Voriconazole Genoptim
Voriconazolum
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg | Voriconazolum 200 mg
Anfarm Hellas S.A. Pharmathen International S.A. Pharmathen S.A., Grecja Grecja Grecja
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Voriconazole Genoptim, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Worykonazol
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. − Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. − Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
Voriconazole Genoptim zawiera substancję czynną worykonazol. Voriconazole Genoptim jest lekiem przeciwgrzybiczym. Działa on, zabijając grzyby wywołujące zakażenia lub hamując ich wzrost.
Lek jest stosowany w leczeniu pacjentów (dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat) z: • inwazyjną aspergilozą (rodzaj zakażenia grzybiczego wywołanego przez grzyby z rodzaju Aspergillus), • kandydemią (inny rodzaj zakażenia grzybiczego wywołanego przez grzyby z rodzaju Candida) u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii (pacjenci niemający zmniejszonej liczby białych krwinek), • ciężkimi, inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi wywołanymi przez grzyby z rodzaju Candida oporne na flukonazol (inny lek przeciwgrzybiczy), • ciężkimi zakażeniami grzybiczymi wywołanymi przez grzyby z rodzaju Scedosporium i Fusarium (dwa różne rodzaje grzybów).
Voriconazole Genoptim jest przeznaczony dla pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami grzybiczymi.
Lek jest przeznaczony do zapobiegania zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po przeszczepieniu szpiku kostnego. Ten lek należy stosować jedynie pod nadzorem lekarza.
Kiedy nie stosować leku Voriconazole Genoptim: − jeśli pacjent ma uczulenie na worykonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Nie wolno przyjmować leku Voriconazole Genoptim jednocześnie z: • terfenadyną (stosowaną w leczeniu alergii), • astemizolem (stosowanym w leczeniu alergii), • cyzaprydem (stosowanym w zaburzeniach żołądkowych), • pimozydem (stosowanym w psychiatrii), • chinidyną (stosowaną w zaburzeniach rytmu serca), • iwabradyną (stosowaną w leczeniu objawów przewlekłej niewydolności serca), • ryfampicyną (stosowaną w leczeniu gruźlicy), • efawirenzem (stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 400 mg i większych raz na dobę, • karbamazepiną (stosowaną w leczeniu padaczki), • fenobarbitalem (stosowanym w bezsenności i leczeniu padaczki), • alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą stosowanymi w migrenie), • syrolimusem (stosowanym w transplantologii), • rytonawirem (stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 400 mg i większych dwa razy na dobę, • zielem dziurawca (preparat ziołowy), • naloksegolem (stosowanym w leczeniu zaparć wywołanych w szczególności przez leki
• tolwaptanem ( stosowanym w leczeniu hiponatremii (niskiego stężenia sodu we krwi)
• lurazydonem (stosowanym w leczeniu depresji) • wenetoklaksem (stosowanym w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową-CLL).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Voriconazole Genoptim należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką w przypadku: • stwierdzonej nadwrażliwości na inne azole. • choroby wątroby, również gdy wystąpiła w przeszłości. W przypadku choroby wątroby lekarz może przepisać mniejszą dawkę leku Voriconazole Genoptim. Lekarz powinien także podczas stosowania leku Voriconazole Genoptim monitorować czynność wątroby pacjenta, zlecając wykonanie odpowiednich badań krwi. • rozpoznania kardiomiopatii, zaburzeń rytmu serca, wolnej częstości czynności serca lub w przypadku zmian w zapisie elektrokardiogramu (EKG), nazywanych zespołem wydłużonego odstępu QTc.
Należy unikać jakiejkolwiek ekspozycji na światło słoneczne podczas leczenia. Ważne jest noszenie odzieży chroniącej przed ekspozycją na światło słoneczne oraz stosowanie preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem słonecznym (UV) o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF), gdyż mogą wystąpić objawy nadwrażliwości na promieniowanie słoneczne (UV). Może to być dodatkowo zwiększone przez inne leki uwrażliwiające skórę na światło słoneczne, takie jak metotreksat. Te środki ostrożności dotyczą także dzieci.
W czasie terapii lekiem Voriconazole Genoptim: • Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi
• oparzenie słoneczne • wysypka skórna o ciężkim przebiegu lub pęcherze • ból kości
Jeżeli wystąpią opisane wyżej zaburzenia skóry, lekarz może skierować pacjenta do dermatologa, który po konsultacji może podjąć decyzję o konieczności regularnych wizyt. Istnieje niewielkie ryzyko, że długotrwałe stosowanie leku Voriconazole Genoptim może spowodować raka skóry.
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy „niedoczynności nadnerczy”; w przypadku której nadnercza nie wytwarzają wystarczających ilości niektórych hormonów steroidowych, na przykład kortyzolu; do których należą: przewlekłe lub długotrwałe zmęczenie, osłabienie mięśni, utrata apetytu, utrata masy ciała, ból brzucha), należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zespołu Cushinga, w którym organizm wytwarza zbyt dużo hormonu kortyzolu, co może prowadzić do takich objawów jak: przyrost masy ciała, tłusty garb między ramionami, zaokrąglona twarz, ściemnienie skóry na brzuchu, udach, piersiach i ramionach, ścieńczenie skóry, łatwe powstawanie siniaków, wysokie stężenie cukru we krwi, nadmierne owłosienie, nadmierne pocenie się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Lekarz powinien regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek pacjenta za pomocą badań krwi.
Dzieci i młodzież Leku Voriconazole Genoptim nie można stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Lek Voriconazole Genoptim a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym lekach wydawanych bez recepty.
Niektóre leki przyjmowane jednocześnie z lekiem Voriconazole Genoptim mogą zmieniać jego działanie, jak również Voriconazole Genoptim może wpływać na działanie innych leków.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu niżej podanego leku, ponieważ w miarę możliwości należy unikać jego jednoczesnego stosowania z lekiem Voriconazole Genoptim: • Rytonawir (stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 100 mg dwa razy na dobę. • Glasdegib (stosowany w leczeniu raka) -jeśli konieczne jest stosowanie obu leków, lekarz będzie często kontrolował rytm serca.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków, ponieważ o ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego ich stosowania z lekiem Voriconazole Genoptim (jeżeli jednak będzie to konieczne należy dostosować dawki worykonazolu): • Ryfabutyna (stosowana w leczeniu gruźlicy). Jeśli pacjent jest leczony ryfabutyną, należy monitorować parametry krwi oraz działania niepożądane ryfabutyny. • Fenytoina (stosowana w leczeniu padaczki). Jeśli pacjent jest leczony fenytoiną w trakcie stosowania leku Voriconazole Genoptim, należy monitorować jej stężenie we krwi oraz rozważyć dostosowanie dawkowania.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków, ponieważ może być konieczne dostosowanie lub monitorowanie dawkowania tych leków i
(lub) leku Voriconazole Genoptim, w celu upewnienia się czy nadal działają: • warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol) (stosowane do zmniejszenia krzepliwości krwi), • cyklosporyna (stosowana po przeszczepieniu narządu), • takrolimus (stosowany po przeszczepieniu narządu), • pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd i gliburyd ) (stosowane w cukrzycy), • statyny (np. atorwastatyna, symwastatyna) (stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), • benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam) (stosowane w ciężkiej bezsenności i stresie), • omeprazol (stosowany w leczeniu wrzodów), • doustne środki antykoncepcyjne (jeśli lek Voriconazole Genoptim stosowany jest jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak: nudności, zaburzenia miesiączkowania), • alkaloidy barwinka (Vinca) (np. winkrystyna i winblastyna) (stosowane w leczeniu nowotworów), • inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib (stosowane w leczeniu nowotworów) • tretynoina (stosowana w leczeniu białaczki) • indynawir i inne inhibitory proteazy HIV (stosowane w leczeniu zakażenia HIV), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz, delawirdyna, newirapina) (stosowane w leczeniu zakażenia HIV), (niektórych dawek efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z lekiem Voriconazole Genoptim), • metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia od heroiny), • alfentanyl, fentanyl i inne krótko działające opioidy, takie jak sulfentanyl (leki przeciwbólowe stosowane podczas zabiegów chirurgicznych), • oksykodon oraz inne długo działające opioidy, takie jak hydrokodon (stosowane w umiarkowanym lub silnym bólu), • niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen, diklofenak) (stosowane w leczeniu bólu i stanów zapalnych), • flukonazol (stosowany w zakażeniach grzybiczych), • ewerolimus (stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz u pacjentów po przeszczepach), • letermowir (stosowany w zapobieganiu chorobie wywołanej cytomegalowirusem (CMV) po przeszczepieniu szpiku kostnego), • iwakaftor: stosowany w leczeniu mukowiscydozy, • flukloksacylina (antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych).
