Mykofenolan mofetylu Accord
Mycophenolas mofetil
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 500 mg | Mycophenolas mofetil 500 mg
Wessling Hungary Kornyezetvedelmi, Węgry
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Mykofenolan mofetylu Accord, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Mycophenolas Mofetil
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest Mykofenolan mofetylu Accord i w jakim celu się go stosuje
2. Info rmacje ważne przed przyjęciem leku Mykofenolan mofetylu Accord
3. Jak przyjmować Mykofenolan mofetylu Accord
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak pr zechowywać Mykofenolan mofetylu Accord
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Mykofenolan mofetylu Accord
Mykofenolan mofetylu Accord zawiera mykofenolan mofetylu. • Należy on do grupy leków zwanych „lekami immunosupresyjnymi”.
Mykofenolan mofetylu Accord jest stosowany w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu • Nerki lub wątroby
Mykofenolan mofetylu Accord należy stosować razem z innymi lekami: • cyklosporyną • kortykosteriodami
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Mykofenolan mofetylu Accord
OSTRZEŻENIE Mykofenolan wywołuje wady wrodzone i poronienia. Jeśli pacjentka jest kobiet ą w wieku rozrodczym, która może zaj ść w ciążę, musi przed rozpoczęciem leczenia przedstawić ujemny wynik testu ci ążowego i stosować si ę do zaleceń dotyczących antykoncepcji podanych przez lekarza.
Lekarz omówi z pacjentem terapię i przekaże pisemne informacje, w szczególności dotyczące wp ływu mykofenolanu na nienarodzone dzieci. Należy przeczytać uwa żnie informację i post ępowa ć zgodnie z instrukcjami. Jeś li pacjent nie zrozumie w pełni tych instrukcji, należy zwrócić si ę do lekarza, aby wyjaśnił je ponownie przed przyjęciem mykofenolanu. Należy zapoznać się tak że z dalszymi informacjami przedstawionymi w tym punkcie w części "Ostrzeżenia i ś rodki ostrożności" i "Ciąża i karmienie
piersi ą".
Kiedy nie stosować leku Mykofenolan mofetylu Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na kwas mykofenolowy, mykofenolan mofetylu, polisobat 80 lub który kolwiek z pozostałych składników leku Mykofenolan mofetylu Accord (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka jest zdolna do zajścia w ciążę i przed pierwszym przepisaniem leku nie dostarczyła wyniku testu ciążowego wykluczającego ci ążę,ponieważ mykofenolan powoduje wady wrodzone i poronienia; - w przypadku ciąży, planowania ciąży lub podejrzenia ciąży. - w przypadku niestosowania skutecznej antykoncepcji (patrz Ciąża, antykoncepcja i karmienie piersi ą). - jeśli pacjentka karmi piersią ;
Nie stosować tego leku, jeśli którykolwiek z wyżej wymienionych punktów odnosi się do pacjenta. W razie wątpliwo ści nale ży przed przyjęciem leku Mykofenolan mofetylu Accprd skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Mykofenolan mofetylu Accord należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli : • jeżeli pacjent ma ponad 65 lat, ponieważ w porównaniu z młodszymi pacjentami może być narażony na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia wirusowe, krwawienie z przewodu pokarmowego i obrzęk płuc, • występują objawy zakażenia (takie jak gorączka lub ból gardła), • występują jakiekolwiek niespodziewane siniaki lub krwawienia, • kiedykolwiek występowały lub występują zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego, takie jak choroba wrzodowa żołądka, • pacjentka planuje ciążę lub zaszła w ciążę w czasie, gdy ona lub jej partner stosowali lek Mykofenolan mofetylu Accord, • pacjent ma dziedziczny niedobór enzymów, taki jak zespół Lescha-Nyhana lub Kelley- Seegmillera.
Jeś li którykolwiek z powyższych przypadków dotyczy pacjenta (lub gdy pacjent nie jest tego pewny) należy porozmawiać z lekarzem przed rozpoczęciem leczenia lek iem Mykofenolan mofetylu Accord.
Promieniowanie słoneczne Lek Mykofenolan mofetylu Accord osłabia mechanizmy obronne organizmu. Z tego powodu występuje zwi ększone ryzyko raka skóry. Należy ograniczyć ekspozycję na promieniowanie słoneczne i ultrafioletowe (UV) . Można to osiągnąć poprzez: • noszenie odzieży ochronnej zakrywającej także głowę, szyję, ramiona i nogi, • stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.
Dzieci Nie należy podawać tego leku dzieciom, ponieważ na podstawie ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.
Lek Mykofenolan mofetylu Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio. Dotyczy to również leków otrzymywanych bez recepty, takich jak lek i ziołowe. Mykofenolan mofetylu Accord może wpływać na działanie niektórych leków. Również niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Mykofenolan mofetylu Accord.
W szczególności, przed rozpoczęciem stosowania leku Mykofenolan mofetylu Accord, nale ży poinformować lekarza lub pielęgniarkę o stosowaniu któregokolwiek z następuj ących leków: • azatiopryny lub innych leków, które hamują układ odpornościowy - podawanych po zabiegu transplantacji, • kolestyraminy stosowanej do leczenia dużego stęże nia cholesterolu, • ryfampicyny – antybiotyku stosowanego w zapobieganiu lub leczeniu zakażeń, np. gruźlicy (TB), • leków wiążących fosforany - stosowanych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w celu zmniejszenia wchłaniania fosforanów do krwi, • antybiotyków – stosowanych w leczeniu zakażeń bakteryjnych, • izawukonazolu – stosowanego w leczeniu zakażeń grzybiczych, • telmisartanu – stosowanego w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi, • acyklowiru, gancyklowiru lub walgancyklowiru – stosowanych w leczeniu i zapobieganiu zakażeń wirusowych.
Szczepionki W razie konieczności zaszczepienia się (żywą szczepionką) po dczas przyjmowania leku Mykofenolan mofetylu Accord, nale ży wcze śniej skonsultować si ę z lekarzem lub farmaceutą. Lekarz powinien doradzić jak ą szczepionkę nale ży poda ć.
Pacjent nie może oddawać krwi podczas leczenia lekiem Mykofenolan mofetylu Accord i co najmniej przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia. Mężczyźni nie mogą oddawać nasienia w trakcie leczenia lekiem Mykofenolan mofetylu Accord i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia.
Ciąża, antykoncepcja i karmienie piersią
Antykoncepcja u kobiet stosujących lek Mykofenolan mofetylu Accord Jeś li pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym, która może zaj ść w ci ążę , w trakcie leczenia lekiem Mykofenolan mofetylu Accord musi stosować skuteczną metod ę zapobiegania ciąży. Dotyczy to okresu: • przed rozpoczęciem stosowania leku Mykofenolan mofetylu Accord • podczas całego okresu terapii lekiem Mykofenolan mofetylu Accord • przez 6 tygodni po zakończeniu stosowania leku Mykofenolan mofetylu Accord
Należy porozmawiać z lekarzem o najbardziej odpowiedniej metodzie zapobiegania ciąży. Wybór bę dzie zależał od indywidualnej sytuacji pacjentki. Najlepiej, by pacjentka stosowała dwie metody antykoncepcji, ponieważ zmniejszy to ryzyko niezamierzonej ciąży. Należy skontaktować
lekarzem jak najszybciej, jeśli pacjentka uważa, ż e antykoncepcja może nie być
pacjentka zapomniała przyjąć
Pacjentka nie jest zdolna do zajścia w ciążę, je śli dotyczy jej którekolwiek z poni ższych kryteriów: • Jest w okresie pomenopauzalnym, tzn. ma ponad 50 lat i od ponad roku nie miesiączkuje (je śli miesiączkowanie zatrzymało si ę z powodu leczenia nowotworu, ciągle istnieje możliwo ść zaj ścia w ciążę). • Przeszła operację usuni ęcia jajowodów i obydwu jajników (obustronna resekcja przydatków). • Przeszła operację wyci ęcia macicy (histerektomia) • Jajniki pacjentki przestały pracować (przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa) • Urodziła si ę z jednym z następujących rzadkich zaburzeń, które skutkują niep łodnoś cią: genotyp XY, zespół Turnera lub niewykształcenie macicy • Jest dzieckiem lub nastolatką, która nie rozpoczęła jeszcze miesiączkowania.
