Valcyclox

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Valcyclox, 450 mg, tabletki powlekane Valganciclovirum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Valcyclox i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Valcyclox

3. Jak przyjmować lek Valcyclox

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Valcyclox

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Valcyclox i w jakim celu się go stosuje

Valcyclox należy do grupy leków, których działanie polega na bezpośrednim zapobieganiu namnażaniu się wirusów. Walgancyklowir, który jest substancją czynną tabletek, ulega w organizmie przemianie do gancyklowiru. Gancyklowir zapobiega rozmnażaniu się wirusa, zwanego cytomegalowirusem (CMV) i zakażaniu zdrowych komórek organizmu. U pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest osłabiona, wirus CMV może powodować zakażenia różnych narządów. Może to być groźne dla życia.
Lek Valcyclox jest stosowany: • w leczeniu zapalenia siatkówki oka, wywołanego przez CMV u dorosłych pacjentów z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS). Zakażenie siatkówki wirusem CMV może spowodować problemy ze wzrokiem, a nawet prowadzić do ślepoty. • w zapobieganiu zakażeniom wywoływanym przez CMV u dorosłych i dzieci niezakażonych CMV,

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Valcyclox

Kiedy nie przyjmować leku Valcyclox: - jeśli pacjent ma uczulenie na walgancyklowir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjent ma uczulenie na gancyklowir, acyklowir lub walacyklowir, które są lekami stosowanymi w leczeniu innych zakażeń wirusowych; - jeśli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Valcyclox należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.


Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Valcyclox - jeśli u pacjenta występuje zmniejszona liczba krwinek białych, czerwonych lub płytek krwi (małych komórek biorących udział w procesie krzepnięcia krwi); lekarz prowadzący skieruje pacjenta na badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku Valcyclox oraz na dodatkowe badania krwi w czasie trwania leczenia; - jeśli pacjent jest w trakcie radioterapii lub hemodializy; - jeśli pacjent ma problemy z nerkami. Lekarz prowadzący może przepisać pacjentowi zmniejszoną dawkę i może zlecać regularne badania krwi podczas leczenia; - jeśli pacjent aktualnie przyjmuje gancyklowir w postaci kapsułek i lekarz zdecydował o zmianie leku na Valcyclox w postaci tabletek powlekanych. Jest niezwykle ważne , aby nie przyjmować większej liczby tabletek, niż zalecił lekarz, w celu uniknięcia ryzyka przedawkowania leku.
Lek Valcyclox a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Jednoczesne przyjmowanie leku Valcyclox razem z innymi lekami może mieć wpływ na stężenie leku we krwi i może spowodować wystąpienie szkodliwych działań. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent aktualnie przyjmuje jakikolwiek lek zawierający:
- imipenem z cylastatyną (lek przeciwbakteryjny); przyjmowanie ich razem z lekiem Valcyclox może spowodować drgawki; - zydowudynę, dydanozynę, lamiwudynę, tenofowir, abakawir, emtrycytabinę lub inne podobne rodzaje leków stosowane w leczeniu AIDS; - rybawirynę, pegylowane interferony, adefowir i entekawir, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C; - probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny); podczas jednoczesnego stosowania probenecydu i leku Valcyclox może zwiększać się stężenie gancyklowiru we krwi. - mykofenolan mofetylu (stosowany po przeszczepieniach narządów); - winkrystynę, winblastynę, adriamycynę, hydroksymocznik lub podobne leki stosowane w leczeniu chorób nowotworowych; - cydofowir, foskarnet stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych; - trimetoprim, połączenie trimetoprimu z sulfonamidami i dapson (leki przeciwbakteryjne); - pentamidynę (lek stosowany w leczeniu chorób pasożytniczych lub zakażeń płuc); - flucytozynę lub amfoterycynę B (leki przeciwgrzybicze).
Valcyclox z jedzeniem i piciem Valcyclox należy przyjmować w czasie posiłków. Jeśli nie można przyjmować posiłków z jakiejkolwiek przyczyny, należy stale przyjmować zwykłą dawkę leku Valcyclox.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży, nie powinna stosować leku Valcyclox, chyba że lekarz zaleci inaczej. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza. Przyjmowanie leku Valcyclox w ciąży może uszkodzić nienarodzone dziecko.
Nie przyjmować leku Valcyclox, jeśli pacjentka karmi piersią. Jeśli lekarz chce rozpocząć leczenie lekiem Valcyclox, pacjentka powinna przestać karmić piersią przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku.
Kobiety w wieku rozrodczym w okresie przyjmowania leku Valcyclox muszą stosować skuteczną antykoncepcję.
Mężczyźni w czasie trwania leczenia lekiem Valcyclox i przez 90 dni po jego zakończeniu powinni używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego z partnerką, która mogłaby zajść w ciążę.


Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych urządzeń czy maszyn, jeśli wystąpią zawroty głowy, zmęczenie, drżenia lub uczucie splątania w czasie stosowania leku.
Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku, należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.

3. Jak przyjmować lek Valcyclox

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Z tabletkami należy obchodzić się ostrożnie. Nie należy ich przełamywać ani kruszyć. Tabletki należy połyka ć w całości, jeśli to możliwe, w trakcie jedzenia. W razie przypadkowego dotknięcia uszkodzonej tabletki, należy dokładnie umyć ręce wodą i mydłem. Jeśli proszek z tabletki dostanie się do oczu, należy dokładnie przemyć oczy jałową wodą lub, jeśli jej nie ma, zwykłą.
Należy przestrzegać ilości tabletek zaleconej przez lekarza, aby uniknąć przedawkowania.
Jeśli to możliwe, tabletki Valcyclox powinny być przyjmowane w trakcie posiłków – patrz punkt 2.
Dorośli
Zapobieganie chorobie CMV u biorców przeszczepów Przyjmowanie leku należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu. Zwykle zalecana dawka to U pacjentów po przeszczepieniu nerki lekarz może zalecić przyjmowanie tabletek przez 200 dni.
Leczenie aktywnego zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV u pacjentów z AIDS (nazywane leczeniem początkowym) Zwykle zalecana dawka leku Valcyclox to 2 tabletki DWA RAZY na dobę, przyjmowane przez 21 dni (trzy tygodnie). Jeśli lekarz nie zaleci inaczej, nie należy przyjmować takiej dawki dłużej niż 21 dni, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Dłuższe leczenie zapobiegające nawrotowi aktywnego zapalenia u pacjentów z AIDS z cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki (nazywane leczeniem podtrzymującym) Zwykle zalecana dawka leku to 2 tabletki RAZ na dobę. Należy starać się przyjmować tabletki o tej samej porze każdego dnia. Lekarz zadecyduje jak długo należy przyjmować lek Valcyclox. Jeśli nastąpi pogorszenie zapalenia siatkówki w trakcie przyjmowania takiej dawki leku, lekarz może zalecić powtórzenie leczenia początkowego (jak wyżej) lub zdecydować o włączeniu innego leku w celu leczenia zakażenia CMV.
Pacjenci w podeszłym wieku Lek Valcyclox nie był badany u pacjentów w podeszłym wieku.
Pacjenci z nieprawidłową czynnością nerek U pacjentów, u których nerki nie działają prawidłowo, lekarz może zalecić przyjmowanie mniejszej liczby tabletek na dobę lub może zalecić przyjmowanie leku Valcyclox tylko w określone dni tygodnia. Jest to bardzo ważne, aby przyjmować dokładnie tyle tabletek, ile przepisał lekarz.
Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby Lek Valcyclox nie był badany u pacjentów z nieprawidłową czynnością wątroby.


