Symepezil
Donepezili hydrochloridum
Tabletki powlekane 5 mg | Donepezili hydrochloridum 5 mg
Mawdsley-Brooks & Company Ltd. Symphar Sp. z o.o., Wielka Brytania Polska
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Symepezil, 5 mg, tabletki powlekane Symepezil, 10 mg, tabletki powlekane
Donepezili hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. − Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. − Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. − Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Symepezil i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Symepezil
3. Jak stosować lek Symepezil
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Symepezil
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Symepezil i w jakim celu się go stosuje
Symepezil (donepezylu chlorowodorek) należy do grupy leków zwanych inhibitorami acetylocholinoesterazy. Donepezyl zwiększa stężenie w mózgu substancji biorącej udział w procesie zapamiętywania (acetylocholiny), spowalniając jej rozpad.
Stosuje się go w leczeniu objawów otępienia u pacjentów z rozpoznaną chorobą Alzheimera w postaciach od łagodnej do umiarkowanie ciężkiej. Objawy te obejmują: narastającą utratę pamięci, dezorientację oraz zmiany w zachowaniu. Ich następstwem są nasilające się trudności w wykonywaniu zwykłych, codziennych czynności przez pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera.
Symepezil jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u dorosłych pacjentów.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Symepezil
Kiedy NIE stosować leku Symepezil − jeśli pacjent ma uczulenie na chlorowodorek donepezylu, pochodne piperydyny lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Symepezil należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeżeli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały: − wrzody żołądka lub dwunastnicy, − napady drgawkowe lub drgawki, − choroba serca (nieregularna lub bardzo wolna czynność serca), − astma oskrzelowa lub inna przewlekła choroba płuc, − zaburzenia wątroby lub zapalenie wątroby, − trudności w oddawaniu moczu lub łagodna choroba nerek.
Należy także powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży.
Lek Symepezil a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Dotyczy to również leków wydawanych bez recepty, a także tych, które mogą być przyjmowane w przyszłości jednocześnie z lekiem Symepezil, ponieważ mogą one osłabiać lub nasilać jego działanie.
Należy zwłaszcza powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje którykolwiek lek z niżej wymienionych grup: − inne leki stosowane w chorobie Alzheimera, np. galantamina, − leki przeciwbólowe l ub leki stosowane w leczeniu zapalenia stawów, np. kwas acetylosalicylowy (aspiryna), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) takie jak: ibuprofen lub diklofenak sodowy, − leki przeciwcholinergiczne, np. tolterodyna, − antybiotyki, np. erytromycyna lub ryfampicyna, − leki przeciwgrzybicze, np. ketokonazol, − leki przeciwdepresyjne, np. fluoksetyna, − leki przeciwpadaczkowe, np. fenytoina, karbamazepina, − leki stosowane w chorobach serca, np. chinidyna, beta-adrenolityki (propranolol i atenolol), − leki zwiotczające mięśnie, np. diazepam, sukcynylocholina, − leki stosowane w znieczuleniu ogólnym, − leki wydawane bez recepty, np. leki ziołowe.
W przypadku zaplanowanego zabiegu chirurgicznego wymagającego podania ogólnego znieczulenia (narkozy), pacjent powinien poinformować lekarza i anestezjologa o przyjmowaniu leku Symepezil. Lek ten może wpływać na ilość leków potrzebnych do znieczulenia ogólnego.
Symepezil może być stosowany u pacjentów z chorobą nerek lub łagodną do umiarkowanej chorobą wątroby. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje choroba nerek lub wątroby. Nie należy stosować leku Symepezil u pacjentów z ciężką chorobą wątroby.
Należy podać lekarzowi lub farmaceucie nazwisko opiekuna pacjenta. Opiekun pomoże pacjentowi przyjmować lek zgodnie z zaleceniami lekarza.
Lek Symepezil z jedzeniem, piciem i alkoholem Pokarm nie ma wpływu na skuteczność leku Symepezil. Symepezil nie powinien być stosowany z alkoholem, ponieważ alkohol może zmieniać działanie tego leku.
Ciąża i karmienie piersią Leku Symepezil nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Choroba Alzheimera może zaburzać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsł ugiwania urządzeń mechanicznych, dlatego nie należy wykonywać tych czynności, dopóki lekarz nie stwierdzi, że jest to bezpieczne. Ponadto stosowanie leku może powodować zmęczenie, zawroty głowy i kurcze mięśni. Jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z tych działań, nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Lek Symepezil zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
3. Jak stosować lek Symepezil
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka leku Symepezil Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg (jedna biała tabletka), którą przyjmuje się codziennie wieczorem. Po upływie miesiąca lekarz może zalecić przyjmowanie 10 mg (jedna żółta tabletka), codziennie wieczorem. Tabletkę leku Symepezil należy połknąć wieczorem przed snem, popijając wodą lub napojem. Przyjmowana dawka leku może ulec zmianie w zależności od czasu trwania leczenia oraz zaleceń lekarza. Maksymalna zalecana dawka leku wynosi 10 mg, codziennie wieczorem.