Antykoncepcja u mężczyzn stos ujących lek Mykofenolan mofetylu Accord Dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko poronienia lub wad wrodzonych u dziecka, w przypadku, gdy ojciec przyjmuje mykofenolan. Jednak ryzyka tego nie można całkowicie wykluczyć.
W ramach środków ostrożności zaleca się, by pacjent lub jego partnerka stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 90 dni po zakończeniu przyjmowania leku Mykofenolan mofetylu Accord. Planuj ąc dziecko, należy porozmawiać z lekarzem o ryzyku i innych sposobach leczenia.
Ciąża i karmienie piersią
Jeś li pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią oraz podejrzewa, że mo że by ć w ci ąży lub planuje mieć dziecko, powinna zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Lekarz poinformuje pacjentkę o ryzyku związanym z ciążą i innym leczeniu, które można podjąć, aby zapobiec odrzucaniu przeszczepionego narządu, je śli: • pacjentka planuje ciążę , • u pacjentki nie wystąpiło krwawienie miesięczne lub wystąpiło nietypowe krwawienie miesi ęczne lub kobieta podejrzewa, że jest w ciąży. • pacjentka współżyła bez u życia skutecznej metody antykoncepcji.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia mykofenolanem. Należy jednak w dalszym ciągu stos owa ć lek Mykofenolan mofetylu Accord, do czasu skontaktowania z lekarzem.
Ciążą
Mykofenolan powoduje bardzo często poronienia (50%) oraz ciężkie wady wrodzone u nienarodzonego dziecka (23-27%). Do zgłaszanych wad wrodzonych należały wady uszu, oczu, twarzy (rozszczep wargi/podniebienia), wady rozwojowe palców, serca, przełyku (przewód łączący gard ło z żołą dkiem), nerek i układu nerwowego (na przykład rozszczep kręgosłupa (nieprawidłowo uformowane kości kr ęgos łupa)). U dziecka pacjentki leczonej mykofenolanem może wyst ąpić jedna z tych anomalii lub więcej ni ż jedna.
Jeś li pacjentka jest w wieku rozrodczym musi przed rozpoczęciem leczenia dostarczyć ujemny wynik testu ci ążowego i stosować si ę do zaleceń dotyczących antykoncepcji podanych przez lekarza. Lekarz może poprosić o wykonanie przed rozpoczęciem leczenia więcej ni ż jednego testu, aby upewnić si ę, że pacjentka nie jest w ciąży.
Karmienie piersią Nie stosować leku Mykofenolan mofetylu Accord w przypadku karmienia piersią, ponieważ niewielkie ilości leku mogą przenikać do mleka matki.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Mykofenolan mofetylu Accord wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwanie się narzędziami czy na obsługę maszyn. Jeśli pacjent odczuwa senność, odrętwienie lub splątanie, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce i nie prowadzić pojazdów, ani nie posługiwać się narzędziami i nie obsługiwać maszyn do czasu poprawy samopoczucia.
Lek Mykofenolan mofetylu Accord zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.
3. Jak przyjmować lek Mykofenolan mofetylu Accord
Lek Mykofenolan mofetylu Accord podawany jest w szpitalu przez lekarza lub pielęgniarkę. Lek podawany jest w powolnej infuzji dożylnej.
Jaką dawkę leku należy przyjąć Dawka leku zależy od rodzaju narządu, który przeszczepiono pacjent owi . Dawki zazwyczaj stosowane są
przedstawione poniżej. Leczenie będzie kontynuowane tak długo, jak długo będzie konieczna immunosupresja, by zapobiegać odrzuceniu przeszczepionego narządu u pacjenta.
Przeszczepienie nerki Dorośli: • Pierwsza dawka leku jest podawana w ciągu 24 godzin od zabiegu transplantacji. • Dawka dobowa to 2 g leku przyjmowane w dwóch oddzielnych dawkach. • Należy przyjmować 1 g leku rano i 1 g leku wieczorem.
Przeszczepienie wątroby Dorośli: • Pierwsza dawka leku jest podawana tak szybko jak to możliwe po transplantacji • Pacjent będzie otrzymywał lek przez co najmniej 4 dni • Dawka dobowa to 2 g leku przyjmowane w dwóch oddzielnych dawkach. • Należy przyjmować 1 g leku rano i 1 g leku wieczorem. • Kiedy pacjent będzie w stanie połykać, lek będzie podawany w postaci doustnej.
Przygotowanie leku Lek występuje w postaci proszku. Przed użyciem należy zmieszać go z roztworem glukoz y. Lekarz lub pielęgniarka przygotują lek i podadzą go pacjentowi. Będą postępować zgodnie z instrukcjami zawartymi w pkt 7 "Przygotowanie leku".
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Mykofenolan mofetylu Accord Jeśli pacjent ma wrażenie, że została mu podana zbyt duża dawka leku, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką.
Pominięcie przyjęcia leku Mykofenoaln mofetylu Accord Jeśli dawka leku Mykofenolan mofetylu Accord została pominięta, kolejna dawka zostanie podana pacjentowi tak szybko, jak tylko możliwe. Następnie leczenie będzie kontynuowane jak zwykle.
Przerwanie stosowania lek u Mykofenolan mofetylu Accord Nie przerywać stosowania leku Mykofenolan mofetylu Accord, dopóki nie zadecyduje o tym lekarz. Przerwanie stosowania leku Mykofenolan mofetylu Accord może zwiększyć ryzyko odrzucania przeszczepionego narządu przez organizm.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek Mykofenolan mofetylu Accord powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Nale ży natychmiast poinformować lekarza lub pielęgniark ę,jeśli wyst ąpi ą nast ępuj ące ciężkie działania niepożądane – pacjent może wymagać pilnego leczenia: • objawy zakażenia, takie jak gorączka lub ból gardła, • niewyjaśnione siniaki lub krwawienie, • wysypka, obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, trudności w oddychaniu – może to ś wiadczyć o ci ężkiej reakcji alergicznej na lek (takiej jak anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy).
Zazwyczaj występujące zaburzenia Do najczęściej występujących zaburzeń należą: biegunka, zmniejszenie liczby białych lub czerwonych
krwinek we krwi, zakażenia i wymioty. Lekarz będzie regularnie zlecał wykonanie badania krwi, aby sprawdzać jakiekolwiek zmiany dotyczące: • liczby komórek krwi lub objawów infekcji.