Dzieci i młodzież
Zapobieganie chorobie CMV u biorców przeszczepów U dzieci i młodzieży przyjmowanie tego leku należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu. Przyjmowana dawka będzie zależeć od wielkości dziecka i należy ją przyjmować 1 raz na dobę. Lekarz prowadzący określi najbardziej odpowiednią dawkę biorąc pod uwagę wzrost, masę ciała i sprawność działania nerek dziecka. Należy kontynuować taką dawkę leku do100 dni po transplantacji. U pacjentów po przeszczepieniu nerki lekarz może zalecić przyjmowanie tabletek przez 200 dni.
U dzieci, które nie są w stanie połknąć tabletek leku Valcyclox nal eży zastosować waglancyklowir w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Valcyclox Jeśli pacjent przyjął lub podejrzewa, że przyjął większą niż zalecona liczbę tabletek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala. Podanie dawki większej niż zalecona spowodować może wystąpienie ciężki ch działań niepożądanych, szczególnie dotyczących krwi lub nerek. Może być konieczne podjęcie leczenia szpitalnego.
Pominięcie przyjęcia leku Valcyclox Jeśli pacjent zapomni o przyjęciu tabletki, należy przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, a następną przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Valcyclox Nie przerywać stosowania leku dopóki lekarz nie zaleci zakończenia leczenia.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Reakcje alergiczne Nagłe i ciężkie reakcje alergiczne na walgancyklowir (wstrząs anafilaktyczny) występują nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów. Jeśli pojawi się którykolwiek z objawów wymienionych poniżej, należy PRZERWAĆ przyjmowanie leku Valcyclox i natychmiast zgłosić się do szpitala: - wypukła, swędząca wysypka skórna (pokrzywka); - nagłe opuchnięcie gardła, twarzy, ust lub jamy ustnej, które może spowodować trudności w przełykaniu lub oddychaniu; - nagłe opuchnięcie dłoni, stóp lub kostek.
Poniżej podane są działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia walgancyklowirem lub gancyklowirem.
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów): • Zaburzenia krwi: zmniejszenie we krwi liczby białych krwinek (neutropenia), co może powodować zwiększoną skłonność do zakażeń, zmniejszenie we krwi ilości barwnika transportującego tlen (niedokrwistość), co może powodować zmęczenie i zadyszkę podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych. • Zaburzenia oddychania: krótki oddech lub trudności w oddychaniu (duszność). • Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka.



Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 100): • Zaburzenia krwi: zmniejszenie liczby leukocytów (białe krwinki, które zwalczają zakażenia) we krwi (leukopenia); zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia), co może powodować wzmożone powstawanie siniaków lub krwawienia; jednoczesne zmniejszenie liczby krwinek kilku rodzajów (pancytopenia). • Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, trudność w zasypianiu (bezsenność), zaburzenia odczuwania smaku, osłabienie czucia, uczucie mrowienia lub kłucia na skórze (parestezje), utrata czucia w dłoniach lub stopach (neuropatia obwodowa), zawroty głowy, drgawki. • Zaburzenia oka: ból oczu, obrzęk wewnątrz oka, odklejenie siatkówki, widzenie pływających muszek. • Zaburzenia ucha: ból ucha. • Zaburzenia oddychania: kaszel.
• Zaburzenia żołądka i jelit: nudności i wymioty, ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, nadmierne oddawanie gazów, niestrawność, utrudnione połykanie. • Zaburzenia skóry: zapalenie skóry, świąd, nocne poty. • Zaburzenia dotyczące mięśni, kości i stawów: bóle pleców, bóle mięśni lub stawów, sztywność mięśni, kurcze mięśni. • Zakażenia: grzybica jamy ustnej (kandydoza), zakażenia wywołane przez bakterie lub wirusy znajdujące się we krwi, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie lub zakażenie nerek lub pęcherza moczowego. • Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co można stwierdzić dopiero po przeprowadzeniu badania krwi. • Zaburzenia nerek: zmiany w prawidłowej czynności nerek. • Zaburzenia odżywiania: utrata apetytu (jadłowstręt), zmniejszenie masy ciała.
• Ogólne objawy: zmęczenie, gorączka, ból, ból w klatce piersiowej, uczucie osłabienia, złe
samopoczucie. • Zaburzenia nastroju lub zachowania: depresja, niepokój, splątanie lub zaburzenia logicznego
myślenia.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 1000): • Zaburzenia serca: zmiany rytmu serca (arytmia).
• Zaburzenia krążenia: obniżone ciśnienie krwi, które może prowadzić do zawrotów głowy lub omdleń. • Zaburzenia krwi: zmniejszenie wytwarzania krwinek w szpiku kostnym. • Zaburzenia układu nerwowego: drżenie.
• Zaburzenia oka: zaczerwienienie, obrzęk oczu (zapalenie spojówek), zaburzenia widzenia.
• Zaburzenia ucha: głuchota. • Zaburzenia żołądka i jelit: rozdęcie brzucha, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie trzustki, mogące objawiać się silnym bólem brzucha i pleców. • Zaburzenia skóry: wypadanie włosów (łysienie), swędząca wysypka lub obrzęki (pokrzywka) oraz suchość skóry. • Zaburzenia nerek: występowanie krwi w moczu (krwiomocz), niewydolność nerek. • Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności enzymu nazywanego aminotransferazą alaninową
(co można stwierdzić dopiero po przeprowadzeniu badania krwi). • Zaburzenia płodności: bezpłodność u mężczyzn. • Zaburzenia nastroju lub zachowania: niezwykłe zmiany nastroju lub zachowania, utrata kontaktu z rzeczywistością jak słyszenie głosów lub widzenie rzeczy, które nie istnieją , uczucie pobudzenia.
Rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 pacjentów na 10 000): • Zaburzenia krwi: zaburzenia wytwarzania wszystkich typów komórek krwi (czerwonych krwinek, białych krwinek i płytek krwi) w szpiku kostnym.


Odkle jenie się wewnętrznej warstwy oka (odklejenie siatkówki) występowało jedynie u pacjentów chorych na AIDS przyjmujących waglancyklowir z powodu zakażenia CMV.
Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży są podobne do zgłaszanych u dorosłych pacjentów.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Valcyclox

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności podanego na etykiecie i opakowaniu po „Termin ważności” lub „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Valcyclox
- Substancją czynną leku jest 450 mg walgancyklowiru w postaci 496,3 mg chlorowodorku walgancyklowiru.
- Pozostałe składniki to:
Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna PH101, krospowidon typ A, powidon K30 i kwas stearynowy 50,
Otoczka: hypromeloza 3 cP, hypromeloza 6 cP, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 400, żelaza tlenek czerwony (E172) i polisorbat 80.
Jak wygląda lek Valcyclox i co zawiera opakowanie
Lek Valcyclox to tabletki powlekane 450 mg o następującym wyglądzie: Różowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o wymiarach 16,7 mm na 7,8 mm z wytłoczoną literą „J” na jednej stronie i cyfrą 156 na drugiej.


Lek Valcyclox dostępny jest w blistrach OPA-Aluminium-PVC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierającym 10 lub 60 tabletek, oraz w butelkach z HDPE z zakrętką z PP z uszczelnieniem i zabezpieczeniem przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku zawierającym 60 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy
Wytwórca/Importer: STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 – 18, 61118 Bad Vilbel, Germany
Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000; Malta
STADA Arzneimittel GmbH Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Austria

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Holandia: Valcycloxciclovir CF 450 mg, filmomhulde tabletten Austria: Valcycloxciclovir STADA 450 mg Filmtabletten Chorwacja: Valcycloxciclovir STADA 450 mg filmom obložene tablete Francja: Valcycloxciclovir EG 450 mg, comprimé pelliculé Niemcy: Valcycloxciclovir STADA 450mg Filmtabletten Polska: Valcyclox Słowenia: Valcycloxciklovir STADA 450 mg filmsko obložene tablete
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 07/2022

