Marelim

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Marelim,

Acidum mycophenolicum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Marelim i w jakim celu się go stosuje

2. Info rmacje ważne przed przyjęciem leku Marelim

3. Jak przyjmować lek Marelim

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Marelim

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Marelim i w jakim celu się go stosuje

Marelim zawiera substancję zwaną kwasem mykofenolowym. Należ y do grupy leków zwanych lekami immunosupresyjnymi .
Marelim jest stosowany w zapobieganiu odrzuc ania przeszczepionej nerki, poprzez hamowanie czynności układu immunologicznego. Jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami zawierającymi cyklosporynę i kortykosteroidy.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Marelim

OSTRZEŻENIE Kwas mykofenolowy powoduje wady wrodzone i poronienie. Pacjentki, które mogą zajść w ciążę muszą przedstawić ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia i muszą stosować się do zaleceń dotyczących antykoncepcji podanych przez lekarza prowadzącego.
Lekarz porozmawia z pacjentką i przekaże jej pisemne materiały, dotyczące w szczególności wpływu kwasu mykofenolowego na nienarodzone dziecko. Należy uważnie przeczytać te informacje i stosować się do podanych wskazówek. Jeśli przedstawione informacje nie są w pełni zrozumiałe, należy zwrócić się do lekarza prowadzącego o ich ponowne wyjaśnienie przed przyjęciem mykofenolanu. Patrz także dalsze informacje podane w tym punkcie w części „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Ciąża i karmienie piersią”.

Kiedy nie przyjmować leku Marelim - jeśli pacjent ma uczulenie na kwas mykofenolowy, mykofenolan sodu, mykofenolan mofetylu lub który kolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);
- jeśli pacjentka może zajść w ciążę i nie przedstawiła ujemnego wyniku testu ciążowego przed pierwszym zastosowaniem leku, ponieważ mykofenolan powoduje wady wrodzone i poronienie; - jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę lub uważa, że może być w ciąży; - jeśli pacjent nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji (patrz także punkty „Antykoncepcja u kobiet i u mężczyzn”); - jeśli pacjentka karmi piersią (patrz także punkt „Ciąża i karmienie piersią”).
Jeśli którykolwiek z wyżej wymienionych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi zanim zastosuje się Marelim.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Marelim należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką: • jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały ciężkie zaburzenia układu pokarmowego, takie jak wrzód żołądka; • jeśli u pacjenta występuje rzadki dziedziczny niedobór enzymu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej HPRT (ang. HGPRT - hypoxanthine-guanine phosphoribosyl- transferase), taki jak zespół Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
Pacjent powinien wiedzieć, że: • Marelim osłabia mechanizmy obronne organizmu w przypadku narażenia na światło słoneczne. Z tego powodu zwiększa się ryzyko rozwoju raka skóry. Należy ograniczyć ekspozycję na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) zakładając odpowiednią odzież ochronną oraz regularnie stosując filtry przeciwsłoneczne z wysokim wskaźnikiem ochronnym. Należy poradzić się lekarza w kwestii ochrony przeciwsłonecznej. • Jeśli u pacjenta wystąpiło już wcześniej zapalenie wątroby typu B lub C, lek Marelim może zwiększać ryzyko wystąpienia tych chorób ponownie. Lekarz może zlecić badanie krwi i sprawdzić objawy tych chorób. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy (zażółcenie skóry i oczu, nudności, utrata apetytu, ciemne zabarwienie moczu), należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi • Jeśli u pacjenta występuje uporczywy kaszel lub skrócony oddech, zwłaszcza, jeśli pacjent przyjmuje inne leki immunosupresyjne, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. • Lekarz może zlecić badanie stężenia przeciwciał we krwi w czasie leczenia lekiem Marelim, szczególnie, w przypadku powtarzających się infekcji, zwłaszcza, gdy pacjent stosuje również inne leki immunosupresyjne. Na podstawie wyników badań lekarz podejmie decyzję, czy należy kontynuować leczenie lekiem Marelim. • Jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek objawy zakażenia (takie jak gorączka lub ból gard ła) lub nieoczekiwane zasinienie lub krwawienie, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. • Lekarz podczas stosowania leku Marelim może zlecić badanie liczby białych krwinek i poinformuje pacjenta, czy może on kontynuować stosowanie leku Marelim. • Substancja czynna, kwas mykofenolowy nie jest tą samą substancją jak inne o podobnie brzmiących nazwach, takie jak mykofenolan mofetylu. Nie należy stosować ich zamiennie bez zalecenia lekarza. • Stosowanie leku Marelim w czasie ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód (patrz także punkt „Ciąża i karmienie piersią”) oraz zwiększać ryzyko poronień.
Lek Marelim a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować w tym o lekach wydawanych bez recepty.
W szczególności należy poinformować lekarza o przyjmowaniu jednego z niżej wymienionych leków: • inny lek immunosupresyjny , taki jak azatiopryna czy takrolimus; • leki stosowane w leczeniu pacjentów ze zwiększonym stężeniem cholesterolu we krwi, takie jak chol estyramina;
• węgiel aktywowa ny, stosowany w leczeniu zaburzeń trawiennych, takich jak biegunka, zaburzenia żołądkowe i gazy ; • leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez i glin ; • leki stosowane w leczeniu zakażeń wirusowych, takie jak acyklowir lub gancyklowir.
Należy także powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent planuje przyjęcie jakichkolwiek szczepionek.
Pacjenci nie mogą być dawcami krwi podczas leczenia kwasem mykofenolowym i przez co najmniej 6 tygodni od zakończenia leczenia. Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia podczas leczenia kwasem mykofenolowym i przez co najmniej 90 dni od zakończenia leczenia.
Marelim z jedzeniem, piciem i alkoholem Marelim może być zażywany z jedzeniem lub bez. Pacjent powinien zdecydować się na jedną z możliwości i kontynuować przyjmowanie leku w wybrany sposób, w celu uzyskania pewności, że lek jest wchłaniany w takim samym stopniu każdego dnia.
Pacjen ci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) Marelim może być stosowany bez konieczności dostosowywania zwykle zalecanej dawki.
Dzieci i młodzież Stosowanie leku Marelim u dzieci i młodzieży nie jest zalecane z powodu braku danych.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Antykoncepcja u kobiet przyjmujących lek Marelim Pacjentki, które mogą zajść w ciążę powinny wraz z lekiem Marelim używać skutecznej metod y antykoncepcji. Dotyczy to okresu: · przed rozpoczęciem przyjmowania leku Marelim; · przez cały czas trwania leczenia lekiem Marelim; · przez 6 tygodni po zakończeniu przyjmowania leku Marelim.
Należy porozmawiać z lekarzem o wyborze najlepszej metody antykoncepcji dla danej pacjentki. Wybór metody antykoncepcji uzależniony jest od indywidulanej sytuacji pacjentki. Najlepiej by pacjentka stosowała dwie metody antykoncepcji, ponieważ zmniejszy to ryzyko niezamierzonej ciąży. Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem, jeśli pacjentka uważa, że stosowana przez nią metoda mogła okazać się nieskuteczna lub jeśli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę antykoncepcyjną.
Pacjentka nie jest zdolna do zajścia w ciążę, jeśli odnosi się do niej którykolwiek z wymienionych niżej punktów: · pacjentka jest w okresie pomenopauzalnym, tj. ma przynajmniej 50 lat, a ostatnia miesiączka wystąpiła u niej ponad rok wcześniej (jeśli pacjentka przestała miesiączkować z powodu leczenia przeciwnowotworowego, nadal istnieje prawdopodobieństwo zajścia w ciążę); · u pacjentki dokonano chirurgicznego usunięcia jajowodów i obu jajników (obustronnego usunięcia jajowodów i jajników); · u pacjentki dokonano chirurgicznego usunięcia macicy (histerektomii); · jajniki pacjentki przestały funkcjonować (przedwczesna niewydolność jajników, potwierdzona przez specjalistę ginekologa); · u pacjentki występuje jedno z następujących wrodzonych, rzadkich zaburzeń uniemożliwiających zajście w ciążę: genotyp XY, zespół Turnera lub agenezja macicy; · pacjentka jest dzieckiem lub nastolatką, która jeszcze nie zaczęła miesiączkować.