Zwalczanie zakażeń Lek Mykofenolan mofetylu Accord osłabia układ odpornościowy organizmu. Działanie to hamuje proces odrzucenia przeszczepu. W wyniku tego organizm nie będzie jednak zwalczał zaka żeń tak skutecznie, jak zwykle. Oznacza to, ż e pacjenci częściej niż zazwyczaj mogą zapadać na choroby zakaźne. Należą do nich zakażenia mózgu, skóry, jamy ustnej, żołą dka i jelit, płuc i układu moczowego.
Nowotwory złośliwe układu chłonnego i skóry U bardzo małej liczby pacjentów leczonych lekiem Mykofenolan mofetylu Accord wystąpiły nowotwory złośliwe układu chłonnego i skóry, co może si ę zdarzyć u pacjentów przyjmujących tego typu lek (immunosupresyjny).
Ogólnoustrojowe działania niepożądane Pacjent może odczuwać ogólnoustrojowe działania niepożądane. Należą do nich ciężkie reakcje nadwrażliwo ści (takie jak: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy), gorączka, uczucie przemęczenia, zaburzenia snu, bóle (takie jak: żołądka, w klatce piersiowej, stawowe lub mięśniowe ), bóle g łowy, objawy grypopodobne, obrzęki.
Pozostałe dzia łania niepożądane mogą dotyczyć: Zaburzeń skóry, takich jak: • trądzik, opryszczka, półpasiec, przerost skóry, utrata włosów, wysypka, świąd.
Zaburzeń ukł adu moczowego, takich jak: • obecność krwi w moczu
Zaburzeń ukł adu pokarmowego i jamy ustnej, takich jak: • obrz ęk dzi ąseł i owrzodzenia jamy ustnej, • zapalenie trzustki, jelita grubego lub żołądka , • zaburzenia żołądkowo-jelitowe w tym krwawienie, • zaburzenia wątroby • biegunka, zaparcie, mdłości (nudności), niestrawność, utrata łaknienia, wzdęcia.
Zaburzeń ukł adu nerwowego, takich jak: • senność lub uczucie drętwienia, • drżenie, skurcze mięśniowe, drgawki, • lęk lub depresja, zaburzenia myślenia lub nastroju.
Zaburzeń serca oraz naczyń krwionośnych, takich jak: • zmiana wartości ci śnienia tętniczego krwi, zakrzepy krwi, przyspieszona czynność serca, • ból, zaczerwienienie i obrzęk naczyń krwionośnych, w których wystąpiło zakażenie
Zaburzeń ze strony płuc, takich jak: • zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, • duszność, kaszel, który może być spowodowany rozstrzeniami oskrz eli (stan, w którym oskrzela są nienaturalnie rozszerzone) lub włóknieniem płuc (bliznowaceniem płuc). W przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub duszności należy skontaktować się z lekarzem. • pł yn w p łucach lub w klatce piersiowej, • dolegliwości ze strony zatok.
Innych zaburzeń takich jak: • zmniejszenie masy ciała, dna moczanowa, duże st ężenie cukru we krwi, krwawienia, siniaki.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z siedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
5. Jak przechowywać lek Mykofenolan mofetylu Accord
• Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. • Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce oznaczonego symbolem EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. • Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. • Rozpuszczony i rozcieńczony lek: po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu chemiczną i fizyczną stabilność wykazano przez co najmniej 24 godziny w temperaturze od 20°C do 30°C. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej roztwór należy wykorzystać niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik. • Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Mykofenolan mofetylu Accord • Substancją czynną leku jest mofetylu mykofenolan. • Pozostałe składniki to: polisorbat 80, kwas cytrynowy bezwodny, kwas solny, sodu chlorek, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
Jak wygląda lek Mykofenolan mofetylu Accord i co zawiera opakowanie Mykofenolan mofetylu Accord pakowany jest we fiolki o objętości 20 ml ze szkła typu I, zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Mykofenolan mofetylu Accord dostępny jest w opakowaniach zawierających 1 lub 4 fiolki.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
7. Przygotowanie leku do podania
Sposób i droga podania Mykofenolan mofetylu Accord nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego rozpuszczanie i rozcieńczanie produktu musi się odbywać w warunkach aseptycznych.
Zawartość każ dej fiolki leku Mykofenolan mofetylu Accord nale ży rozpuścić w 14 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. Dalsze rozcie ńczenie w 5% roztworze glukozy jest niezbędne dla uzyskania końcowego stężenia 6 mg/ml. Oznacza to, że do przygotowania dawki wynoszącej 1 g mykofenolanu mofetylu, rozpuszczoną zawartość dwóch fiolek (zawierających około 2 x 15 ml) należy rozcie ńczyć w 140 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. Jeżeli roztwór do infuzji nie został przygotowany bezpośrednio przed użyciem, infuzję nale ży rozpocząć nie później niż w ci ągu 24 godzin od rozpuszczenia leku i sporz ądzenia roztworu do infuzji.
Należy zachować ostro żność i nie dopuścić, by przygotowany lek dostał si ę do oczu. • Gdy to nastąpi, należy przepłukać spojówki dużą ilo ścią zwyk łej wody.
Należy zachować ostro żność, aby nie dopuścić do kontaktu przygotowanego leku ze skórą. • Gdy to nastąpi, należy umyć skór ę dok ładnie wodą z mydł em.
Mykofenolan mofetylu Accord należy podać we wlewie dożylnym (IV). Należy kontrolować szybkość wlewu, aby czas wlewu wynosił 2 godziny.
Leku Mykofenolan mofetylu Accord w postaci roztworu do podawania dożylnego nigdy nie należy podawać szybko, ani w bolusie.
Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Tąśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00
Wytwórca/ Importer
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 85-200 Pabianice
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami:
Nazwa Państwa Członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Austria Mycophenolatmofetil Accord 500 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats Belgia Mycophenolate mofetil Accord Healthcare 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie / poudre pour solution à diluer pour perfusion / Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dania Mycophenolatmofetil Accord 500 mg pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning Francja Mycophénolate mofétil Accord 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Hiszpania Micofenolato de mofetilo Accord 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EFG Holandia Mycofenolaatmofetil Accord 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie Malta Mycophenolate mofetil 500 mg Powder for
concentrate for solution for infusion Niemcy Mycophenolatmofetil Accord 500 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats Norwegia Mykofenolatmofetil Accord Polska Mykofenolan mofetylu Accord Portugalia Micofenolato de mofetil Accord 500 mg pó para concentrado para solução para perfusão Szwecja Mykofenolatmofetil Accord 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning Węgry Mikofenolát-mofetil Accord 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Mycophenolate mofetil 500 mg Powder for concentrate for solution for infusion
Data ostatniej aktualizacji ulotki: marzec 2024
Charakterystyka
VAR/IA/020/INI
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Mykofenolan mofetylu Accord, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Każda fiolka zawiera równowartość 500 mg mykofenolanu mofetylu (w postaci chlorowodorku).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.
Biały do białawego liofilizowany proszek, pH w zakresie około 2,4 do 3,1. Osmolalność w zakresie rozpuszczeniu proszku i rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy.
Mykofenolan mofetylu Accord jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki lub wątroby.
Leczenie produktem Mykofenolan mofetylu Accord powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.
UWAGA: PRODUKTU MYKOFENOLAN MOFETYLU ACCORD W POSTACI ROZTWORU DO PODAWANIA DOŻYLNEGO NIGDY NIE NALEŻY PODAWAĆ W SZYBKIM WSTRZYKNIĘCIU ANI W BOLUSIE.
