Fludarabine Accord

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Fludarabine Accord, 25 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji
Fludarabini phosphas

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki - Lek ten przepisano scisle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Fludarabine Accord i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem Fludarabine Accord

3. Jak przyjmować Fludarabine Accord

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać Fludarabine Accord

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Fludarabine Accord i w jakim celu się go stosuje

Lek Fludarabine Accord, 25 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera substancję czynną fludarabiny fosforan., która hamuje wzrost nowych komórek nowotworowych. Wszystkie komórki ciała tworzą nowe komórki poprzez własny podział. Lek Fludarabine Accord pobierany przez komórki nowotworowe hamuje ich podział.
U pacjentów z nowotworem białych krwinek (np. w przewlekłej białaczce szpikowej) organizm produkuje wiele nieprawidłowych białych krwinek (limfocytów), następuje powiększenie węzłów chłonnych w różnych częściach ciała. Nieprawidłowe krwinki nie są w stanie spełniać prawidłowych funkcji obronnych organizmu i mogą wypierać zdrowe krwinki z organizmu. Może to prowadzić do zakażeń, zmniejszenia liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), powstawania siniaków, nadmiernego krwawienia (krwotoków), a nawet niewydolności narządów.
Lek Fludarabine Accord jest stosowany do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej z limfocytów B (B-PBL) u pacjentów, u których wytwarzanie zdrowych komórek krwi jest wystarczające.
Pierwszy kurs leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej fludarabiny fosforanem można rozpocząć tylko u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, którzy wykazują objawy z nią związane lub wyraźny postęp choroby.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem Fludarabine Accord

Kiedy nie stosować leku Fludarabine Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na fludarabiny fosforan lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka karmi piersią;

- jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek; - jeśli u pacjenta występuje mała liczba czerwonych krwinek z powodu szczególnej postaci niedokrwistości (niewyrównana niedokrwistość hemolityczna). Lekarz poinformuje pacjenta, jeśli występuje ta choroba. Należy poinformować lekarza, jeśli któreś z powyższych dotyczy pacjenta. Ostrzeżenia i środki ostrożności Kiedy należy porozmawiać z lekarzem przed zastosowaniem leku Fludarabine Accord - Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności szpiku kostnego lub zaburzenia czynności lub zahamowanie układu immunologicznego lub w wywiadzie występują ciężkie zakażenia.  Lekarz może zadecydować o niestosowaniu tego leku lub może podjąć odpowiednie środki ostrożności. - Jeśli pacjent ma złe samopoczucie, nietypowe siniaki, nadmierne krwawienie w wyniku
- Jeśli w trakcie leczenia mocz pacjenta ma czerwony lub brązowawy kolor lub wystąpią zmiany na skórze w postaci wysypki lub pęcherzy
Mogą to być objawy zmniejszenia liczby krwinek, spowodowanego samą chorobą lub leczeniem. Taki stan może się utrzymywać do roku, niezależnie od tego, czy pacjent był wcześniej leczony fludarabiną, czy nie. W czasie leczenia fludarabiną układ immunologiczny pacjenta może atakować różne części ciała lub jego czerwone krwinki (tzw. „zaburzenia autoimmunologiczne”). Może to zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia powyższych stanów, lekarz zleci odstawienie leku i może wprowadzić inne leczenie, np. przetoczenie napromieniowanej krwi (patrz poniżej) i podawanie adrenokortykosteroidów.
W czasie leczenia fludarabiną u pacjenta będą regularnie wykonywane badania krwi i pozostanie on pod ścisłą obserwacją.
- Jeśli wystąpią nietypowe objawy ze strony układu nerwowego, takie jak zaburzenia widzenia, ból głowy, dezorientacja lub drgawki.
Wpływ długotrwałego stosowania fludarabiny na ośrodkowy układ nerwowy nie jest znany. Jednakże, pacjenci tolerowali zalecaną dawkę leku nawet przez 26 kursów leczenia.
Gdy lek Fludarabine Accord jest stosowany w zalecanych dawkach, po leczeniu niektórymi innymi lekami lub w tym samym czasie zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia neurologiczne pod postacią bólu głowy, nudności (mdłości), wymiotów, drgawek, zaburzeń widzenia, w tym utraty wzroku, zmian stanu psychicznego (zaburzenia myślenia, splątanie, zaburzenia świadomości), a także sporadycznie zaburzenia nerwowo-mięśniowe w postaci osłabienia mięśni w kończynach (w tym nieodwracalny częściowy lub całkowity paraliż) (objawy leukoencefalopatii, ostrej toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. posterior reversible leukoencephalopathy syndrome - RPLS)).
U pacjentów przyjmujących dawki leku czterokrotnie większe niż zalecane zaobserwowano utratę wzroku, śpiączkę, a nawet zgon. Niektóre z tych objawów wystąpiły z opóźnieniem, po około 60 dniach lub więcej po zakończeniu leczenia. U niektórych pacjentów przyjmujących lek Fludarabine Accord w dawkach większych niż zalecane, zgłaszano również występowanie leukoencefalopatii (ang. leukoencepalopathy - LE), ostrej toksycznej leukoencefalopatii (ang. acute toxic leukoencepalopathy - ATL) oraz zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Mogą wystąpić te same objawy, jak opisano powyżej.
Leukoencefalopatia, ostra toksyczna leukoencefalopatia oraz zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii mogą być nieodwracalne, zagrażającego życiu lub śmiertelne.
W przypadku podejrzenia LE, ATL lub RPLS, należy przerwać stosowanie leku Fludarabine Accord do