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Valcyclox, 450 mg, tabletki powlekane 2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 496,3 mg chlorowodorku walgancyklowiru , co odpowiada 450 mg walgancyklowiru (Valganciclovirum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o wymiarach 16,7 mm na 7,8 mm, z wytłoczoną literą „J” z jednej strony i cyfrą 156 z drugiej strony. 4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1.Wskazania do stosowania Valcyclox wskazany jest do początkowego i podtrzymującego leczenia cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki u dorosłych pacjentów z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS). Valcyclox wskazany jest również w zapobieganiu chorobie CMV u niezakażonych wirusem cytomegalii dorosłych i dzieci (w wieku od urodzenia do 18 lat), którzy otrzymali przeszczepiany narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV. 4.2.Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwaga: Ścisłe stosowanie się do zaleceń dotyczących dawkowania jest konieczne, aby uniknąć przedawkowania leku (patrz punkty 4.4 i 4.9). Walgancyklowir po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Dawka doustna walgancyklowiru 900 mg dwa razy na dobę jest terapeutycznie równoważna dawce dożylnej 5 mg/kg mc. gancyklowiru dwa razy na dobę. Leczenie cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki Dorośli Leczenie początkowe cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki U pacjentów z czynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zalecana jest dawka walgancyklowiru 900 mg (2 tabletki Valcyclox 450 mg) podawana dwa razy na dobę przez okres 21 dni, w miarę możliwości podczas posiłków. Dłuższe leczenie początkowe może zwiększać ryzyko 1 toksycznego działania na szpik kostny (patrz punkt 4.4). Leczenie podtrzymujące cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki Po leczeniu początkowym lub u pacjentów z nieczynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zalecana jest dawka walgancyklowiru 900 mg (2 tabletki Valcyclox 450 mg) podawana raz na dobę, w miarę możliwości podczas posiłków. Pacjenci, u których zapalenie siatkówki nasili się, mogą powtórzyć leczenie początkowe; należy jednak brać pod uwagę możliwość oporności wirusa na lek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności walgancyklowiru w leczeniu cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki u dzieci i młodzieży w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych. Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego Dorośli Zalecaną dawką dla biorców przeszczepu nerki jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valcyclox) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować do 100 dni po transplantacji. Zapobiegawcze podawanie leku może być kontynuowane do 200 dni po przeszczepieniu (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Dla pacjentów, którzy otrzymali przeszczep narządu miąższowego innego niż nerki, zalecaną dawką jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valcyclox) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować do 100 dnia po przeszczepieniu. Kiedy to tylko możliwe, tabletki należy przyjmować w czasie posiłku. Dzieci i młodzież Zalecaną dawkę dobową walgancyklowiru dla dzieci (w wieku od urodzenia) i młodzieży z ryzykiem rozwoju choroby CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego oblicza się według poniższego wzoru uwzględniając powierzchnię ciała (BSA) oraz klirens kreatyniny (Cl kr ) wyliczony zgodnie z równaniem Schwartza (Cr CLS ): dawka u dzieci (mg) = 7 x BSA x Cl kr
wzoru Schwartza na klirens kreatyniny jak poniżej), Jeśli klirens kreatyniny obliczony według wzoru Schwartza jest większy niż 150 ml/min/1,73 m 2 , do równania należy wstawić maksymalnie wartość 150 ml/min/1,73 m 2 . powierzchnia ciała wg wzoru Mostellera: BSA (m 2 ) = klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza (ml/min/1,73 m 2 ) = gdzie k = 0,45* dla pacjentów < 2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do 13 lat i dziewczynek w wieku od 2 do 16 lat i 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. U młodzieży w wieku powyżej 16 lat należy stosować dawki jak dla pacjentów dorosłych. Wartości parametru k podano na podstawie oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy metodą Jaffe’go i może być konieczna ich korekta, jeśli zastosowano metodę enzymatyczną. 2 *Dla wybranych subpopulacji, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie wartości parametru k (np. u dzieci z małą masą urodzeniową). U dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki, zalecaną podawaną raz na dobę dawkę w mg (7 x BSA x Cl kr ) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 200 dni po przeszczepieniu. U dzieci i młodzieży po przeszczepieniu narządu miąższowego innego niż nerka, zalecaną podawaną raz na dobę dawkę w mg (7 × BSA × Cl kr ) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 100 dni po przeszczepieniu. Każdą wyliczoną dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższej wielokrotności 25 mg. Jeśli wyliczona dawka jest większa niż 900 mg, należy podać dawkę maksymalną 900 mg. Zalecaną postacią farmaceutyczną jest zawiesina doustna, gdyż umożliwia podawanie leku w dawce wyliczonej wg powyższego podanego wzoru. Jednak można stosować również tabletki powlekane Valcyclox, jeżeli wyliczona dawka różni się nie więcej niż o 10% od dawki możliwej do podania za pomocą tabletek oraz jeśli pacjent może połknąć tabletkę. Na przykład, jeśli wyliczona dawka mieści się w przedziale między 405 mg a 495 mg, można podać 1 tabletkę 450 mg. Zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, branie pod uwagę zmian we wzroście oraz masie ciała i dostosowywanie zgodnie z tym dawki przez okres zapobiegawczego stosowania produktu. Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Należy dokładnie kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub klirens kreatyniny. Konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (Cl kr ), jak pokazano w tabeli poniżej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Klirens kreatyniny (ml/min) można wyliczyć szacunkowo na podstawie jej stężenia w surowicy, za pomocą następujących wzorów: U mężczyzn: Cl kr
U kobiet: Clkr
= 0,85 × wartość Clkr u mężczyzn Cl kr
walgancyklowiru > 60900 mg (2 tabletki) 2 razy na dobę900 mg (2 tabletki) raz na dobę 3 <10niezalecananiezalecana Pacjenci poddawani hemodializie Dla pacjentów dializowanych (Cl kr
dawkowania. Dlatego też nie należy stosować walgancyklowiru u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyclox w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu narządu miąższowego jest ustalane indywidualnie w zależności od czynności nerek, wzrostu i masy ciała pacjenta. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością, trombocytopenią i pancytopenią Przed rozpoczęciem leczenia – patrz punkt 4.4. Jeśli podczas leczenia produktem Valcyclox nastąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podawanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.4). Sposób podawania
Produkt Valcyclox podaje się doustnie i w miarę możliwości należy go przyjmować podczas posiłków (patrz punkt 5.2). Dzieciom, które nie są w stanie połykać leku Valcyclox, można podawać walgancyklowir roztwór doustny. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Tabletek nie należy przełamywać lub kruszyć. Valcyclox uważany jest za lek potencjalnie teratogenny i rakotwórczy dla ludzi, dlatego należy szczególnie ostrożnie obchodzić się z uszkodzonymi tabletkami (patrz punkt 4.4). Należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry i błon śluzowych z uszkodzonymi lub pokruszonymi tabletkami. Jeśli taki kontakt nastąpi, należy umyć dokładnie miejsce kontaktu wodą i mydłem, przemyć dokładnie oczy jałową wodą lub w razie jej braku, zwykłą wodą. 4.3.Przeciwwskazania Stosowanie walgancyklowiru jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na walgancyklowir, gancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponieważ budowa chemiczna walgancyklowiru (substancji czynnej produktu Valcyclox) jest podobna do acyklowiru i walacyklowiru, istnieje możliwość nadwrażliwości krzyżowej na te substancje. Dlatego też stosowanie walgancyklowiru jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na acyklowir i walacyklowir. Podawanie walgancyklowiru jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6). 4.4.Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia walgancyklowirem konieczne jest poinformowanie pacjenta o możliwym 4 działaniu szkodliwym na płód. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, aspermatogenne, rakotwórcze oraz zmniejszał płodność samic. Należy zatem wziąć pod uwagę, że walgancyklowir może być teratogenny i karcinogenny dla człowieka i może powodować wady wrodzone i nowotwory (patrz punkt 5.3). Uważa się także, że walgancyklowir może powodować przemijające lub trwałe zahamowanie spermatogenezy. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie w okresie leczenia skutecznych metod antykoncepcji. Mężczyznom należy doradzić, aby w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, stosowali mechaniczne środki antykoncepcyjne, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3). Walgancyklowir może wykazywać odległe działania rakotwórcze i toksyczne na rozrodczość. U pacjentów stosujących walgancyklowir (i gancyklowir) obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, pancytopenię, zahamowanie czynności szpiku i