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Nie wolno stosować leku Voriconazole Genoptim w okresie ciąży, chyba że lekarz zdecyduje inaczej. Podczas leczenia lekiem Voriconazole Genoptim kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie terapii lekiem Voriconazole Genoptim należy niezwłocznie skontaktować się lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Voriconazole Genoptim może wywoływać zaburzenia widzenia oraz nieprawidłową reakcję na światło. W takich przypadkach należy unikać prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich zaburzeń.
Voriconazole Genoptim zawiera sód Lek zawiera 88,74 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej tabletce. Odpowiada to 4,44 % maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą, jeśli pacjent potrzebuje 5 lub więcej fiolek dziennie przez dłuższy czas, szczególnie jeśli zalecono mu przestrzeganie diety o niskiej zawartości soli (sodu).
Voriconazole Genoptim zawiera hydroksypropylobetadeks Jeśli pacjent ma chorobę nerek, powinien porozmawiać ze swoim lekarzem zanim zacznie przyjmować lek.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Lekarz decyduje o dawce leku na podstawie masy ciała i rodzaju zakażenia.
Lekarz może zmienić zalecaną dawkę w zależności od stanu klinicznego pacjenta.
Zwykle zalecane dawkowanie u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku) przedstawiono w poniższej tabeli:
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) pierwszych 24 godzin Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)
W zależności od odpowiedzi na leczenie lekarz może zmniejszyć dawkę do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
W przypadku stwierdzenia łagodnej lub umiarkowanej marskości wątroby lekarz może zadecydować o zmniejszeniu dawki leku.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Zwykle zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży przedstawiono w poniższej tabeli:
Dożylne
Dzieci w wieku od 2 do 12 lat i młodzież w wieku od poniżej 50 kg Młodzież w wieku od 12 do wieku powyżej14 lat Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) ciągu pierwszych 24 godzin ciągu pierwszych 24 godzin Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) dobę dobę
W zależności od odpowiedzi na leczenie lekarz może zwiększyć lub zmniejszyć dawkę dobową.
Voriconazole Genoptim, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zostanie przygotowany
przez pielęgniarkę lub farmaceutę (patrz informacje podane na końcu ulotki). Lek będzie podawany w infuzji dożylnej z maksymalną prędkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez 1 do 3 godzin.
Jeśli pacjent przyjmuje Voriconazole Genoptim w celu zapobieżenia zakażeniom grzybiczym, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem lekarz prowadzący może przerwać podawanie leku Voriconazole Genoptim.
Pominięcie zastosowania leku Voriconazole Genoptim W związku z tym, że lek będzie podawany pod ścisłą kontrolą medyczną, pominięcie dawki wydaje się mało prawdopodobne. Jednak w razie podejrzenia pominięcia dawki leku, należy zawsze poinformować o tym lekarza lub pielęgniarkę.
Przerwanie stosowania leku Voriconazole Genoptim O tym, jak długo będzie podawany lek Voriconazole Genoptim, decyduje lekarz; jednak leczenie lekiem Voriconazole Genoptim, proszek do sporządzania roztworu do infuzji nie powinno być dłuższe niż 6 miesięcy.
Pacjenci z obniżoną odpornością lub ciężkimi zakażeniami mogą wymagać przewlekłego leczenia w celu zapobiegania nawrotom choroby. W przypadku poprawy klinicznej droga podania leku Voriconazole Genoptim może być zmieniona z dożylnej na doustną.
Jeśli o przerwaniu terapii zdecyduje lekarz, nie należy obawiać się skutków jej przerwania.
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty lub pielęgniarki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeżeli występują działania niepożądane, w większości są o małym nasileniu i przemijające. Niemniej jednak niektóre z nich mogą być poważne i mogą wymagać interwencji lekarza.
Ciężkie działania niepożądane Należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku Voriconazole Genoptim i skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią: − Wysypka − Żółtaczka; zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby − Zapalenie trzustki
Inne działania niepożądane
Bardzo częste: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób: − Zaburzenia widzenia (zmiany dotyczące widzenia, w tym nieostre widzenie, zmiany widzenia barwnego, nieprawidłowa tolerancja światła, brak widzenia barw, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, widzenie iskier, aura wzrokowa, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, utrata części zwykłego pola widzenia, mroczki przed oczami) − Gorączka − Wysypka − Nudności, wymioty, biegunka − Ból głowy
− Obrzęk obwodowy − Bóle brzucha − Trudności w oddychaniu − Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
Częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób: − Zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie − Mała liczba niektórych rodzajów krwinek, w tym o ciężkim przebiegu czerwonych (czasami związana z odpornością) i (lub) białych krwinek (czasami przebiegająca z gorączką), mała liczba komórek krwi nazywanych płytkami, które pomagają w krzepnięciu krwi − Małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi − Niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy − Drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy − Krwotok siatkówkowy − Zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia − Niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów) − Trudności w oddychaniu o przebiegu ostrym, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jamy ustnej, warg oraz wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach − Zaparcia, niestrawność, zapalenie warg − Żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby − Wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze pokrytym małymi zlewającymi się guzami, zaczerwienienie skóry − Swędzenie − Łysienie − Ból pleców − Niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek
Niezbyt częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób: − Objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń limfatycznych − Zapalenie cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej narządy w jamie brzusznej − Powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego, zwiększona liczba eozynofilów − Zaburzenia czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy − Zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów powodujące zdrętwienia, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp − Zaburzenia równowagi lub koordynacji − Obrzęk mózgu − Podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: ból i zapalenie oczu i powiek, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego − Zmniejszona wrażliwość na dotyk − Zaburzenia smaku − Niedosłuch, dzwonienie w uszach, zawroty głowy − Zapalenie niektórych narządów wewnętrznych − trzustki i dwunastnicy, obrzęk i zapalenie języka − Powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego,
kamica żółciowa − Zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów) − Zapalenie nerek, białkomocz, uszkodzenie nerek − Bardzo szybkie bicie serca lub pomijane uderzenia serca, czasami z nieprawidłowymi impulsami elektrycznymi − Nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG) − Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi − Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na powstawaniu bolesnych pęcherzy z towarzyszącą bolesnością skóry i błon śluzowych, w szczególności w obrębie jamy ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po ekspozycji na światło lub słońce, zaczerwienienie i podrażnienie skóry, czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, które mogą być powodowane przez małą liczbę płytek krwi, wyprysk − Reakcja w miejscu podania wlewu − Reakcja alergiczna lub przesadna odpowiedź immunologiczna
Rzadkie: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1 000 osób: − Nadczynność tarczycy − Pogorszenie czynności mózgu, które jest ciężkim powikłaniem choroby wątroby − Utrata większości włókien nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolny ruch gałek ocznych − Wysypka pęcherzowa w wyniku nadwrażliwości na światło − Zaburzenia, w których układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego − Zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia (czasami zagrażające życiu) - Reakcja alergiczna zagrażająca życiu - Zaburzenia krzepliwości krwi − Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagłe opuchnięcie (nagły obrzęk) skóry właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub bolesne plamy pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry i błon śluzowych, zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na odrywaniu dużych płatów naskórka (zewnętrznej warstwy skóry) od położonych głębiej warstw skóry. Częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych): − Piegi i plamy barwnikowe Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy niezwłocznie zgłosić lekarzowi: − Rak skóry − Zapalenie tkanki otaczającej kość − Czerwone, złuszczające się plamy lub pierścieniowate zmiany skórne, które mogą być objawem choroby autoimmunologicznej nazywanej toczniem rumieniowatym skóry.