czasu wykonania dalszych badań. Jeśli rozpoznanie LE, ATL lub RPLS zostanie potwierdzone, lekarz całkowicie zaprzestanie stosowania leku Fludarabine Accord.
- Jeśli u pacjenta występuje ból w boku, krew w moczu lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu.
W razie ciężkiego przebiegu choroby, organizm może nie być zdolny do usunięcia wszystkich wydalanych substancji z komórek zniszczonych przez fludarabinę. Nazywa się to zespołem rozpadu guza i może spowodować niewydolność nerek i zaburzenia serca od pierwszego tygodnia kuracji. Lekarz będzie o tym pamiętał i może podać inne leki w celu zapobiegania tym zaburzeniom.
- Jeśli konieczne jest pobranie szpiku kostnego, a pacjent jest (lub był) leczony fludarabiną.
- Jeżeli pacjent wymaga przetoczenia krwi i przyjmuje fludarabinę (albo ją otrzymywał)
W przypadku konieczności przetoczenia krwi lekarz zapewni, że pacjent otrzyma krew napromienianą. Po przetoczeniu krwi nienapromienianej występowały ciężkie powikłania, a nawet zgon.
- Jeśli pacjent zauważy na skórze jakiekolwiek zmiany, zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu.
- Jeśli u pacjenta występuje albo występował rak skóry, może dojść do pogorszenia albo ponownego pojawienia się podczas terapii fludarabiną lub po niej. Podczas lub po terapii fludarabiną może dojść do wystąpienia raka skóry.
W trakcie leczenia lekiem Fludarabine Accord należy również rozważyć inne kwestie:
- Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Nie można wykluczyć, że Fludarabine Accord może mieć szkodliwy wpływ na płód. Lekarz rozważy stosunek korzyści dla pacjentki do ryzyka dla płodu i zaleci stosowanie fludarabiny kobietom w ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne.
- Nie należy rozpoczynać ani kontynuować karmienia piersią w trakcie leczenia lekiem Fludarabine Accord.
- Jeżeli pacjent wymaga szczepienia, należy porozumieć się z lekarzem, ponieważ należy unikać stosowania żywych szczepionek podczas i po leczeniu fludarabiną.
- Jeżeli u pacjenta występują zaburzenia nerek albo pacjent ma więcej niż 65 lat, przeprowadzane będą regularnie badania krwi i (lub) badania laboratoryjne w celu sprawdzenia czynności nerek. W razie występowania ciężkich zaburzeń nerek, nie wolno w ogóle podawać tego leku (patrz punkt 2 i 3).
Dzieci i młodzież: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fosforanu fludarabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci.
Osoby w podeszłym wieku:
Osoby w wieku powyżej 65 roku życia będą miały wykonywane regularne badania w celu oceny czynności nerek (patrz także punkt 3: „Jak stosować lek Fludarabine Accord”).
Osoby w wieku powyżej 75 roku życia będą obserwowane szczególnie uważnie.



Fludarabine Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach, stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach które pacjent planuje stosować, w tym o lekach dostępnych bez recepty.
Szczególnie ważne jest, żeby powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu następujących leków.
• pentostatyna (deoksykoformycyna), stosowana również w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej. Jednoczesne stosowanie tych dwóch leków może prowadzić do ciężkich chorób płuc;
• dipirydamol, lek zmniejszający krzepliwość krwi lub inne leki o podobnym działaniu. Mogą one zmniejszać skuteczność fludarabiny;
• cytarabina (Ara-C) stosowana w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Jednoczesne stosowanie fludarabiny z cytarabiną może powodować zwiększenie stężenia aktywnej postaci fludarabiny w komórkach białaczki. Jednak nie zaobserwowano zmian w ogólnym stężeniu we krwi i eliminacji z krwi.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Ciąża
Nie należy stosować leku Fludarabine Accord, jeśli kobieta jest w ciąży, ponieważ badania przeprowadzone na zwierzętach oraz ograniczone doświadczenie u ludzi wykazały możliwe ryzyko wad rozwojowych u płodu, a także poronienia i przedwczesne porody.
 Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza ze może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Lekarz rozważy stosunek korzyści dla pacjentki do ryzyka dla płodu i zaleci stosowanie tego leku w ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie należy rozpoczynać ani kontynuować karmienia piersią w trakcie leczenia lekiem Fludarabine Accord, ponieważ lek ten może wpływać na wzrost i rozwój dziecka.
Płodność Płodni mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów leczonych lekiem Fludarabine Accord występuje zmęczenie, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i napady drgawkowe. Nie należy podejmować prób prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki pacjent nie upewni się, że nie występuje u niego takie działanie leku.
Ważne informacje o niektórych składnikach leku Fludarabine Accord Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu na dawkę, tj. w zasadzie jest „wolny od sodu”.

3. Jak przyjmować Fludarabine Accord

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.
Fludarabinę należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.


• Informacje dotyczące przygotowania rozcieńczeń roztworu, patrz punkt 6 „Zawartość opakowania i inne informacje”.
Jaką ilość leku Fludarabine Accord należy podać:
Dawka leku Fludarabine Accord zależy od powierzchni ciała pacjenta. Jest ona mierzona w metrach kwadratowych (m 2 ) i jest obliczana przez lekarza na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta.
Zalecana dawka to 25 mg fosforanu fludarabiny/m powierzchni ciała.

W jaki sposób podawać lek Fludarabine Accord:
Fludarabine Accord podaje się w postaci roztworu, jako zastrzyk, lub najczęściej w postaci infuzji dożylnej.
Infuzja dożylna oznacza, że lek podaje się bezpośrednio do żyły w postaci kroplówki. Jeden wlew trwa około 30 minut.
Lekarz upewni się, że lek Fludarabine Accord nie jest podawany pozażylnie. Jednakże, w przypadku takiego podania nie zgłaszano żadnych poważnych miejscowych działań niepożądanych.
Jak długo należy podawać lek Fludarabine Accord:
Zalecaną dawkę podaje się raz na dobę przez 5 kolejnych dni.
Ten 5-dniowy cykl leczenia będzie powtarzany co 28 dni do czasu, aż lekarz zdecyduje, że osiągnięto już najlepszy możliwy wynik leczenia (zwykle po 6 cyklach leczenia).
Długość leczenia zależy od jego skuteczności oraz tolerancji pacjenta. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych można opóźnić podanie kolejnego cyklu.
Podczas leczenia pacjent będzie miał regularnie wyklonowane badania krwi. Indywidulana dawka leku będzie starannie dostosowywana w zależności od liczby komórek krwi i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
Jeśli wystąpią działania niepożądane dawka może być zmniejszona.
Jeśli pacjent ma chorobę nerek lub jest w wieku powyżej 65 lat, pacjent będzie miał wykonywane regularne badania w celu oceny czynności nerek. Jeśli nerki nie pracują prawidłowo, pacjent może otrzymać mniejsza dawkę tego leku. Leku nie należy stosować, jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 2).
Jak postępować w razie przypadkowego rozlania roztworu leku Fludarabine Accord: W przypadku kontaktu roztworu leku Fludarabine Accord ze skórą lub graniczącą błoną śluzową nosa lub jamy ustnej, należy dokładnie przemyć te okolice wodą z mydłem. W przypadku dostania się roztworu do oczu, należy je dokładnie przemyć dużą ilością wody. Należy unikać wdychania oparów wydobywających się z roztworu.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Fludarabine Accord Jeśli pacjent otrzymał zbyt dużą dawkę leku, lekarz przerwie leczenie i zastosuje leczenie objawów. Stosowanie dużych dawek może prowadzić do poważnego zmniejszenia liczby komórek krwi. Przedawkowanie leku Fludarabine Accord podawanego dożylnie powodowało opóźnioną ślepotę, śpiączkę, a nawet zgon.