Należy zawsze przestrzegać zaleceń lekarza lub farmaceuty dotyczących sposobu i czasu przyjęcia leku. Nie należy zmieniać samemu dawki bez konsultacji z lekarzem.
Jak długo należy stosować Symepezil Lekarz lub farmaceuta poinformuje pacjenta, jak długo powinien przyjmować lek. Należy co pewien czas odbywać wizyty lekarskie, w celu oceny skuteczności leczenia oraz objawów choroby.
Przerwanie stosowania leku Symepezil Nie należy przerywać przyjmowania leku, chyba że tak zaleci lekarz prowadzący. Po przerwaniu stosowania leku Symepezil, korzyści wynikające z leczenia będą stopniowo zanikać.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Symepezil NIE NALEŻY przyjmować więcej niż jedną tabletkę na dobę. Jeśli pacjent zażył większą niż zalecana dawkę leku Symepezil, powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Gdy jest to niemożliwe, należy niezwłocznie udać się do najbliższego szpitalnego oddziału pomocy doraźnej. Zawsze należy zabrać ze sobą do szpitala tabletki oraz opakowanie, aby lekarz wiedział, jaki lek został przyjęty.
Objawy przedawkowania leku obejmują: nudności i wymioty, ślinotok, pocenie się, spowolnienie czynności serca, niskie ciśnienie krwi (uczucie pustki w głowie lub zawroty głowy podczas wstawania), trudności w oddychaniu, utratę przytomności oraz napady padaczkowe lub drgawki.
Pominięcie zastosowania leku Symepezil W razie pominięcia dawki leku, należy przyjąć jedną tabletkę następnego dnia o zwykłej porze. Nie należy stosować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej tabletki.
W razie przerwy w stosowaniu leku dłuższej niż tydzień, przed ponownym przyjęciem leku należy poradzić się lekarza prowadzącego.
W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poniżej wymienione działania niepożądane zostały zgłoszone przez pacjentów stosujących donepezyl. Należy powiedzieć lekarzowi, jeżeli którykolwiek z nich wystąpi podczas stosowania leku Symepezil.
Ciężkie działania niepożądane: Jeśli u pacjenta wystąpią niżej opisane ciężkie działania niepożądane, należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi. Może być konieczne natychmiastowe rozpoczęcie leczenia: − uszkodzenie wątroby, np. zapalenie wątroby. Objawami zapalenia wątroby są nudności lub wymioty, utrata apetytu, ogólne złe samopoczucie, gorączka, świąd, zażółcenie skóry i oczu, ciemne zabarwienie moczu (występuje u 1 do 10 na 10 000 osób); − wrzody żołądka lub dwunastnicy. Objawami występowania wrzodów są ból żołądka i uczucie dyskomfortu (niestrawność) odczuwane pomiędzy pępkiem a klatką piersiową (występują u 1 do 10 na 1000 osób); − krwawienie z żołądka lub jelit. Może ono powodować wystąpienie smolistych stolców lub widocznego krwawienia z odbytu (występuje u 1 do 10 na 1000 osób); − napady padaczkowe lub drgawki (występują u 1 do 10 na 1000 osób); − gorączka, sztywność mięśni, pocenie się lub obniżony poziom świadomości (zaburzenie zwane złośliwym zespołem neuroleptycznym) (występują u mniej niż 1 na 10000 osób); − osłabienie mięśni, tkliwość lub ból, zwłaszcza występujące jednocześnie ze złym samopoczuciem, wysoką gorączką lub ciemnym moczem. Może to być spowodowane nieprawidłowym rozpadem mięśni, mogącym zagrażać życiu i prowadzić do zaburzeń czynności nerek (choroby zwanej rabdomiolizą).
Inne, możliwe działania niepożądane:
Bardzo częste działania niepożądane (występują częściej niż u 1 na 10 pacjentów): − biegunka, − nudności lub wymioty, − bóle głowy.
Częst e działania niepożądane (występują u 1 do 10 pacjentów na 100): − kurcze mięśni, − zmęczenie, − trudności w zasypianiu (bezsenność), − przeziębienie, − utrata apetytu, − omamy (postrzeganie lub słyszenie rzeczy, które w rzeczywistości nie istnieją), − nietypowe sny w tym koszmary senne, − pobudzenie, − agresywne zachowanie, − omdlenia, − zawroty głowy, − uczucie dyskomfortu w żołądku, − wysypka, − świąd, − niekontrolowane oddawanie moczu, − ból, − wypadki (pacjenci mogą być bardziej podatni na upadki i przypadkowe urazy).
Niezbyt częste działania niepożądane (występują u 1 do 10 na 1000 pacjentów): − spowolnienie rytmu serca.