Podczas podawania leku Voriconazole Genoptim we wlewie niezbyt często dochodziło do występowania objawów niepożądanych (uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, przyspieszenie czynności serca oraz uczucie braku tchu). W razie wystąpienia tych objawów lekarz może zadecydować o przerwaniu podawania leku. W związku ze znanym wpływem leku Voriconazole Genoptim na wątrobę i nerki czynność tych narządów powinna być monitorowana za pomocą odpowiednich testów krwi. Należy także poinformować lekarza o wystąpieniu bólów brzucha lub zmian konsystencji stolca. Odnotowano przypadki wystąpienia raka skóry u pacjentów leczonych produktem
Voriconazole Genoptim przez długi czas.
Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne po ekspozycji na światło lub promieniowanie słoneczne częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry, lekarz może skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zdecydować, że konieczne są regularne wizyty kontrolne u dermatologa. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych również obserwowano częściej u dzieci. W razie utrzymywania się lub uciążliwości któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy poinformować o tym lekarza. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na kartonie oraz fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.
Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania przez 72 godziny w temperaturze 25°C i w temperaturze 2°C-8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia Voriconazole Genoptim raz rekonstytuowany powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, czas przechowywania koncentratu nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C, o ile rozpuszczenia dokonano w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Rekonstytuowany Voriconazol Genoptim powinien być rozcieńczony w kompatybilnym płynie infuzyjnym zaraz przed infuzją.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Voriconazole Genoptim - Substancją czynną leku jest worykonazol. Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. - Inne składniki leku to hydroksypropylobetadeks, sodu chlorek, kwas solny stężony (do ustalenia pH).
Jak wygląda lek Voriconazole Genoptim i co zawiera opakowanie Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. Voriconazole Genoptim to biały lub białawy liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do infuzji w 25 ml fiolce ze szkła bezbarwnego typu I z szarym korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową, czerwoną nakładką (zamkniecie typu flip-off) w tekturowym pudełku.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Synoptis Pharma Sp. z o.o. ul. Krakowiaków 65 02-255 Warszawa
Wytwórca Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str. Grecja
Anfarm Hellas S.A. Grecja
Pharmathen International S.A. Sapes Industrial Park Block 5 Grecja
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach Europejskiego Obszaru Gospodarczego oraz Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Holandia Voriconazole Pharmathen 200mg poeder voor oplossing voor infusie Hiszpania Voriconazol Aurovitas Spain 200 mg polvo para solución para perfusión EFG Francja VORICONAZOLE STRAGEN® 200 mg poudre pour solution pour perfusion Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Voriconazole 200 mg powder for solution for infusion PL 35533/0036 Niemcy Voriconazol PUREN 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ENR 2191998
Polska Voriconazole Genoptim 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Chorwacja Vorikonazol PharmaS 200 mg prašak za otopinu za infuziju
Data ostatniej aktualizacji ulotki: luty 2024
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Informacje dotyczące rozpuszczenia (przygotowania koncentratu) i rozcieńczenia: • Voriconazole Genoptim, proszek do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. • Fiolkę leku Voriconazole Genoptim należy zniszczyć, jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika nie został on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie. • Aby zapewnić dokładne odmierzenie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. • W celu otrzymania roztworu do infuzji zawierającego 0,5 mg/ml do 5 mg/ml worykonazolu, wymaganą objętość przygotowanego koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniżej). • Roztwór ten przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Niezużyty roztwór należy zniszczyć. Nie wolno stosować nieklarownych roztworów z obecnością jakichkolwiek zmętnień i cząstek stałych. • Roztwór nie jest przeznaczony do szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). • Informacje dotyczące sposobu przechowywania zawarte są w punkcie 5 „Jak przechowywać lek Voriconazole Genoptim”.
Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Genoptim 10 mg/ml
Masa ciała (kg) Objętość koncentratu Voriconazole Genoptim (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawki 3 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) − 4,0 ml (1) − 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) − 6,0 ml (1) − 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) − 8,0 ml (1) − 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) − 10,0 ml (1) − 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) − − − − − − − − − − − − − − −
Voriconazole Genoptim jest niekonserwowanym, jałowym liofilizatem przeznaczonym do jednorazowego użycia. Dlatego też, z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania koncentratu nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C, o ile rozpuszczenia dokonano w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach.
Zgodne roztwory do sporządzania roztworu do infuzji: Koncentrat można rozcieńczać w:
roztworze mleczanu sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do wlewów dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych
Zgodność leku Voriconazole Genoptim z innymi roztworami niż wyżej wymienione (lub zamieszczone w punkcie „Niezgodności” poniżej) nie została określona.
Niezgodności: Leku Voriconazole Genoptim nie można podawać łącznie z innymi lekami we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny, dotyczy to także żywienia pozajelitowego (np.
Aminofusin 10% Plus).
Podawanie wlewów dożylnych do żywienia pozajelitowego może odbywać się jednocześnie z worykonazolem, ale nie przez ten sam dostęp dożylny lub kaniulę.
Nie można stosować 4,2% roztworu wodorowęglanu sodu do wlewów dożylnych do rozcieńczania leku Voriconazole Genoptim.
Voriconazole Genoptim, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Worykonazol
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. − Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. − Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Voriconazole Genoptim i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Voriconazole Genoptim
3. Jak stosować lek Voriconazole Genoptim
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Voriconazole Genoptim
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Voriconazole Genoptim i w jakim celu się go stosuje
Voriconazole Genoptim zawiera substancję czynną worykonazol. Voriconazole Genoptim jest lekiem przeciwgrzybiczym. Działa on, zabijając grzyby wywołujące zakażenia lub hamując ich wzrost.
Lek jest stosowany w leczeniu pacjentów (dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat) z: • inwazyjną aspergilozą (rodzaj zakażenia grzybiczego wywołanego przez grzyby z rodzaju Aspergillus), • kandydemią (inny rodzaj zakażenia grzybiczego wywołanego przez grzyby z rodzaju Candida) u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii (pacjenci niemający zmniejszonej liczby białych krwinek), • ciężkimi, inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi wywołanymi przez grzyby z rodzaju Candida oporne na flukonazol (inny lek przeciwgrzybiczy), • ciężkimi zakażeniami grzybiczymi wywołanymi przez grzyby z rodzaju Scedosporium i Fusarium (dwa różne rodzaje grzybów).
Voriconazole Genoptim jest przeznaczony dla pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami grzybiczymi.