Pominięcie zastosowania leku Fludarabine Accord Lekarz wyznaczy terminy podania leku. Jeśli pacjent uważa, że pominięto dawkę leku, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Fludarabine Accord W razie wystąpienie ciężkich działań niepożądanych lekarz zadecyduje o przerwaniu leczenia. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W razie jakichkolwiek wątpliwości związanych z niżej opisanymi działaniami niepożądanymi, należy poprosić lekarza o wyjaśnienie.
Niektóre działania niepożądane mogą być zagrożeniem dla życia.
 Jeśli pacjent ma trudności w oddychaniu, kaszel lub ból w klatce piersiowej z gorączką lub bez. Mogą to być objawy zakażenia płuc.  Jeśli pacjent zauważy nietypowe siniaki, nadmierne krwawienie po urazie lub większą podatność na zakażenia. Objawy te mogą być spowodowane zmniejszoną liczbą krwinek. Może to prowadzić do zwiększonego ryzyka (ciężkich) zakażeń wywołanych drobnoustrojami, które zazwyczaj nie powodują chorób u zdrowych osób (zakażenia oportunistyczne), włącznie z późną reaktywacją wirusów, np. półpaśca.  Jeśli pacjent odczuwa ból w boku, zauważy krew w moczu lub zmniejszenie ilości wytwarzanego moczu. Mogą być to oznaki zespołu rozpadu guza (patrz punkt 2).  Jeśli pacjent zauważy zmiany na skórze i (lub) błonach śluzowych w postaci zaczerwienienia, zapalenia, pęcherzy i uszkodzenia tkanki. Mogą być to objawy ciężkiej reakcji alergicznej (zespół Lyella, zespół Stevensa i Johnsona).  Jeśli pacjent ma kołatanie serca (odczuwalne nietypowe bicie serca) lub ból w klatce piersiowej. Mogą być to objawy zaburzeń serca. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych działań niepożądanych.
Poniższe działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania. Rzadkie działania niepożądane (występujące u mniej niż 1 na 1000 pacjentów) zgłoszono głównie po wprowadzeniu leku do obrotu.
Bardzo często (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów): - zakażenia (w tym ciężkie); - zakażenia spowodowane zahamowaniem czynności układu odpornościowego (zakażenia oportunistyczne); - zakażenia płuc (zapalenie płuc), z takimi objawami jak trudności w oddychaniu i (lub) kaszel z gorączką lub bez; - zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), któremu może towarzyszyć powstawanie siniaków i krwawień; - zmniejszona liczba białych krwinek (neutropenia); - zmniejszona liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość); - kaszel; - wymioty, biegunka, nudności; - gorączka; - zmęczenie; - osłabienie.

Często (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): - inne nowotwory krwi (zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa). Większość pacjentów, u których występują te choroby, była leczona wcześniej lub jednocześnie innymi lekami przeciwnowotworowymi (lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy) lub radioterapią; - zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego (mielosupresja); - ciężka utrata apetytu prowadząca do zmniejszenia masy ciała (jadłowstręt); - drętwienie lub osłabienie kończyn (neuropatia obwodowa); - zaburzenie widzenia; - zapalenie wnętrza jamy ustnej; - wysypka skórna; - obrzęk związany z nadmiernym zatrzymywaniem płynów; - zapalenie błony śluzowej w układzie pokarmowym od jamy ustnej do odbytu (zapalenie śluzówki); - dreszcze; - ogólnie złe samopoczucie.
Niezbyt często (występujące rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): - choroby autoimmunologiczne (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”); - zespół rozpadu guza (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności); - uczucie dezorientacji; - uszkodzenie płuc; bliznowacenie płuc (włóknienie płuc), zapalenie płuc, duszność; - krwawienie w jamie brzusznej lub w jelitach; - nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych lub trzustkowych.
Rzadko (występujące rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów): - zaburzenia układu chłonnego na skutek zakażenia wirusowego (choroba limfoproliferacyjna, związana z zakażeniem EBV); - śpiączka; - drgawki; - niepokój; - utrata wzroku; - zapalenie lub uszkodzenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego; - niewydolność serca; - nieregularne bicie serca (arytmia); - rak skóry; - zmiany na skórze i (lub) błonach śluzowych w postaci zaczerwienia, zapalenia, pęcherzy i uszkodzenia tkanki (zespół Lyella, zespół Stevensa i Johnsona);
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - zapalenie pęcherza moczowego, które może powodować ból podczas oddawania moczu i powodować pojawienie się krwi w moczu (krwotoczne zapalenie pęcherza). - krwawienie do tkanki mózgowej (krwotok mózgowy), - krwawienie w płucach (krwotok płucny).
Zaburzenia neurologiczne pod postacią bólu głowy, nudności (mdłości), wymiotów, drgawek, zaburzeń widzenia, w tym utraty wzroku, zmian stanu psychicznego (zaburzenia myślenia, splątanie, zaburzenia świadomości), a także sporadycznie zaburzenia nerwowo-mięśniowe w postaci osłabienia mięśni w kończynach (w tym nieodwracalny częściowy lub całkowity paraliż) (objawy leukoencefalopatii, ostrej toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Fludarabine Accord

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku, po upływie terminu ważności zamieszczonego na oznakowaniu ampułki/fiolki oraz na pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Warunki przechowywania produktu (nieotwarte fiolki): Przechowywać w lodówce (2-8°C). Nie zamrażać.
Warunki przechowywania produktu po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów o stężeniu 0,2 mg/ml i 6 mg/ml po rozcieńczeniu w 0,9% NaCl i 5% glukozie przez 7 dni w temperaturze 2-8°C i 5 dni w temperaturze 20-25°C w worku infuzyjnym nie-PVC i szklanej butelce.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia ten produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli roztworu nie zużyje się natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, który prawidłowo nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, jeśli rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych.
Informacje przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia patrz punkt 6. Zawartość opakowania i inne informacje.
Roztworu nie należy używać, w przypadku, jeśli widoczne są oznaki zepsucia. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fludarabine Accord Substancją czynną leku jest fludarabiny fosforan. 1 ml koncentratu zawiera 25 mg fludarabiny fosforanu.
Pozostałe składniki to: mannitol, disodu fosforan dwuwodny, woda do wstrzykiwań.
Fludarabine Accord pakowany jest w szklane fiolki o objętości 2 ml.
Jak wygląda lek Fludarabine Accord i co zawiera opakowanie
Fludarabine Accord to jałowy, przejrzysty, bezbarwny lub lekko brązowawo-żółty roztwór w fiolce z bezbarwnego szkła.
Fludarabine Accord dostępny jest w trzech wielkościach opakowań: 1, 5 lub 10 fiolek w opakowaniu.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
Wytwórca/importer Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Holandia
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Nazwa Państwa Członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Austria Fludarabine Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-oder Infusionslösung Belgia Fludarabine Accord Healthcare 25 mg/ml Concentraat voor oplossing voor injectie of infusie Bułgaria Fludarabine Accord 25 mg/ml Concentrate for Solution for Injection or Infusion Chorwacja Fludarabin Accord 25 mg/ ml koncentrat za otopinu za injekciju ili infuziju Cypr Fludarabine Accord 25 mg/ml, Concentrate for Solution for Injection or Infusion Czechy Fludarabine Accord 25 mg/ml Koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku Estonia Fludarabine Accord 25 mg/ml Finlandia FLUDARABINE ACCORD 25 mg/ml injektio/infuusiokonsentraatti, liuosta varten Francja Fludarabine Accord 25 mg/ml, Concentré pour solution injectable ou pour perfusion Hiszpania Fludarabina Accord 25 mg/ml Concentrado para solución inyectable o para perfusión Holandia Fludarabine Accord 25 mg/ml, Concentraat voor oplossing voor injectie of infusie Irlandia Fludarabine 25 mg/ml Concentrate for Solution for Injection or Infusion Litwa Fludarabine Accord 25 mg/ml koncentratas injekciniam/infuziniam tirpalui Łotwa Fludarabine Accord 25 mg/ml koncentrāts injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai Malta Fludarabine phosphate 25 mg/ml Concentrate for Solution for Injection or Infusion Niemcy Fludarabin Accord 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-oder Infusionslösung Polska Fludarabine Accord