mniejsza niż 500 komórek/μl lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/μl, lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2 i 4.8). Jeśli stosowanie zapobiegawcze przedłuża się powyżej 100 dni, należy wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju leukopenii i neutropenii (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1). Walgancyklowir należy stosować ostrożnie u pacjentów z uprzednio występującym niedoborem krwinek lub przebytym w przeszłości polekowym niedoborem krwinek oraz u pacjentów poddawanych radioterapii. W czasie leczenia zaleca się ścisłą kontrolę wzoru odsetkowego krwinek i liczby płytek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wskazana może być dokładniejsza kontrola parametrów hematologicznych. Jeśli rozwinie się ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość i (lub) małopłytkowość, zaleca się zastosowanie krwiotwórczych czynników i (lub) przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.2). Biodostępność gancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru wynosi około 60%, a około 6% po podaniu doustnym 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek). Nadmierny całkowity wpływ gancyklowiru na organizm może wiązać się z zagrażającymi życiu reakcjami niepożądanymi. Dlatego też zaleca się ścisłe przestrzeganie ustalonego dawkowania w czasie rozpoczynania kuracji, w czasie zmiany leczenia początkowego na podtrzymujące oraz w czasie ewentualnej zmiany leczenia doustnego gancyklowirem na walgancyklowir, ponieważ gancyklowiru w kapsułkach nie można zastępować tabletkami Valcyclox w stosunku 1:1. Należy ostrzec pacjentów, którzy poprzednio leczeni byli gancyklowirem, przed niebezpieczeństwem przedawkowania, jeśli przyjmą więcej niż zalecono tabletek walgancyklowiru (patrz punkty 4.2 i 4.9). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.2 i 5.2).
5.2). Notowano występowanie drgawek u pacjentów, którym podawano równocześnie imipenem z cylastatyną i gancyklowir. Nie należy stosować produktu Valcyclox jednocześnie z imipenem i cylastatyną, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Pacjentów, u których produkt Valcyclox stosowany jest równocześnie z (a) dydanozyną, (b) lekami o znanym działaniu mielosupresyjnym (np. zydowudyną) lub (c) substancjami zaburzającymi czynność nerek, należy uważnie kontrolować, czy nie mają objawów dodatkowego działania toksycznego (patrz punkt 4.5). 5 Kontrolowane badanie kliniczne z walgancyklowirem stosowanym w zapobieganiu chorobie wywołanej wirusem CMV u pacjentów po przeszczepach, szczegółowo opisane w punkcie 5.1, nie zawiera danych o pacjentach po przeszczepieniu płuc lub jelit. Dlatego doświadczenie u pacjentów z tego typu przeszczepem jest ograniczone. 4.5.Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje leków z walgancyklowirem Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji leków z walgancyklowirem. Ponieważ walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru, oczekuje się, że interakcje walgancyklowiru z innymi lekami będą podobne do obserwowanych w przypadku gancyklowiru. Interakcje leków z gancyklowirem Imipenem z cylastatyną Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których równocześnie z gancyklowirem podawano imipenem z cylastatyną. Leków tych nie należy stosować równocześnie, chyba że spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.4). Probenecyd Równoczesne podawanie probenecydu i doustnie stosowanego gancyklowiru prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru (o 20%), a tym samym do istotnego statystycznie zwiększenia całkowitego wpływu leku na organizm (o 40%). Zmiany te wynikają z interakcji, w której dwie substancje współzawodniczą w procesie wydzielania kanalikowego w nerkach. Dlatego należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących równocześnie probenecyd i walgancyklowir nie występują objawy toksyczności gancyklowiru. Trimetoprym Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po równoczesnym podaniu trimetoprymu i doustnej postaci gancyklowiru. Pomimo to istnieje możliwość nasilenia toksyczności, ponieważ obie substancje hamują czynność szpiku kostnego. Dlatego równocześnie stosować te substancje można tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Mykofenolan mofetylu Zarówno mykofenolan mofetylu (MMF) jak i gancyklowir mogą spowodować wystąpienie neutropenii i leukopenii, dlatego należy kontrolować, czy u pacjentów nie występują nasilone objawy toksyczności. Stawudyna Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji po równoczesnym podaniu stawudyny i doustnej postaci gancyklowiru. Zydowudyna Zastosowanie zydowudyny razem z doustnie podawanym gancyklowirem prowadziło do niewielkiego (17%), lecz istotnego statystycznie zwiększenia AUC zydowudyny. Równoczesne podawanie zydowudyny przyczyniało się również do statystycznie nieistotnej tendencji do zmniejszania się stężeń gancyklowiru. Jednak, ponieważ zarówno zydowydyna, jak i gancyklowir, mogą powodować neutropenię i niedokrwistość, skojarzone leczenie pełnymi dawkami może nie być tolerowane przez niektórych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dydanozyna Równoczesne stosowanie gancyklowiru (zarówno dożylnie, jak i doustnie) oraz dydanozyny powodowało zwiększenie stężeń dydanozyny w osoczu. Po doustnym zastosowaniu gancyklowiru w dawkach 3 i 6 g/dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny o 84 do 124%. Podobnie, 6 po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc./dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny o 38 do 67%. Nie odnotowano klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy toksycznego działania dydanozyny (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe ( w tym stosowane w leczeniu zakażeń HIV, HBV, HCV) Jest mało prawdopodobne aby gancyklowir i inne leki przeciwwirusowe hamujące aktywność ludzkiego wirusa nabytego niedoboru odporności (HIV), HBV lub HCV, działały antagonistycznie lub synergicznie w klinicznie istotnych stężeniach w osoczu. Ryzyko interakcji metabolicznych walgancyklowiru lub gancyklowiru jest niewielkie, ponieważ cytochrom P450 nie bierze udziału ani w metabolizmie walgancyklowiru, ani gancyklowiru. Ponadto gancyklowir nie jest substratem glikoproteiny P ani nie wpływa na UDP-glukuronozylotransferazę (enzym UGT). Dlatego uważa się, że mało prawdopodobne są metaboliczne lub związane z transportem leku interakcje walgancyklowiru lub gancyklowirem z następującymi grupami leków przeciwwirusowych: nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), np. rylpiwiryna, etrawiryna, efawirenz; inhibitory proteazy (PI), np. darunawir, boceprewir i telaprewir; inhibitory wejścia (inhibitory fuzji oraz antagoniści ko-receptora CCR5), np. enfuwirtyd i marawirok; inhibitory transferu łańcucha integrazy HIV (INSTI), np. raltegrawir. Ponieważ gancyklowir jest wydalany przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego (punkt 5.2), jednoczesne stosowanie walgancyklowiru z lekami przeciwwirusowymi, które również są wydalane w wyniku wydzielania kanalikowego może wpłynąć na zmianę stężenia walgancyklowiru i (lub) podawanego jednocześnie leku przeciwwirusowego. Może to dotyczyć nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) (w tym leków stosowanych w leczeniu WZW typu B), np. lamiwudyna, emtrycytabina, tenofowir, adefowir i entekawir. Klirens nerkowy gancyklowiru może być również zmniejszony w wyniku nefrotoksyczności spowodowanej przez takie leki, jak cydofowir, foskarnet, NRTI (np. tenofowir, adefowir). Walgancyklowir można tylko wtedy stosować z którymkolwiek z tych leków, gdy spodziewana korzyść przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.4). Inne możliwe interakcje lekowe Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli walgancyklowir jest podawany równocześnie lub bezpośrednio przed przyjęciem czy po przyjęciu innych leków hamujących replikację w populacjach szybko dzielących się komórek, takich jak występujące w szpiku kostnym, jądrach, warstwie rozrodczej skóry i błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Do leków tych należą dapson, pentamidyna, flucytozyna, winkrystyna, winblastyna, adriamycyna, amfoterycyna B, połączenie trimetoprymu i sulfonamidu, analogi nukleozydów, hydroksymocznik i pegylowane interferony lub rybawiryna (z boceprewirem lub telaprewirem lub bez). Walgancyklowir można stosować razem z tymi lekami jedynie wtedy, gdy spodziewana korzyść przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.4). 4.6.Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy ją poinformować o konieczności stosowania w okresie leczenia skutecznych metod antykoncepcji. Jeśli pacjentem jest mężczyzna, należy go poinformować, że w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkt 5.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania walgancyklowiru u kobiet w ciąży. Jego aktywny metabolit, 7 gancyklowir, szybko przenika przez łożysko ludzkie. Biorąc pod uwagę farmakologiczny mechanizm działania i toksyczny wpływ gancyklowiru na reprodukcję obserwowany w doświadczeniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3), można spodziewać się działania teratogennego u ludzi. Walgancyklowiru nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki przewyższa możliwe ryzyko uszkodzenia płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy gancyklowir przenika do mleka, jednak nie można wykluczyć możliwości wydzielania leku z mlekiem i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego niemowlęcia. Dlatego konieczne jest przerwanie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu walgancyklowiru na płodność u ludzi. Badania dotyczące wpływu walgancyklowiru na płodność nie były powtarzane, ponieważ walgancyklowir szybko i w znacznym stopniu ulega w organizmie przekształceniu w gancyklowir. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wiąże się z zaburzeniem płodności (patrz punkt 5.3). 4.7.Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W czasie leczenia walgancyklowirem i (lub) gancyklowirem mogą wystąpić drgawki, nadmierne uspokojenie, zawroty głowy, bezład i (lub) stany splątania. Jeśli wystąpią takie objawy, mogą one zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. 4.8.Działania niepożądane a.Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, który po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Można się spodziewać, że wszelkie działania niepożądane związane z przyjmowaniem gancyklowiru będą również występować w przypadku walgancyklowiru. Wszystkie działania niepożądane zaobserwowane w związku z podawaniem walgancyklowiru w badaniach klinicznych obserwowano uprzednio podczas podawania gancyklowiru. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania walgancyklowiru u dorosłych były neutropenia, niedokrwistość oraz biegunka. Podawanie walgancyklowiru związane jest z większym ryzykiem występowania biegunki niż podanie dożylne gancyklowiru. Dodatkowo stosowanie walgancyklowiru jest związane z większym ryzykiem wystąpienia neutropenii i leukopenii niż podanie doustne gancyklowiru. Ciężka neutropenia (ANC<500 komórek/μl) jest obserwowana częściej u pacjentów chorych na AIDS z zapaleniem siatkówki wywołanym przez wirus CMV, leczonych walgancyklowirem, niż u pacjentów po przeszczepach narządów miąższowych, otrzymujących walgancyklowir. Częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących walgancyklowiru i gancyklowiru w postaci doustnej lub gancyklowiru w postaci dożylnej przedstawiono w poniższej tabeli. Wymienione działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów zakażonych AIDS w leczeniu początkowym lub podtrzymującym zapalenia siatkówki wywołanego wirusem CMV lub u pacjentów z przeszczepami wątroby, nerek lub serca w zapobieganiu chorobie wywołanej przez wirus CMV. Określenie „ciężki” umieszczane w nawiasach w tabeli oznacza, że dane działanie niepożądane obserwowano ze wskazaną częstością zarówno w 8 nasileniu lekkim lub umiarkowanym, jak i ciężkim lub zagrażającym życiu. Ogólny profil bezpieczeństwa walgancyklowiru nie zmienił się podczas wydłużonego do 200 dni stosowania zapobiegawczego u dorosłych biorców nerki z wysokim ryzykiem rozwoju choroby CMV (D+/R-). Częstość leukopenii była nieco wyższa w grupie 200-dniowej, podczas gdy częstość neutropenii, niedokrwistości i trombocytopenii była podobna w obydwu badanych grupach. b.Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane w każdej grupie częstości są przedstawione w kolejności malejącej ciężkości. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Zakażenia i zarażenia Pasożytnicze Kandydoza jamy ustnej, posocznica (bakteriemia lub wiremia), zapalenie tkanki łącznej, zakażenie układu moczowego Zaburzenia krwi i układu Chłonnego (Ciężka) neutropenia, niedokrwistość Ciężka niedokrwistość, (ciężka) trombocytopenia, Niewydolność szpiku kostnego Niedokrwistość aplastyczna (ciężka) leukopenia, (ciężka) pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknienia, jadłowstręt Zaburzenia psychiczneDepresja, niepokój, splątanie, zaburzenia myślenia Pobudzenie, zaburzenia psychotyczne, omamy Zaburzenia układu Nerwowego Ból głowy, bezsenność, zaburzenia odczuwania smaku, osłabienie czucia, parestezje, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, drgawki Drżenie 9 Zaburzenia okaObrzęk plamki żółtej, odklejenie siatkówki, zmętnienia w ciele szklistym, ból oka Zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i Błędnika Ból uchaGłuchota Zaburzenia sercaArytmia Zaburzenia naczynioweNiedociśnienie Tętnicze Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia DusznośćKaszel Zaburzenia żołądka i jelitBiegunkaNudności, wymioty, ból brzucha, ból nadbrzusza, niestrawność, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, utrudnione połykanie Rozdęcie brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (Ciężkie) zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie we krwi aktywności fosfatazy alkalicznej i (lub) aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki Podskórnej Zapalenie skóry, nocne poty, świąd Łysienie, pokrzywka, sucha skóra Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle pleców, bóle mięśni, bóle stawów, skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg Moczowych Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zaburzenie czynności nerek Krwiomocz, niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bezpłodność u mężczyzn Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, gorączka, dreszcze, ból, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, osłabienie 10 Badania diagnostyczneZmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Ciężka trombocytopenia może być związana z krwawieniem zagrażającym życiu. Odwarstwienie siatkówki było zgłaszane jedynie u pacjentów z AIDS, u których cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki leczono walgancyklowirem. c.Dzieci i młodzież Badania nad walgancyklowirem przeprowadzano w grupie 179 dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego z ryzykiem rozwoju choroby CMV (w wieku od 3 tygodni do 16 lat) oraz u 133 noworodków z objawową wrodzoną chorobą CMV (w wieku od 2 do 31 dni); okres narażenia na działanie gancyklowiru mieścił się w przedziale od 2 do 200 dni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie badań klinicznych u dzieci była biegunka, nudności, neutropenia, leukopenia i niedokrwistość. Ogólny profil bezpieczeństwa po przeszczepieniu narządu miąższowego u dzieci był podobny jak u dorosłych. Jednak niektóre działania niepożądane, takie jak: zakażenia górnych dróg oddechowych, gorączka, ból brzucha i bezmocz, które mogą być charakterystyczne dla populacji dzieci i młodzieży, zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych. Neutropenię również zgłaszano nieco częściej w dwóch badaniach klinicznych u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego niż u dorosłych, jednak u dzieci i młodzieży nie było związku między występowaniem neutropenii a częstością zdarzeń niepożądanych związanych z zakażaniami. U dzieci po przeszczepieniu nerki, wydłużenie stosowania zapobiegawczego do 200 dni nie było związane z ogólnym zwiększeniem się częstości zdarzeń niepożądanych. Częstość ciężkiej neutropenii (<500 neutrofili/μl) była większa u dzieci po przeszczepieniu nerki leczonych do 200 dnia niż u dzieci leczonych do 100 dnia oraz w porównaniu do dorosłych biorców nerki leczonych do 100 dnia lub do Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące noworodków i niemowląt z objawowym wrodzonym zakażeniem CMV leczonych walgancyklowirem, jednak bezpieczeństwo stosowania wydaje się być spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa walgancyklowiru i gancyklowiru. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych, Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9.Przedawkowanie Doświadczenie związane z przedawkowaniem walgancyklowiru 11 U jednego dorosłego pacjenta wystąpiło, zakończone zgonem, zahamowanie czynności szpiku kostnego (aplazja szpiku), po kilku dniach podawania dawek co najmniej dziesięciokrotnie większych niż zalecane u tego pacjenta stosownie do stopnia zaburzenia czynności nerek (zmniejszony klirens kreatyniny). Przewiduje się, że przedawkowanie walgancyklowiru może także spowodować zwiększenie jego toksycznego działania na nerki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Hemodializa i nawadnianie mogą wpływać korzystnie na zmniejszenie stężenia leku w osoczu u pacjentów, którym podano zbyt dużą dawkę walgancyklowiru (patrz punkt 5.2). Doświadczenie związane z przedawkowaniem dożylnej postaci gancyklowiru Notowano przedawkowanie gancyklowiru podawanego dożylnie podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. W niektórych przypadkach nie odnotowano wystąpienia zdarzeń niepożądanych. U większości pacjentów wystąpiły jeden lub kilka z poniższych zdarzeń niepożądanych: Toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, aplazja szpiku, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia. Toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby. Toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, ostra niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny. Toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty. Toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, drgawki. 5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1.Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydy i nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy), kod ATC: J05A B14. Mechanizm działania Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru (prolekiem). Po podaniu doustnym, walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru przez jelitowe i wątrobowe esterazy. Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny i hamuje replikację herpeswirusów in vitro i in vivo. Wrażliwe na walgancyklowir wirusy wywołujące zakażenia u ludzi, to wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez wirusową kinazę białkową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru. Dalsza fosforylacja, zachodząca z udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru, który jest następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że dochodzi do tego w komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, w których okres półtrwania leku, po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru, wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważ fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru następuje przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem. 12 Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w dwóch mechanizmach: (a) kompetycyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa z udziałem polimerazy DNA oraz (b) wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, powodujące zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA. Działanie przeciwwirusowe Działanie przeciwwirusowe in vitro, mierzone jako IC 50
się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml). Działanie przeciwwirusowe walgancyklowiru wykazano podczas leczenia pacjentów z AIDS ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Zaobserwowano zmniejszenie odsetka pacjentów wydalających CMV w moczu z 46% (32/69) na początku badania do 7% (4/55) wśród leczonych walgancyklowirem przez 4 tygodnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki W jednym z badań, pacjentów ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki przydzielano losowo do grup otrzymujących dawki początkowe 900 mg walgancyklowiru 2 razy na dobę lub dożylnie gancyklowir podawany 2 razy na dobę w dawkach 5 mg/kg mc. Proporcje pacjentów z udokumentowaną fotograficznie progresją cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w