Dawkowanie
Produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest alternatywną postacią dla postaci doustnej (kapsułki, tabletki oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej) i może być podawany choremu przez okres do 14 dni. Pierwszą dawkę produktu Mykofenolan mofetylu Accord należy podać choremu w ciągu 24 godzin po transplantacji.
Po przygotowaniu roztworu o stężeniu wynoszącym 6 mg/ml, produkt Mykofenolan mofetylu Accord należy podać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym 2 godziny. Roztwór może być podany do żyły obwodowej lub centralnej (patrz punkt 6.6).
VAR/IA/020/INI
dożylnie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dożylne podawanie produktu Mykofenolan mofetylu Accord należy rozpocząć w ciągu 4 dni po transplantacji wątroby, doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć gdy tylko może być tolerowane. Dawka zalecana mykofenolanu mofetylu podawanego doustnie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).
Stosowanie w szczególnych populacjach
zostały ustalone. Brak danych dotyczących farmakokinetyki mykofenolanu mofetylu u dzieci po przeszczepieniu nerki. Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci po przeszczepieniu wątroby.
przeszczepieniu nerki lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku.
niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu wątroby z ciężką, przewlekłą niewydolnością nerek.
z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.
Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania: Kwas mykofenolowy (MPA) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu Mykofenolan mofetylu Accord. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.
Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów.
Sposób podawania
Po przygotowaniu roztworu o stężeniu wynoszącym 6 mg/ml, produkt Mykofenolan mofetylu Accord należy podać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym 2 godziny. Roztwór może być podany do żyły obwodowej lub centralnej (patrz punkt 6.6).
Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub w trakcie jego podawania
Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry lub błon śluzowych z suchym proszkiem lub przygotowanym roztworem produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt
Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord nie powinien być podawany pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu Mykofenolan mofetylu Accord (patrz punkt 4.8.).
Produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z alergią na polisorbat 80.
Produkt Mykofenolan mofetylu Accord nie powinien być stosowany przez kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6).
Leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord u kobiet w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6).
Produktu Mykofenolan mofetylu Accord nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6).
Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord nie powinien być stosowany przez kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
Nowotwory
U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Mykofenolan mofetylu Accord, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i UV przez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.
Zakażenia
U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem Mykofenolan mofetylu Accord, stwierdzono występowanie zwi ększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK, postępuj ąca wieloogniskowa leukoencefalopatia PML związana z zakażeniem wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obci ążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ci ężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględni ć w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
VAR/IA/020/INI
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów otrzymujących mykofenolan sodu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana pochodnych kwasu mykofenolowego na inny lek immunosupresyjny skutkowała powrotem stężenia przeciwciał IgG w surowicy do wartości prawidłowych. U p acjen tów przyjmujących mykofenolan mofetylu, u których występują nawracające zakażenia należy kontrolować stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadku wystąpienia utrzymującej się istotnej klinicznie hipoimmunoglobulinemii rozważyć należy podjęcie odpowiedniego leczenia biorąc uwagę cytostatyczne działanie kwasu mykofenylowego na limfocyty T i B.
Zgłaszano przypadki rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę ze strony układu oddechowego. Ryzyko wystąpienia rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem leku na płuca. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby pacjenci, u których wystąpią uporczywe objawy płucne takie jak kaszel i duszności zostali poddani diagnostyce.
Krew i układ odpornościowy
Pacjentów otrzymujących produkt Mykofenolan mofetylu Accord należy kontrolować w kierunku neutropenii, która może być zwi ązana z samym stosowaniem produktu Mykofenolan mofetylu Accord, innych leków, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem Mykofenolan mofetylu Accord w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów oboję tnoch łonnych < 1,3 x 10 3 /μl), mo że być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu Mykofenolan mofetylu Accord.
Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo, w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord może prowadzić do ustąpienia PRCA. Decyzję o zmian ach w leczeniu produktem Mykofenolan mofetylu Accord należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia narządu (patrz punkt 4.8).
Pacjenci otrzymujący produkt Mykofenolan mofetylu Accord powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwo ści zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wzi ąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.
Przewód pokarmowy
Stosowanie mykofenolanu mofetylu było zwi ązane ze zwiększoną częstością objawów niepo żądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji, dlatego u chorych z czynnym, nasilonym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, Mykofenolan mofetylu Accord powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością.
Mykofenolan mofetylu Accord jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), VAR/IA/020/INI
fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
Interakcje
zawierającego leki które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne leki, które nie wywierają tego wpływu np. syrolimus, betalacept lub odwrotnie, gdyż może to prowadzić do zmian w ogólnoustrojowym stężeniu MPA. Leki z innych grup, które wpływają na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA np. cholestyraminę należy stosować ostrożnie, ponieważ zmniejsza ona stężenie MPA w osoczu i obniża skuteczność stosowanego mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.5) W pewnym stopniu dzięki krążeniu jelitowo-wątrobowemu spodziewane jest powtórne wchłoniecie leku po dożylnym podaniu Mykofenolanu mofetylu Accord. W przypadku zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) uzasadnione jest monitorowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje).
Nie należy podawać produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego leczenia skojarzonego.
Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5).
Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takie jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8).
Szczególne grupy pacjentów
U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepo żądanych, takie jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe ni ż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8).
Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie od 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom od 23% do 27%). Z tego względu produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży.
Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się VAR/IA/020/INI
jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.
Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.
Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskie j, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.
Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu
Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
Acyklowir: podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany w monoterapii. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję kanalikową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia.
Leki wpływaj ące na krążenie jelitowo-wątrobowe (np. kolestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki): należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.
Kolestyramina: podanie doustne pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, przyjmującym uprzednio kolestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania, gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.
Cyklosporyna A: mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast w przypadku zaprzestania jednoczesnego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produktem Mykofenolan mofetylu Accord i CsA , w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu Mykofenolan mofetylu Accord (patrz również punkt 4.4). I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA.
VAR/IA/020/INI
Antybiotyki eliminujące bakterie wytwarzające β-glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG / MPA, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowej MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków:
Ciprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się podczas stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA. Z tego względu, zasadniczo nie są konieczne zmi any dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii.
Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.
Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.
Produkty lecznicze wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan)
Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Zalecana jest zatem ostrożność podczas podawania tych leków jednocześnie z lekiem Mykofenolan mofetylu Accord.
Izawukonazol Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35%.
Telmisartan: Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu Mykofenolan mofetylu Accord skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy UGT1A9. Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących Mykofenolan mofetylu Accord z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.
Gancyklowir: opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu oraz dożylnego podawania gancyklowiru oraz znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie kanalikowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U chorych z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą.
VAR/IA/020/INI
Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podanie mykofenolanu mofetylu nie wpływa w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę ani farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2).
Ryfampicyna: u pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12 ) na MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu, w celu zapewnienia skuteczności klinicznej.
Sewelamer: w przypadku jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany.
Takrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C max
zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4).
Żywe szczepionki: nie należy stosować żywych szczepionek chorym z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Inne interakcje: jednoczesne podawanie probenecidu i mykofenolanu mofetylu powoduje u małp trzykrotnie zwiększoną wartość AUC dla MPAG. Inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu kanalikowemu mogą zatem konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia MPAG w osoczu lub stężenia wspomnianego leku wydzielanego drogą sekrecji kanalikowej.
Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji.
Ciąża Produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego. VAR/IA/020/INI
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadomi zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży.