Portugalia Fludarabina Accord Rumunia Fludarabină Accord 25 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă sau perfuzabilă Szwecja Fludarabine Accord Węgry Fludarabin Accord 25 mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz Wielka Brytania Fludarabine phosphate 25 mg/ml Concentrate for Solution for Injection or Infusion Włochy Fludarabina Accord
Data ostatniej aktualizacji ulotki: sierpień 2022
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia:
Fludarabine Accord jako lek cytoktoksyczny powinien być przygotowywany przez wykwalifikowany personel, w wyznaczonym miejscu. Postępowanie z produktem leczniczym powinno być zgodne z lokalnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych. Produkt przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.
Niezgodności farmaceutyczne W związku z brakiem badań dotyczących zgodności produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.
Rozcieńczanie Wymagana dawka (obliczona na podstawie powierzchni ciała pacjenta) jest pobierana do strzykawki.
W przypadku bezpośredniego wstrzykniecia dożylnego (bolus) taka dawka jest później rozcieńczana w 10 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu. Alternatywnie, do infuzji, wymaganą dawkę można rozcieńczyć w 100 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu i podawać w ciągu około 30 minut.
W badaniach klinicznych produkt rozcieńczany był w 100 ml lub 125 ml 5% roztwory dekstrozy lub 0,9% chlorku sodu (9 mg/ml).
Przechowywanie Termin ważności (nieotwarte fiolki): 2 lata
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów o stężeniu 0,2 mg/ml i 6 mg/ml po rozcieńczeniu w 0,9% NaCl i 5% glukozie przez 7 dni w temperaturze 2-8°C i 5 dni w temperaturze 20-25°C w worku infuzyjnym nie-PVC i szklanej butelce.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia ten produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli roztworu nie zużyje się natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, który prawidłowo nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, jeśli rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych.
Ocena prze użyciem Rozcieńczony roztwór jest przejrzysty, bezbarwnym lub lekko brązowawo-żółty. Należy go obejrzeć przed użyciem.
Należy stosować tylko przejrzysty i bezbarwny lub lekko brązowawo-żółty roztwór bez

widocznych stałych cząstek. Nie należy stosować produktu z uszkodzonego pojemnika.
Postępowanie z lekiem i usuwanie odpadów
Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z fosforanem fludarabiny.
Postępowanie z produktem leczniczym powinno być zgodne z lokalnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.
W trakcie postępowania z roztworem fludarabiny należy zachować ostrożność. Zaleca się używanie lateksowych rękawiczek i okularów ochronnych, w celu uniknięcia ekspozycji w razie rozbicia fiolki lub przypadkowego rozlania zawartości. Jeśli doszło do przypadkowego zetknięcia się roztworu ze skórą lub graniczącą błoną śluzową, należy tę okolicę dokładnie obmyć wodą z mydłem. W razie kontaktu z oczami trzeba je dokładnie przepłukać obfitą ilością wody. Należy unikać wdychania.
Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fludarabine Accord, 25 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml koncentratu zawiera 25 mg fludarabiny fosforanu.
Każda fiolka o objętości 2 ml zawiera 50 mg fludarabiny fosforanu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml zawiera ˂ 1 mmol sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji
Roztwór przejrzysty, bezbarwny lub lekko brązowawo-żółty bez widocznych cząstek stałych. pH roztworu: 6,0-7,1

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (ang. Chronic Lymphocytic Leukaemia – CLL,) u dorosłych pacjentów z wystarczającą rezerwą szpikową.
Leczenie fludarabiną jako leczenie pierwszego wyboru należy podejmować tylko u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą w III/IV stopniu wg klasyfikacji Rai (C wg klasyfikacji Bineta) lub I/II stopniu wg klasyfikacji Rai (A/B wg klasyfikacji Bineta), jeśli u pacjenta występują objawy choroby lub cechy progresji choroby.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 25 mg fludarabiny fosforanu /m 2
raz na dobę przez 5 kolejnych dni w odstępach co 28 dni (patrz także punkt 6.6).
Wymaganą dawkę odtworzonego roztworu (wyliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta) nabiera się do strzykawki i rozcieńcza do jednorazowego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) w 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Zamiennie, wymaganą dawkę pobraną do strzykawki można rozcieńczyć w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i podać w infuzji przez około 30 minut.
Czas leczenia zależy od powodzenia terapii i tolerancji leczenia.
U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową zaleca się podawanie fludarabiny aż do osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa remisja choroby, zwykle 6 cykli), a następnie lek należy odstawić.


Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Dawki należy dostosować u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi od 30 do 70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć do 50% i dokładnie monitorować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności (patrz punkt 4.4).
Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi <30 ml/min (patrz punkt 4.3).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania fludarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów fludarabinę należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania.
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny w tej grupie pacjentów.
U pacjentów w wieku powyżej 65 lat należy oznaczyć klirens kreatyniny (patrz podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek” oraz punkt 4.4).
Sposób podawania Fludarabinę należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.
Zaleca się, aby fludarabinę podawać wyłącznie dożylnie. Nie odnotowano przypadków, w których pozażylne podanie fludarabiny doprowadziło do ciężkich miejscowych działań niepożądanych. Należy jednak unikać niezamierzonego podania pozażylnego.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem produktu leczniczego Informacje dotyczące odtwarzania i postępowania z produktem przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
− Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). − Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. − Karmienie piersią.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zahamowanie czynności szpiku kostnego
U pacjentów leczonych fludarabiną opisywano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. W badaniu fazy I u pacjentów dorosłych z guzem litym mediana czasu do osiągnięcia nadiru wynosiła 13 dni (zakres od 3 do 25 dni)