Lek jest przeznaczony do zapobiegania zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po przeszczepieniu szpiku kostnego. Ten lek należy stosować jedynie pod nadzorem lekarza.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Voriconazole Genoptim
Kiedy nie stosować leku Voriconazole Genoptim: − jeśli pacjent ma uczulenie na worykonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Nie wolno przyjmować leku Voriconazole Genoptim jednocześnie z: • terfenadyną (stosowaną w leczeniu alergii), • astemizolem (stosowanym w leczeniu alergii), • cyzaprydem (stosowanym w zaburzeniach żołądkowych), • pimozydem (stosowanym w psychiatrii), • chinidyną (stosowaną w zaburzeniach rytmu serca), • iwabradyną (stosowaną w leczeniu objawów przewlekłej niewydolności serca), • ryfampicyną (stosowaną w leczeniu gruźlicy), • efawirenzem (stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 400 mg i większych raz na dobę, • karbamazepiną (stosowaną w leczeniu padaczki), • fenobarbitalem (stosowanym w bezsenności i leczeniu padaczki), • alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą stosowanymi w migrenie), • syrolimusem (stosowanym w transplantologii), • rytonawirem (stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 400 mg i większych dwa razy na dobę, • zielem dziurawca (preparat ziołowy), • naloksegolem (stosowanym w leczeniu zaparć wywołanych w szczególności przez leki
• tolwaptanem ( stosowanym w leczeniu hiponatremii (niskiego stężenia sodu we krwi)
• lurazydonem (stosowanym w leczeniu depresji) • wenetoklaksem (stosowanym w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową-CLL).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Voriconazole Genoptim należy omówić to z lekarzem lub pielęgniarką w przypadku: • stwierdzonej nadwrażliwości na inne azole. • choroby wątroby, również gdy wystąpiła w przeszłości. W przypadku choroby wątroby lekarz może przepisać mniejszą dawkę leku Voriconazole Genoptim. Lekarz powinien także podczas stosowania leku Voriconazole Genoptim monitorować czynność wątroby pacjenta, zlecając wykonanie odpowiednich badań krwi. • rozpoznania kardiomiopatii, zaburzeń rytmu serca, wolnej częstości czynności serca lub w przypadku zmian w zapisie elektrokardiogramu (EKG), nazywanych zespołem wydłużonego odstępu QTc.
Należy unikać jakiejkolwiek ekspozycji na światło słoneczne podczas leczenia. Ważne jest noszenie odzieży chroniącej przed ekspozycją na światło słoneczne oraz stosowanie preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem słonecznym (UV) o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF), gdyż mogą wystąpić objawy nadwrażliwości na promieniowanie słoneczne (UV). Może to być dodatkowo zwiększone przez inne leki uwrażliwiające skórę na światło słoneczne, takie jak metotreksat. Te środki ostrożności dotyczą także dzieci.
W czasie terapii lekiem Voriconazole Genoptim: • Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi
• oparzenie słoneczne • wysypka skórna o ciężkim przebiegu lub pęcherze • ból kości
Jeżeli wystąpią opisane wyżej zaburzenia skóry, lekarz może skierować pacjenta do dermatologa, który po konsultacji może podjąć decyzję o konieczności regularnych wizyt. Istnieje niewielkie ryzyko, że długotrwałe stosowanie leku Voriconazole Genoptim może spowodować raka skóry.
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy „niedoczynności nadnerczy”; w przypadku której nadnercza nie wytwarzają wystarczających ilości niektórych hormonów steroidowych, na przykład kortyzolu; do których należą: przewlekłe lub długotrwałe zmęczenie, osłabienie mięśni, utrata apetytu, utrata masy ciała, ból brzucha), należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zespołu Cushinga, w którym organizm wytwarza zbyt dużo hormonu kortyzolu, co może prowadzić do takich objawów jak: przyrost masy ciała, tłusty garb między ramionami, zaokrąglona twarz, ściemnienie skóry na brzuchu, udach, piersiach i ramionach, ścieńczenie skóry, łatwe powstawanie siniaków, wysokie stężenie cukru we krwi, nadmierne owłosienie, nadmierne pocenie się, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Lekarz powinien regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek pacjenta za pomocą badań krwi.
Dzieci i młodzież Leku Voriconazole Genoptim nie można stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Lek Voriconazole Genoptim a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym lekach wydawanych bez recepty.
Niektóre leki przyjmowane jednocześnie z lekiem Voriconazole Genoptim mogą zmieniać jego działanie, jak również Voriconazole Genoptim może wpływać na działanie innych leków.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu niżej podanego leku, ponieważ w miarę możliwości należy unikać jego jednoczesnego stosowania z lekiem Voriconazole Genoptim: • Rytonawir (stosowany w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 100 mg dwa razy na dobę. • Glasdegib (stosowany w leczeniu raka) -jeśli konieczne jest stosowanie obu leków, lekarz będzie często kontrolował rytm serca.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków, ponieważ o ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego ich stosowania z lekiem Voriconazole Genoptim (jeżeli jednak będzie to konieczne należy dostosować dawki worykonazolu): • Ryfabutyna (stosowana w leczeniu gruźlicy). Jeśli pacjent jest leczony ryfabutyną, należy monitorować parametry krwi oraz działania niepożądane ryfabutyny. • Fenytoina (stosowana w leczeniu padaczki). Jeśli pacjent jest leczony fenytoiną w trakcie stosowania leku Voriconazole Genoptim, należy monitorować jej stężenie we krwi oraz rozważyć dostosowanie dawkowania.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków, ponieważ może być konieczne dostosowanie lub monitorowanie dawkowania tych leków i
(lub) leku Voriconazole Genoptim, w celu upewnienia się czy nadal działają: • warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol) (stosowane do zmniejszenia krzepliwości krwi), • cyklosporyna (stosowana po przeszczepieniu narządu), • takrolimus (stosowany po przeszczepieniu narządu), • pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd i gliburyd ) (stosowane w cukrzycy), • statyny (np. atorwastatyna, symwastatyna) (stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), • benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam) (stosowane w ciężkiej bezsenności i stresie), • omeprazol (stosowany w leczeniu wrzodów), • doustne środki antykoncepcyjne (jeśli lek Voriconazole Genoptim stosowany jest jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak: nudności, zaburzenia miesiączkowania), • alkaloidy barwinka (Vinca) (np. winkrystyna i winblastyna) (stosowane w leczeniu nowotworów), • inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib (stosowane w leczeniu nowotworów) • tretynoina (stosowana w leczeniu białaczki) • indynawir i inne inhibitory proteazy HIV (stosowane w leczeniu zakażenia HIV), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz, delawirdyna, newirapina) (stosowane w leczeniu zakażenia HIV), (niektórych dawek efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z lekiem Voriconazole Genoptim), • metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia od heroiny), • alfentanyl, fentanyl i inne krótko działające opioidy, takie jak sulfentanyl (leki przeciwbólowe stosowane podczas zabiegów chirurgicznych), • oksykodon oraz inne długo działające opioidy, takie jak hydrokodon (stosowane w umiarkowanym lub silnym bólu), • niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen, diklofenak) (stosowane w leczeniu bólu i stanów zapalnych), • flukonazol (stosowany w zakażeniach grzybiczych), • ewerolimus (stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz u pacjentów po przeszczepach), • letermowir (stosowany w zapobieganiu chorobie wywołanej cytomegalowirusem (CMV) po przeszczepieniu szpiku kostnego), • iwakaftor: stosowany w leczeniu mukowiscydozy, • flukloksacylina (antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych).