Antykoncepcja u mężczyzn przyjmujących lek Marelim Dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko poronienia lub wad wrodzonych u dziecka, w przypadku, gdy ojciec przyjmuje mykofenolan. Jednak ryzyka tego nie można całkowicie wykluczyć. W ramach środków ostrożności zaleca się, by pacjent lub jego partnerka stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 90 dni po zaprzestaniu przyjmowania leku Marelim. Jeśli pacjent planuje mieć dziecko, należy porozmawiać z lekarzem o potencjalnym ryzyku.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, uważa, że może być w ciąży lub planuje urodzić dziecko, przed przyjęciem tego leku powinna zwrócić się o poradę do lekarza lub farmaceuty. Lekarz omówi z pacjentką zagrożenia w przypadku ciąży i inne metody zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu, jeśli: · pacjentka planuje zajść w ciążę; · pacjentka przestała miesiączkować lub uważa, że przestała miesiączkować lub wystąpiło nietypowe krwawienie miesiączkowe lub pacjentka podejrzewa, że jest w ciąży; · pacjentka odbyła stosunek płciowy bez stosowania skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia mykofenolanem, musi natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. Należy jednak kontynuować przyjmowanie leku Marelim do czasu skontaktowania się z lekarzem.
Ciąża Mykofenolan jest przyczyną bardzo częstych poronień (50%) oraz ciężkich wad wrodzonych (23–27%) u nienarodzonych dzieci. Zgłaszane wady wrodzone obejmowały anomalie uszu, oczu, twarzy (rozszczep wargi/podniebienia), rozwoju palców, serca, przełyku (przewodu łączącego gardło z żołądkiem), nerek lub układu nerwowego (na przykład rozszczep kręgosłupa (sytuacja, w której kości kręgosłupa nie zostały prawidłowo wykształcone)). Jedna lub więcej tych wad może wystąpić u dziecka pacjentki.
Pacjentki zdolne do zajścia w ciążę muszą przedstawić ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia i muszą stosować się do zaleceń dotyczących antykoncepcji podanych przez lekarza prowadzącego. Lekarz może poprosić pacjentkę o wykonanie więcej niż jednego testu, aby upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia.
Karmienie piersią Nie należy przyjmować leku Marelim, jeśli pacjentka karmi piersią. Jest to spowodowane faktem, że niewielka ilość leku może przenikać do mleka kobiecego
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Marelim ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.
Lek Marelim zawiera sód Ten lek zawiera 1,21 mmol (27,9 mg) sodu w tabletce, należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

3. Jak przyjmować lek Marelim

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Marelim powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów po przeszczepieniu.
Jaką dawkę przyjmować Zalecana dawka dobowa leku Marelim to 1440 mg (4 tablet ki leku Marelim 360 mg), przyjmowane jako 2 oddzielne dawki po 720 mg każda (2 tabletki leku Marelim 360 mg) . Tabletki należy przyjmować rano i wieczorem.