w odniesieniu do granulocytów i 16 dni (zakres od 2 do 32 dni) w odniesieniu do płytek krwi. U większości pacjentów wyjściowe parametry hematologiczne były zmniejszone z powodu choroby lub wcześniejszej terapii mielosupresyjnej.
Może być widoczna kumulacyjna mielosupresja. Wprawdzie mielosupresja indukowana chemioterapią jest często odwracalna, jednak podawanie fludarabiny fosforanu wymaga uważnego monitorowania hematologicznego.
Fludarabiny fosforan jest silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym o potencjalnie znaczących toksycznych działaniach niepożądanych. Należy obserwować, czy u leczonych pacjentów nie występują objawy toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej. Zaleca się okresową kontrolę morfologii krwi obwodowej, w celu wykrycia niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.
U dorosłych pacjentów obserwowano kilka przypadków ciężkiej trójliniowej hipoplazji szpiku kostnego lub aplazji, skutkującej pancytopenią, niekiedy zakończonych zgonem. Czas trwania klinicznie istotnej cytopenii w udokumentowanych przypadkach wynosił od około 2 miesięcy do około roku. Te epizody występowały zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i nieleczonych.
Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania fludarabiny fosforanu, jeśli rozważa się wykonanie w przyszłości pobrania hematopoetycznych komórek macierzystych.
Zaburzenia autoimmunologiczne Niezależnie od zaburzeń autoimmunologicznych w wywiadzie i od wyników testu Coombsa, u pacjentów w trakcie lub po zakończeniu leczenia fludarabiną obserwowano zagrażające życiu lub w niektórych przypadkach zakończone zgonem powikłania autoimmunologiczne (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną po ponownym podaniu fludarabiny występował nawrót procesu hemolitycznego. Należy obserwować, czy u pacjentów leczonych fludarabiną nie występuje hemoliza.
W przypadku hemolizy zaleca się przerwanie leczenia fludarabiną. Najczęściej stosowanym leczeniem w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest przetoczenie krwi (naświetlonej, patrz powyżej) oraz podanie steroidów.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby fludarabinę należy stosować ostrożnie, ponieważ może wywoływać hepatotoksyczność. Fludarabinę należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Takich pacjentów należy uważnie kontrolować, czy nie wystąpi nasilona toksyczność i odpowiednio modyfikować dawkę lub przerwać leczenie (patrz także punkt 4.2).
Neurotoksyczność Nie jest znany wpływ przewlekłego podawania fludarabiny na ośrodkowy układ nerwowy. Niemniej jednak, w niektórych badaniach z względnie długim czasem leczenia, pacjenci dobrze tolerowali zalecaną dawkę nawet do 26 kursów leczenia.
Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów neurologicznych.
W badaniach określających zakres dawkowania, podczas których podawano duże dawki fludarabiny dożylnie pacjentom z ostrą białaczką, dochodziło do ciężkich zaburzeń neurologicznych, w tym do ślepoty, śpiączki i zgonów. Objawy występowały w ciągu 21 do 60 dni od ostatniej dawki. Tak ciężkie działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy występowało u 36% pacjentów leczonych dawkami około 4-krotnie większymi (96 mg/m p.c. na dobę przez 5–7 dni) niż zalecane. U pacjentów leczonych dawkami mieszczącymi się w zakresie dawkowania zalecanego w CLL ciężkie działanie

toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy (śpiączka, drgawki i pobudzenie) występowało rzadko lub niezbyt często (splątanie) (patrz punkt 4.8).
W badaniach po wprowadzeniu fludarabiny do obrotu odnotowano występowanie neurotoksyczności wcześniej bądź później niż w badaniach klinicznych.
Podawanie fludarabiny może wiązać się z występowaniem leukoencefalopatii (LE), ostrej toksycznej leukoencefalopatii (ATL) oraz zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS).
Mogą one wystąpić: • w zalecanej dawce • kiedy fludarabina jest podawana po lub w połączeniu z lekami, które mają związek z występowaniem LE, ATL i RPLS, • kiedy fludarabina jest stosowana u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak naświetlanie głowy lub całego ciała, transplantacja komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zaburzenia czynności nerek lub encefalopatia wątrobowa, • w dawkach większych niż zalecane.
Objawy LE, ATL i RPLS mogą obejmować: ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia, takie jak utrata wzroku, zaburzenia świadomości i ogniskowe deficyty neurologiczne. Ponadto może wystąpić zapalenie nerwu wzrokowego i tarczy nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, paraplegia/tetraplegia, spastyczność mięśni i nietrzymanie moczu. LE /ATL/RPLS mogą być nieodwracalne, zagrażającego życiu lub śmiertelne.
W przypadku podejrzenia LE, ATL lub RPLS należy przerwać leczenie fludarabiną. Pacjenci powinni być monitorowani oraz poddani badaniom obrazowym mózgu, najlepiej z wykorzystaniem MRI. Jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone, leczenie fludarabiną powinno zostać przerwane na stałe.
Zespół rozpadu guza U pacjentów z dużymi guzami opisano zespół rozpadu guza. Ponieważ fludarabina może indukować odpowiedź już w pierwszym tygodniu leczenia, należy zastosować środki ostrożności u pacjentów obarczonych ryzykiem tego powikłania. Podczas pierwszego cyklu leczenia u tych pacjentów może być zalecana hospitalizacja.
Reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi związana z transfuzją krwi Po podaniu nienaświetlanej krwi pacjentom leczonym fludarabiną obserwowano związaną z tym zabiegiem reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcję przetoczonych immunokompetentnych limfocytów przeciwko gospodarzowi). Często prowadziło to do zgonu chorego. Z tego względu, aby zminimalizować ryzyko reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem krwi, pacjenci wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni fludarabiną, powinni otrzymywać tylko naświetlaną krew.
Rak skóry U niektórych pacjentów podczas leczenia fludarabiną lub po jego zakończeniu obserwowano pogorszenie lub zaostrzenie wcześniejszych nowotworowych zmian skórnych lub wystąpienie nowych ognisk raka skóry.
Zły stan ogólny U pacjentów w złym stanie ogólnym, fludarabinę należy stosować ostrożnie i po uważnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (małopłytkowość, niedokrwistość i (lub) granulocytopenia), niedoborem odporności lub z zakażeniami oportunistycznymi w wywiadzie.
Zaburzenia czynności nerek Całkowity klirens głównego metabolitu 2-F-ara-A wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co

wskazuje na znaczenie nerkowej drogi eliminacji związku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększona ekspozycja na lek (AUC 2F-ara-A). Dane kliniczne na temat pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min) są ograniczone.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek fludarabinę należy podawać z ostrożnością. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 70 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 50% i pacjenta należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.2). Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.3).
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u osób w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny tym pacjentom. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić klirens kreatyniny, patrz podpunkt „Zaburzenia czynności nerek" w punkcie 4.2.
Ciąża Fludarabiny nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np. w sytuacji zagrożenia życia, braku innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia skuteczności, braku możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może uszkadzać płód (patrz punkty

4.6 i 5.3). Lekarz przepisujący fludarabinę może rozważyć jej podanie tylko w sytuacji, gdy

potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.
Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia fludarabiną.
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni podczas leczenia (a także do 6 miesięcy po jego zakończeniu) muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Szczepienia Podczas leczenia fludarabiną i po jego zakończeniu należy unikać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.
Schematy ponownego leczenia po leczeniu początkowym fludarabiną Należy unikać zamiany początkowego leczenia fludarabiną na chlorambucyl u pacjentów opornych na fludarabinę, ponieważ większość chorych opornych na fludarabinę wykazuje również oporność na chlorambucyl.
Substancje pomocnicze Każda fiolka produktu leczniczego Fludarabine Accord 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/ml, można więc uznać, że praktycznie go nie zawiera.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podczas badań klinicznych, kiedy w leczeniu opornych postaci przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) stosowano fludarabinę w skojarzeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną), stwierdzono nieakceptowalnie dużą częstość toksyczności płucnej zakończonej zgonem. W związku z tym nie zaleca się stosowania fludarabiny w skojarzeniu z pentostatyną.
Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną fludarabiny.