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Nie wolno stosować leku Voriconazole Genoptim w okresie ciąży, chyba że lekarz zdecyduje inaczej. Podczas leczenia lekiem Voriconazole Genoptim kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie terapii lekiem Voriconazole Genoptim należy niezwłocznie skontaktować się lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Voriconazole Genoptim może wywoływać zaburzenia widzenia oraz nieprawidłową reakcję na światło. W takich przypadkach należy unikać prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich zaburzeń.
Voriconazole Genoptim zawiera sód Lek zawiera 88,74 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej tabletce. Odpowiada to 4,44 % maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Należy porozmawiać z lekarzem lub farmaceutą, jeśli pacjent potrzebuje 5 lub więcej fiolek dziennie przez dłuższy czas, szczególnie jeśli zalecono mu przestrzeganie diety o niskiej zawartości soli (sodu).
Voriconazole Genoptim zawiera hydroksypropylobetadeks Jeśli pacjent ma chorobę nerek, powinien porozmawiać ze swoim lekarzem zanim zacznie przyjmować lek.
3. Jak stosować lek Voriconazole Genoptim
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Lekarz decyduje o dawce leku na podstawie masy ciała i rodzaju zakażenia.
Lekarz może zmienić zalecaną dawkę w zależności od stanu klinicznego pacjenta.
Zwykle zalecane dawkowanie u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku) przedstawiono w poniższej tabeli:
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) pierwszych 24 godzin Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)
W zależności od odpowiedzi na leczenie lekarz może zmniejszyć dawkę do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
W przypadku stwierdzenia łagodnej lub umiarkowanej marskości wątroby lekarz może zadecydować o zmniejszeniu dawki leku.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Zwykle zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży przedstawiono w poniższej tabeli:
Dożylne
Dzieci w wieku od 2 do 12 lat i młodzież w wieku od poniżej 50 kg Młodzież w wieku od 12 do wieku powyżej14 lat Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) ciągu pierwszych 24 godzin ciągu pierwszych 24 godzin Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) dobę dobę
W zależności od odpowiedzi na leczenie lekarz może zwiększyć lub zmniejszyć dawkę dobową.
Voriconazole Genoptim, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zostanie przygotowany
przez pielęgniarkę lub farmaceutę (patrz informacje podane na końcu ulotki). Lek będzie podawany w infuzji dożylnej z maksymalną prędkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez 1 do 3 godzin.
Jeśli pacjent przyjmuje Voriconazole Genoptim w celu zapobieżenia zakażeniom grzybiczym, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem lekarz prowadzący może przerwać podawanie leku Voriconazole Genoptim.
Pominięcie zastosowania leku Voriconazole Genoptim W związku z tym, że lek będzie podawany pod ścisłą kontrolą medyczną, pominięcie dawki wydaje się mało prawdopodobne. Jednak w razie podejrzenia pominięcia dawki leku, należy zawsze poinformować o tym lekarza lub pielęgniarkę.
Przerwanie stosowania leku Voriconazole Genoptim O tym, jak długo będzie podawany lek Voriconazole Genoptim, decyduje lekarz; jednak leczenie lekiem Voriconazole Genoptim, proszek do sporządzania roztworu do infuzji nie powinno być dłuższe niż 6 miesięcy.
Pacjenci z obniżoną odpornością lub ciężkimi zakażeniami mogą wymagać przewlekłego leczenia w celu zapobiegania nawrotom choroby. W przypadku poprawy klinicznej droga podania leku Voriconazole Genoptim może być zmieniona z dożylnej na doustną.
Jeśli o przerwaniu terapii zdecyduje lekarz, nie należy obawiać się skutków jej przerwania.
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeżeli występują działania niepożądane, w większości są o małym nasileniu i przemijające. Niemniej jednak niektóre z nich mogą być poważne i mogą wymagać interwencji lekarza.
Ciężkie działania niepożądane Należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku Voriconazole Genoptim i skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpią: − Wysypka − Żółtaczka; zmiany wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby − Zapalenie trzustki
Inne działania niepożądane
Bardzo częste: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób: − Zaburzenia widzenia (zmiany dotyczące widzenia, w tym nieostre widzenie, zmiany widzenia barwnego, nieprawidłowa tolerancja światła, brak widzenia barw, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, widzenie iskier, aura wzrokowa, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, utrata części zwykłego pola widzenia, mroczki przed oczami) − Gorączka − Wysypka − Nudności, wymioty, biegunka − Ból głowy
− Obrzęk obwodowy − Bóle brzucha − Trudności w oddychaniu − Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
Częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób: − Zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie − Mała liczba niektórych rodzajów krwinek, w tym o ciężkim przebiegu czerwonych (czasami związana z odpornością) i (lub) białych krwinek (czasami przebiegająca z gorączką), mała liczba komórek krwi nazywanych płytkami, które pomagają w krzepnięciu krwi − Małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sodu we krwi − Niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy − Drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruchy mięśni, mrowienie lub nietypowe wrażenia czuciowe skóry, wzrost napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy − Krwotok siatkówkowy − Zaburzenia rytmu serca, w tym bardzo szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca, omdlenia − Niskie ciśnienie krwi, zapalenie żył (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów) − Trudności w oddychaniu o przebiegu ostrym, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jamy ustnej, warg oraz wokół oczu), zatrzymanie płynu w płucach − Zaparcia, niestrawność, zapalenie warg − Żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby − Wysypki mogące prowadzić do ciężkiej postaci pęcherzy oraz złuszczania się skóry charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórze pokrytym małymi zlewającymi się guzami, zaczerwienienie skóry − Swędzenie − Łysienie − Ból pleców − Niewydolność nerek, krew w moczu, zmiany w badaniach czynności nerek
Niezbyt częste: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób: − Objawy grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, zapalenie przewodu pokarmowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczyń limfatycznych − Zapalenie cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej narządy w jamie brzusznej − Powiększenie węzłów chłonnych (czasami bolesne), niewydolność szpiku kostnego, zwiększona liczba eozynofilów − Zaburzenia czynności nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy − Zaburzenia czynności mózgu, objawy jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów powodujące zdrętwienia, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp − Zaburzenia równowagi lub koordynacji − Obrzęk mózgu − Podwójne widzenie, ciężkie choroby oczu, w tym: ból i zapalenie oczu i powiek, nieprawidłowe ruchy gałek ocznych, uszkodzenie nerwu wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego − Zmniejszona wrażliwość na dotyk − Zaburzenia smaku − Niedosłuch, dzwonienie w uszach, zawroty głowy − Zapalenie niektórych narządów wewnętrznych − trzustki i dwunastnicy, obrzęk i zapalenie języka − Powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego,
kamica żółciowa − Zapalenie stawów, zapalenie żył pod skórą (które może być związane z tworzeniem się zakrzepów) − Zapalenie nerek, białkomocz, uszkodzenie nerek − Bardzo szybkie bicie serca lub pomijane uderzenia serca, czasami z nieprawidłowymi impulsami elektrycznymi − Nieprawidłowy zapis w elektrokardiogramie (EKG) − Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi − Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na powstawaniu bolesnych pęcherzy z towarzyszącą bolesnością skóry i błon śluzowych, w szczególności w obrębie jamy ustnej, zapalenie skóry, pokrzywka, oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po ekspozycji na światło lub słońce, zaczerwienienie i podrażnienie skóry, czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, które mogą być powodowane przez małą liczbę płytek krwi, wyprysk − Reakcja w miejscu podania wlewu − Reakcja alergiczna lub przesadna odpowiedź immunologiczna
Rzadkie: mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1 000 osób: − Nadczynność tarczycy − Pogorszenie czynności mózgu, które jest ciężkim powikłaniem choroby wątroby − Utrata większości włókien nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolny ruch gałek ocznych − Wysypka pęcherzowa w wyniku nadwrażliwości na światło − Zaburzenia, w których układ odpornościowy atakuje część obwodowego układu nerwowego − Zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia (czasami zagrażające życiu) - Reakcja alergiczna zagrażająca życiu - Zaburzenia krzepliwości krwi − Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagłe opuchnięcie (nagły obrzęk) skóry właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub bolesne plamy pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry i błon śluzowych, zagrażająca życiu choroba skóry polegająca na odrywaniu dużych płatów naskórka (zewnętrznej warstwy skóry) od położonych głębiej warstw skóry. Częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych): − Piegi i plamy barwnikowe Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy niezwłocznie zgłosić lekarzowi: − Rak skóry − Zapalenie tkanki otaczającej kość − Czerwone, złuszczające się plamy lub pierścieniowate zmiany skórne, które mogą być objawem choroby autoimmunologicznej nazywanej toczniem rumieniowatym skóry.