4. tygodniu leczenia były porównywalne w obu grupach terapeutycznych: 7/70 i 7/71 pacjentów z

progresją odpowiednio w grupie leczonej gancyklowirem i walgancyklowirem. Po zakończeniu leczenia początkowego u wszystkich pacjentów wdrożono leczenie podtrzymujące walgancyklowirem podawanym w dawce 900 mg raz na dobę. Średni czas (mediana) od momentu randomizacji do wystąpienia progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w grupie otrzymującej dawkę początkową i podtrzymującą produktu Valcyclox wyniósł 226 (160) dni, a w grupie otrzymującej dożylnie dawkę początkową gancyklowiru i dawkę podtrzymującą walgancyklowiru 219 (125) dni. Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu W podwójnie symulowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu serca, wątroby i nerek (pacjenci po przeszczepieniu płuca i po przeszczepieniu żołądka lub jelita nie uczestniczyli w badaniu), z dużym ryzykiem wystąpienia choroby wywołanej przez CMV (D+/R-), którzy otrzymywali albo walgancyklowir (900 mg, raz na dobę) lub doustnie gancyklowir (1000 mg trzy razy na dobę). Badanie rozpoczęto w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuowano przez kolejne 100 dni. Częstość występowania choroby CMV (zespół CMV wraz z inwazyjnym zakażeniem tkanek) badana przez 6 pierwszych miesięcy po przeszczepieniu wyniosła odpowiednio 12,1% u pacjentów stosujących walgancyklowir (n=239) i 15,2% u pacjentów (n=125) stosujących doustnie gancyklowir. Znacząca większość przypadków wystąpiła po zaprzestaniu podawania zapobiegawczego (po dniu 100.) i notowano je znacznie później w grupie pacjentów otrzymujących walgancyklowir niż w grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Częstość wystąpienia ostrego odrzucenia przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy wynosiła 29,7% u pacjentów z grupy otrzymującej walgancyklowir i 36% u pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Częstość utraty przeszczepów w obu grupach była podobna i wynosiła 0,8% pacjentów. W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wydłużenia okresu stosowania zapobiegawczego produktu Valcyclox ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu, u 326 pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia choroby CMV (D+/R-) przeprowadzono kontrolowane placebo badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą. Pacjenci byli przydzieleni losowo (w stosunku 1:1) do 13 grup badanych i rozpoczynali przyjmowanie tabletek walgancyklowiru (900 mg raz na dobę) w ciągu przeszczepieniu, albo do 100. dnia po przeszczepieniu, a przez kolejne 100 dni otrzymywali placebo. Liczbę pacjentów, u których rozwinęła się choroba CMV w czasie pierwszych 12 miesięcy po przeszczepieniu przedstawia poniższa tabela. Odsetek pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których w ciągu 12 miesięcy wystąpiła choroba CMV1 (populacja ITT)A Potwierdzona choroba CMV oznacza kliniczne potwierdzony przypadek choroby CMV. Podejrzewana choroba CMV oznacza brak oceny w 52 tygodniu i brak potwierdzenia choroby CMV do tego czasu. A Wyniki badania po 24 miesiącach są spójne z wynikami po 12 miesiącach: częstość przypadków potwierdzonej lub podejrzewanej choroby CMV wynosiła 48,5% w ramieniu 100-dniowego zapobiegania w porównaniu do 34,2% w ramieniu 200-dniowego zapobiegania; różnica pomiędzy badanymi grupami wynosiła 14,3% [3,2 %; 25,3%]. U znacząco mniejszej liczby pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka rozwinęła się choroba CMV po zastosowaniu zapobiegania CMV walgancyklowirem do 200. dnia po przeszczepieniu, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali zapobiegawczo walgancyklowir do100. dnia po przeszczepieniu. Przeżycie przeszczepu jak również częstość ostrego odrzucenia potwierdzonego biopsją były podobne w obydwu grupach badanych. 12-miesięczne przeżycie przeszczepu wynosiło 98,2% (160/163) w 100-dniowym schemacie dawkowania leku i 98,1% (152/155) w schemacie 200-dniowym. Do