Pierwszą dawkę 720 mg należy przyjąć w ciągu 72 godzin po przeszczepieniu.
W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerki Dobowa dawka nie powinna być większa niż 1440 mg (4 tabletki leku Marelim 360 mg).
Stosowanie lek u Marelim Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie należy łamać ani kruszyć tabletek. Nie należy stosować tabletek, które zostały pokruszone lub podzielone. Leczenie powinno trwać tak długo, jak długo potrzebna jest immunosupresja, aby zapobiec odrzucaniu przeszczepionego narządu przez organizm.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Marelim Jeżeli zastosowano więcej tabletek leku Marelim niż było zalecone lub jeśli ktoś inny zażył lek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala. Może być konieczna pomoc medyczna. Należy wziąć ze sobą tabletki i pokazać je lekarzowi lub personelowi szpitala. Jeśli pacjent nie ma już tabletek, powinien wziąć ze sobą puste opakowanie.
Pominięcie przyjęcia leku Marelim Jeśli pacjent zapomniał zażyć Marelim, powinien zrobić to jak najszybciej, chyba że zbliża się już pora przyjęcia następnej dawki. Wtedy należy powrócić do stałego schematu dawkowania. Należy poradzić się lekarza. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie przyjmowania leku Marelim Nie należy przerywać stosowania leku Marelim, dopóki nie zadecyduje o tym lekarz. Przerwanie stosowania leku Marelim może zwiększyć ryzyko odrzucania przeszczepionej nerki przez organizm.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. U pacjentów w podeszłym wieku może wystąpić więcej działań niepożądanych z powodu osłabionej czynności układu immunologicznego.
Leki immunosupresyjne, w tym Marelim , osłabiają mechanizmy obronne organizmu pacjenta hamując odrzucanie przeszczepionego narządu. W konsekwencji organizm nie może tak dobrze jak w normalnych warunkach walczyć z zakażeniami. Dlatego w przypadku stosowania leku Marelim, pacjent jest narażony na większą niż zwykle ilość zakażeń, takich jak zakażenia mózgu, skóry, jamy ustnej, żołądka i jelit, płuc oraz układu moczowego.
Lekarz prowadzący zleci regularne badania krwi w celu obserwacji wszelkich zmian w ilości krwinek lub stężeniu związków przenoszonych przez krew, takich jak cuk ier , tłuszcz i cholesterol.
Działania niepożądane, które mogą być ciężkie: • objawy zakażenia w tym gorączka, dreszcze, nadmierne pocenie, uczucie zmęczenia, senność czy brak energii. Jeśli pacjent zażywa Marelim, może być bardziej niż zwykle podatny na infekcje. Może to mieć wpływ na różne układy organizmu, najczęściej na nerki, pęcherz, górne i (lub) dolne drogi oddechowe; • wymiotowanie krwią, czarne lub krwawe stolce, wrzód żołądka lub jelit; • powiększenie węzłów chłonnych, nowe lub powiększenie narośl i na skórze lub zmiana w istniejącym znamieniu. Ponieważ zdarza się to u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, u bardzo małej ilości pacjentów stosujących lek Marelim rozwija się rak skóry lub węzłów chłonnych.

Jeśli wystąpią którekolwiek z powyższych objawów po zażyciu leku Marelim, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Inne działania niepożądane, w tym: Bardzo często (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów) • biegunka • mała liczba białych krwinek. • małe stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia) • małe stężenie potasu we krwi (hipokaliemia) • duże stężenie kwasu moczowego we krwi (hiperurykemia) • wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie) • ból stawów (artralgia) • niepokój
Często (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów) • mała liczba czerwonych krwinek, która może być przyczyną zmęczenia, skróconego oddechu i bladości (niedokrwistość) • mała liczba płytek krwi co może być przyczyną nieoczekiwanego krwawienia i zasinienia (trombocytopenia) • ból głowy • kaszel • ból brzucha lub żołądka, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie brzucha, zaparcie, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, luźne stolce, nudności, wymioty • zmęczenie, gorączka • nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek lub wątroby • zakażenia dróg oddechowych • duże stężenie potasu we krwi (hiperkaliemia) • małe stężenia magnezu we krwi (hipomagnezemia) • zawroty głowy • niskie ciśnienie krwi (hipotensja) • skrócony oddech (duszność) • trądzik • osłabienie (astenia) • ból mięśni (mialgia) • obrzęk rąk, kostek lub stóp (obrzęk obwodowy) • świąd
Niezbyt często (występujące rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów) • szybk ie bicie serca (tachykardia) lub nieregularne bicie serca (dodatkowe skurcze komorowe), płyn w płucach (obrzęk płucny) • wzrost torbieli (cysta) zawierającej płyn (limfa) (torbiel limfatyczna) • drżenie, trudności ze snem • zaczerwienienie i obrzęk oczu (zapalenie spojówek), zamazane widzenie • świszczący oddech • odbijanie się, cuchnący oddech, niedrożność jelita, owrzodzenie wargi, zgaga, odbarwienie języka, suchość w jamie ustnej, zapalenie dziąseł, zapalenie trzustki prowadzące do ostrego bólu w górnej części brzucha, zamknięcie kanału ślinianek, zapalenie otrzewnej • zakażenie kości, krwi i skóry • krew w moczu, uszkodzenie nerek, ból i trudności w oddawaniu moczu • wypadanie włosów, zasinienie skóry • zapalenie stawów, ból pleców, kurcze mięśni
• utrata apetytu, zwiększenie stężenia lipidów (hiperlipidemia), cukru (cukrzyca), cholesterolu (hipercholesterolemia) lub zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi (hipofosfatemia) • objawy grypopodobne (takie jak zmęczenie, dreszcze, ból gardła, ból stawów i mięśni), obrzęk kostek i stóp, ból, drżenie, wzmożone pragnienie lub osłabienie • nietypowe sny, złudne postrzeganie • niemożność osiągnięcia lub utrzymania wzwodu • kaszel, trudności w oddychaniu, bolesny oddech (możliwe objawy śródmiąższowej choroby płuc)
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • wysypka • gorączka, ból gardła, częste zakażenia z możliwymi objawami braku białych krwinek we krwi) (agranulocytoza).
Inne działania niepożądane zgłaszane dla leków podobnych do leku Marelim Dodatkowo donoszono o następujących działaniach niepożądanych w grupie leków, do których należy Marelim: zapalenie okrężnicy (jelito grube), zapalenie błony śluzowej żołądka wywołane przez wirusa cytomegalii, przedziurawienie ścian y jelita, powodujące siln y ból brzucha z możliwym krwawieniem, wrzody żołądka lub dwunastnicy, mała liczba określonych białych krwinek lub wszystkich krwinek, ciężkie zakażenia, takie jak zakażenie serca i jego zastawek oraz błony okrywającej mózg i rdzeń kręgowy,
oddechowe są nadmiernie rozszerzone) oraz inne mniej częste zakażenia bakteryjne powodujące zwykle ciężkie choroby płuc (gruźlica i zakażenie wywołane przez atypowe prątki Mycobacterium). W przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub duszności należy skontaktować się z lekarzem.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z siedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