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mykofenolan mofetylu Accord, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją). Należy omówić z pacjentką wyniki każdego testu ciążowego. Pacjentka powinna zostać poinformowana o potrzebie zgłoszenia się do lekarza, w przypadku zauważenia objawów ciąży.
Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystapienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano 45-49% przypadków samoistnych poronień u kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu.
• W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu)
Po wprowadzeniu produktu do obrotu u dzieci pacjentek przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w czasie ciąży, zgłaszano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych
Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); • wrodzone wady serca takie jak ubytki przegrody przedsionka komory; • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia,); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego.
Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały reprodukcyjną toksyczność leku (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią VAR/IA/020/INI
Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mykofenolan Mofetylu Accord jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).
Mężczyźni Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia.
Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólna ekspozycja organizmu po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę. W badaniach nad ustaleniem wpływu produktu na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad rozwojowych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występuj ącej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę. Nie stwierdzono wpływu na płodność oraz reprodukcję matek ani osobników należących do następnych pokoleń.
Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenie bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie VAR/IA/020/INI
niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki i wątroby.
Tabela 1 Działania niepożądane
Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki
Przeszczepienie wątroby Klasyfikacja układów i narządów
Częstość występowania
Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Łagodny nowotwór skóry Często Często Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Choroba limfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Nowotwór Często Często Rak skóry Często Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często Niezbyt często Krwawy wylew podskórny Często Często Leukocytoza Często Bardzo często Leukopenia Bardzo często Bardzo często Pancytopenia Często Często Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Małopłytkowość Często Bardzo często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Kwasica Często Często Hipercholesterolemia Bardzo często Często Hiperglikemia Często Bardzo często Hiperkaliemia Często Bardzo często Hiperlipidemia Często Często Hipokalcemia Często Bardzo często Hipokaliemia Często Bardzo często Hipomagnezemia Często Bardzo często Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Hiperurykemia Często Często Dna moczanowa Często Często Zmniejszenie masy ciała Często Często Zaburzenia psychiczne Stan splątania Często Bardzo często Depresja Często Bardzo często VAR/IA/020/INI
Bezsenność Często Bardzo często Pobudzenie Niezbyt często Często Lęk Często Bardzo często Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Bardzo często Ból głowy Bardzo często Bardzo często Hipertonia Często Często Parestezje Często Bardzo często Senność Często Często Drżenie Często Bardzo często Drgawki Często Często Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia serca Tachykardia Często Bardzo często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Hipotensja Często Bardzo często Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Zakrzepica żylna Często Często Rozszerzenie naczyń Często Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Kaszel Bardzo często Bardzo często Duszność Bardzo często Bardzo często Choroba śródmiąższowa płuc Niezbyt często Bardzo rzadko Wysięk opłucnowy Często Niezbyt często Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Zapalenie okrężnicy Często Często Zaparcie Bardzo często Bardzo często Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Biegunka Bardzo często Bardzo często Niestrawność Bardzo często Bardzo często Zapalenie przełyku Często Często Odbijanie ze zwracaniem treści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Wzdęcia Często Bardzo często Zapalenie żołądka Często Często Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często Wrzód przewodu pokarmowego Często Często Przerost dziąseł Często Często Niedrożność jelita Często Często Owrzodzenie ust Często Często Nudności Bardzo często Bardzo często Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Zapalenie jamy ustnej Często Często Wymioty Bardzo często Bardzo często VAR/IA/020/INI
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Niezbyt często Często Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Często Bardzo często Zapalenie wątroby Często Bardzo często Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Żółtaczka Niezbyt często Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Trądzik Często Często Łysienie Często Często Wysypka Często Bardzo często Przerost skóry Często Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Często Często Osłabienie mięśni Często Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często Bardzo często Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Krwiomocz Bardzo często Często Zaburzenia czynności nerek Często Bardzo często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Bardzo często Bardzo często Dreszcze Często Bardzo często Obrzęk Bardzo często Bardzo często Przepuklina Często Bardzo często Złe samopoczucie Często Często Ból Często Bardzo często Gorączka Bardzo często Bardzo często Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo
Niezbyt często
Niezbyt często
Działania niepożądane przypisywane infuzji do żył obwodowych obejmowały zapalenie żyły i zakrzepicę, oba zgłaszane z częstością 4% u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby VAR/IA/020/INI
obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata.
Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida, wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Mykofenolan mofetylu Accord, z których część zakończyła się zgonem.
Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu.
Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6.
Zaburzenia wrodzone VAR/IA/020/INI
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów Leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo- szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
Szczególe grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na skutek immunosupresji. Pacjenci w podeszłym wieku, którym podawano mykofenolan mofetylu jako część skojarzonego schematu immunosupresji, mogą być narażeni na podwyższone ryzyko pewnych zakażeń (w tym cytomegalii), ewentualnie krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc, w porównaniu z pacjentami młodszymi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
Zgłoszenia dotyczące przedawkowania mykofenolanu mofetylu pochodzą z badań klinicznych oraz z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. W wielu z tych przypadków nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. VAR/IA/020/INI
Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na zakażenia i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia neutropenii, należy przerwać podawanie lub zmniejs zyć dawkę produktu Mykofenolan mofetylu Accord (patrz punkt 4.4).
Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć istotne klinicznie ilości MPA i MPAG. Substancje wiążące kwasy żółciowe, np. kolestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego (patrz punkt 5.2).
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne kod ATC: L04AA06
Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo, podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia. Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen
Wchłanianie Po podaniu dożylnym mykofenolan mofetylu jest szybko i całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, kwasu mykofenolowego (MPA). Substancja macierzysta, mykofenolan mofetylu, jest stale wykrywalna w osoczu podczas infuzji dożylnej. MPA w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych wiąże się z albuminami osocza w 97%.
W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania kolestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego.
We wczesnym okresie po transplantacji (< 40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnia wielkość AUC dla MPA jest o około 30% mniejsza i wartość C max o około 40% mniejsza w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu).
Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo, MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Powstają VAR/IA/020/INI
również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane mykofenolanu mofetylu (biegunka, leukopenia).
Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (< 1% dawki) jako MPA z moczem. Po podaniu doustnym mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest z moczem w postaci MPAG.
MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (> 100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9).
Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów. W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych
Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin. U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy Mykofenolan mofetylu Accord jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji.
Równoważność z postaciami doustnymi. Wartości AUC dla MPA osiągane po dożylnym podaniu mykofenolanu mofetylu 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki we wczesnym okresie po transplantacji są porównywalne z wartościami osiąganymi po podaniu mykofenolanu mofetylu 1 g dwa razy na dobę doustnie. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którym podawano mykofenolan mofetylu dożylnie w dawce 1 g dwa razy na dobę, a następnie doustnie w dawce 1,5 g dwa razy na dobę, wartości AUC dla MPA były podobne do wartości uzyskiwanych u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę.
Szczególne populacje pacjentów
Zaburzenie czynności nerek: W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (pr zesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek. Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki była u chorych z ciężką niewydolnością nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie VAR/IA/020/INI
prowadzono badań dotyczących wielokrotnego podawania dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.
Opóźnione podjęcie czynności przez nerkę przeszczepioną: U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC (0-12 h)
czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC (0-12 h) dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu. Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu Mykofenolan mofetylu Accord.
Zaburzenie czynności wątroby: U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ.
Pacjenci w wieku podeszłym: Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.
Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne: Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nie otrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg). Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne mykofenolan mofetylu nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 4.5).
W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał dział ania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach dotyczących działania rakotwórczego produktu, była od 2 - 3 razy większa od ekspozycji u pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę).