Rzadkie działania niepożądane (występują u 1 do 10 na 10 000 pacjentów): − sztywność ciała, drżenia lub niekontrolowane ruchy ciała, w szczególności twarzy i języka, ale również kończyn.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Symepezil
Nie stosować leku Symepezil po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Symepezil − Substancją czynną leku jest donepezylu chlorowodorek. Tabletka 5 mg zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku, tabletka 10 mg zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku. − Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, skrobia żelowana kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, k rzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, talk, glikol propylenowy, hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171). Dodatkowo tabletka 10 mg zawiera żelaza tlenek żółty (E 172).
Jak wygląda lek Symepezil i co zawiera opakowanie
Tabletki 5 mg: białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczeniem „ML89” na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Tabletki 10 mg: żółte , okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczeniem „ML88” na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Lek jest dostępny w opakowaniach zawierających 28, 56 i 84 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i importer
Podmiot odpowiedzialny Symphar Sp. z o.o. ul. Koszykowa 65 00-667 Warszawa
Wytwórca/Importer Symphar Sp. z o.o. ul. Chełmżyńska 249 04-458 Warszawa
Mawdsley-Brooks and Company Limited Unit 22, Quest Park, Wheatley Hall Road, Doncaster DN2 4LT Wielka Brytania
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
PL: Symepezil
Data ostatniej aktualizacji ulotki: marzec 2017
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Symepezil, 5 mg, tabletki powlekane Symepezil, 10 mg, tabletki powlekane
Symepezil, 5 mg, tabletka powlekana: Każda tabletka zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 4,56 mg wolnego donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 87,17 mg laktozy jednowodnej w tabletce powlekanej.
Symepezil, 10 mg, tabletka powlekana: Każda tabletka zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 9,12 mg wolnego donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 174,33 mg laktozy jednowodnej w tabletce powlekanej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Symepezil, 5 mg, tabletka powlekana: Tabletka powlekana. Białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczeniem „ML89” na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Symepezil, 10 mg, tabletka powlekana: Tabletka powlekana. Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczeniem „ML88” na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Symepezil jest wskazany w objawowym leczeniu łagodnej do umiarkowanie ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.
Dorośli/P acjenci w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Symepezil należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed pójściem spać. Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągniecie stanu stacjonarnego stężenia chlorowodorku donepezylu. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg/dobę, dawkę produktu leczniczego Symepezil można zwiększyć do powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych.
Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko wówczas, gdy pacjent ma opiekuna, który będzie regularnie kontrolował przyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu leczniczego. Dlatego należy regularnie oceniać korzyści kliniczne ze stosowania donepezylu. W przypadku ustania korzystnego działania należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie donepezylem.
Po przerwaniu leczenia obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania produktu leczniczego Symepezil.
Zaburzenie czynności nerek i wątroby Podobny schemat dawkowania można zastosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stan ten nie ma wpływu na klirens chlorowodorku donepezylu.
Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na działanie produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki należy przeprowadzać w zależności od indywidualnej tolerancji na lek u każdego pacjenta. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Dzieci Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Symepezil u dzieci.
Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
Stosowanie donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. osłabienie funkcji poznawczych związane z wiekiem) nie zostało zbadane.
Znieczulenie: Symepezil, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane podczas znieczulenia.
Układ krążenia: I nhibitory cholinesterazy z uwagi na ich farmakologiczne działanie, mogą zwiększać napięcie nerwu błędnego i wpływać na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Powyższe działanie może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodzenia nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo- komorowy.
Opisano przypadki omdleń i napadów padaczkowych. W diagnostyce takich objawów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub dłużej trwające zahamowanie zatokowe.
Układ pokarmowy: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z zastosowaniem donepezylu, nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową ani krwawienia z przewodu pokarmowego.
Układ moczowo-płciowy: C holinomimetyki mogą powodować zaburzenia opróżniania pęcherza moczowego, chociaż nie zostało to zaobserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem donepezylu.
Układ nerwowy: N apady drgawek - uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu przyczyniać się do wystąpienia uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki mogą być również objawem choroby Alzheimera.
Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS): w związku ze stosowaniem donepezylu, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego - stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się podwyższeniem temperatury ciała, sztywnością mięśni, zaburzeniami ze strony układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwięks zoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy. Innymi jego objawami może być mioglobinuria (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) i ostra niewydolność nerek. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na złośliwy zespół neuroleptyczny, bądź pojawienia się wysokiej gorączki niewyjaśnionego pochodzenia, bez innych klinicznych objawów tego zespołu, należy przerwać leczenie.
Układ oddechowy: Ze względu na działanie cholinomimetyczne, należy zachować ostrożność przepisując inhibitory cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Należy unikać jednoczesnego podawania Symepezil z innymi inhibitorami esterazy acetylocholinowej, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.