5. Jak przechowywać lek Marelim

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest zepsute. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Marelim - Substancją czynną leku jest kwas mykofenolowy (w postaci mykofenolanu sodu). Każda tabletka leku Marelim zawiera 360 mg kwasu mykofenolowego. - Pozostałe składniki to: • Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, powidon K30, talk, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. • Otoczka Acryl-Eze Pink 93O54222: kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), talk, tytanu dwutlenek (E 171), trietylu cytrynian, krzemionka koloidalna bezwodna, sodu wodorowęglan, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), sodu laurylosiarczan • Tusz Opacode Black S-1-17823: szel ak, żelaza tlenek czarny (E 172), glikol propylenowy, amoniak
Jak wygląda lek Marelim i co zawiera opakowanie
Marelim to o kolorze brzoskwiniowym, podłużne, obustronnie wypukłe table tki dojelitowe z czarnym nadrukiem M2 na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie
Marelim jest dostępny w opakowaniach zawierających 50, 100, 120 lub 250 tabletek w blistrach.
Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00
Wytwórca/ Importer STADA Arzneimittel AG Stadastraße2-18 Niemcy
Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polska
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Holandia

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami:
Nazwa Państwa Członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Austria Mycophenolsäure Accord 360 mg magensaftresistente Tabletten Bułgaria Mycophenolic acid Accord 360mg gastro-resistant tablets Cypr Mycophenolic acid Accord 360mg gastro-resistant tablets Czechy Mycophenolic acid Accord 360mg Enterosolventní tablety
Dania Mycophenolsyre Accord Hiszpania Ácido micofenólico Stada 360mg comprimidos gastrorresistentes EFG Holandia Mycofenolzuur Accord 360 mg, maagsapresistente tabletten Islandia Mycofenolsýra Accord 360 mg sýruþolnar töflur Niemcy Mycophenolsäure Accord 360 mg magensaftresistente Tabletten Norwegia Mykofenolsyre Accord Polska Marelim Portugalia Mycophenolic acid Accord Szwecja Mykofenolsyra Accord 360 mg enterotabletter Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Mycophenolic acid 360 mg gastro-resistant tablets Włochy Acido micofenolico Accord 360 mg compresse gastroresistenti
Data ostatniej aktualizacji ulotki: czerwiec 2023

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Marelim, 180 mg, tabletki dojelitowe Marelim, 360 mg, tabletki dojelitowe

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Marelim, 180 mg, tabletki dojelitowe: Każda tabletka dojelitowa zawiera 180 mg kwasu mykofenolowego (w postaci sodu mykofenolanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka dojelitowa zawiera 13,9 mg (0,61 mmol) sodu.
Marelim, 360 mg, tabletki dojelitowe: Każda tabletka dojelitowa zawiera 360 mg kwasu mykofenolowego (w postaci sodu mykofenolanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka dojelitowa zawiera 27,9 mg (1,21 mmol) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki dojelitowe.
okrągłe, obustronnie wypukłe o ściętych krawędziach tabletki dojelitowe koloru żółto-zielonego z czarnym nadrukiem M1 po jednej stronie i gładkie po drugiej. Średnica tabletki: 10,80 ± 0,2 mm.
podłużne, obustronnie wypukłe tabletki dojelitowe koloru brzoskwiniowego z czarnym nadrukiem M2 po jednej stronie i gładkie po drugiej. Długość i szerokość tabletki: 17,50 ± 0,2 mm i 10,35 ± 0,2 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Marelim jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Marelim powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym.


Dawkowanie
Zalecana dawka wynosi 720 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1 440 mg). Taka dawka mykofenolanu sodu odpowiada 1 g mykofenolanu mofetylu podawanego dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g) w zakresie zawartości kwasu mykofenolowego (MPA).
Dalsze informacje dotyczące odpowiednich terapeutycznych dawek mykofenolanu sodu i mykofenolanu mofetylu podano w punktach 4.4 i 5.2.
U pacjentów po przeszczepieniu de novo, podawanie produktu leczniczego Marelim należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji.
Specjalne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Marelim u dzieci i młodzieży. Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w populacji dzieci poddanych przeszczepieniu nerek (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka to 720 mg dwa razy na dobę.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki po operacji (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego GFR < 25 ml x min -1
-2 ) powinni być starannie monitorowani, a dawka dobowa produktu leczniczego Marelim nie powinna być większa niż 1 440 mg.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z przeszczepem nerki i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Leczenie w przypadku odrzucania przeszczepu Odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki kwasu mykofenolowego (MPA); nie ma zatem konieczności zmiany dawkowania lub odstawienia produktu leczniczego Marelim.
Sposób podawania Marelim można przyjmować z jedzeniem lub bez. Pacjenci mogą wybrać jedną z możliwości, jednak ważne jest, by przestrzegali raz przyjętego sposobu stosowania (patrz punkt 5.2).
Tabletek Marelim nie należy kruszyć, aby nie doszło do naruszenia otoczki zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego.
Jeśli konieczne jest rozkruszenie tabletki Marelim należy unikać wdychania proszku lub bezpośredniego kontaktu proszku ze skórą czy błoną śluzową. Jeśli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć mydłem i wodą; spłukać oczy czystą wodą. Wynika to z teratogennego działania mykofenolanu.