24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 4 dodatkowe przypadki odrzucenia przeszczepu, wszystkie

w 100-dniowym schemacie dawkowania. Częstość ostrego odrzucenia potwierdzonego biopsją w ciągu 12 miesięcy po przeszczepieniu była na poziomie 17,2% (28/163) w 100-dniowym schemacie dawkowania i 11,0% (17/155) w schemacie 200-dniowym. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 1 dodatkowy przypadek w 200-dniowym schemacie dawkowania. Oporność wirusa na lek W wyniku przedłużonego leczniczego lub zapobiegawczego stosowania walgancyklowiru może dojść do rozwoju oporności CMV na gancyklowir w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97), warunkującej monofosforylację gancyklowiru i (lub) genem polimerazy wirusowej (UL54). Wśród wirusów wyodrębnionych w warunkach klinicznych, spośród siedmiu klasycznych substytucji w obrębie UL97, najczęściej notowanymi mutacjami związanymi z opornością na gancyklowir, były: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Wirusy z mutacją UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, podczas gdy wirusy z mutacją genu UL54 mogą wykazywać krzyżową oporność na inne leki przeciwwirusowe działające również na polimerazę 14 Walgancyklowir Walgancyklowir Różnice między badanymi grupami Pacjenci z potwierdzoną lub podejrzewaną chorobą CMV 2 [35,8%; 51,5%] [16,8%; 30,7%] 20,3% [9,9%; 30,8%] Pacjenci z potwierdzoną chorobą CMV [29,4%; 44,7%] 25(16,1%) [10,7%; 22,9%] 20,7% [10,9%; 30,4%] Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki Genotypowa analiza CMV w leukocytach wielojądrzastych (PMNL) wyizolowanych od 148 pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV, biorących udział w jednym z badań klinicznych wykazała, że 2,2%, 6,5%, 12,8% i 15,3% zawiera mutacje UL97 odpowiednio po 3, 6, 12 i Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządów Badanie z lekiem, zawierającym porównawczą substancję czynną Oporność na gancyklowir zbadano za pomocą analizy genotypu wirusa CMV w uzyskanych próbkach PMNL (1) w 100. dniu (koniec zapobiegawczego podawania leku oraz (2) w przypadkach, w których podejrzewa się chorobę CMV w okresie 6 miesięcy po przeszczepieniu. Z pośród 245 pacjentów włączonych do grupy otrzymującej walgancykowir, w 100. dniu w dostępnych do badania próbkach pochodzących od 198 pacjentów nie stwierdzono mutacji wywołujących oporność na gancyklowir. Natomiast w grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir, stwierdzono 2 przypadki oporności na gancyklowir w 103 przebadanych próbach (1,9%). W grupie 245 pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy otrzymującej walgancyklowir przebadano próbki od 50 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i nie stwierdzono wystąpienia mutacji oporności na lek. Wśród 127 pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy otrzymującej gancyklowir przebadano próbki od 29 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV, wśród nich stwierdzono 2 przypadki mutacji oporności na lek, z czego wynika, że częstość występowania oporności wynosi 6,9%. Badanie wydłużenia czasu podawania zapobiegawczego ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu Przeprowadzono analizę genotypową genów UL54 i UL97, otrzymanych z wirusa pobranego od podawania zapobiegawczego i (lub) pacjenci, u których potwierdzono chorobę CMV do 12 miesiąca (52 tygodni) po przeszczepieniu. U 3 pacjentów w każdej z badanych grup stwierdzono mutację skutkującą opornością na gancyklowir. Dzieci i młodzież Leczenie zapalenia siatkówki Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań walgancyklowiru we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia CMV u pacjentów z niedoborem odporności (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu W badaniu II fazy, dotyczącym farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego (w wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), otrzymujących walgancyklowir raz na dobę do 100 dni zgodnie z algorytmem dawkowania u dzieci (patrz punkt 4.2), wykazano, że całkowity wpływ leku na organizm jest podobny do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 5.2). Obserwacja po leczeniu trwała 12 tygodni. Na początku status serologiczny CMV u dawców i biorców (D i R) przedstawiał się następująco: D+ i R– u 40%, D+ i R+ u 38%, D– i R+ u 19% i D– i R– u 3% pacjentów. Wiremię CMV stwierdzono u 7 pacjentów. Obserwowane działania niepożądane były podobne do występujących u dorosłych (patrz punkt 4.8). W badaniu IV fazy, dotyczącym tolerancji u dzieci po przeszczepieniu nerki (w wieku od 1 do 16 lat, n=57), otrzymujących walgancyklowir raz na dobę do 200 dni, zgodnie z opisanym algorytmem (patrz punkt 4.2), wykazano małą częstość CMV. Obserwacja po zakończeniu leczenia trwała przez 24 tygodnie. Na początku badania status serologiczny dawców i biorców przedstawiał się następująco: D+ i R+ u 45%, D+ i R– u 39%, D– i R+ u 7%, D– i R– u 7% i ND i R+ u 2% pacjentów. 15 Występowanie CMV we krwi stwierdzono u 3 pacjentów, a u jednego pacjenta podejrzewano zespół CMV, nie potwierdzony w badaniu CMV PCR w laboratorium centralnym. Obserwowane działania niepożądane były zbliżone do występujących u dorosłych (patrz punkt 4.8). Dane te są podstawą zarówno ekstrapolacji na populację dzieci wyników skuteczności uzyskanych u dorosłych, jak i dawkowania zalecanego u dzieci. W badaniu fazy I, dotyczącym farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów po przeszczepieniu serca (w wieku od walgancyklowiru zgodnie z opisanym algorytmem u dzieci (patrz punkt 4.2), wykazano, że całkowite stężenie leku jest zbliżone do osiąganego u dorosłych (patrz punkt 5.2). Obserwacja po zakończeniu leczenia trwała 7 dni. Profil bezpieczeństwa był spójny z wynikami uzyskanymi w innych badaniach na populacji dorosłych i dzieci, chociaż liczba pacjentów i okres stosowania walgancyklowiru był w tym badaniu ograniczony. Wrodzone zakażenie CMV Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania gancyklowiru i (lub) walgancyklowiru oceniano w 2 badaniach u noworodków i niemowląt z wrodzonym objawowym zakażeniem CMV. W pierwszym badaniu właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru w pojedynczej dawce (zakres dawek: 14-16-20 mg/kg mc.) badano u 24 noworodków (w wieku od 8 do 34 dni) z objawową wrodzoną chorobą cytomegalowirusową (patrz punkt 5.2). Noworodki były przez 6 tygodni leczone przeciwwirusowo, przy czym 19 pacjentom z 24 podawano do 4 tygodni walgancyklowir doustnie, a przez pozostałe 2 tygodnie gancyklowir dożylnie. Pozostałym 5 pacjentom podawano dożylnie gancyklowir przez dłuższy czas trwania badania. W drugim badaniu porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru podawanego przez 6 tygodni i przez chorobą CMV. Wszystkie dzieci otrzymały doustnie walgancyklowir w dawce 16 mg/kg mc dwa razy na dobę przez 6 tygodni. Po 6 tygodniach leczenia, dzieci losowo przydzielono (1:1) do grupy kontynuującej leczenie walgancyklowirem w tej samej dawce lub do grupy otrzymującej placebo do końca 6-miesięcznego okresu leczenia. W tym wskazaniu terapeutycznym nie zaleca się obecnie stosowania walgancyklowiru. Zakres badań i otrzymane wyniki są zbyt ograniczone, aby umożliwić wyciągnięcie właściwych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania walgancyklowiru. 5.2.Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano u pacjentów z potwierdzonymi serologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych. Wchłanianie Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, szybko i w znacznym stopniu jest metabolizowany do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowity wpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały. Biodostępność gancyklowiru powstałego z przyjętego doustnie walgancyklowiru wynosi ok. 60%, a uzyskane tą drogą działanie gancyklowiru na organizm jest podobne do działania uzyskiwanego po podaniu dożylnym (patrz tabela poniżej). Dla porównania, biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek) wynosi 6 do 8%. Walgancyklowir u pacjentów zakażonych HIV i CMV Całkowity wpływ gancyklowiru i walgancyklowiru u pacjentów z HIV(+) i CMV(+) po podawaniu gancyklowiru i walgancyklowiru 2 razy na dobę przez jeden tydzień przedstawia się następująco: 16 Parametr Gancyklowir (5 mg/kg mc., iv.) n = 18 Walgancyklowir (900 mg, doustnie) n = 25 GancyklowirWalgancyklowir AUC (0-12 h) (μg·h/ml)28,6 ± 9,032,8 ± 10,10,37 ± 0,22 C max (μg/ml)10,4 ± 4,96,7 ± 2,10,18 ± 0,06 Wykazano, że skuteczność gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem na organizm (AUC). Walgancyklowir u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego Stan stacjonarny całkowitego wpływu gancyklowiru na organizm po codziennym doustnym przyjmowaniu gancyklowiru lub walgancyklowiru przez pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego, wynosi: Parametr Gancyklowir (1000 mg 3 razy na dobę) n = 82 Walgancyklowir (900 mg, raz na dobę) n = 161 Gancyklowir AUC (0-24 h) (μg·h/ml)28,0 ± 10,946,3 ± 15,2 C max (μg/ml)1,4 ± 0,55,3 ± 1,5 Podczas stosowania schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ gancyklowiru na organizm u pacjentów, którym przeszczepiono serce, nerkę lub wątrobę, był podobny, jak po doustnym podaniu walgancyklowiru. Wpływ pokarmu Proporcjonalną zależność wartości AUC gancyklowiru od dawki po podaniu walgancyklowiru w zakresie dawek od 450 do 2625 mg wykazano tylko podczas podawania z pożywieniem. Kiedy walgancyklowir w zalecanej dawce 900 mg podawano z pożywieniem, obserwowano wyższe zarówno średnie wartości AUC gancyklowiru (ok. 30%), jak i średnie wartości C max (ok. 14%) niż podczas przyjmowania leku na czczo. Zmniejszają się również różnice osobnicze w działaniu gancyklowiru na organizm, jeśli walgancyklowir przyjmowany jest z pożywieniem. W badaniach klinicznych walgancyklowir podawany był tylko w czasie posiłków. Dlatego zaleca się podawanie walgancyklowiru razem z pożywieniem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Z powodu szybkiej przemiany walgancyklowiru w gancyklowir, nie ustalono danych dotyczących wiązania produktu Valcyclox z białkami. Wiązanie gancyklowiru z białkami osocza wynosiło 1 do 2% w zakresie stężeń od 0,5 do 51 μg/ml. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Metabolizm Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; nie wykryto żadnych innych metabolitów. Z żadnego z metabolitów znaczonego radioaktywnie gancyklowiru podanego doustnie (w pojedynczej dawce 1000 mg), nie pochodziło więcej niż 1 do 2% radioaktywności stwierdzanej w kale lub moczu. Eliminacja Po podaniu walgancyklowiru, główną drogą eliminacji jego metabolitu gancyklowiru jest wydalanie przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. 17 Klirens nerkowy stanowi 81,5% ± 22% (n = 70) ogólnoustrojowego klirensu gancyklowiru. Szacunkowo wyliczony post-hoc populacyjnym estymatorem bayesowskim, średni pozorny klirens gancyklowiru u pacjentów z CrCl >60 ml/min wynosi 14,05 ± 4,13 l/h. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek średni pozorny klirens gancyklowiru wynosi 8,46 ± 1,67 l/h (gdy CrCl mieści się między 40 a 60 ml/min) oraz 7,00 ± 1,08 l/h (gdy CrCl mieści się między 25 a Okres półtrwania gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru wynosi 4,1 ± 0,9 godziny u pacjentów zakażonych HIV i CMV. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Zaburzenie czynności nerek powodowało zmniejszenie klirensu gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru i odpowiednie wydłużenie końcowego okresu półtrwania. Dlatego u pacjentów z osłabioną czynnością nerek, konieczna jest modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4). Pacjenci poddawani hemodializie Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania walgancyklowiru 450 mg tabletki powlekane u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ indywidualnie dobrane dawki produktu dla tych pacjentów są mniejsze niż dawka podawana w tabletce 450 mg. Dlatego u tych pacjentów nie należy stosować walgancyklowiru (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania walgancyklowiru tabletki powlekane u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki, i z tego względu nie sformułowano szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z mukowiscydozą W farmakokinetycznym badaniu I fazy u biorców przeszczepionego płuca z mukowiscydozą lub bez (CF), 31 pacjentów (16 CF, 15 bez CF) otrzymali po przeszczepieniu zapobiegawczo walgancyklowir w dawce 900 mg/dobę. Badanie wykazało, że mukowiscydoza nie ma statystycznie znamiennego wpływu na ogólnoustrojowy wpływ gancyklowiru u biorców przeszczepionego płuca. Całkowity wpływ gancyklowiru u biorców płuca był porównywalny do występującego podczas stosowania produktu u biorców innych narządów miąższowych, w dawkach, w których stężenie gancyklowiru było skuteczne w zapobieganiu chorobie CMV. Dzieci i młodzież W badaniu II fazy oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania produktu u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych (wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63) walgancyklowir podawano raz na dobę do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone u dzieci w grupach różnych pod względem przeszczepionych narządów i wieku i porównywalne do parametrów u dorosłych. Populacyjny model farmakokinetyczny wskazuje, że biodostępność wynosi około 60%. Na wartość klirensu wpływa dodatnio pole powierzchni ciała i czynność nerek. W badaniu fazy I oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego u dzieci po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni badania. Na podstawie farmakokinetycznych danych populacyjnych oszacowano, że średnia biodostępność wynosi 64%. Porównanie wyników tych dwóch badań i danych farmakokinetycznych otrzymanych podczas stosowania u dorosłych wykazało, że zakres AUC 0-24 h
wiekowych, w tym u dorosłych. Średnia wartość AUC 0-24 h i C max
dzieci w wieku poniżej 12 lat, jednak była tendencja do zmniejszania się średniej wartości AUC 0-24 h i C max
tendencja była bardziej wyraźna dla średnich wartości klirensu i okresu półtrwania (t 1/2 ); jednak było to 18 spodziewane, ponieważ, jak wskazuje populacyjny model farmakokinetyczny, na klirens wpływają zmiany masy ciała, wzrostu i czynności nerek, związane z rozwojem pacjenta. W poniższej tabeli podsumowano szacowane na modelu zakresy AUC 0-24 h gancyklowiru z dwóch badań, a także średnią i odchylenie standardowe AUC 0-24 h , C max , CL i t ½
dziecka w porównaniu do wyników u dorosłych. Parametr farmakokinetyczn y Dorośli*Dzieci ≥18 lat (n=160) <4 miesięcy (n = 14) ≤2 lat (n=17) >2 do <12 lat (n=21) ≥12 lat do 16 lat (n=25) AUC 0-24 h [mg h/ml]46,3 ± 15,2, 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 Zakres AUC 0-24h 15,4 – 116,1 34 – 124 34 – 152 36 – 108 22 – 93 C max
Klirens [l/h]12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t 1/2 [h]6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ± 1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1 * uzyskane z raportu z badania PV 16000 Podawaną raz na dobę dawkę walgancyklowiru, stosowaną w dwóch opisanych powyżej badaniach ustalono w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz klirensu kreatyniny Cl kr , wyliczonego według zmodyfikowanego wzoru Schwartza, i obliczono zgodnie z algorytmem dawkowania opisanym w punkcie 4.2. Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru oceniano również w dwóch badaniach przeprowadzonych u noworodków i niemowląt z objawową wrodzoną chorobą CMV. W pierwszym badaniu 24 noworodkom w wieku od 8 do 34 dni podano dożylnie gancyklowir w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Następnie pacjentom podawano doustnie walgancyklowir, przy czym dawka walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego mieściła się w zakresie od doustnego zapewniała podobny całkowity wpływ leku u noworodków jak po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz podobny całkowity wpływ gancyklowiru jak po podaniu dożylnym u dorosłych skutecznej dawki 5 mg/kg mc. W drugim badaniu, 109 noworodkom i niemowlętom w wieku 2 do 30 dni podawano walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 6 tygodni w dawce grupy kontynuującej przyjmowanie walgancyklowiru albo otrzymującej placebo przez 6 miesięcy. Jednak średnie wartości AUC 0-12 h były mniejsze niż średnia wartość AUC 0-12 h w pierwszym badaniu. W poniższej tabeli przedstawiono medianę wartości AUC, C max , t ½
porównaniu do wyników u dorosłych. Parametr farmakokinetyczn y DorośliDzieci (noworodki i niemowlęta) GAN w dawce pojedynczej (n=8) dwa razy na dobę (n=19) dwa razy na dobę (n=19) dwa razy na dobę (n = 100) AUC 0-24 h [mg h/ml]25,4 ± 4,32--- Zakres AUC 0-12h -38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 C max
t 1/2 [h]3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12 GAN = gancyklowir, i.v. VAL = walgancyklowir, doustnie 19 Dane te są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności lub zaleceń co do dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV. 5.3.Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, więc działanie obserwowane po podaniu gancyklowiru będzie takie samo jak po podaniu walgancyklowiru. Toksyczność walgancyklowiru w badaniach przedklinicznych była taka sama jak toksyczność gancyklowiru. Całkowity wpływ gancyklowiru był porównywalny lub mniejszy od występującego u ludzi otrzymujących dawki początkowe. Stwierdzono nieodwracalne zmiany: gonadotoksyczność (ubytek komórek jąder) i nefrotoksyczność (mocznica, zwyrodnienie komórek) oraz zmiany przemijające: mielotoksyczność (niedokrwistość, neutropenia, limfocytopenia) i toksyczne działanie na przewód pokarmowy (martwica komórek błony śluzowej). Dalsze badania wykazały, że gancyklowir jest środkiem mutagennym, rakotwórczym, teratogennym, embriotoksycznym, aspermatogennym (tj. zaburzającym płodność u mężczyzn) i ograniczającym płodność u kobiet. 6.DANE FARMACEUTYCZNE 6.1.Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna PH101 Krospowidon typ A Powidon K30 Kwas stearynowy 50 Otoczka tabletki: Hypromeloza 3 cP Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Tlenek żelaza czerwony (E172) Polisorbat 80 6.2.Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3.Okres ważności Okres ważności produktu leczniczego po pierwszym otwarciu butelki: 2 miesiące. 6.4.Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5.Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku: 10 i 60 tabletek. Butelka z HDPE, z zakrętką z PP z uszczelnieniem i zabezpieczeniem przed dostępem dzieci w 20 tekturowym pudełku: 60 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6.Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Niemcy 8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 22548 9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.07.2015. 10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 30.05.2016 21