Obserwacje kliniczne oraz badania in vitro wykazały, że podczas leczenia fludarabiną w skojarzeniu z cytarabiną zarówno maksymalne wewnątrzkomórkowe stężenie, jak ekspozycja wewnątrzkomórkowa Ara-CTP (czynnego metabolitu cytarabiny) w komórkach białaczkowych zwiększają się. Stężenie Ara-C w osoczu i szybkość eliminacji Ara-CTP nie były zmienione.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
Zarówno aktywne płciowo kobiety w wieku rozrodczym jak i mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia fludarabiny fosforanem oraz co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).
Ciąża Dane z badań nieklinicznych na szczurach wykazały przenikanie fludarabiny i (lub) metabolitów przez łożysko. Wyniki badań działania toksycznego na płód po podaniu dożylnym dawek terapeutycznych u szczurów i królików wskazują na możliwość obumarcia zarodków i możliwe działanie uszkadzające płód (patrz punkt 5.3).
Dane na temat stosowania fludarabiny u kobiet w pierwszym trymestrze ciąży są bardzo ograniczone.
Nie należy stosować fludarabiny fosforanu podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np. w sytuacji zagrożenia życia, braku innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia jego skuteczności, braku możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może powodować uszkodzenia płodu. Lekarze przepisujący fludarabinę mogą rozważyć jej zastosowanie jedynie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Niemniej jednak, istnieją dowody z badań nieklinicznych, że fludarabiny fosforan i (lub) jego metabolity przenikają z krwi matki do mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fludarabiny u karmionego dziecka, nie należy stosować fludarabiny u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Fludarabina może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ obserwowano reakcje takie, jak: zmęczenie, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i drgawki.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenie ze stosowania fludarabiny, najczęściej występujące działania niepożądane obejmują zahamowanie szpiku kostnego (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość), zakażenia, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączkę, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty i biegunkę. Do innych często zgłaszanych działań niepożądanych należą: dreszcze, obrzęki, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, brak łaknienia, zapalenie błony śluzowej, w tym jamy ustnej i wysypka skórna. U pacjentów leczonych fludarabiną występują ciężkie zakażenia oportunistyczne. Opisano zgony spowodowane ciężkimi działaniami niepożądanymi.


Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania są podane w oparciu o dane z badań klinicznych, bez względu na związek przyczynowo-skutkowy z fludarabiną. Działania niepożądane występujące rzadko zgłoszono głównie po wprowadzeniu fludarabiny do obrotu.
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do
Niezbyt często (≥1/1000 do
Rzadko (≥1/10 000 do
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia/ zakażenia oportunistyczne (w tym reaktywacja wirusa utajonego, np. postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa, półpasiec, wirus Epsteina i Barr), zapalenie płuc
limfoproliferac yjne (związane z EBV)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
mielodysplastyc zny i ostra białaczka szpikowa (głównie związana z wcześniejszym, jednoczesnym lub późniejszym leczeniem lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy lub naświetlaniami)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość Zahamowanie czynności szpiku kostnego
Zaburzenia układu immunologicz nego
autoimmunologi czne (w tym niedokrwistość autoimmunohe molityczna, zespół Evansa, zakrzepowa


plamica małopłytkowa, nabyta hemofilia, pęcherzyca) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
guza (w tym niewydolność nerek, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, krwiomocz, wydalanie kryształów moczanowych z moczem, hiperfosfatemia)
Zaburzenia układu nerwowego
obwodowa Splątanie Śpiączka, napady drgawkowe, pobudzenie Krwotok wewnątrzmó zgowy, leukoencefal opatia (patrz punkt 4.4), ostra toksyczna leukoencefal opatia (patrz punkt 4.4), zespół odwracalnej tylnej leukoencefal opatii (RPLS) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka
widzenia
zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego
Zaburzenia serca
serca, zaburzenia rytmu
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Toksyczne działanie na płuca (w tym włóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność)
płucny

Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty, biegunka, nudności Zapalenie błony jamy ustnej Krwawienia z przewodu pokarmowego, zmiany aktywności enzymów trzustkowych
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
aktywności enzymów wątrobowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
martwica toksyczna naskórka (o typie Lyella), zespół Stevensa- Johnsona
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia ogólne i stany miejscu podania Gorączka, zmęczenie, osłabienie Obrzęk, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie

W celu opisania działania niepożądanego zastosowano najbardziej odpowiedni termin systemu MedDRA. Należy brać także pod uwagę synonimy lub podobne stany niewymienione powyżej. Opis działań niepożądanych został przygotowany w oparciu o terminologię MedDRA wersja 16.1
W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Stosowanie dużych dawek fludarabiny miało związek z występowaniem leukoencefalopatii, ostrej toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Objawy mogą obejmować ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia, takie jak utrata