Ciężka niewydolność wątroby: Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lappa lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Śmiertelność w otępieniu naczyniopochodnym - badania kliniczne: Przeprowadzono trzy badania kliniczne trwające 6 miesięcy z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniowego. Kryteria NINDS-AIREN opracowano w celu identyfikacji pacjentów, u których otępienie wydaje się wynikać wyłącznie z przyczyn naczyniowych oraz w celu wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu odsetek zgonów wynosił 2/198 (1,0%) dla dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu, 5/206 (2,4%) dla dawki 10 mg chlorowodorku donepezylu oraz 7/199 (3,5%) w przypadku placebo. W drugim badaniu odsetek zgonów wynosił 4/208 (1,9%) dla dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu, 3/215 (1,4%) dla dawki 10 mg chlorowodorku donepezylu oraz 1/193 (0,5%) w przypadku placebo. W trzecim badaniu odsetek zgonów wynosił 11/648 (1,7%) dla dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu oraz 0/326 (0%) w przypadku placebo. Odsetek zgonów dla tych trzech badań dotyczących otępienia naczyniowego w grupie otrzymującej chlorowodorek donepezylu (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Większość zgonów pacjentów przyjmujących chlorowodorek donepezylu lub placebo wydaje się wynikać z różnych przyczyn pochodzenia naczyniowego, których można się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobą naczyniową, jako chorobą zasadniczą. Analiza wszystkich poważnych zdarzeń naczyniowych niezakończonych zgonem oraz zakończonych zgonem nie wykazała różnicy w częstości występowania w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. W łącznej analizie wyników badań choroby Alzheimera (n=4146) oraz badań nad chorobą Alzheimera i innych badań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (całkowite n=6888), współczynnik zgonów w grupach placebo liczbowo przewyższał ten współczynnik w grupach przyjmujących chlorowodorek donepezylu.
Chlorowodorek donepezylu ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm chlorowodorku donepezylu. Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie donepezylu biorą udział izoenzym 3A4 cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzym 2D6. Badania in vitro wykazują, że ketokonazol i chinidyna, inhibitory, odpowiednio, CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego też te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu.
W badaniu u zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu. Ponieważ stopień działania hamującego lub pobudzającego tych leków nie jest znany, należy zachować ostrożność w przypadku ich jednoczesnego podawania. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu przeciwcholinergicznym. Może również wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania leków, takich jak pochodne sukcynylocholiny, inne środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agoniści cholinergiczni lub środki beta-adrenolityczne, które mają wpływ na przewodnictwo w mięśniu sercowym.
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w okresie ciąży.
Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, stwierdzono natomiast toksyczność około- i poporodową (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Symepezil można stosować w okresie ciąży jedynie w razie bezwzględnej konieczności.
Karmienie piersią Donepezyl jest wydzielany z mlekiem szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu jest wydzielany z kobiecym mlekiem i nie przeprowadzono badań dotyczących karmiących kobiet. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.
Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Otępienie może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może wywoływać zmęczenie, zawroty głowy i kurcze mięśni, szczególnie w momencie rozpoczynania leczenia oraz w trakcie zwiększania dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania skomplikowanych maszyn.
Najczęściej występujące działania niepożądane to biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.
Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach wymieniono poniżej i uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja narządowa Bardzo często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia psychiczne
Pobudzenie**
Agresywne zachowanie** Nietypowe sny w tym koszmary senne**
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Bezsenność Napady padaczkowe* Objawy pozapiramidowe Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia serca
Bradykardia Blok zatokowo- przedsionkowy Blok przedsionkowo- komorowy
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności
Wymioty Zaburzenia żołądkowe Krwawienia z przewodu pokarmowego Wrzody żołądka i dwunastnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy
Zmęczenie Ból
Badania diagnostyczne
Niewielkie zwiększenie stężenia mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
* U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych, należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4). ** Omamy, pobudzenie i agresywne zachowanie ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. ***W przypadkach niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby, należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Symepezil. ****Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Szacowana średnia dawka śmiertelna chlorowodorku donepezylu po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi, odpowiednio, 45 i 32 mg/kg lub około 225- i 160- krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zaburzenia oddychania, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę ciała.
Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, potliwością, bradykardią, niedociśnieniem, zaburzeniami oddychania zapaścią i drgawkami. Możliwe jest wystąpienie narastającego osłabienia mięśni, co może doprowadzić do zgonu, gdy osłabienie obejmuje mięśnie oddechowe.
Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć zabiegi podtrzymujące czynności życiowe. Jako antidotum na przedawkowanie produktu leczniczego Symepezil można zastosować trzeciorzędowe środki przeciwcholinergiczne, takie jak atropina. Zaleca się dożylne podawanie siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach, aż do osiągnięcia pożądanego działania: początkowa dawka wynosi 1,0 do 2,0 mg dożylnie, a kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano nietypowe zmiany ciśnienia krwi i rytmu serca w przypadku podawania innych środków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity można usunąć z organizmu za pomocą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu; inhibitory acetylocholinoesterazy, kod ATC: N06DA02.
Chlorowodorek donepezylu jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównej cholinesterazy w mózgu. In vitro, chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000- krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.