Podczas podawania leku Voriconazole Genoptim we wlewie niezbyt często dochodziło do występowania objawów niepożądanych (uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, przyspieszenie czynności serca oraz uczucie braku tchu). W razie wystąpienia tych objawów lekarz może zadecydować o przerwaniu podawania leku. W związku ze znanym wpływem leku Voriconazole Genoptim na wątrobę i nerki czynność tych narządów powinna być monitorowana za pomocą odpowiednich testów krwi. Należy także poinformować lekarza o wystąpieniu bólów brzucha lub zmian konsystencji stolca. Odnotowano przypadki wystąpienia raka skóry u pacjentów leczonych produktem
Voriconazole Genoptim przez długi czas.
Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne po ekspozycji na światło lub promieniowanie słoneczne częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry, lekarz może skierować go do dermatologa, który po konsultacji może zdecydować, że konieczne są regularne wizyty kontrolne u dermatologa. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych również obserwowano częściej u dzieci. W razie utrzymywania się lub uciążliwości któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy poinformować o tym lekarza. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Voriconazole Genoptim
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na kartonie oraz fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.
Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania przez 72 godziny w temperaturze 25°C i w temperaturze 2°C-8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia Voriconazole Genoptim raz rekonstytuowany powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, czas przechowywania koncentratu nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C, o ile rozpuszczenia dokonano w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Rekonstytuowany Voriconazol Genoptim powinien być rozcieńczony w kompatybilnym płynie infuzyjnym zaraz przed infuzją.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Voriconazole Genoptim - Substancją czynną leku jest worykonazol. Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. - Inne składniki leku to hydroksypropylobetadeks, sodu chlorek, kwas solny stężony (do ustalenia pH).
Jak wygląda lek Voriconazole Genoptim i co zawiera opakowanie Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę. Voriconazole Genoptim to biały lub białawy liofilizowany proszek do sporządzania roztworu do infuzji w 25 ml fiolce ze szkła bezbarwnego typu I z szarym korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową, czerwoną nakładką (zamkniecie typu flip-off) w tekturowym pudełku.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Synoptis Pharma Sp. z o.o. ul. Krakowiaków 65 02-255 Warszawa
Wytwórca Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str. Grecja
Anfarm Hellas S.A. Grecja
Pharmathen International S.A. Sapes Industrial Park Block 5 Grecja
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach Europejskiego Obszaru Gospodarczego oraz Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami: Holandia Voriconazole Pharmathen 200mg poeder voor oplossing voor infusie Hiszpania Voriconazol Aurovitas Spain 200 mg polvo para solución para perfusión EFG Francja VORICONAZOLE STRAGEN® 200 mg poudre pour solution pour perfusion Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Voriconazole 200 mg powder for solution for infusion PL 35533/0036 Niemcy Voriconazol PUREN 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ENR 2191998
Polska Voriconazole Genoptim 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji Chorwacja Vorikonazol PharmaS 200 mg prašak za otopinu za infuziju
Data ostatniej aktualizacji ulotki: luty 2024
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Informacje dotyczące rozpuszczenia (przygotowania koncentratu) i rozcieńczenia: • Voriconazole Genoptim, proszek do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. • Fiolkę leku Voriconazole Genoptim należy zniszczyć, jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika nie został on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie. • Aby zapewnić dokładne odmierzenie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. • W celu otrzymania roztworu do infuzji zawierającego 0,5 mg/ml do 5 mg/ml worykonazolu, wymaganą objętość przygotowanego koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniżej). • Roztwór ten przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Niezużyty roztwór należy zniszczyć. Nie wolno stosować nieklarownych roztworów z obecnością jakichkolwiek zmętnień i cząstek stałych. • Roztwór nie jest przeznaczony do szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). • Informacje dotyczące sposobu przechowywania zawarte są w punkcie 5 „Jak przechowywać lek Voriconazole Genoptim”.
Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Genoptim 10 mg/ml
Masa ciała (kg) Objętość koncentratu Voriconazole Genoptim (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawki 3 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) − 4,0 ml (1) − 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) − 6,0 ml (1) − 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) − 8,0 ml (1) − 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) − 10,0 ml (1) − 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) − − − − − − − − − − − − − − −
Voriconazole Genoptim jest niekonserwowanym, jałowym liofilizatem przeznaczonym do jednorazowego użycia. Dlatego też, z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania koncentratu nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C, o ile rozpuszczenia dokonano w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach.
Zgodne roztwory do sporządzania roztworu do infuzji: Koncentrat można rozcieńczać w:
roztworze mleczanu sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do wlewów dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych
Zgodność leku Voriconazole Genoptim z innymi roztworami niż wyżej wymienione (lub zamieszczone w punkcie „Niezgodności” poniżej) nie została określona.
Niezgodności: Leku Voriconazole Genoptim nie można podawać łącznie z innymi lekami we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny, dotyczy to także żywienia pozajelitowego (np.
Aminofusin 10% Plus).
Podawanie wlewów dożylnych do żywienia pozajelitowego może odbywać się jednocześnie z worykonazolem, ale nie przez ten sam dostęp dożylny lub kaniulę.
Nie można stosować 4,2% roztworu wodorowęglanu sodu do wlewów dożylnych do rozcieńczania leku Voriconazole Genoptim.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Voriconazole Genoptim, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu.
Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 88,74 mg sodu. Każda fiolka zawiera 2,400 mg hydroksypropylobetadeksu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub białawy liofilizowany proszek. pH: 5,0 - 7,0 Osmolalność: 530 mOsm/kg ± 10%
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Worykonazolu to lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w:
Leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii.
Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei).
Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Voriconazole Genoptim należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.
Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).
Zaleca się, aby Voriconazole Genoptim był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez 1 do 3 godzin.
Worykonazol jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg.
Leczenie
Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane.
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:
Dożylnie Doustnie Pacjenci o masie ciała Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) razy na dobę dobę dobę * Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.
Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem przekraczającego
4.4 i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu
podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2).Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o dobę u pacjentów o masie ciała poniżej40 kg).
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu Voriconazole Genoptim, patrz niżej.
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o malej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26- osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat.
Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała > 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych.
Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc.
Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy
Dożylnie Doustnie Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę )
przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie
Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.
Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowana do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych powinno stosować się doustna postać leku, chyba ze ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmian leczenia z postaci dożylnej na doustne (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów nie poddawanych hemodializie.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku.
Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy).
Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim
uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w obrębie populacji pediatrycznej są ograniczone.