wzroku, zaburzenia świadomości oraz ogniskowe deficyty neurologiczne. Ponadto może wystąpić zapalenie nerwu wzrokowego i tarczy nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, paraplegia/tetraplegia, spastyczność mięśni, nietrzymanie moczu, paraplegia/tetraplegia, nieodwracalne działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy, charakteryzujące się opóźnioną ślepotą, śpiączką i prowadzące do zgonu. Duże dawki mają też związek z ciężką małopłytkowością i neutropenią wskutek zahamowania szpiku kostnego.
Nie jest znana swoista odtrutka w razie przedawkowania fludarabiny. Postępowanie polega na przerwaniu podawania produktu leczniczego i zastosowaniu terapii podtrzymującej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi puryny kod ATC: L01B B05
Mechanizm działania Fludarabina zawiera fludarabiny fosforan, rozpuszczalny w wodzie fluorowany nukleotydowy analog przeciwwirusowego produktu leczniczego, widarabiny, 9-β-D-arabinofuranozyladeninę (ara-A), która jest stosunkowo oporna na dezaminację spowodowaną przez dezaminazę adenozynową.
Fludarabiny fosforan ulega szybkiej defosforylacji do 2F-ara-A, który jest wychwytywany przez komórki, a następnie w ich wnętrzu fosforylowany przez kinazę deoksycytydynową do czynnego trifosforanu 2F-ara-ATP. Wykazano, że metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę DNA α/δ i ε, primazę DNA i ligazę DNA, hamując w ten sposób syntezę DNA. Ponadto, dochodzi do częściowego hamowania polimerazy II RNA, co pociąga za sobą zmniejszenie syntezy białka.
Chociaż nie poznano jeszcze w pełni mechanizmu działania 2F-ara-ATP, zakłada się, że jego wpływ na syntezę DNA, RNA i białek przyczynia się do zahamowania podziału komórek, przy czym rolę dominująca odgrywa zablokowanie syntezy DNA. Dodatkowo, wykazano w trakcie badań in vitro, że ekspozycja limfocytów CLL na 2F-ara-A powoduje silną fragmentację DNA i śmierć komórek typową dla apoptozy.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo W toku badań fazy III u pacjentów z dotychczas nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową typu B porównywano leczenie fludarabiną i leczenie chlorambucylem (40 mg/m 2
W grupach liczących odpowiednio 195 i 199 pacjentów stwierdzono następujący wynik końcowy: łączna częstość odpowiedzi i częstość pełnej odpowiedzi po leczeniu fludarabiną jako lekiem pierwszego rzutu była statystycznie znamiennie wyższa niż po chlorambucylu (odpowiednio 61,1% wzgl. 37,6% i 14,9% wzgl. 3,4%). W grupie fludarabiny stwierdzono też statystycznie znamienny dłuższy czas trwania odpowiedzi (19 wzgl. 12,2 miesiąca) oraz czas do wystąpienia progresji (17 wzgl. 13,2 miesiąca). Mediana przeżycia w obu grupach pacjentów wyniosła 56,1 miesięcy dla fludarabiny i 55,1 miesięcy dla chlorambucylu. W obu grupach nie stwierdzono różnicy sprawności pacjentów. Odsetek pacjentów uskarżających się na objawy toksyczności był porównywalny w grupie otrzymującej fludarabinę (89,7%) i leczonej chlorambucylem (89,9 %). Choć łączna częstość tych objawów ze strony układu krwiotwórczego w obu grupach nie różniła się istotnie, u znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących fludarabinę – w porównaniu z grupą chlorambucylu – występowały odczyny toksyczne ze strony krwinek białych (p = 0,0054) i ze strony limfocytów (p = 0,0240). Odsetek pacjentów uskarżających się na nudności, wymioty i biegunkę był znamiennie mniejszy w grupie fludarabiny (odpowiednio p <0,0001, p <0,0001 i p=0,0489) w porównaniu z grupą chlorambucylu. Stwierdzono też, że objawy działania toksycznego ze strony wątroby dotyczyły znamiennie mniejszego (p=0,0487) odsetka pacjentów z grupy fludarabiny

w porównaniu z grupą chlorambucylu.
Pacjenci, którzy wstępnie reagowali na fludarabinę, mają szanse ponownej odpowiedzi na monoterapię fludarabiną.
W randomizowanym badaniu klinicznym nad fludarabiną w porównaniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat CAP), którym objęto 208 pacjentów z CLL w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta, uzyskano w podgrupie 103 poprzednio leczonych pacjentów następujące wyniki: ogólna liczba odpowiedzi i liczba całkowitej odpowiedzi była wyższa po fludarabinie niż po CAP (odpowiednio 45% wzgl. 26% i 13% wzgl. 6%); czas trwania odpowiedzi i ogólna przeżywalność po fludarabinie i po CAP były podobne. W założonym 6-miesięcznym okresie leczenia liczba zgonów wyniosła 9 (w grupie fludarabiny) wzgl. 4 (w grupie CAP).
W podgrupie wcześniej leczonych pacjentów w stadium C według klasyfikacji Bineta, analizy krzywej przeżywalności uzyskanej post hoc na podstawie danych z okresu do 6 miesiąca od początku leczenia wykazały różnicę na korzyść leczonych CAP w porównaniu z fludarabiną.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne fludarabiny (2F-ara-A) w osoczu i w moczu Właściwości farmakokinetyczne 2F-ara-A badano po dożylnym wstrzyknięciu pojedynczej dawki (bolus) i po krótkotrwałej infuzji, jak i po ciągłej infuzji fludarabiny fosforanu (fludarabina, 2F-ara- AMP).
Nie stwierdzono wyraźnego związku między farmakokinetyką 2F-ara-A i skutecznością leczenia chorych na raka. Jednakże, występowanie neutropenii i zmiany hematokrytu wskazują, że cytotoksyczność fludarabiny fosforanu hamuje hematopoezę w sposób zależny od dawki.
Dystrybucja i metabolizm 2F-ara-AMP to rozpuszczalny w wodzie prekursor leku, który w organizmie człowieka szybko i w stosunku ilościowym jest defosforylowany do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A).
Inny metabolit 2F-ara-hipoksantyna, który stanowi czynny metabolit u psów występuje u ludzi, tylko w niewielkiej ilości.
Po infuzji jednej dawki 25 mg 2F-ara-AMP/m 2
z CLL uzyskuje się pod koniec infuzji maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu wynoszące 3,5–3,7 μM. Odpowiadające temu stężenia 2F-ara-A po piątej dawce wykazują umiarkowaną akumulację, także pod koniec infuzji średnie stężenie maksymalne wynosi 4,4–4,8 μM. W trakcie 5-dniowego leczenia najmniejsze stężenie 2F-ara-A w osoczu wzrasta o współczynnik około 2. Można wykluczyć kumulację 2F-ara-A w trakcie kilku cykli leczenia. Po osiągnięciu stężenia maksymalnego zmniejszały się w trzech fazach usuwania, przy czym początkowy okres półtrwania wynosił około 5 minut, pośredni 1-2 godz., a końcowy około 20 godz.
Z porównania wyników różnych badań właściwości farmakokinetycznych 2F-ara-A wynika, że średni całkowity klirens osoczowy (CL) wynosi 79 ± 40 ml/min/m 2
dystrybucji (Vss) 83 ± 55 l/m 2
poszczególnych badań. Zarówno po podaniu dożylnym jak i doustnym stężenie 2F-ara-A w osoczu i krzywe relacji czasu do obszaru pod krzywą (AUC) narastają wraz z dawką w sposób liniowy, natomiast okresy półtrwania, klirens osoczowy i objętości dystrybucji pozostają stałe niezależnie od dawki, co wskazuje na liniową charakterystykę dawki.