Dwa badania genotoksyczności (in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikroj ąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Działania te mogą być zwi ązane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach. Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.
W badaniach dotyczących teratogenności przeprowadzonych u szczurów oraz królików obumarcie i resorpcja płodu oraz wady rozwojowe występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksyczności VAR/IA/020/INI
u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występuj ącej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej
Zobacz także punkt 4.6.
W badaniach toksyczności mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i ma łpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i chłonny. Dzia łanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu najwi ększej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
Polisorbat 80 Kwas cytrynowy bezwodny Kwas solny Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
Roztworu produktu Mykofenolan mofetylu Accord nie należy mieszać ani podawać równocześnie przez ten sam cewnik dożylny z innymi lekami lub infuzjami dożylnymi.
Produktu Mykofenolan mofetylu Accord nie należy podawać z innymi produktami leczniczymi, oprócz tych, które są wymienione w punkcie 6.6.
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji:2 lata
Rozpuszczenie i rozcieńczenie: po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu chemiczną i fizyczną stabilność wykazano przez co najmniej 24 godziny w temperaturze od 20°C do 30°C.
Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej roztwór należy wykorzystać niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik.
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
VAR/IA/020/INI
Fiolki o objętości 20 ml ze szkła typu I, zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Mykofenolan mofetylu Accord dostępny jest w opakowaniach zawierających 1 lub 4 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Przygotowanie roztworu do infuzji (stężenie 6 mg/ml).
Mykofenolan mofetylu Accord nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego rozpuszczanie i rozcie ńczanie produktu musi się odbywać w warunkach aseptycznych.
Przygotowanie produktu Mykofenolan mofetylu Accord przebiega w dwóch etapach. Pierwszym z nich jest rozpuszczenie produktu w 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych, a drugi polega na rozcieńczeniu koncentratu również w 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych.
Poniż ej przedstawiono szczegółowy opis przygotowania leku:
Etap 1 a) Do przygotowania dawki wynoszącej 1 g należy użyć 2 fiolki produktu Mykofenolan mofetylu Accord. Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić przez wstrzyknięcie 14 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. b) Fiolk ą należy delikatnie wstrząsnąć w celu rozpuszczenia produktu i otrzymania jasnożółtego roztworu. c) Przed dalszym rozcieńczeniem należy sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze nie wytrąciły się drobne cząstki i czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. W razie stwierdzenia wymienionych zjawisk fiolkę należy wyrzucić.
Etap 2 a) Rozpuszczoną zawartość dwóch fiolek (zawierających około 2 x 15 ml) należy rozcieńczyć następnie w 140 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. Końcowe stężenie mykofenolanu mofetylu w tak przygotowanym roztworze do infuzji wynosi 6 mg/ml. b) Należy sprawdzić czy w roztworze nie wytrąciły się drobne cząstki i czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. W razie stwierdzenia wymienionych zjawisk roztwór należy wyrzucić.
Jeżeli roztwór do infuzji nie został przygotowany bezpośrednio przed użyciem, infuzję należy rozpocząć nie później niż w ci ągu 24 godzin od rozpuszczenia i sporządzenia roztworu do infuzji. Roztwór należy przechowywać w temperaturze 15-30°C.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
VAR/IA/020/INI
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.06.2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
22.05.2024
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Mykofenolan mofetylu Accord, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda fiolka zawiera równowartość 500 mg mykofenolanu mofetylu (w postaci chlorowodorku).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.
Biały do białawego liofilizowany proszek, pH w zakresie około 2,4 do 3,1. Osmolalność w zakresie rozpuszczeniu proszku i rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Mykofenolan mofetylu Accord jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki lub wątroby.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem Mykofenolan mofetylu Accord powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.
UWAGA: PRODUKTU MYKOFENOLAN MOFETYLU ACCORD W POSTACI ROZTWORU DO PODAWANIA DOŻYLNEGO NIGDY NIE NALEŻY PODAWAĆ W SZYBKIM WSTRZYKNIĘCIU ANI W BOLUSIE.
Dawkowanie
Produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest alternatywną postacią dla postaci doustnej (kapsułki, tabletki oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej) i może być podawany choremu przez okres do 14 dni. Pierwszą dawkę produktu Mykofenolan mofetylu Accord należy podać choremu w ciągu 24 godzin po transplantacji.
Po przygotowaniu roztworu o stężeniu wynoszącym 6 mg/ml, produkt Mykofenolan mofetylu Accord należy podać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym 2 godziny. Roztwór może być podany do żyły obwodowej lub centralnej (patrz punkt 6.6).
VAR/IA/020/INI
dożylnie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dożylne podawanie produktu Mykofenolan mofetylu Accord należy rozpocząć w ciągu 4 dni po transplantacji wątroby, doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć gdy tylko może być tolerowane. Dawka zalecana mykofenolanu mofetylu podawanego doustnie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).
Stosowanie w szczególnych populacjach
zostały ustalone. Brak danych dotyczących farmakokinetyki mykofenolanu mofetylu u dzieci po przeszczepieniu nerki. Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci po przeszczepieniu wątroby.
przeszczepieniu nerki lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku.
niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu wątroby z ciężką, przewlekłą niewydolnością nerek.
z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.
Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania: Kwas mykofenolowy (MPA) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu Mykofenolan mofetylu Accord. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.
Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów.
Sposób podawania
Po przygotowaniu roztworu o stężeniu wynoszącym 6 mg/ml, produkt Mykofenolan mofetylu Accord należy podać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym 2 godziny. Roztwór może być podany do żyły obwodowej lub centralnej (patrz punkt 6.6).
Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub w trakcie jego podawania
Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry lub błon śluzowych z suchym proszkiem lub przygotowanym roztworem produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt
6.6
VAR/IA/020/INI4.3 Przeciwwskazania
Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord nie powinien być podawany pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu Mykofenolan mofetylu Accord (patrz punkt 4.8.).
Produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z alergią na polisorbat 80.
Produkt Mykofenolan mofetylu Accord nie powinien być stosowany przez kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6).
Leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord u kobiet w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6).
Produktu Mykofenolan mofetylu Accord nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6).
Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord nie powinien być stosowany przez kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nowotwory
U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Mykofenolan mofetylu Accord, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i UV przez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.
Zakażenia
U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem Mykofenolan mofetylu Accord, stwierdzono występowanie zwi ększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8). Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK, postępuj ąca wieloogniskowa leukoencefalopatia PML związana z zakażeniem wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obci ążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ci ężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględni ć w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
VAR/IA/020/INI
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów otrzymujących mykofenolan sodu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana pochodnych kwasu mykofenolowego na inny lek immunosupresyjny skutkowała powrotem stężenia przeciwciał IgG w surowicy do wartości prawidłowych. U p acjen tów przyjmujących mykofenolan mofetylu, u których występują nawracające zakażenia należy kontrolować stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadku wystąpienia utrzymującej się istotnej klinicznie hipoimmunoglobulinemii rozważyć należy podjęcie odpowiedniego leczenia biorąc uwagę cytostatyczne działanie kwasu mykofenylowego na limfocyty T i B.
Zgłaszano przypadki rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę ze strony układu oddechowego. Ryzyko wystąpienia rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem leku na płuca. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby pacjenci, u których wystąpią uporczywe objawy płucne takie jak kaszel i duszności zostali poddani diagnostyce.