Sposób podawania Voriconazole Genoptim wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus. Instrukcje dotyczące rozpuszczania i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie naloksegolu może wywoływać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol znacznie zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczący wzrost ekspozycji na lurazydon może potencjalnie powodować poważne reakcje niepożądane (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz podczas fazy dostosowywania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu lizy guza (patrz punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazole Genoptim pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).
Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3)
Zaburzenia sercowo-naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: • wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, • kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, • bradykardia zatokowa, • objawowe arytmie, • jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).
Reakcje związane z infuzja dożylną Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).
Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano częste przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Voriconazole Genoptim muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia
produktem leczniczym Voriconazole Genoptim oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Genoptim, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.
Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne
• Fototoksyczność Ponadto worykonazol był związany z fototoksycznością, w tym z reakcjami takimi jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne i pseudoporfiria. Istnieje potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotrksatu, itp.). Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem.
• Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC) Rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena) opisano u pacjentów, z których niektórzy zgłaszali wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Zawsze, gdy leczenie worykonazolem jest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu (patrz poniżej punkt "Długotrwałe leczenie").
• Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i, jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać.
Działania niepożądane dotyczące nadnerczy Odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy zgłaszano u pacjentów otrzymujących azole, włączając worykonazol. Przypadki niedoczynności nadnerczy zgłaszano u pacjentów otrzymujących azole bez lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów, niedoczynność nadnerczy jest związana z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidu i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5).
Zespół Cushinga z następującą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej zgłaszano również u pacjentów otrzymujących worykonazol jednocześnie z kortykosteroidami.
Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy informować, aby niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy.
Długotrwałe leczenie Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkty 4.2 i 5.1).
W odniesieniu do długotrwałego leczenia worykonazolem zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC) (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) (patrz punkt 4.8).
Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.8).
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).
Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Genoptim obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazole Genoptim, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.
Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Genoptim powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
• Poważne dermatologiczne reakcje niepożądane (w tym SCC) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.
Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do
Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że równoczesne podawanie worykonazolu zwiększy stężenie glasdegibu w osoczu i zwiększy ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się częste monitorowanie EKG.
Inhibitory kinazy tyrozynowej ( substrat CYP3A4) Oczekuje się, że równoczesne podawanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu i ryzyko reakcji niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz punkt 4.5).
Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu,
wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).
Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max
(lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5).
Zawartość sodu Każda fiolka z produktem leczniczym Voriconazole Genoptim zawiera 88,74 mg sodu, co odpowiada 4,44% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu. Maksymalna dzienna dawka tego produktu odpowiada 26,62% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu. Należy to szczególnie uwzględnić u osób stosujących dietę o niskiej zawartości soli.
Hydroksypropylobetadeks U dzieci w wieku poniżej 2 lat dolne działanie kłębuszkowe może chronić przed toksycznością nerek, ale może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklodekstryn we krwi. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej).
Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie także do innych dróg podania leku.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych
leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3).
Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔),poniżej (↓) lub powyżej (↑).Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUC τ , AUC t
0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii. Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450]
Mimo, że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu.
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*
Efawirenz C max
Efawirenz AUC τ
Woryconazol C max
Woryconazol AUC τ
W porównaniu do efawirenzu Efawirenz C max
Efawirenz AUC τ
W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Alkaloidy sporyszu (w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4]
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami.
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon [substrat CYP3A4]
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu.
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu.
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Ryfabutyna [silny induktor CYP450]
stosowanie z worykonazolem
stosowanie z worykonazolem
Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Ryfabutyna C max
Ryfabutyna AUC τ
W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450]
Worykonazol C max
Worykonazol AUCτ ↓ 96%
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji]
Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID)
Rytonawir C max
Worykonazol C max
Worykonazol AUCτ ↓ 82%
Rytonawir C max
Rytonawir AUCτ ↓13% Worykonazol C max
Worykonazol AUCτ ↓ 39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp] stosowanie z worykonazolem dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC 0-∞ , ↓ 59%
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan [substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększyć stężenie tolwaptanu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Wenetoklaks [substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności.
Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol C max
Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol C max
Flukonazol AUCτ ND Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]
stosowanie z worykonazolem *
Worykonazol C max
Worykonazol AUCτ ↓ 69%
Fenytoina C max
Fenytoina AUCτ ↑ 81% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol C max
Worykonazol AUCτ ↑ 39%
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol C max
Worykonazol AUC 0-12
Worykonazol C 12
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Glasdegib [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu i zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4). Inhibitory kinazy tyrozynowej (w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4]
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu metabolizowanych przez CYP3A4
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji]
Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%)
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednoczesnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]
Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4]
Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2- krotne.
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Iwakaftor [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Benzodiazepiny [substraty CYP3A4]
Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.)
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)
Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam)
W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego, midazolam AUC 0- ∞
krotność
W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego, midazolam C max
midazolam AUC 0-∞
krotność
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych, Syrolimus C max
Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest
Produkt leczniczy [mechanizm interakcji]
Syrolimus AUC 0-∞ , ↑ 11-krotnie
Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Ewerolimus [także substrat P-gp]
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyna)
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.
Cyklosporyna C max
Cyklosporyna AUCτ ↑ 70%
Takrolimus C max
Takrolimus AUC τ
Jednoczesne stosowanie worykonazolu i ewerolimusu nie jest zalecane, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększone stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy [substrat CYP3A4]
Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg)
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon C max
Oksykodon AUC 0-∞ ↑ 3,6-krotnie
Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.
Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji]
Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) C max
31% R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47% S-metadon C max
S-metadon AUCτ ↑ 103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]
Ibuprofen (pojedyncza dawka
Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg)
S-Ibuprofen C max
S-Ibuprofen AUC 0-∞ ↑100%
Diklofenak Cmax ↑114% Diklofenak AUC 0-∞ ↑ 78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol C max
Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol C max
Worykonazol AUC τ
Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.
U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Doustne środki antykoncepcyjne *
[substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron/Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol C max
Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% Noretysteron C max
Noretysteron AUCτ ↑ 53% Worykonazol C max ↑14% Worykonazol AUCτ ↑ 46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i wrykonazolu. Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4]
Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)
Fentanyl (pojedyncza dawka
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC 0-∞ ↑6-krotnie
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC 0-∞ ↑ 1,34- krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.
Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Alkaloidy Vinca (w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawir i nelfinawir) *
[substraty i inhibitory CYP3A4]
Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) (w tym między innymi: delawirdyna, newirapina) [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Tretynoina [substrat CYP3A4]
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny i zwiększać ryzyko reakcji niepożądanych (guz rzekomy mózgu, hiperkalcemia) Zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny w trakcie leczenia worykonazolem oraz po jego odstawieniu. Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiqkszajqcy pH w żołądku ] Worykonazol C max
Worykonazol AUCτ ↑ 23% Brak konieczności zmiany dawki. Digoksyna (0,25 mg QD) Digoksyna C max
[substrat P-gp] Digoksyna AUCτ ↔ Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir C max
Indynawir AUCτ ↔ Worykonazol C max
Worykonazol AUCτ ↔ Brak konieczności zmiany dawki. Antybiotyki makrolidowe
Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]
Azytromycyna (500 mg QD)
Worykonazol C max
Worykonazol C max
Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki. Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy C max
Kwas mykofenolowy AUC t
↔ Brak konieczności zmiany dawki. Kortykosteroidy
Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4]
Prednizolon C max
Prednizolon AUC 0-∞
Brak konieczności zmiany dawki.
Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołqdka] Worykonazol C max
↔ Brak konieczności zmiany dawki. Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawki worykonazolu.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Genoptim.
Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazole Genoptim.
Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Voriconazole Genoptim wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki). Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.
Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha.
Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci.
Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów, narządów i częstości występowania.
Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:
Klasyfikacja Bardzo często Często (≥ 1/100 do Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) układów (≥ 1/10) < 1/10) (≥ 1/1 000 do (≥ 1/10 000 do i narządów < 1/100) < 1/1 000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zapalenie zatok rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystoko- mórkowy skóry in situ lub choroba Bowena)*
* Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Agranulocytoza 1 , pancytopenia, małopłytkowość 2 , leukopenia, niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy -niowe
Zaburzenia układu immunologicz- nego
nadwrażliwość
reakcja anafilakty- czna
Zaburzenia endokrynologiczne
niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne
depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe 3 , parestezje, senność, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia 4 , zaburzenia pozapiramidowe 5 , neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia oka upośledzenie widzenia 6
krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego 7 ,tarcza zastoinowa 8 , napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek
zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika
zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca
arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia
migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe
niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych 9
ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka
Klasyfikacja układów i narządów
Bardzo często (≥ 1/10)
Często (≥ 1/100 do< 1/10)
Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby 10
niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
wysypka
złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne**
zespół Stevensa- Johnsona 8 , plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema
toksyczno- martwicze oddzielanie się naskórka 8 , osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) 8 , obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa toczeń rumienio- waty skórny*, piegi*, plamy socze- wicowate* Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
ból pleców Zapalenie stawów
zapalenie okostnej*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niewydolność nerek, krwiomocz
martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy 11 , osłabienie, dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Klasyfikacja układów i narządów
Bardzo często (≥ 1/10)
Często (≥ 1/100 do< 1/10)
Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Badania diagnostyczne
zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu ** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. W tym sztywność karku i tężyczka. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. W tym akatyzja i parkinsonizm. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. Patrz punkt 4.4. W tym duszność i duszność wysiłkowa. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11
Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia wzroku są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały
przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związanej z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).
Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Genoptim występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielenie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4).
W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym Voriconazole Genoptim powinna być przerwana.
Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, w tym reakcje takie jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).
Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry ( w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem Voriconazole Genoptim; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony (patrz punkt 4.4).
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie.
Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4).
Reakcje związane z infuzja dożylną U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu (patrz także punkt 4.4).
Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat (169) oraz od 12 do < 18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy („compassionate use”), odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu.
Nie istnieje znane antidotum na worykonazol.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej (hydroksypropylobetadeks) jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie- pochodna triazolu, kod ATC: J02AC03.
Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, ze działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromówP-450 grzybów niż cytochromówP-450 różnych ssaków.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego.
Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro, worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus. Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze.
Skuteczność kliniczna (określana jako częściowalub calkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeńC. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium.
Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, roznymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli.
Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez
stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 μg/ml.
W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane.
Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia. Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.
Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration) mniejszą niż1 mg/L.
Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa.
Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań aby zidentyfikować wyizolowany - szczep Candida do konkretnego gatunku. Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
EUCAST stężenia graniczne
Szczepy Candida Stężenie graniczne MIC (mg/L) ≤S (wrażliwe) >R (oporne) Candida albicans 1
Candida dubliniensis 1
Candida glabrata 1
Candida krusei IE IE Candida parapsilosis 1
Candida tropicalis 1
Candida
guilliermondii 2
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida 3
IE
IE
Aspergillus fumigatus 4
Aspergillus nidulans 4
Aspergillus flavus IE 5
IE 5
Aspergillus niger IE 5
IE 5
Aspergillus terreus IE 5
5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem 6
IE
IE
Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang. Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe. 2
3
PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida. Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych.
4
Uncertainty) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5
A. fumigatus. 6
Doświadczenie kliniczne W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
Zakażenia Aspergillus - skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoteryczną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni.
Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum siedem dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni). Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2-232 dni).
Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym.
Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności.
Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS.
Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni. W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedz prawidłową uznano ustąpienie/popraw wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia - łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych - w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów.
W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i
71% pacjentów.
W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych. Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B→flukonazol (N=122) ZT 178 (72%) 88 (72%)
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości.
Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą,10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S.prolificans. Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 - częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 - uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.
Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych.
Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego
W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż dłuższych niż14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat) obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu.
Współczynniki efektywności inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej: Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Wartość P Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002** Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006** Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego leku Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowania badanego leku * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji
W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu:
Ostra białaczka szpikowa Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania - dzień 180 Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji
Kondycjonowanie mieloablacyjne Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180 Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji
Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych — skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia.
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40).
Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do < 18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie za kończenia terapii (EOT, ang. End of treatment) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do < 18 lat.
Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło ≥ 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na
dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych.
Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększeniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC τ ). Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia, u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnych stężeń w osoczu.
Okres bezpiecznego przyjmowania substancji hydroksypropylobetadeks przez ludzi jest ograniczony do 21 dni (250 mg/kg/dzień).
Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max
τ
żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu.
Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%.
Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.
Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
Badania in vivo wskazują, żeCYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większa ekspozycję na worykonazol (AUC τ ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większa ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.
Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem.
Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (> 94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.
Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów
Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max
τ
większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max
τ
kobiet w mężczyzn wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć.
Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max
τ
mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max
AUC τ
max
AUC τ
(18-45 lat).
W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku młodych podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej.
Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była
porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większa ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.
Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niżu dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z prawidłowym funkcjonowaniem nerek profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadeksu, składnika preparatu dożylnego worykonazol, ma krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin i nie wykazuje żadnej akumulacji po kolejnych dziennych dawkach. U osób zdrowych oraz u pacjentów z łagodną lub ostrą niewydolnością nerek w większości (> 85%) dawka wynosi 8 g hydroksypropylobetadeksu. U osób z łagodną, umiarkowaną i ostrą niewydolnością nerek, długość okres półtrwania wzrasta odpowiednio około dwa, cztery i sześć razy w porównaniu z wartością normalną. U tych pacjentów kolejne infuzje mogą spowodować akumulację hydroksypropylobetadeksu aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwana przez hemodializę, z klirensem 37,5 ± 24 ml / min.
Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby.
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC τ
wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę.. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi.
W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u
ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Hydroksypropylobetadeks Sodu chlorek Kwas solny (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Po zakończeniu wlewu z produktu leczniczego Voriconazole Genoptim, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych.
Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim.
Do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Voriconazole Genoptim nie może być mieszany z innymi produktami leczniczymi niż wymienione w punkcie 6.6.
Chemiczna i fizyczna stabilność użytkowa rekonstytuowanego i rozcieńczonego produktu została wykazana w ciągu 72 godzin w temperaturze 25°C oraz w temperaturze 2-8°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany i rozcieńczony koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Po rozpuszczeniu przechowywać do 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C (w lodówce), o ile rekonstytucja odbyła się w kontrolowanych i zwalidowanych
warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania przed jego otwarciem. W celu zapoznania się warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. Fiolka 25 ml ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką (zamkniecie typu flip-off) w tekturowym pudełku.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaWszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego Voriconazole Genoptim należy zniszczyć. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Produkt ten jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy zniszczyć. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych.
W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5-5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniżej).
Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: roztworze mleczanu sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do wlewów dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych
Zgodność produktu leczniczego Voriconazole Genoptim z innymi roztworami, niż te wymienione wyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUSynoptis Pharma Sp. z o.o. ul. Krakowiaków 65 02-255 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Genoptim 10 mg/ml
Masa ciala (kg) Objętość koncentratu Voriconazole Genoptim (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawki 3 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) - - - - - - - - - - - - - -
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.09.2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23.10.2019
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO05.02.2024