Eliminacja Eliminacja 2F-ara-A następuje głównie przez nerki - z moczem wydalane jest 40% do 60% podanej dożylnie dawki. W przeprowadzonych u zwierząt laboratoryjnych badaniach metodą bilansu masowego przy użyciu 3 H-2F-ara-AMP odzyskiwano z moczu pełną ilość podanych substancji promieniotwórczych.
Szczególne grupy pacjentów U osób z zaburzoną czynnością nerek dochodzi do zmniejszenia całkowitego klirensu ustrojowego, co nakazuje zmniejszenie dawkowania. Z badań białek ludzkiego osocza in vitro wynika, że nie istnieje wyraźna tendencja do wiązania się 2F-ara-A z białkami.
Farmakokinetyka komórkowa fludarabiny trifosforanu 2F-ara-A jest czynnie transportowana do komórek białaczkowych, gdzie ulega refosforylacji do monofosforanu, a następnie do di- i trifosforanu. Trifosforan 2F-ara-ATP stanowi jego najważniejszy metabolit śródkomórkowy i jednocześnie jedyny, o którym wiemy, że wykazuje aktywność cytotoksyczną. Największe stężenie 2F-ara-ATP w limfocytach białaczkowych u pacjentów z CLL stwierdzano średnio po 4 godz., zaobserwowano jednak znaczne różnice średniego maksymalnego stężenia, sięgające około 20 μM. Stężenie 2F-ara-ATP w komórkach białaczkowych było zawsze znacznie wyższe niż maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu, co dowodzi akumulacji tego związku w miejscach docelowych. Inkubacja in vitro limfocytów białaczkowych wykazuje liniową zależność między zewnątrzkomórkową ekspozycją na 2F-ara-A (iloczyn stężenia 2F-ara-A i czasu trwania inkubacji) a zwiększeniem ilości 2F-ara-ATP w komórce. Średni okres półtrwania 2F-ara-ATP w komórkach docelowych wynosi od 15 do 23 godzin.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność układowa

Badania toksyczności układowej po wielokrotnym podaniu dawek fludarabiny fosforanu powyżej dawki progowej wykazały również spodziewany wpływ na szybko rozrastające się tkanki. Nasilenie zmian morfologicznych zwiększało się wraz z dawką oraz czasem stosowania leczenia, a obserwowane zmiany były na ogół uważane za odwracalne. Ogólnie, dostępne doświadczenia ze stosowania fludarabiny fosforanu w celach terapeutycznych wskazują na porównywalne profile toksykologiczne u ludzi, chociaż u pacjentów obserwowano dodatkowe działania niepożądane, takie jak neurotoksyczność (patrz punkt 4.8).
Embriotoksyczność Wyniki badań embriotoksyczności przeprowadzonych po dożylnym podaniu fludarabiny fosforanu na szczurach i królikach wskazują na jego letalne i teratogenne działanie, które objawiało się występowaniem wad rozwojowych, utratą masy ciała płodu czy stratą zarodków po implantacji. Ze względu na mały margines bezpieczeństwa między dawkami teratogennymi u zwierząt i dawkami terapeutycznymi u ludzi, jak również analogię w stosunku do innych antymetabolitów, w przypadku których zakłada się wpływ na proces różnicowania, terapeutyczne zastosowanie fludarabiny fosforanu wiąże się ze znaczącym ryzykiem działania teratogennego u ludzi (patrz punkt 4.6).



Genotoksyczność, rakotwórczość Wykazano, że fludarabiny fosforan powoduje aberracje chromosomalne w analizie cytogenetycznej in vitro, uszkodzenia DNA w teście wymiany chromatydy siostrzanej oraz zwiększenie liczby mikrojąder w teście mikrojądrowym in vivo u myszy, jednak wynik badań mutacji genów oraz test śmiertelności dominującej u samców myszy był negatywny. Dlatego też wykazano możliwość wystąpienia działania mutagennego w komórkach somatycznych, ale nie została wykazana w komórkach drobnoustrojów.
Znana czynność fludarabiny fosforanu na poziomie DNA oraz wyniki badania mutagenności dają podstawę, aby podejrzewać możliwość działania rakotwórczego. Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach bezpośrednio dotyczących kwestii działania rakotwórczego, ponieważ podejrzenie zwiększonego ryzyka wystąpienia przerzutów guzów wywołanych leczeniem fludarabiny fosforanem można zweryfikować wyłącznie na podstawie danych epidemiologicznych.
Tolerancja miejscowa Zgodnie z wynikami badań po podaniu dożylnym fludarabiny fosforanu u zwierząt nie należy się spodziewać wyjątkowego podrażnienia w miejscu podania. Nawet po wstrzyknięciu w nieprawidłowym miejscu, nie obserwowano znaczącego podrażnienia miejscowego po okołożylnym, dotętniczym oraz domięśniowym podaniu wodnego roztworu zawierającego 7,5 mg/ml fludarabiny fosforanu.
Podobieństwo charakteru obserwowanych zmian patologicznych w przewodzie pokarmowym po podaniu dożylnym lub dożołądkowym u zwierząt potwierdza tezę, że zapalenie jelit spowodowane stosowaniem fludarabiny fosforanu jest działaniem ogólnoustrojowym.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol Disodu fosforan dwuwodny Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Fiolka przed otwarciem: 2 lata
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów o stężeniu 0,2 mg/ml i 6 mg/ml po rozcieńczeniu w 0,9% NaCl i 5% glukozie przez 7 dni w temperaturze 2-8°C i 5 dni w temperaturze 20-25°C w worku infuzyjnym nie-PVC i szklanej butelce.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia ten produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli roztworu nie zużyje się natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania, które prawidłowo nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, jeśli rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2-8°C).

Nie zamrażać.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Szklana fiolka (typu I) o objętości 2 ml, zamknięta korkiem z gumy fluorotec i aluminiowym zamknieciem typu flip-off w tekturowym pudełku.
Fiolka o objętości 2 ml zawiera 50 mg fosforanu fludarabiny i dostępne są w opakowaniach zawierających 1, 5 lub 10 fiolek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
 Rozcieńczanie

W przypadku bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) taka dawka jest później rozcieńczana w 10 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu . Alternatywnie, do infuzji, wymaganą dawkę można rozcieńczyć w 100 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu i podawać w ciągu około 30 minut.
W badaniach klinicznych produkt rozcieńczany był w 100 ml lub 125 ml 5% roztwory dekstrozy lub 0,9% chlorku sodu (9 mg/ml).
 Ocena przed użyciem
Rozcieńczony koncentrat jest przejrzystym, bezbarwnym lub lekko brązowawo-żółtym roztworem. Należy go obejrzeć przed użyciem.
Należy stosować tylko przezroczysty i bezbarwny lub lekko brązowawo-żółty roztwór bez widocznych nierozpuszczonych cząstek. Nie należy stosować produktu z uszkodzonego pojemnika.
 Postępowanie z lekiem i usuwanie odpadów
Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z fludarabiny fosforanem.
Postępowanie z produktem leczniczym powinno być zgodne z lokalnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.
W trakcie postępowania z roztworem fludarabiny należy zachować ostrożność. Zaleca się używanie lateksowych rękawiczek i okularów ochronnych, w celu uniknięcia ekspozycji w razie rozbicia fiolki lub przypadkowego rozlania zawartości. Jeśli doszło do przypadkowego zetknięcia się roztworu ze skórą lub błoną śluzową, należy tę okolicę dokładnie obmyć wodą z mydłem. W razie kontaktu z oczami trzeba je dokładnie przepłukać obfitą ilością wody. Należy unikać wdychania produktu.
Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05.04.2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO