir Zentiva zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcję alergiczną. Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane: Tabletki powlekane produktu Darunavir Zentiva zawierają czerwień koszenilową (E 124), która może powodować reakcję alergiczną.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz) Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir. Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze takie jak klotrymazol).
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz) Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, boceprewir, flutikazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej).
Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, mają zastosowanie te same zalecenia niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz akapit powyżej).
Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru z rytonawirem i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanych przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.
Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno stosować z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski indeks terapeutyczny) (patrz punkt 4.3). Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego właściwości farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne. Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne. Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).
Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem dotyczą również darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2). W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu.
Tabela interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli #) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Mają zastosowanie te same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80- 125% (ND – nie badano).
W poniższej tabeli wymieniony jest konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia się różnią. Gdy zalecenia są jednakowe dla darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru lub kobicystatem, używany jest termin „wzmocniony darunawir”.
Poniższa lista przykładów interakcji z lekami nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku jednocześnie podawanego z darunawirem, w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, szlaków interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć podczas jednoczesnego stosowania.
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI Produkty lecznicze według grup terapeutycznych Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania LEKI PRZECIWRETRO WIRUSOWE PRZECIW HIV Inhibitory transferu łańcucha integrazy Dolutegrawir dolutegrawir AUC ↓ 22% dolutegrawir C 24h
↓ 38% dolutegrawir C max
↓ 11% darunawir ↔* * Z zastosowaniem krzyżowych porównań badań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi Skojarzone podawanie wymocnionego darunawiru i dolutegrawiru nie wymaga dostosowania dawki. Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu. Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Dydanozyna dydanozyna AUC ↓ 9% dydanozyna C min ND dydanozyna C max ↓ 16% darunawir AUC ↔ darunawir C min ↔ darunawir C max ↔ Wzmocniony darunawir stosowany w skojarzeniu z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na pusty żołądek, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed lub wzmocnionego darunawiru, który przyjmuje się podczas posiłku. Tenofowir dyzoproksyl ‡
tenofowir AUC ↑ 22% tenofowir C min ↑ 37% tenofowir C max ↑ 24% #darunawir AUC ↑ 21% #darunawir C min
#darunawir C max
(↑ tenofowiru na skutek transportu MDR-1 do kanalików nerkowych) Jeśli wzmocniony darunawir podaje się łącznie z tenofowirem dyzoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki uszkadzające nerki.
Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem zmniejsza klirens kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny stosuje się w celu dostosowania dawki tenofowiru dyzoproksylu. Emtrycytabina z alafenamidem tenofowiru alafenamid tenofowiru ↔ tenofowir ↑ Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200 mg z 10 mg raz na dobę w przypadku stosowania ze wzmocnionym darunawirem. Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna
Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi wydalania innych leków z grupy NRTI, jak zydowudyna, emtrycytabina, stawudyna, lamiwudyna, które głównie podlegają wydalaniu drogą nerekową, oraz abakawir, w którego metabolizmie nie bierze udział CYP450, nie oczekuje się interakcji pomiędzy tymi produktami leczniczymi a wzmocnionym darunawirem. Wzmocniony darunawir może być stosowany z tymi lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem zmniejsza klirens kreatyniny. Należy zapoznać się z punktem 4.4 jeśli klirens kreatyniny stosuje się w celu dostosowania dawki emtrycytabiny lub lamiwudyny.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) Efawirenz efawirenz AUC ↑ 21% efawirenz C min ↑ 17% efawirenz C max ↑ 15% #darunawir AUC ↓ 13% #darunawir C min
#darunawir C max
(↑ efawirenz na skutek hamowania CYP3A) (↓ darunawir na skutek indukowania CYP3A) Może być wskazane kliniczne monitorowanie centralnego układu nerwowego odnośnie toksycznego wpływu efawirenzu, które związane jest ze zwiększoną ekspozycją na działanie efawirenzu przy skojarzonym podawaniu darunawiru z małymi dawkami rytonawiru.
Efawirenz podawany w skojarzeniu ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym C min darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem (patrz punkt 4.4). Etrawiryna etrawiryna AUC ↓ 37% etrawiryna C min ↓ 49% etrawiryna C max ↓ 32% darunawir AUC ↑ 15% darunawir C min ↔ darunawir C max ↔ Darunawir stosowany w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem (patrz punkt 4.4).

Newirapina newirapina AUC ↑ 27% newirapina C min ↑ 47% newirapina C max ↑ 18% #stężenia darunawiru były zgodne z dawniejszymi danymi (↑ newirapiny na skutek hamowania CYP3A) Darunawir stosowany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i newirapiną nie wymaga dostosowania dawki.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania darunawiru z kobicystatem (patrz punkt 4.4).

Rylpiwiryna rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna C min ↑ 178% rylpiwiryna C max ↑ 79% darunawir AUC ↔ darunawir C min ↓ 11% darunawir C max ↔ Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i rylpiwiryny nie wymaga dostosowania dawki. Inhibitory proteazy HIV (PI) –bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru

Atazanawir atazanawir AUC ↔ atazanawir C min ↑ 52% atazanawir C max ↓ 11% #darunawir AUC ↔ #darunawir C min
#darunawir C max

Atazanawir: porównanie 300 mg atazanawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę vs. 300 mg atazanawiru raz na dobę w skojarzeniu z 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze w skojarzeniu z atazanawirem 300 mg raz na dobę. Darunawir stosowany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Indynawir indynawir AUC ↑ 23% indynawir C min ↑ 125% indynawir C max ↔ #darunawir AUC ↑ 24% #darunawir C min
#darunawir C max

Indynawir: porównanie 800 mg indynawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 800 mg indynawiru z rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru w skojarzeniu z 800 mg indynawirem dwa razy na dobę. Jeśli darunawir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem, w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki dla indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.
Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Sakwinawir #darunawir AUC ↓ 26% #darunawir C min
#darunawir C max
sakwinawir AUC ↓ 6% sakwinawir C min ↓ 18% sakwinawir C max ↓ 6%
Sakwinawir: porównanie 1000 mg sakwinawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 1000 mg sakwinawiru z rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę vs. 400 mg darunawiru ze z 1000 mg sakwinawiru dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania darunawiru w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru i sakwinawirem.
Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych za pomocą jednocześnie podawanego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru †
Lopinawir z rytonawirem na dobę

Lopinawir z rytonawirem razy na dobę lopinawir AUC ↑ 9% lopinawir Cmin ↑ 23% lopinawir Cmax ↓ 2% darunawir AUC ↓ 38%‡ darunawir Cmin ↓ 51%‡ darunawir Cmax ↓ 21%‡ lopinawir AUC ↔ lopinawir Cmin ↑ 13% lopinawir Cmax ↑ 11% darunawir AUC ↓ 41% darunawir Cmin ↓ 55% darunawir Cmax ↓ 21% ‡w oparciu o wartości nieujednolicone względem dawek Na skutek spadku ekspozycji na darunawir o 40% (AUC), ustalenie odpowiedniej dawki dla tego skojarzenia było niemożliwe. Dlatego stosowanie wzmocnionego darunawiru z produktem złożonym lopinawir z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI CCR5 Marawirok marawirok AUC ↑ 305% marawirok C min ND marawirok C max ↑ 129% stężenia darunawiru, rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami. Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas stosowania w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru. ANTAGONIŚCI RECEPTORA α 1 -ADRENERGICZNEGO Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A)
Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). LEKI ZNIECZULAJĄCE Alfentanyl Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale CYP3A i dlatego może być hamowany przez wzmocniony darunawir. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu i obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej. LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE Dyzopiramid, Flekainid, Lidokaina (podawana ogólnie), Meksyletyna, Propafenon,
Amiodaron, Beprydyl, Dronedaron, Iwabradyna, Chinidyna, Ranolazyna, Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem.
Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza digoksyna AUC ↑ 61% digoksyna C min ND digoksyna C max ↑ 29% (↑digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny-P) Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie digoksynę przepisywać w możliwie najmniejszej dawce w przypadku pacjentów stosujących terapię darunawirem z rytonawirem. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta. ANTYBIOTYKI Klarytromycyna klarytromycyna AUC ↑ 57% klarytromycyna C min ↑ 174% klarytromycyna C max ↑ 26% #darunawir AUC ↓ 13% #darunawir C min
#darunawir C max
Stężenia 14-OH-klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i (lub) prawdopodobnie glikoproteiny- P) Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem.

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego klarytromycyny w celu ustalenia zalecanej dawki. LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK KRWI Apiksaban, Edoksaban, Rywaroksaban, Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny-P). Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi. Dabigatran, Tikagrelol Nie badano. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na dabigatran lub tikagrelol. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dabigatranem lub tikagrelolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie lub indukcja CYP (np. prasugrel). Warfaryna Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru może wpływać na stężenie warfaryny. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonego przyjmowania warfaryny ze wzmocnionym darunawirem. LEKI PRZECIWPADACZKOWE Fenobarbital, Fenytoina Nie badano. Oczekuje się, że fenobarbital i fenytoina zmniejszają stężenie darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetyki.(indukcja enzymów CYP450) Darunawiru w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami.
Stosowanie tych leków z darunawirem i kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karbamazepina karbamazepina AUC ↑ 45% karbamazepina C min ↑ 54% karbamazepina C max ↑ 43% darunawir AUC ↔ darunawir C min ↓ 15% darunawir C max ↔ Nie zaleca się zmiany dawki dla darunawiru z rytonawirem. Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru z rytonawirem i z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny. Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że dawka dla karbamazepiny może zmniejszyć się o 25% do 50% w obecności darunawiru z rytonawirem.
Stosowanie karbamazepiny z darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Klonazepam Nie badano. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A). Zaleca się obserwację kliniczną w przypadku stosowania klonazepamu ze wzmocnionym darunawirem. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Paroksetyna

Sertralina

Amitryptylina, Dezypramina, Imipramina, Nortryptylina, Trazodon paroksetyna AUC ↓ 39% paroksetyna C min ↓ 37% paroksetyna C max ↓ 36% #darunawir AUC ↔ #darunawir C min
#darunawir C max

sertralina AUC ↓ 49% sertralina C min ↓ 49% sertralina C max ↓ 44% #darunawir AUC ↔ #darunawir C min
darunawir C max

W przeciwieństwie do danych dotyczących darunawiru/rytonawiru, darunawir/kobicystat może zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)
Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego. Ponadto, pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie wzmocnionym darunawirem należy monitorować klinicznie pod względem odpowiedzi przeciwdepresyjnej.

W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem zaleca się obserwację kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego. LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE Metformina Nie badano. Na podstawie teoretycznych rozważań oczekuje się, że darunawir wzmocniony kobicystatem będzie zwiększać stężenia metforminy w osoczu. (hamowanie MATE 1) Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i dostosowanie dawki metforminy u pacjentów przyjmujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem. (Nie dotyczy darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem)

LEKI PRZECIWWYMIOTNE Domperydon Nie badano. Jednoczesne podawanie domperydonu z wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE Worykonazol Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. (indukcja enzymów CYP450)
Stężenie worykonazolu może zwiększać się lub zmniejszać, gdy jest podawany z darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem (hamowanie enzymów CYP450)

Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem, chyba, że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Flukonazol, Izawukonazol, Itrakonazol, Pozakonazol

Klotrymazol Nie badano. Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu oraz pozakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol mogą zwiększać stężenie darunawiru. (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp)

Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu. darunawir AUC 24h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej). Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie, dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg. LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ Kolchicyna Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i wzmocnionego darunawiru może zwiększyć narażenie na kolchicynę. (hamowanie CYP3A i (lub) P-gp). Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie wzmocnionego darunawiru. Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie należy podawać kolchicyny w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem (patrz punkty 4.3 i 4.4). LEKI PRZECIWMALARYCZNE Artemeter z lumefantryną 24., 36., 48., i 60. artemeter AUC ↓ 16% artemeter C min ↔ artemeter C max ↓ 18% dihydroartemizynina AUC ↓ 18% dihydroartemizynina C min ↔ dihydroartemizynina C max ↓ 18% lumefantryna AUC ↑ 175% lumefantryna C min ↑ 126% lumefantryna C max ↑ 65% darunawir AUC ↔ darunawir C min ↓ 13% darunawir C max ↔ Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i artemeteru z lumefantryną nie wymaga dostosowania dawki; jednakże z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. LEKI STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻENIA PRĄTKAMI Ryfampicyna, Ryfapentyna Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji, poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby przy stosowaniu ryfampicyny. Nie zaleca się skojarzonego stosowania wzmocnionego darunawiru i ryfapentyny. Skojarzone podawanie ryfampicyny i wzmocnionego darunawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ryfabutyna dobę ryfabutyna AUC** ↑ 55% ryfabutyna C min
ryfabutyna C max
darunawir AUC ↑ 53% darunawir C min ↑ 68% darunawir C max ↑ 39% **suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty+ 25-O- deacetyl- metabolit)
Badanie dotyczące interakcji przedstawiło porównanie dziennej ogólnej ekspozycji na działanie ryfabutyny w leczeniu z zastosowaniem samej ryfabutyny w dawce 300 mg jeden raz na dobę i w dawce 150 mg jeden raz co drugą dobę, przyjmowanej w skojarzeniu z 600 mg darunawiru ze gdzie wykazano 10-krotnie zwiększoną ekspozycją na działanie aktywnego metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny. Co więcej, AUC dla sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + 25-O-deacetylo- metabolit) wzrosło 1,6- krotnie, podczas gdy C max było porównywalne. Wyniki w odniesieniu do dawki 150 mg jeden raz na dobę wskazują na brak dawki referencyjnej.
(Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem dla CYP3A.) Wzrost ekspozycji ogólnej na działanie darunawiru został zaobserwowany przy skojarzonym przyjmowaniu darunawiru stosowanym z 100 mg rytonawiru i ryfabutyny (150 mg jeden raz co drugą dobę). Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% w odniesieniu do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny są zasadne u pacjentów przyjmujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem. W przypadkach dotyczących bezpieczeństwa, należy rozważyć dalsze wydłużenie przerw w dawkowaniu ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia odnośnie leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem, wzrost ekspozycji na działanie darunawiru w obecności ryfabutyny nie wymaga dostosowania dawkowania dla skojarzenia darunawiru z rytonawirem. Opierając się na danych pochodzących z modeli farmakokinetycznych, zmniejszenie dawki o 75% ma zastosowanie również u pacjentów otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż
Nie zaleca się jednoczesnego podawania ryfabutyny z darunawirem stosowanym w skojarzeniu z kobicystatem
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE Dasatynib, Nilotynib, Winblastyna, Winkrystyna