Krew i układ odpornościowy
Pacjentów otrzymujących produkt Mykofenolan mofetylu Accord należy kontrolować w kierunku neutropenii, która może być zwi ązana z samym stosowaniem produktu Mykofenolan mofetylu Accord, innych leków, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem Mykofenolan mofetylu Accord w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów oboję tnoch łonnych < 1,3 x 10 3 /μl), mo że być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu Mykofenolan mofetylu Accord.
Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo, w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord może prowadzić do ustąpienia PRCA. Decyzję o zmian ach w leczeniu produktem Mykofenolan mofetylu Accord należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia narządu (patrz punkt 4.8).
Pacjenci otrzymujący produkt Mykofenolan mofetylu Accord powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwo ści zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wzi ąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.
Przewód pokarmowy
Stosowanie mykofenolanu mofetylu było zwi ązane ze zwiększoną częstością objawów niepo żądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji, dlatego u chorych z czynnym, nasilonym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, Mykofenolan mofetylu Accord powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością.
Mykofenolan mofetylu Accord jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), VAR/IA/020/INI
fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
Interakcje
zawierającego leki które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne leki, które nie wywierają tego wpływu np. syrolimus, betalacept lub odwrotnie, gdyż może to prowadzić do zmian w ogólnoustrojowym stężeniu MPA. Leki z innych grup, które wpływają na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA np. cholestyraminę należy stosować ostrożnie, ponieważ zmniejsza ona stężenie MPA w osoczu i obniża skuteczność stosowanego mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.5) W pewnym stopniu dzięki krążeniu jelitowo-wątrobowemu spodziewane jest powtórne wchłoniecie leku po dożylnym podaniu Mykofenolanu mofetylu Accord. W przypadku zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) uzasadnione jest monitorowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje).
Nie należy podawać produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego leczenia skojarzonego.
Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5).
Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takie jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8).
Szczególne grupy pacjentów
U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepo żądanych, takie jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe ni ż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8).
Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie od 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom od 23% do 27%). Z tego względu produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży.
Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się VAR/IA/020/INI
jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.
Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.
Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskie j, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.
Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu
Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Acyklowir: podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany w monoterapii. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję kanalikową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia.
Leki wpływaj ące na krążenie jelitowo-wątrobowe (np. kolestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki): należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.
Kolestyramina: podanie doustne pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, przyjmującym uprzednio kolestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania, gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.
Cyklosporyna A: mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast w przypadku zaprzestania jednoczesnego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produktem Mykofenolan mofetylu Accord i CsA , w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu Mykofenolan mofetylu Accord (patrz również punkt 4.4). I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA.
VAR/IA/020/INI
Antybiotyki eliminujące bakterie wytwarzające β-glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG / MPA, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowej MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków:
Ciprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się podczas stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA. Z tego względu, zasadniczo nie są konieczne zmi any dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii.
Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.
Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.
Produkty lecznicze wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan)
Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Zalecana jest zatem ostrożność podczas podawania tych leków jednocześnie z lekiem Mykofenolan mofetylu Accord.
Izawukonazol Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35%.
Telmisartan: Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu Mykofenolan mofetylu Accord skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy UGT1A9. Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących Mykofenolan mofetylu Accord z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.
Gancyklowir: opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu oraz dożylnego podawania gancyklowiru oraz znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie kanalikowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U chorych z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą.
VAR/IA/020/INI
Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podanie mykofenolanu mofetylu nie wpływa w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę ani farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2).
Ryfampicyna: u pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12 ) na MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu, w celu zapewnienia skuteczności klinicznej.
Sewelamer: w przypadku jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany.
Takrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C max
zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4).
Żywe szczepionki: nie należy stosować żywych szczepionek chorym z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Inne interakcje: jednoczesne podawanie probenecidu i mykofenolanu mofetylu powoduje u małp trzykrotnie zwiększoną wartość AUC dla MPAG. Inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu kanalikowemu mogą zatem konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia MPAG w osoczu lub stężenia wspomnianego leku wydzielanego drogą sekrecji kanalikowej.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji.
Ciąża Produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego. VAR/IA/020/INI
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadomi zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży.
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mykofenolan mofetylu Accord, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją). Należy omówić z pacjentką wyniki każdego testu ciążowego. Pacjentka powinna zostać poinformowana o potrzebie zgłoszenia się do lekarza, w przypadku zauważenia objawów ciąży.
Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystapienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano 45-49% przypadków samoistnych poronień u kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu.
• W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu)
Po wprowadzeniu produktu do obrotu u dzieci pacjentek przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w czasie ciąży, zgłaszano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych
Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); • wrodzone wady serca takie jak ubytki przegrody przedsionka komory; • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia,); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego.
Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały reprodukcyjną toksyczność leku (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią VAR/IA/020/INI
Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mykofenolan Mofetylu Accord jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).
Mężczyźni Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia.
Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólna ekspozycja organizmu po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę. W badaniach nad ustaleniem wpływu produktu na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad rozwojowych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występuj ącej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę. Nie stwierdzono wpływu na płodność oraz reprodukcję matek ani osobników należących do następnych pokoleń.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenie bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie VAR/IA/020/INI
niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki i wątroby.
Tabela 1 Działania niepożądane
Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki
Przeszczepienie wątroby Klasyfikacja układów i narządów
Częstość występowania
Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Łagodny nowotwór skóry Często Często Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Choroba limfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Nowotwór Często Często Rak skóry Często Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często Niezbyt często Krwawy wylew podskórny Często Często Leukocytoza Często Bardzo często Leukopenia Bardzo często Bardzo często Pancytopenia Często Często Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Małopłytkowość Często Bardzo często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Kwasica Często Często Hipercholesterolemia Bardzo często Często Hiperglikemia Często Bardzo często Hiperkaliemia Często Bardzo często Hiperlipidemia Często Często Hipokalcemia Często Bardzo często Hipokaliemia Często Bardzo często Hipomagnezemia Często Bardzo często Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Hiperurykemia Często Często Dna moczanowa Często Często Zmniejszenie masy ciała Często Często Zaburzenia psychiczne Stan splątania Często Bardzo często Depresja Często Bardzo często VAR/IA/020/INI
Bezsenność Często Bardzo często Pobudzenie Niezbyt często Często Lęk Często Bardzo często Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Bardzo często Ból głowy Bardzo często Bardzo często Hipertonia Często Często Parestezje Często Bardzo często Senność Często Często Drżenie Często Bardzo często Drgawki Często Często Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia serca Tachykardia Często Bardzo często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Hipotensja Często Bardzo często Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Zakrzepica żylna Często Często Rozszerzenie naczyń Często Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Kaszel Bardzo często Bardzo często Duszność Bardzo często Bardzo często Choroba śródmiąższowa płuc Niezbyt często Bardzo rzadko Wysięk opłucnowy Często Niezbyt często Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Zapalenie okrężnicy Często Często Zaparcie Bardzo często Bardzo często Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Biegunka Bardzo często Bardzo często Niestrawność Bardzo często Bardzo często Zapalenie przełyku Często Często Odbijanie ze zwracaniem treści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Wzdęcia Często Bardzo często Zapalenie żołądka Często Często Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często Wrzód przewodu pokarmowego Często Często Przerost dziąseł Często Często Niedrożność jelita Często Często Owrzodzenie ust Często Często Nudności Bardzo często Bardzo często Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Zapalenie jamy ustnej Często Często Wymioty Bardzo często Bardzo często VAR/IA/020/INI
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Niezbyt często Często Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Często Bardzo często Zapalenie wątroby Często Bardzo często Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Żółtaczka Niezbyt często Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Trądzik Często Często Łysienie Często Często Wysypka Często Bardzo często Przerost skóry Często Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Często Często Osłabienie mięśni Często Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często Bardzo często Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Krwiomocz Bardzo często Często Zaburzenia czynności nerek Często Bardzo często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Bardzo często Bardzo często Dreszcze Często Bardzo często Obrzęk Bardzo często Bardzo często Przepuklina Często Bardzo często Złe samopoczucie Często Często Ból Często Bardzo często Gorączka Bardzo często Bardzo często Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo
Niezbyt często
Niezbyt często
Działania niepożądane przypisywane infuzji do żył obwodowych obejmowały zapalenie żyły i zakrzepicę, oba zgłaszane z częstością 4% u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby VAR/IA/020/INI
obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata.
Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida, wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Mykofenolan mofetylu Accord, z których część zakończyła się zgonem.
Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu.
Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6.
Zaburzenia wrodzone VAR/IA/020/INI
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów Leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo- szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
Szczególe grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na skutek immunosupresji. Pacjenci w podeszłym wieku, którym podawano mykofenolan mofetylu jako część skojarzonego schematu immunosupresji, mogą być narażeni na podwyższone ryzyko pewnych zakażeń (w tym cytomegalii), ewentualnie krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc, w porównaniu z pacjentami młodszymi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
4.9 Przedawkowanie
Zgłoszenia dotyczące przedawkowania mykofenolanu mofetylu pochodzą z badań klinicznych oraz z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. W wielu z tych przypadków nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. VAR/IA/020/INI
Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na zakażenia i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia neutropenii, należy przerwać podawanie lub zmniejs zyć dawkę produktu Mykofenolan mofetylu Accord (patrz punkt 4.4).
Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć istotne klinicznie ilości MPA i MPAG. Substancje wiążące kwasy żółciowe, np. kolestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego (patrz punkt 5.2).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne kod ATC: L04AA06
Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo, podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia. Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu dożylnym mykofenolan mofetylu jest szybko i całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, kwasu mykofenolowego (MPA). Substancja macierzysta, mykofenolan mofetylu, jest stale wykrywalna w osoczu podczas infuzji dożylnej. MPA w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych wiąże się z albuminami osocza w 97%.
W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania kolestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego.
We wczesnym okresie po transplantacji (< 40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnia wielkość AUC dla MPA jest o około 30% mniejsza i wartość C max o około 40% mniejsza w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu).
Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo, MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Powstają VAR/IA/020/INI
również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane mykofenolanu mofetylu (biegunka, leukopenia).
Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (< 1% dawki) jako MPA z moczem. Po podaniu doustnym mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest z moczem w postaci MPAG.
MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (> 100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9).
Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów. W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych
Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin. U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy Mykofenolan mofetylu Accord jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji.
Równoważność z postaciami doustnymi. Wartości AUC dla MPA osiągane po dożylnym podaniu mykofenolanu mofetylu 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki we wczesnym okresie po transplantacji są porównywalne z wartościami osiąganymi po podaniu mykofenolanu mofetylu 1 g dwa razy na dobę doustnie. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którym podawano mykofenolan mofetylu dożylnie w dawce 1 g dwa razy na dobę, a następnie doustnie w dawce 1,5 g dwa razy na dobę, wartości AUC dla MPA były podobne do wartości uzyskiwanych u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę.
Szczególne populacje pacjentów
Zaburzenie czynności nerek: W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (pr zesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek. Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki była u chorych z ciężką niewydolnością nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie VAR/IA/020/INI
prowadzono badań dotyczących wielokrotnego podawania dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.
Opóźnione podjęcie czynności przez nerkę przeszczepioną: U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC (0-12 h)
czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC (0-12 h) dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu. Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu Mykofenolan mofetylu Accord.
Zaburzenie czynności wątroby: U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ.
Pacjenci w wieku podeszłym: Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.
Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne: Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nie otrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg). Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne mykofenolan mofetylu nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 4.5).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał dział ania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach dotyczących działania rakotwórczego produktu, była od 2 - 3 razy większa od ekspozycji u pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę).
Dwa badania genotoksyczności (in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikroj ąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Działania te mogą być zwi ązane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach. Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.
W badaniach dotyczących teratogenności przeprowadzonych u szczurów oraz królików obumarcie i resorpcja płodu oraz wady rozwojowe występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksyczności VAR/IA/020/INI
u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występuj ącej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej
Zobacz także punkt 4.6.
W badaniach toksyczności mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i ma łpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i chłonny. Dzia łanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu najwi ększej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Polisorbat 80 Kwas cytrynowy bezwodny Kwas solny Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Roztworu produktu Mykofenolan mofetylu Accord nie należy mieszać ani podawać równocześnie przez ten sam cewnik dożylny z innymi lekami lub infuzjami dożylnymi.
Produktu Mykofenolan mofetylu Accord nie należy podawać z innymi produktami leczniczymi, oprócz tych, które są wymienione w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji:2 lata
Rozpuszczenie i rozcieńczenie: po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu chemiczną i fizyczną stabilność wykazano przez co najmniej 24 godziny w temperaturze od 20°C do 30°C.
Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej roztwór należy wykorzystać niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
VAR/IA/020/INI
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolki o objętości 20 ml ze szkła typu I, zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Mykofenolan mofetylu Accord dostępny jest w opakowaniach zawierających 1 lub 4 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaPrzygotowanie roztworu do infuzji (stężenie 6 mg/ml).
Mykofenolan mofetylu Accord nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego rozpuszczanie i rozcie ńczanie produktu musi się odbywać w warunkach aseptycznych.
Przygotowanie produktu Mykofenolan mofetylu Accord przebiega w dwóch etapach. Pierwszym z nich jest rozpuszczenie produktu w 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych, a drugi polega na rozcieńczeniu koncentratu również w 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych.
Poniż ej przedstawiono szczegółowy opis przygotowania leku:
Etap 1 a) Do przygotowania dawki wynoszącej 1 g należy użyć 2 fiolki produktu Mykofenolan mofetylu Accord. Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić przez wstrzyknięcie 14 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. b) Fiolk ą należy delikatnie wstrząsnąć w celu rozpuszczenia produktu i otrzymania jasnożółtego roztworu. c) Przed dalszym rozcieńczeniem należy sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze nie wytrąciły się drobne cząstki i czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. W razie stwierdzenia wymienionych zjawisk fiolkę należy wyrzucić.
Etap 2 a) Rozpuszczoną zawartość dwóch fiolek (zawierających około 2 x 15 ml) należy rozcieńczyć następnie w 140 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. Końcowe stężenie mykofenolanu mofetylu w tak przygotowanym roztworze do infuzji wynosi 6 mg/ml. b) Należy sprawdzić czy w roztworze nie wytrąciły się drobne cząstki i czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. W razie stwierdzenia wymienionych zjawisk roztwór należy wyrzucić.
Jeżeli roztwór do infuzji nie został przygotowany bezpośrednio przed użyciem, infuzję należy rozpocząć nie później niż w ci ągu 24 godzin od rozpuszczenia i sporządzenia roztworu do infuzji. Roztwór należy przechowywać w temperaturze 15-30°C.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
VAR/IA/020/INI
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.06.2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO22.05.2024