4.3 Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Marelim nie należy stosować u pacjentów z nadwrażliwością na mykofenolan sodu, kwas mykofenolowy lub mykofenolan mofetylu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Produktu leczniczego Marelim nie należy stosować u kobiet w okresie rozrodczym (ang. WOCB - women of childbearing potential), które nie stosują wysoce efektywnych metod antykoncepcji .
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Marelim u kobiet mogących zajść w ciążę przed wykonaniem testu ciążowego wykluczającego niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).
Produktu leczniczego Marelim nie należy stosować w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego zapobiegającego odrzuceniu przeszczepu (patrz punkt 4.6).
Produktu leczniczego Marelim nie należy stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci otrzymujący skojarzone leczenie immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy Marelim są w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko rozwoju tych zmian wydaje się mieć związek ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, nie zaś z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV, osłaniając skórę odzieżą ochronną i stosując krem z wysokim filtrem ochronnym.
Pacjenci stosujący leki immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy Marelim , są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz wywołanych przez pierwotniaki), zakażeń zakończonych zgonem i posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych jest nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te często mają związek z dużą , całkowitą siłą immunosupresji i mogą prowadzić do ciężkich lub stanów prowadzących do zgonu, które powinny być brane pod uwagę przez lekarzy w diagnostyce różnicowej u pacjentów poddanych immunosupresji z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii w związku z nawracającymi zakażeniami u pacjentów otrzymujących mykofenolan sodu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana pochodnych kwasu mykofenolowego na alternatywny lek immunosupresyjny skutkowało powrotem stężenia przeciwciał IgG w surowicy do wartości normalnych. Pacjenci przyjmujący mykofenolan mofetylu, u których występują nawracające infekcje powinni kontrolować stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadku wystąpienia utrzymującej się istotnej klinicznie immunoglobulinemii rozważyć należy podjęcie odpowiedniego leczenia biorąc uwagę cytostatyczne działanie kwasu mykofenylowego na limfocyty T i B.
Zgłaszano przypadki rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę stanu układu oddechowego. Ryzyko wystąpienia rozstrzenia oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem leku na płuca. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby pacjenci, u których
wystąpią objawy płucne takie jak uporczywy kaszel i duszności zostali poddani badaniu w kierunku śródmiąższowej choroby płuc.
Zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym kwasem mykofenolowym (MPA), pochodnymi produktu leczniczego Marelim i mykofenolanem mofetylu (MMF). Zaleca się monitorowanie zakażonych pacjentów z objawami klinicznymi i laboratoryjnymi czynnego zakażenia HBV lub HCV.
Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (ang. PRCA - pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA, (które obejmują mykofenolan mofetylu i mykofenolan sodu) w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Mechanizm wywoływania PRCA przez pochodne MPA jest nieznany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia. W trakcie zmian w leczeniu produktem leczniczym Marelim należy dokładnie obserwować biorców przeszczepów w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.8).
Pacjenci stosujący produkt leczniczy Marelim powinni być monitorowani w kierunku nieprawidłowego obrazu krwi obwodowej (np. neutropenii lub niedokrwistości – patrz punkt 4.8), który może mieć związek z przyjmowaniem samego MPA, innych leków, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Marelim należy wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu podczas pierwszego miesiąca leczenia, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu do końca pierwszego roku terapii. Jeśli u pacjenta wystąpi nieprawidłowy obraz krwi (np. neutropenia z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10 3 /μl lub niedokrwistość) może być konieczne przerwanie lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Marelim.
Pacjenci stosujący produkt leczniczy Marelim powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego.
Należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia MPA skuteczność szczepień może być zmniejszona oraz, że należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5).
Pomocne może być stosowanie szczepień przeciwko wirusowi grypy. Lekarze powinni przestrzegać krajowych wytycznych dotyczących szczepień przeciwko wirusowi grypy.
Stosowanie pochodnych MPA wiązało się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. Z tego względu należy stosować ze szczególną ostrożnością produkt leczniczy Marelim u pacjentów z czynną, ciężką chorobą układu pokarmowego.
Zaleca się, by nie podawać produktu leczniczego Marelim jednocześnie z azatiopryną, ponieważ równoczesne stosowanie tych leków nie zostało zbadane.
Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) i mykofenolan mofetylu nie powinny być bez rozróżnienia wzajemnie zastępowane, ponieważ mają różny profil farmakokinetyczny.
Produkt leczniczy Marelim podawano w skojarzeniu z kortykosteroidami i cyklosporyną.
Dostępne są ograniczone dane dotyczące jednoczesnego jego stosowania wraz z terapią indukcyjną, taką jak globulina antylimfocytarna lub bazyliksymab. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Marelim z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym (np. takrolimusem) nie zostało zbadane.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Marelim z lekami wpływającymi na krążenie jelitowo- wątrobowe, takimi jak cholestyramina lub węgiel aktywowany może spowodować zmniejszenie wartości AUC (pole pod krzywą) kwasu mykofenolowego do poziomu poniżej stężenia terapeutycznego i zmniejszyć jego skuteczność.
Marelim jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadko występującym dziedzicznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (ang. HPRT - hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase), np. w zespole Lesch-Nyhana i Kelly-Seegmillera.
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Marelim do czasu uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Marelim, w trakcie terapii, a także przez 6. tygodni po zakończeniu leczenia należy stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
Każda tabletka dojelitowa produktu leczniczego Marelim, 180 mg zawiera 0,61 mmol (13,9 mg) sodu, należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.
Każda tabletka dojelitowa produktu leczniczego Marelim, 360 mg zawiera 1,21 mmol (27,9 mg) sodu, należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.
Działanie teratogenne Mykofenolan wykazuje silne działanie teratogenne. Po narażeniu na mykofenolan mofetylu w czasie ciąży zgłaszano występowanie samoistnych poronień (częstość występowania 45-49%) i wad wrodzonych (szacunkowa częstość występowania 23 do 27%). Dlatego produkt leczniczy Marelim jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego zapobiegającego odrzuceniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku oraz przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.6 (np. dotyczących metod antykoncepcji, wykonywania testów ciążowych) przed, w trakcie i po leczeniu produktem leczniczym Marelim. Lekarze powinni upewnić się, że kobiety stosujące mykofenolan mofetylu rozumieją ryzyko szkodliwego wpływu na dziecko, potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji i konieczność natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem, jeśli istnieje możliwość ciąży.
Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Marelim, w trakcie leczenia i przez sześć tygodni po zakończeniu leczenia muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3) chyba że wybraną przez nich metodą antykoncepcji jest wstrzemięźliwość seksualna. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.
Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.
Materiały edukacyjne Aby pomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan mofetylu i podać dodatkowe, ważne informacje o bezpieczeństwie podmiot odpowiedzialny przekaże fachowemu personelowi medycznemu materiały edukacyjne. Materiały edukacyjne będą kłaść nacisk na ostrzeżenia dotyczące teratogennego działania mykofenolanu, zawierać porady dotyczące antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zalecenia dotyczące konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarze powinni
przekazać kobietom w wieku rozrodczym, a w razie potrzeby także mężczyznom pełną treść informacji dla pacjenta, dotyczącą ryzyka teratogennego i środków zapobiegania ciąży.

Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni być dawcami krwi podczas terapii i przez co najmniej 6 tygodni od zakończenia leczenia mykofenolanem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu stosowania mykofenolanu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pomiędzy kwasem mykofenolowym (MPA), a innymi lekami opisywano następujące interakcje:
Acyklowir i gancyklowir Potencjalne działanie hamujące na szpik kostny u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Marelim jednocześnie z acyklowirem lub gancyklowirem nie zostało zbadane. Należy spodziewać się zwiększenia stężenia glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG) oraz acyklowiru/gancyklowiru, gdy leki te są stosowane jednocześnie z produktem leczniczym Marelim. Zwiększenie to jest prawdopodobnie skutkiem konkurowania obu substancji o sekrecję kanalikową. Jest mało prawdopodobne, aby zmiany w farmakokinetyce MPAG miały znaczenie kliniczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W przypadku zaburzenia czynności nerek, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia MPAG i acyklowiru/gancyklowiru w osoczu; należy wówczas stosować się do odpowiednich zaleceń dotyczących dawkowania acyklowiru/gancyklowiru i starannie monitorować pacjentów.
Leki gastroprotekcyjne Leki zobojętniające, zawierające związki magnezu i glinu AUC i wartości C max
pojedynczej dawki leków zobojętniających, zawierających związki magnezu i glinu z produktem leczniczym Marelim. Wspomniane związki magnezu i glinu można stosować z przerwami w leczeniu sporadycznie występującej niestrawności. Nie zaleca się natomiast długotrwałego, codziennego zażywania leków zobojętniających, zawierających związki magnezu i glinu wraz z produktem leczniczym Marelim ze względu na możliwe zmniejszenie wielkości AUC kwasu mykofenolowego i skuteczności leczenia.
Inhibitory pompy protonowej U zdrowych ochotników nie obserwowano zmian w farmakokinetyce MPA po jednoczesnym podaniu produktu leczniczego Marelim i pantoprazolu podawanego w dawce 40 mg dwa razy na dobę w ciągu czterech poprzednich dni. Brak danych dotyczących innych inhibitorów pompy protonowej podawanych w dużych dawkach.
Doustne środki antykoncepcyjne Badania interakcji pomiędzy MMF (mykofenolan mofetylu) i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wykazały żadnych interakcji. Biorąc pod uwagę metabolizm MPA, interakcje pomiędzy produktem leczniczym Marelim, a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi są mało prawdopodobne.
Cholestyramina i leki wiążące kwasy żółciowe Należy zachować ostrożność, jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak sekwestranty kwasów żółciowych lub węgiel aktywowany w postaci doustnej, ponieważ istnieje ryzyko zmniejszenia pola pod krzywą stężeń MPA i w konsekwencji zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Marelim.