Ewerolimus Irynotekan Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych mogą zwiększać się gdy są podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle towarzyszących tym produktom leczniczym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednego z tych leków przeciwnowotworowych ze wzmocnionym darunawirem.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i wzmocnionego darunawiru. LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI Kwetiapina Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir będzie zwiększać stężenia tego leku przeciwpsychotycznego w osoczu. (hamowanie CYP3A) Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3). Perfenazyna, Rysperydon, Tiorydazyna

Lurazydon Pimozyd, Sertindol Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniny darunawir będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp) Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowania ze wzmocninym darunawirem.

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru i lurazydonu, pimozydu lub sertindolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH Karwedilol, Metoprolol, Tymolol Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniny darunawir będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych w osoczu. (hamowanie CYP2D6) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów beta- adrenergicznych. Zaleca się rozważenie zmniejszenia ich dawki. ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH Amlodypina, Diltiazem, Felodypina, Nikardypina, Nifedypina, Werapamil Nie badano. Oczekuje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu. (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Zaleca się monitorowanie kliniczne terapeutycznych działań niepożądanych w przypadku, gdy leki te przyjmowane są jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem. KORTYKOSTEROIDY Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon) Flutikazon: w badaniu klinicznym, gdzie podawano kapsułki rytonawiru 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutikazonu 50 μg (cztery razy na dobę) przez 7 dni osobom zdrowym wykazano, że stężenie propionianu flutikazonu w osoczu wzrosło znacznie, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu spadło o około 86% (90% CI 82-89%). Oczekuje się, że flutikazon podany we wziewie zadziała jeszcze silniej. Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutikazon donosowo lub we wziewie, wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutikazonu na stężenie rytonawiru w osoczu.
Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu ze wzmocnionym darunawirem, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutikazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo, szczególnie przy długotrwałej terapii. Deksametazon (ogólnie) Nie badano. Oczekuje się, że deksametazon zmniejszy stężenie darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A) Przy skojarzonym stosowaniu deksametazonu ogólnie ze wzmocnionym darunawirem zaleca się zachowanie ostrożności. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY Bozentan Nie badano. Skojarzone podawanie bozentanu i wzmocnionego darunawiru, może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu. Oczekuje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia w osoczu darunawiru i (lub) jego wzmacniacza. (indukcja CYP3A) Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. LEKI PRZECIW WIRUSOWE DZIAŁĄJĄCE BEZPOŚREDNIO NA WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C (HCV) Inhibitory proteazy NS3-4A Elbaswir z grazoprewirem Wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. (hamowanie CYP3A i OATP1B) Stosowanie wzmocnionego darunawiru z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Boceprewir boceprewir AUC ↓ 32% boceprewir C min ↓ 35% boceprewir C max ↓ 25% darunawir AUC ↓ 44% darunawir C min ↓ 59% darunawir C max ↓ 36% Nie zaleca się skojarzonego podawania wzmocnionego darunawiru i boceprewiru. Glekaprewir z pibrentaswirem Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem i pibrentaswirem. Symeprewir symeprewir AUC ↑ 159% symeprewir C min ↑ 358% symeprewir C max ↑ 79% darunawir AUC ↑ 18% darunawir C min ↑ 31% darunawir C max ↔
Dawka symeprewiru w tym badaniu interakcji wyniosła 50 mg podczas jednoczesnego stosowania z darunawirem i rytonawirem, w porównaniu z dawką 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem. Nie zaleca się skojarzonego podawania wzmocnionego darunawiru i symeprewirem. ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Oczekuje się, że ziele dziurawca zmniejszy stężenie darunawiru lub jego wzmacniaczy farmakokinetyki. (indukcja CYP450) Nie wolno przyjmować wzmocnionego darunawiru z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wirusów. Ekspozycja na darunawir (jak również na rytonawir) może zwiększyć się podczas odstawiania dziurawca. Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia. INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A Lowastatyna, Symwastatyna Nie badano. Oczekuje się, że stężenia lowastatyny i symwastatyny są znacznie podwyższone, jeśli będą one podawane w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. (hamowanie CYP3A) Podwyższone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może uszkadzać mięśnie, prowadząc do rozpadu mięśni poprzecznie- prążkowanych. Z tego powodu, skojarzone stosowanie wzmocnionego darunawiru z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie atorwastatyna C min ↑ ≈5,5-10 krotnie atorwastatyna C max ↑ ≈2 krotnie #darunawir/rytonawir
atorwastatyna AUC ↑ 290%
atorwastatyna C max ↑ 319%
atorwastatyna C min ND
Ω darunawir z kobicystatem, 800 mg ze Gdy wymagane jest skojarzone podawanie atorwastatyny ze wzmocnionym darunawirem jest konieczne, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 10 mg jeden raz na dobę dla atorwastatyny. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Prawastatyna prawastatyna AUC ↑ 81%* prawastatyna C min ND prawastatyna C max ↑ 63% *aż 5-krotny wzrost obserwowany był w ograniczonej grupie uczestników badania Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny ze wzmocnionym darunawiruem, zaleca się rozpoczęcie leczenia od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Rozuwastatyna rozuwastatyna AUC ↑ 48% *
rozuwastatyna C max ↑ 144% * *
na podstawie opublikowanych danych dotyczących darunawiru z rytonawirem
rozuwastatyna AUC ↑ 93% § rozuwastatyna C max ↑ 277% § rozuwastatyna C min ND § § darunawir z kobicystatem, 800 mg ze Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny i wzmocnionego darunawiru, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW Lomitapid Na podstawie rozważań teoretycznych oczekuje się, że wzmocniony darunawir zwiększa ekspozycję na lomitapid w przypadku jednoczesnego stosowania. (hamowanie CYP3A) Skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). ANTAGONIŚCI RECEPTORA H 2
Ranitydyna #darunawir AUC ↔ #darunawir C min
#darunawir C max
Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z antagonistami receptora H nie wymaga dostosowania dawki. LEKI IMMUNOSUPRESYJNE Cyklosporyna, Syrolimus, Takrolimus

Ewerolimus Nie badano. Narażenie na te immunosupresanty zwiększy się podczas jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru. (hamowanie CYP3A) Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie.

Nie zaleca się skojarzonego podawania wzmocnionego darunawiru i ewerolimusu. AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE Salmeterol Nie badano. Skojarzone podawanie salmeterolu i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu. Nie zaleca się podawania wzmocnionego darunawiru w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo- naczyniowych zdarzeń niepożądanych salmeterolu, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem serca i tachykardią zatokową. NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW Metadon dawkowanie indywidualne w zakresie od 55 mg do R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon C min ↓ 15% R(-) metadon C max ↓ 24%
Darunawir z kobicystatem może, w przeciwieństwie, zwiększać stężenie metadonu w osoczu. (Patrz ChPL kobicystatu) Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z metadonem nie wymaga dostosowania dawki metadonu. Jednakże, w przypadku długotrwałego podawania może być konieczne dostosowanie dawki metadonu. W związku z tym, zaleca się obserwację kliniczną, aby w razie konieczności dostosować prowadzoną terapię do stanu zdrowia pacjenta.
Buprenorfina z naloksonem 8/2 mg–16/4 mg jeden raz na dobę buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina C min ↔ buprenorfina C max ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina C min ↑ 71% norbuprenorfina C max ↑ 36% nalokson AUC ↔ nalokson C min ND nalokson C max ↔ Nie określono klinicznego znaczenia podwyższonych parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania ze wzmocnionym darunawirem, lecz zaleca się staranne monitorowanie celem wykrycia objawów zatrucia opioidami. Fentanyl, Oksykodon, Tramadol Na podstawie rozważań teoretycznych, wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu. (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami przeciwbólowymi. ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY Drospirenon, Etynyloestradiol
(3 mg z 0,02 mg raz na dobę)
Etynyloestradiol Noretyndron drospirenon AUC ↑ 58% €
drospirenon C min ND € drospirenon C max ↑ 15% € etynyloestradiol AUC % 30% €
etynyloestradiol C min ND €
etynyloestradiol C max % 14% €
€

etynyloestradiol AUC ↓ 44%

etynyloestradiol C min ↓ 62% β
etynyloestradiol C max ↓ 32% β
noretyndron AUC ↓ 14% β
noretyndron C min ↓ 30%

noretyndron C max ↔

β z darunawirem z rytonawirem Zaleca się obserwację kliniczną, gdy darunawir jest jednocześnie stosowany z produktem zawierającym drospirenon, z uwagi na możliwość wystąpienia hiperkaliemii.

Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów. ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW OPIOIDOWYCH Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z naloksegolem jest przeciwwskazane. INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) Leczenie zaburzeń erekcji Awanafil, Syldenafil, Tadalafil, Wardenafil W badaniu dotyczącym interakcji #, zaobserwowano, że ogólne narażenie na działanie syldenafilu było porównywalne, zarówno w przypadku przyjmowania pojedynczej dawki syldenafilu podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. Skojarzone leczenie awanafilem i wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania innych inhibitorów PDE- wzmocnionym darunawirem. Jeśli wskazane jest, aby wzmocniony darunawir stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny. Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil, Tadalafil Nie badano. Skojarzone podawanie syldenafilu lub tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego i wzmocnionego darunawiru może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego w skojarzeniu ze wzmocnionym darunawirem. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, niedociśnienie, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego ze wzmocnionym darunawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Nie zaleca się skojarzonego podawania tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego ze wzmocnionym darunawirem. INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ Omeprazol #darunawir AUC ↔ #darunawir C min
#darunawir C max
Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru i inhibitorów pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki. LEKI SEDATYWNE/NASENNE Buspiron, Klorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenteralnie), Zoldipem,

Midazolam (doustnie), Triazolam Nie badano. Leki sedatywne/nasenne są intensywnie metabolizowane przy udziale CYP3A. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków.
Jeśli podaje się parenteralną postać midazolamu jednocześnie ze wzmocnionym darunawirem, może to skutkować znacznym zwiększeniem stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania parenteralnej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężeń midazolamu w osoczu.
Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest jednocześnie podawany z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi, i rozważyć mniejsze ich dawki.
Jeśli wzmocniony darunawir jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.
Stosowanie wzmocnionego darunawiru z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) . LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI Dapoksetyna Nie badano. Jednoczesne podawnie wzmocnionego darunawiru z dapoksetyną jest przeciwwskazane. LEKI UROLOGICZNE Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Stosować ostrożnie. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Zmniejszenie dawki fezoterodyny lub solifenacyny może być konieczne. #
Badania przeprowadzono stosując niższe niż zalecane dawki darunawiru lub przy innym schemacie dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie)
† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos)amprenawir, nelfinawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana. ‡
Badania przeprowadzono
z 300 mg tenofowiru dyzoproksylu fumaranu raz na dobę

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.
Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z zastosowaniem darunawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.
Leczenie darunawirem w dawce 800 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia leczenia i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia wirusem HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia zakażenia HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.
Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie programu badań klinicznych (N= 2613 uprzednio leczonych pacjentów), którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.
W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodni.
W trakcie III fazy badania klinicznego GS-US-216-130 z zastosowaniem darunawiru z kobicystatem (N = 313 wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów), 66,5 % osób doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego. Średni czas leczenia wyniósł 58,4 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (28%), nudności (23%) i wysypka (16%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość na lek, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka i wymioty.
Informacje dotyczące kobicystatu patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorią częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane darunawiru z rytonawirem stwierdzone w badaniach klinicznych oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często zakażenie wirusem opryszczki (Herpes simplex) Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia rzadko zwiększenie liczby eozynofili we krwi Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek) Zaburzenia endokrynologiczne niezbyt często niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH) we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia niezbyt często dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszone stężenie HDL, zwiększony apetyt, polidypsja, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zaburzenia psychiczne często bezsenność niezbyt często depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, nieprawidłowe sny, koszmary nocne, zmniejszony popęd płciowy, rzadko stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego często ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy niezbyt często letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość rzadko omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu faz snu Zaburzenia oka niezbyt często przekrwienie spojówek, suchość oka rzadko zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca niezbyt często zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz rzadko ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe niezbyt często nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła rzadko wodnisty wyciek z nosa Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka często wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane wzdęcia i oddawanie wiatrów niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, zaburzenia czucia w jamie ustnej rzadko zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawe wymioty, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej niezbyt często zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci rzadko zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej niezbyt często bóle mięśni, martwica kości, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi rzadko sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz rzadko zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często astenia, zmęczenie niezbyt często gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, ból rzadko dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry



Działania niepożądane obserwowane u dorosłych stosujących darunawir z kobicystatem Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego często nadwrażliwość (na lek) niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często jadłowstręt, cukrzyca, hipercholesterolemia, hipertriglycerydemia, hiperlipidemia Zaburzenia psychiczne często nietypowe sny Zaburzenia układu nerwowego bardzo często ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka, nudności często wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia, zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych niezbyt często ostre zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych niezbyt często zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie watroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona i alergiczne zapalenie skóry) często obrzęk naczynioruchowy, świąd, pokrzywka
układowymi*, zespół Stevens-Johnson’a* nieznana martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa* Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej często ból mięśni niezbyt często martwica kości* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często ginekomastia* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często zmęczenie niezbyt często astenia* Badania diagnostyczne często zwiększone stężenie kreatyniny we krwi * tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych darunawiru z kobicystatem lecz stwierdzono podczas leczenia darunawirem z rytonawirem i można się ich spodziewać również podczas leczenia darunawirem z kobicystatem
Opis wybranych działań niepożądanych
Wysypka W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4. W jednoramiennym badaniu oceniającym darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innymi lekami przeciwretrowirusowymi 2,2 % pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki.
W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir z rytonawirem i z raltegrawirem w porównaniu do schematów z darunawirem i rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy.
Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4).
Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1): ‒ 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi. ‒ 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do <20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi. ‒ 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którzy otrzymywali darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi. (patrz punkt 5.1). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.
Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.
Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10.
Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1(KD = 4,5 x 10 12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.
Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50
Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC 50

Wartości EC 50
do > 100 μM.
Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (zakres: 23 - 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawaniem tych mutacji proteazy.
Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations, RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii.
Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (ang. Fold Change, FC) EC
wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych). Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir.
Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN.

tydzień 192. ODIN tydzień 48. TITAN tydzień 48.
dobę N=343 dobę N=294 razy na dobę N=296 razy na dobę N=298 Całkowita liczba niepowodzeń wirologicznych a , n (%) Nawroty, Nieosiągnięta supresja



Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe genotypy, rozwijające się mutacje b
Pierwotne (główne) mutacje PI 0/43 1/60 0/42 6/28 Mutacje RAM dla PI 4/43 7/60 4/42 10/28 Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe fenotypy, wykazująca utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia, n/N PI darunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawir typranawir
0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39
1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58
0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41
3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25 a
z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/ml) b

Oporność krzyżowa FC darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.
Wśród wirologicznych niepowodzeń badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Wśród wirologicznych niepowodzeń badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.
Pacjenci dorośli Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Dowody skuteczności darunawiru/rytonawiru (800/100 mg raz na dobę) są oparte o analizy danych z 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania III fazy ARTEMIS u pacjentów zakażonych HIV-1, uprzednio nieleczonych, porównującego darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę ze skojarzeniem lopinawir/rytonawir 800/200 mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). Oba ramiona stosowały ustalony podstawowy schemat składający się z fumaranu dizoproksylu tenofowiru 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z analiz z 48 i 96 tygodni badania ARTEMIS: ARTEMIS
a
b
Wyniki darunawir z rytonawirem w dawce na dobę N = 343 lopinawir z rytonawiremw dawce 800 mg z 200 mg na dobę N = 346 różnica pomiędzy kuracjami (95% CI różnicy) darunawir z rytonawirem w dawce dobę N = 343 lopinawir z rytonawiremw dawce 800 mg z 200 mg na dobę N = 346 różnica pomiędzy kuracjami (95% CI różnicy) HIV-1 RNA < 50 kopii/ml c
Wszyscy pacjenci z wyjściowym HIV-RNA < 100 000
z wyjściowym HIV-RNA ≥ 100 000 z wyjściową liczbą komórek CD4+< 200 z wyjściową liczbą komórek CD4+≥ 200

83,7% (287) 85,8% (194/226)

79,5% (93/117)
79,4% (112/141)

86,6% (175/202)

78,3% (271) 84,5% (191/226)

66,7% (80/120)
70,3% (104/148)

84,3% (167/198)

5,3% (- 0,5; 11,2) d 1,3% (-5,2; 7,9) d

12,8% (1,6; 24,1) d

9,2% (-0,8; 19,2) d

2,3% (-4,6; 9,2) d

79,0% (271) 80,5% (182/226)

76,1% (89/117)
78,7% (111/141)
79,2% (160/202)

70,8% (245) 75,2% (170/226)

62,5% (75/120)
64,9% (96/148)
75,3% (149/198)

8,2% (1,7; 14,7) d 5,3% (-2,3; 13,0) d

13,6% (1,9; 25,3) d

13,9% (3,5; 24,2) d

4,0% (-4,3; 12,2) d
mediana zmiany liczby komórek CD4+ w porównaniu do początku badania (× 10 6 /l) e
a
b
c
wirusologicznej). d Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % e
przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0.
Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawirem z rytonawirem zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) zarówno dla populacji ITT (Intent-To-Treat) oraz OP (On Protocol) w analizie w 48. tygodniu. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS. Wyniki te utrzymywały się do
Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem III fazy porównującym schematy darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę versus darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.
ODIN Wyniki darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę + OBR n = 294 darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę + OBR n = 296 Różnica pomiędzy kuracjami (95% CI różnicy) HIV-1 RNA < 50 kopii/ml a z wyjściową wiremią HIV-1 RNA (kopii/ml) < 100000 ≥ 100000 z wyjściową liczbą komórek CD4+ (× 10 6 /l) ≥ 100 < 100 z kladem HIV-1 typu B typu AE typu C inne c
72,1% (212)

77,6% (198/255) 35,9% (14/39)

75,1% (184/245) 57,1% (28/49)
70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 70,9% (210)

73,2% (194/265) 51,6% (16/31)

72,5% (187/258) 60,5% (23/38)
64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 1,2% (-6,1; 8,5) b

4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)

2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia (× 10 6 /l) e
d
a
b
c
d
e

Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu leczenia darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze schematu darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP.
Nie należy stosować terapii darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ < 100 x 10 6 /l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.
Dzieci i młodzież Młodzież od 12 do < 18 roku życia i masie ciała co najmniej 40 kg, która nie była poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie DIONE jest otwartym badaniem fazy II oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z małą dawką rytonawiru u 12 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, które nie były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Otrzymywali oni schemat darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Odpowiedź wirusologiczną określano jako zmniejszenie wiremii HIV-1 RNA o co najmniej 1,0 log 10
w porównaniu do wartości wyjściowych. DIONE Wyniki w tygodniu 48. darunawir z rytonawirem N = 12 HIV-1 RNA < 50 kopii/ml a
zmiana procentowa CD4+ w porównaniu do wartości wyjściowych b
średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości wyjściowych

zmniejszenie wiremii ≥ 1,0 log 10
wyjściowych 100% a
b
przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0.
Z dodatkowymi rezultatami badań klinicznych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej można zapoznać się w Charakterystyce Produktu Leczniczego Darunavir Zentiva o mocy 75 mg, 150 mg lub 600 mg, tabletki i 100 mg/ml zawiesina doustna.
Ciąża i połóg Darunawir z rytonawirem (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę) w skojarzeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym u 36 kobiet w ciąży (18 w każdej grupie) podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży i po porodzie. Odpowiedź wirologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. Nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Nie stwierdzono żadnych nowych istotnych klinicznie kwestii dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u osób z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Ekspozycja na darunawir była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α 1
u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu.
Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Kobicystat i rytonawir hamują CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu. Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych kobicystatu patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu
Wchłanianie Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.
Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności kobicystatu lub małych dawek rytonawiru jest mniejsza w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem tabletki darunawiru powinny być przyjmowane z kobicystatem lub rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.
Dystrybucja Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 . Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± SD) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce
Metabolizm Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki 400 me ze 100 mg wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.
Eliminacja Po podaniu wynoszącej 400 mg ze 100 mg dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14 C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w moczu i w kale odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg 100 mg, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazała, że podawanie schematu darunawir z rytonawirem w dawce uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir podawany w dawkach obliczonych na podstawie masy ciała była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie zależnych od masy ciała schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub wcześniej poddawanych terapii przeciwretrowirusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosiła ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.
Zaburzenia czynności nerek Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 a 60 ml/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600 mg ze (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.
Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
Ciąża i połóg Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze ciąży niż podczas połogu. Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem. Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n=12) a
Trzeci trymestr ciąży (n=12) ) Połóg (6-12 tygodni) (n=12) C max , ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC 12h , ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340 C min , ng/ml b
a

Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n=17) Trzeci trymestr ciąży (n=15) Połóg (6-12 tygodni) (n=16) C max , ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 AUC 24h , ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241 C min , ng/ml a

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości C max , AUC 12h
min
darunawiru były odpowiednio 28%, 26% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 12h
min
16% mniejsze i 2% większe, w porównaniu do połogu.
U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości C max , AUC 24h
min
darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu: podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h
min dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.
Leczenie darunawirem w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce 150 mg podawanymi raz na dobę w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących darunawir z kobicystatem w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h
min
całkowitego darunawiru były odpowiednio o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h
min
odpowiednio o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu.
Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia C min
Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej).
Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n=7) Trzeci trymestr ciąży (n=6) Połóg (6-12 tygodni) (n=6) C max , ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 AUC 24h , ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862 C min , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344
Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży C max , AUC 24h
min
W czasie trzeciego trymestru ciąży C max , AUC 24h
min , kobicystatu były odpowiednio o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów.
W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.
Obserwowano zmiany w wątrobie (rozrost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (rozrost pęcherzyków tarczycy). U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach.
W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg mc. na dobę i przy poziomach ekspozycji mniejszych niż (AUC 0,5- krotny) dawki zalecane u ludzi. Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była mniejsza niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku od 23. do 26. dnia życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23. dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26. dniu życia ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.
Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat.
Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC) wynosiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.
Po podawaniu darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).
Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Avicel DG: - Celulozy mikrokrystaliczna - Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki powlekane: Otoczka Opadry II Orange 85F23836 o składzie: Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żółcień pomarańczowa (E 110), lak
Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane: Otoczka Opadry II Brown 85F265048 o składzie: Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Czerwień koszenilowa (E 124), lak Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki powlekane: Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane: Opakowanie zbiorcze: 60 tabletek powlekanych (2 butelki zawierające po 30 sztuk tabletek). Opakowanie zbiorcze: 90 tabletek powlekanych (3 butelki zawierające po 30 sztuk tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Zentiva k.s. U kabelovny 130 Dolni Měcholupy Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Darunavir Zentiva, 400 mg, tabletki Pozwolenie nr: 24367
Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki Pozwolenie nr: 24369

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 listopada 2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
11/2019