Otępienie w chorobie Alzheimera W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz na dobę dawek wynoszących acetylocholinowej (mierzonej w błonach erytrocytów) w stanie stacjonarnym, odpowiednio o 63,6% i 77,3%, po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez chlorowodorek donepezylu, jest skorelowane ze zmianami wyników w skali ADAS-cog, mierzącej wybrane elementy zdolności poznawczej. Wpływ chlorowodorku donepezylu na przebieg podstawowej choroby neurologicznej nie był badany. Nie można zatem przypisywać chlorowodorkowi donepezylu żadnego wpływu na postęp choroby.
Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu oceniano w czterech badaniach kontrolowanych placebo: dwóch trwających 6 miesięcy oraz dwóch trwających rok.
W jednym z 6-cio miesięcznych badań skuteczność leczenia donepezylem oceniano przy użyciu trzech kryteriów: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinical Interview Based Impression of change with Caregiver Input (skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna) - służ ącej do oceny ogólnego funkcjonowania oraz skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (mierzącej zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i w domu) - oceniającej zainteresowania i dbałość o swoją osobę.
Pacjentów, którzy spełniali poniższe kryteria uważano za odpowiadających na leczenie.
Odpowiedź = Poprawa w skali ADAS-Cog o co najmniej 4 punkty
Brak pogorszenia w skali CIBIC +
Brak pogorszenia w skali Activities Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale
n=365 Pacjenci poddani ocenie n=352 Grupa przyjmująca placebo 10% 10%
Grupa przyjmująca donepezyl w dawce 5 mg 18%* 18%*
Grupa przyjmująca donepezyl w dawce 10 mg 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01
Donepezyl powodował zależny od dawki, statystycznie znamienny wzrost odsetka pacjentów, u których stwierdzano odpowiedź na leczenie.
Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po około 3 do 4 godzinach po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki produktu leczniczego. Końcowy okres półtrwania w osoczu wynosi około 70 godzin, dlatego też wielokrotne podawanie pojedynczej dawki dobowej prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan bliski do stacjonarnego osiągany jest w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i związana z tym aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia.
Pokarm nie wpływał na wchłanianie chlorowodorku donepezylu.
Dystrybucja Chlorowodorek donepezylu wiąże się u ludzi z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-desmetylo-donepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja chlorowodorku donepezylu do różnych tkane k ciała nie została dokładnie poznana. Jednakże w badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach po podaniu pojedynczej dawki 5 mg znakowanego izotopem węgla 14 C chlorowodorku donepezylu, około 28% radioaktywności pozostało w organizmie. Sugeruje to, że chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni.
Metabolizm/Wydalanie Chlorowodorek donepezylu jest wydalany z moczem zarówno w postaci niezmienionej jak i zmetabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego 14 C, radioaktywność w osoczu, wyrażona jako procent podanej dawki, była obecna głównie w postaci niezmienionej chlorowodorku donepezylu (30%), 6-O-demetylo-donepezylu (11% - jedyny metabolit wykazujący podobne działanie do chlorowodorku donepezylu), cis-N-tlenku donepezylu (9%), 5- O-demetylo donepezylu (7%) oraz sprzężonego glukuronidu 5-O-demetylo donepezylu (3%). Około 57% całkowitej przyjętej radioaktywności zostało wydalone z moczem (17% w postaci niezmienionego donepezylu) a 14,5% z kałem, co sugeruje, że biotransformacja oraz wydalanie z moczem są głównymi drogami eliminacji leku. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe chlorowodorku donepezylu i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów.
Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin.
Płeć, rasa i palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. Nie przeprowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych ochotników w podeszłym wieku ani u pacjentów z chorobą Alzheimera lub z otępieniem naczyniowym. Ś rednie stężenia w osoczu u tych pacjentów były jednak zbliżone do stężeń u młodych, zdrowych ochotników.
Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby były zwiększone; średnie AUC były większe o 48% i średnie C max
Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że donepezyl powoduje niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne, czyli działanie pobudzające układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W testach na komórkach bakterii i ssaków, donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano pewne uszkodzenie chromosomów, lecz przy stężeniach zdecydowanie toksycznych, ponad 3000 razy większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy nie obserwowano uszkodzeń chromosomów ani działań genotoksycznych. W długoterminowych badaniach karcynogenności nie stwierdzono działania rakotwórczego ani u szczurów, ani u myszy.
Chlorowodorek donepezylu nie wpływał na płodność u szczurów i nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików, lecz gdy był podawany ciężarnym samicom szczura w dawkach 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi miał niewielki wpływ na częstość porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność noworodków (patrz punkt 4.6).
Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia żelowana kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka: Talk Glikol propylenowy Hypromeloza 5 cps Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) (wyłącznie tabletka 10 mg)
Nie dotyczy.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 28, 56, 84 tabletki.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Symphar Sp. z o.o. ul. Koszykowa 65 00-667 Warszawa
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.05.2016
16/03/2017
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Symepezil, 5 mg, tabletki powlekane Symepezil, 10 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Symepezil, 5 mg, tabletka powlekana: Każda tabletka zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 4,56 mg wolnego donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 87,17 mg laktozy jednowodnej w tabletce powlekanej.
Symepezil, 10 mg, tabletka powlekana: Każda tabletka zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 9,12 mg wolnego donepezylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 174,33 mg laktozy jednowodnej w tabletce powlekanej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Symepezil, 5 mg, tabletka powlekana: Tabletka powlekana. Białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczeniem „ML89” na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
Symepezil, 10 mg, tabletka powlekana: Tabletka powlekana. Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczeniem „ML88” na jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Symepezil jest wskazany w objawowym leczeniu łagodnej do umiarkowanie ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dorośli/P acjenci w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Symepezil należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed pójściem spać. Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągniecie stanu stacjonarnego stężenia chlorowodorku donepezylu. Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg/dobę, dawkę produktu leczniczego Symepezil można zwiększyć do powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych.
Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie z zatwierdzonymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko wówczas, gdy pacjent ma opiekuna, który będzie regularnie kontrolował przyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu leczniczego. Dlatego należy regularnie oceniać korzyści kliniczne ze stosowania donepezylu. W przypadku ustania korzystnego działania należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie można przewidzieć indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie donepezylem.
Po przerwaniu leczenia obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania produktu leczniczego Symepezil.
Zaburzenie czynności nerek i wątroby Podobny schemat dawkowania można zastosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stan ten nie ma wpływu na klirens chlorowodorku donepezylu.
Z uwagi na możliwą zwiększoną ekspozycję na działanie produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2), zwiększanie dawki należy przeprowadzać w zależności od indywidualnej tolerancji na lek u każdego pacjenta. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Dzieci Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Symepezil u dzieci.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Stosowanie donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. osłabienie funkcji poznawczych związane z wiekiem) nie zostało zbadane.
Znieczulenie: Symepezil, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane podczas znieczulenia.
Układ krążenia: I nhibitory cholinesterazy z uwagi na ich farmakologiczne działanie, mogą zwiększać napięcie nerwu błędnego i wpływać na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Powyższe działanie może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub innymi zaburzeniami przewodzenia nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo- komorowy.
Opisano przypadki omdleń i napadów padaczkowych. W diagnostyce takich objawów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub dłużej trwające zahamowanie zatokowe.
Układ pokarmowy: Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujący jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z zastosowaniem donepezylu, nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową ani krwawienia z przewodu pokarmowego.
Układ moczowo-płciowy: C holinomimetyki mogą powodować zaburzenia opróżniania pęcherza moczowego, chociaż nie zostało to zaobserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem donepezylu.
Układ nerwowy: N apady drgawek - uważa się, że cholinomimetyki mogą w pewnym stopniu przyczyniać się do wystąpienia uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki mogą być również objawem choroby Alzheimera.
Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.
Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS): w związku ze stosowaniem donepezylu, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego - stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się podwyższeniem temperatury ciała, sztywnością mięśni, zaburzeniami ze strony układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwięks zoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy. Innymi jego objawami może być mioglobinuria (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) i ostra niewydolność nerek. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na złośliwy zespół neuroleptyczny, bądź pojawienia się wysokiej gorączki niewyjaśnionego pochodzenia, bez innych klinicznych objawów tego zespołu, należy przerwać leczenie.
Układ oddechowy: Ze względu na działanie cholinomimetyczne, należy zachować ostrożność przepisując inhibitory cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Należy unikać jednoczesnego podawania Symepezil z innymi inhibitorami esterazy acetylocholinowej, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.
Ciężka niewydolność wątroby: Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lappa lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Śmiertelność w otępieniu naczyniopochodnym - badania kliniczne: Przeprowadzono trzy badania kliniczne trwające 6 miesięcy z udziałem pacjentów spełniających kryteria NINDS-AIREN prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniowego. Kryteria NINDS-AIREN opracowano w celu identyfikacji pacjentów, u których otępienie wydaje się wynikać wyłącznie z przyczyn naczyniowych oraz w celu wykluczenia pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu odsetek zgonów wynosił 2/198 (1,0%) dla dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu, 5/206 (2,4%) dla dawki 10 mg chlorowodorku donepezylu oraz 7/199 (3,5%) w przypadku placebo. W drugim badaniu odsetek zgonów wynosił 4/208 (1,9%) dla dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu, 3/215 (1,4%) dla dawki 10 mg chlorowodorku donepezylu oraz 1/193 (0,5%) w przypadku placebo. W trzecim badaniu odsetek zgonów wynosił 11/648 (1,7%) dla dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu oraz 0/326 (0%) w przypadku placebo. Odsetek zgonów dla tych trzech badań dotyczących otępienia naczyniowego w grupie otrzymującej chlorowodorek donepezylu (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była statystycznie znamienna. Większość zgonów pacjentów przyjmujących chlorowodorek donepezylu lub placebo wydaje się wynikać z różnych przyczyn pochodzenia naczyniowego, których można się spodziewać w populacji pacjentów w podeszłym wieku z chorobą naczyniową, jako chorobą zasadniczą. Analiza wszystkich poważnych zdarzeń naczyniowych niezakończonych zgonem oraz zakończonych zgonem nie wykazała różnicy w częstości występowania w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. W łącznej analizie wyników badań choroby Alzheimera (n=4146) oraz badań nad chorobą Alzheimera i innych badań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (całkowite n=6888), współczynnik zgonów w grupach placebo liczbowo przewyższał ten współczynnik w grupach przyjmujących chlorowodorek donepezylu.
Chlorowodorek donepezylu ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Jednoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm chlorowodorku donepezylu. Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie donepezylu biorą udział izoenzym 3A4 cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzym 2D6. Badania in vitro wykazują, że ketokonazol i chinidyna, inhibitory, odpowiednio, CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego też te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu.
W badaniu u zdrowych ochotników ketokonazol zwiększał średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina i alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu. Ponieważ stopień działania hamującego lub pobudzającego tych leków nie jest znany, należy zachować ostrożność w przypadku ich jednoczesnego podawania. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu przeciwcholinergicznym. Może również wystąpić synergizm działania w przypadku jednoczesnego stosowania leków, takich jak pochodne sukcynylocholiny, inne środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agoniści cholinergiczni lub środki beta-adrenolityczne, które mają wpływ na przewodnictwo w mięśniu sercowym.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w okresie ciąży.
Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, stwierdzono natomiast toksyczność około- i poporodową (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Symepezil można stosować w okresie ciąży jedynie w razie bezwzględnej konieczności.
Karmienie piersią Donepezyl jest wydzielany z mlekiem szczurów. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu jest wydzielany z kobiecym mlekiem i nie przeprowadzono badań dotyczących karmiących kobiet. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Donepezyl ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Otępienie może powodować upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto donepezyl może wywoływać zmęczenie, zawroty głowy i kurcze mięśni, szczególnie w momencie rozpoczynania leczenia oraz w trakcie zwiększania dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania skomplikowanych maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Najczęściej występujące działania niepożądane to biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.
Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach wymieniono poniżej i uszeregowano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja narządowa Bardzo często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia psychiczne
Pobudzenie**
Agresywne zachowanie** Nietypowe sny w tym koszmary senne**
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Bezsenność Napady padaczkowe* Objawy pozapiramidowe Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia serca
Bradykardia Blok zatokowo- przedsionkowy Blok przedsionkowo- komorowy
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności
Wymioty Zaburzenia żołądkowe Krwawienia z przewodu pokarmowego Wrzody żołądka i dwunastnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy
Zmęczenie Ból
Badania diagnostyczne
Niewielkie zwiększenie stężenia mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
* U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych, należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4). ** Omamy, pobudzenie i agresywne zachowanie ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. ***W przypadkach niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby, należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Symepezil. ****Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Szacowana średnia dawka śmiertelna chlorowodorku donepezylu po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi, odpowiednio, 45 i 32 mg/kg lub około 225- i 160- krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zaburzenia oddychania, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę ciała.
Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego charakteryzującego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, potliwością, bradykardią, niedociśnieniem, zaburzeniami oddychania zapaścią i drgawkami. Możliwe jest wystąpienie narastającego osłabienia mięśni, co może doprowadzić do zgonu, gdy osłabienie obejmuje mięśnie oddechowe.
Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć zabiegi podtrzymujące czynności życiowe. Jako antidotum na przedawkowanie produktu leczniczego Symepezil można zastosować trzeciorzędowe środki przeciwcholinergiczne, takie jak atropina. Zaleca się dożylne podawanie siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach, aż do osiągnięcia pożądanego działania: początkowa dawka wynosi 1,0 do 2,0 mg dożylnie, a kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano nietypowe zmiany ciśnienia krwi i rytmu serca w przypadku podawania innych środków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami przeciwcholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Nie wiadomo, czy chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity można usunąć z organizmu za pomocą dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu; inhibitory acetylocholinoesterazy, kod ATC: N06DA02.
Chlorowodorek donepezylu jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównej cholinesterazy w mózgu. In vitro, chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000- krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.
Otępienie w chorobie Alzheimera W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera, podawanie raz na dobę dawek wynoszących acetylocholinowej (mierzonej w błonach erytrocytów) w stanie stacjonarnym, odpowiednio o 63,6% i 77,3%, po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie acetylocholinesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez chlorowodorek donepezylu, jest skorelowane ze zmianami wyników w skali ADAS-cog, mierzącej wybrane elementy zdolności poznawczej. Wpływ chlorowodorku donepezylu na przebieg podstawowej choroby neurologicznej nie był badany. Nie można zatem przypisywać chlorowodorkowi donepezylu żadnego wpływu na postęp choroby.
Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu oceniano w czterech badaniach kontrolowanych placebo: dwóch trwających 6 miesięcy oraz dwóch trwających rok.
W jednym z 6-cio miesięcznych badań skuteczność leczenia donepezylem oceniano przy użyciu trzech kryteriów: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinical Interview Based Impression of change with Caregiver Input (skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna) - służ ącej do oceny ogólnego funkcjonowania oraz skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (mierzącej zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i w domu) - oceniającej zainteresowania i dbałość o swoją osobę.
Pacjentów, którzy spełniali poniższe kryteria uważano za odpowiadających na leczenie.
Odpowiedź = Poprawa w skali ADAS-Cog o co najmniej 4 punkty
Brak pogorszenia w skali CIBIC +
Brak pogorszenia w skali Activities Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale
n=365 Pacjenci poddani ocenie n=352 Grupa przyjmująca placebo 10% 10%
Grupa przyjmująca donepezyl w dawce 5 mg 18%* 18%*
Grupa przyjmująca donepezyl w dawce 10 mg 21%* 22%** * p<0,05 ** p<0,01
Donepezyl powodował zależny od dawki, statystycznie znamienny wzrost odsetka pacjentów, u których stwierdzano odpowiedź na leczenie.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po około 3 do 4 godzinach po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki produktu leczniczego. Końcowy okres półtrwania w osoczu wynosi około 70 godzin, dlatego też wielokrotne podawanie pojedynczej dawki dobowej prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan bliski do stacjonarnego osiągany jest w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i związana z tym aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia.
Pokarm nie wpływał na wchłanianie chlorowodorku donepezylu.
Dystrybucja Chlorowodorek donepezylu wiąże się u ludzi z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-desmetylo-donepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja chlorowodorku donepezylu do różnych tkane k ciała nie została dokładnie poznana. Jednakże w badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po 240 godzinach po podaniu pojedynczej dawki 5 mg znakowanego izotopem węgla 14 C chlorowodorku donepezylu, około 28% radioaktywności pozostało w organizmie. Sugeruje to, że chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni.
Metabolizm/Wydalanie Chlorowodorek donepezylu jest wydalany z moczem zarówno w postaci niezmienionej jak i zmetabolizowany przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znakowanego 14 C, radioaktywność w osoczu, wyrażona jako procent podanej dawki, była obecna głównie w postaci niezmienionej chlorowodorku donepezylu (30%), 6-O-demetylo-donepezylu (11% - jedyny metabolit wykazujący podobne działanie do chlorowodorku donepezylu), cis-N-tlenku donepezylu (9%), 5- O-demetylo donepezylu (7%) oraz sprzężonego glukuronidu 5-O-demetylo donepezylu (3%). Około 57% całkowitej przyjętej radioaktywności zostało wydalone z moczem (17% w postaci niezmienionego donepezylu) a 14,5% z kałem, co sugeruje, że biotransformacja oraz wydalanie z moczem są głównymi drogami eliminacji leku. Brak danych wskazujących na krążenie jelitowo-wątrobowe chlorowodorku donepezylu i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów.
Stężenia donepezylu w osoczu zmniejszają się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin.
Płeć, rasa i palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. Nie przeprowadzono odpowiednich badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych ochotników w podeszłym wieku ani u pacjentów z chorobą Alzheimera lub z otępieniem naczyniowym. Ś rednie stężenia w osoczu u tych pacjentów były jednak zbliżone do stężeń u młodych, zdrowych ochotników.
Stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby były zwiększone; średnie AUC były większe o 48% i średnie C max
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że donepezyl powoduje niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne, czyli działanie pobudzające układ cholinergiczny (patrz punkt 4.9). W testach na komórkach bakterii i ssaków, donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano pewne uszkodzenie chromosomów, lecz przy stężeniach zdecydowanie toksycznych, ponad 3000 razy większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojądrowym in vivo u myszy nie obserwowano uszkodzeń chromosomów ani działań genotoksycznych. W długoterminowych badaniach karcynogenności nie stwierdzono działania rakotwórczego ani u szczurów, ani u myszy.
Chlorowodorek donepezylu nie wpływał na płodność u szczurów i nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików, lecz gdy był podawany ciężarnym samicom szczura w dawkach 50-krotnie większych niż dawki stosowane u ludzi miał niewielki wpływ na częstość porodów martwych płodów oraz wczesną przeżywalność noworodków (patrz punkt 4.6).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia żelowana kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka: Talk Glikol propylenowy Hypromeloza 5 cps Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) (wyłącznie tabletka 10 mg)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 28, 56, 84 tabletki.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTUSymphar Sp. z o.o. ul. Koszykowa 65 00-667 Warszawa
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.05.2016
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO16/03/2017