Cyklosporyna Badania z zastosowaniem cyklosporyny u pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu wykazały, że farmakokinetyka cyklosporyny nie była zmieniona przy dawkowaniu produktu leczniczego Marelim w stanie stacjonarnym. Jednocześnie stosowana cyklosporyna z mykofenolanem mofetylu powoduje zmniejszenie pola pod krzywą MPA. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i produktu leczniczego Marelim może również skutkować zmniejszeniem stężenia MPA (zmniejszenie o około 20%, na podstawie danych uzyskanych dla mykofenolanu mofetylu). Dokładny zakres tego zmniejszenia jest nieznany, ponieważ nie badano tej interakcji. Jednak badania skuteczności leczenia skojarzonego z cyklosporyną nie wskazują na konieczność modyfikacji zalecanego dawkowania produktu leczniczego Marelim. W przypadku czasowego przerwania lub całkowitego zaprzestania podawania cyklosporyny, należy ponownie oszacować dawkę produktu leczniczego Marelim, w zależności od stosowanego leczenia immunosupresyjnego.
Takrolimus W próbie krzyżowej z inhibitorami kalcyneuryny prowadzonej u pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, oceniano farmakokinetykę produktu leczniczego Marelim w stanie równowagi, zarówno podczas leczenia produktem Neoral, jak i podczas leczenia takrolimusem. Średnie wartości AUC dla MPA były o 19% większe (90% CI: -3, +47), podczas gdy średnie wartości AUC dla MPAG były około 30% mniejsze (90% CI:16, 42) u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z grupą produktu Neoral. Ponadto, zmienność wielkości AUC dla MPA u tego samego pacjenta była zdwojona po zmianie z leczenia produktem Neoral na takrolimus. Klinicyści powinni wziąć pod uwagę to zwiększenie, zarówno w wartości AUC dla MPA jak i zwiększenie zmienności, a dostosowanie dawki produktu leczniczego Marelim powinno być podyktowane sytuacją kliniczną. Należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną, jeśli planowana jest zmiana jednego inhibitora kalcyneuryny na inny.
Żywe szczepionki atenuowane Pacjenci z zaburzeniami odpowiedzi immunologicznej nie powinni otrzymywać żywych szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone.
Dzieci i młodzież Badania interakcji prowadzone były tylko na osobach dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Marelim, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji.
Ciąża Produkt leczniczy Marelim jest przeciwwskazany do stosowania podczas ciąży chyba że nie ma możliwości zastosowania alternatywnego leczenia, aby zapobiec odrzucenia przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu w czasie ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego testu ciążowego.
Kobiety w wieku rozrodczym rozpoczynające leczenie produktem leczniczym Marelim muszą zostać poinformowane o zwiększonym ryzyku utraty ciąży i wystąpienia wad wrodzonych oraz należy udzielić im porad dotyczących zapobiegania i planowania ciąży.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Marelim kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu aby wykluczyć niezamierzoną ekspozycję zarodka na mykofenolan. Zaleca się wykonanie
drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe należy powtarzać w zależności od wymogów klinicznych (np. po zgłoszeniu jakiejkolwiek przerwy w stosowaniu antykoncepcji). Wyniki wszystkich testów ciążowych należy omówić z pacjentką. Należy doradzić pacjentkom, by natychmiast skonsultowały się ze swoim lekarzem w przypadku ciąży.
Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych: • Zgłaszano 45 do 49% przypadków samoistnych poronień u kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, w porównaniu do 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządu miąższowego, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • Według doniesień z piśmiennictwa wady wrodzone występowały u 23 do 27% żywych urodzeń u kobiet narażonych na mykofenolan mofetylu w czasie ciąży (w porównaniu do 2 do 3% żywych urodzeń w populacji ogólnej i około 4 do 5% żywych urodzeń u biorców przeszczepów.
Wady wrodzone, w tym doniesienia o wadach mnogich obserwowano po wprowadzeniu leku do obrotu u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi podczas ciąży. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości w obrębie ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie przewodu słuchowego zewnętrznego (ucho środkowe); • wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie i hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości w obrębie oka (np. coloboma – rozszczep struktur oka); • wrodzona wada serca, taka jak ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej; • wady w obrębie palców (np. polidaktylię, syndaktylię); • wady w obrębie tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
Ponadto, odnotowano pojedyncze doniesienia o następujących wadach: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówkowego; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Mężczyźni Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu.
MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia.
Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej
powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Marelim jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).
Wpływ na płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Marelim na płodność u ludzi. W badaniu płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano zmian po podaniu odpowiednio dawki do 40 mg/kg i 20 mg/kg (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Marelim ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej podano działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych:
Nowotwory złośliwe Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym MPA, są grupą podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 2 pacjentów de novo (0,9%) i u 2 pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą (1,3%) leczonych produktem leczniczym Marelim przez okres do 1 roku. Raka skóry, innego niż czerniaka rozpoznano u 0,9% pacjentów de novo i u 1,8% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą leczonych produktem leczniczym Marelim przez okres do 1 roku; inne rodzaje nowotworów złośliwych stwierdzono u 0,5% pacjentów de novo i 0,6% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą.
Zakażenia oportunistyczne U wszystkich pacjentów po przeszczepieniu narządów zwiększa się ryzyko zakażeń oportunistycznych; ryzyko to jest większe, w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo otrzymujących produkt Marelim z innymi lekami immunosupresyjnymi w kontrolowanych badaniach klinicznych przez okres do 1 roku należały zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), zakażenia drożdżakowe i zakażenia wirusem Herpes simplex. Zakażenia wirusem cytomegalii (serologia, wiremia lub choroba) stwierdzono u 21,6% pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u 1,9% pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących terapię podtrzymującą.
Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą ogólnie stanowić grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych z powodu immunosupresji.
Inne działania niepożądane Tabela 1 poniżej z awiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Marelim, pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki, w których produkt leczniczy Marelim podawano jednocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami w dawce 1 440 mg/dobę przez 12 miesięcy. Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.
Działania niepożądane uporządkowano według następujących kategorii:
Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000)
Tabela 1
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Kaposi’ego*, choroba limfoproliferacyjna, rak płasko nabłonkowy*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego

chłonnych*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipokalcemia, hipokaliemia, hiperurykemia Często: Hiperkaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: Jadłowstręt, hiperlipidemia, cukrzyca*, hipercholesterolemia*, hipofosfatemia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia oka Niezbyt często: Zapalenie spojówek*, nieostre widzenie*
Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: Torbiel limfatyczna*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: Śródmiąższowe choroby płuc, przekrwienie płuc*,
Zaburzenia żołądka i jelit

Często: Wzdęcie brzucha, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wzdęcia
wymioty Niezbyt często: Tkliwość brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, cuchnący oddech*, niedrożność jelita*, owrzodzenie wargi*, zapalenie przełyku*, podniedrożność jelita*, przebarwienia języka*, suchość jamy ustnej*, refluks żołądkowo-przełykowy*, przerost dziąseł*, zapalenie trzustki, zamknięcie kanału ślinianki*, owrzodzenie trawienne*, zapalenie otrzewnej* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mieśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Niezbyt często: Krwiomocz*, martwica kanalików nerkowych*, zwężenie cewki moczowej
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: Stłuczenie* * działanie zgłoszone tylko u jednego pacjenta (z 372).
Uwaga: Pacjenci po przeszczepieniu nerki otrzymywali produkt Marelim w dawce 1 440 mg na dobę przez okres do 1 roku. Działania niepożądane były podobne u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u chorych podczes terapii podtrzymującej, jednak częstość występowania tych działań była mniejsza w grupie z terapią podtrzymującą.
Działania niepożądane leku po wprowadzeniu do obrotu: Wysypka i agranulocytoza zostały zidentyfikowane jako działania niepożądane leku po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Poniżej zestawiono inne, dodatkowe działania niepożądane przypisywane pochodnym MPA jako efekt klasy:
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica oraz zakażenia wywołane przez atypowe prątki (Mycobacterium).
U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Marelim zgłaszano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Neutropenia, pancytopenia.
Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (ang. PRCA - pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu immunologicznego: Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Istnieją również doniesienia o wystąpieniu rozstrzenia oskrzeli wskutek jednoczesnego stosowania tego leku z innymi lekami immunosupresyjnymi.
U pacjentów leczonych pochodnymi MPA obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii białych krwinek obojętnochłonnych, włączając nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zmiany te nie są powiązane z zaburzoną czynnością białych krwinek obojętnochłonnych. Zmiany te mogą sugerować w badaniach hematologicznych „przesunięcie w lewo” w dojrzewaniu komórek macierzystych w kierunku neutrofili, co może być błędnie interpretowane jako sygnał infekcji u pacjentów poddanych immunosupresji, w tym także tych otrzymujących produkt leczniczy Marelim.
Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka wywołane przez CMV, perforacja jelita, owrzodzenie żołądka, owrzodzenie dwunastnicy.
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy U pacjentek narażonych na działanie mykofenolanu zgłaszano przypadki samoistnego poronienia, głównie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.6).
Wady wrodzone Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wady wrodzone u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.6).
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z siedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C
PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Istnieją doniesienia o zamierzonym lub przypadkowym przedawkowaniu produktu leczniczego Marelim, jednak nie u wszystkich pacjentów obserwowano działania niepożądane związane z produktem leczniczym.
W tych przypadkach przedawkowania, w których wystąpiły działania niepożądane, zdarzenia należą do znanego profilu bezpieczeństwa klasy (głównie nieprawidłowy skład krwi, posocznica) (patrz punkt 4.4 i 4.8). Chociaż dializa może okazać się przydatna w usunięciu nieczynnego metabolitu MPAG, jednak nie spowoduje usunięcia z ustroju klinicznie istotnych ilości czynnej cząstki MPA. Ma to głównie związek z bardzo dużym (97%) stopniem wiązania MPA z białkami osocza. Zaburzając krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina mogą zmniejszać pole pod krzywą stężenia MPA.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, kod ATC: L04A A06
Kwas mykofenolowy (MPA) jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. MPA hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych, bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T i B jest w znacznym stopniu zależna od syntezy puryn de novo, natomiast inne typy komórek mogą wykorzystać alternatywną drogę syntezy. Z tego względu cytostatyczne działanie MPA jest silniejsze w stosunku do limfocytów niż innych komórek.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan sodu wchłania się w znacznym stopniu. Ze względu na swoją postać farmaceutyczną – tabletki dojelitowe, czas do uzyskania maksymalnego stężenia MPA (t max ) wynosił około 1,5-2 godziny. Około 10% wszystkich przeanalizowanych profilów farmakokinetycz- nych wykazywało opóźnienie t max , wynoszące niekiedy nawet kilka godzin, jednak wahania te nie miały wpływu na 24 godz./dobową wielkość AUC dla MPA.
U pacjentów ze stabilną czynnością przeszczepionej nerki, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, wchłanianie MPA z przewodu pokarmowego wynosiło 93%, a bezwzględna dostępność biologiczna 72%. W analizowanym przedziale dawek od 180 mg do 2 160 mg, farmakokinetyka produktu leczniczego Marelim jest liniowa i zależna od dawki.
W porównaniu ze stanem na czczo, przyjęcie pojedynczej dawki 720 mg produktu leczniczego Marelim wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (55 g tłuszczu, 1 000 kalorii) nie miało żadnego wpływu na pole pod krzywą (AUC) MPA, które jest najistotniejszym parametrem farmakokinetycznym, związanym ze skutecznością leku. Obserwowano jednak 33% zmniejszenie maksymalnego stężenia MPA (C max ). Ponadto, wartości t lag
max
a u kilku pacjentów t max

może spowodować nakładanie się okresów wchłaniania poszczególnych dawek, jednak efekt ten nie miał znaczenia klinicznego.
Dystrybucja Objętość dystrybucji MPA w stanie stacjonarnym wynosi 50 litrów. Zarówno kwas mykofenolowy jak i glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG) wiążą się w znacznym stopniu z białkami (odpowiednio w 97% i 82%). Stężenia wolnego MPA mogą zwiększyć się w warunkach zmniejszonego wiązania z białkami (mocznica, niewydolność wątroby, hipoalbuminemia, jednoczesne stosowanie leków o dużym stopniu wiązania z białkami). W tej sytuacji ryzyko działań niepożądanych związanych z MPA może być większe.
Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przez glukuronylotransferazę do postaci fenolowego glukuronidu MPA, glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG). MPAG jest głównym metabolitem kwasu mykofenolowego, nie wykazującym aktywności biologicznej. U pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, około 28% doustnej dawki produktu leczniczego Marelim ulega przekształceniu do MPAG w wyniku efektu pierwszego przejścia. Okres półtrwania MPAG jest dłuższy niż okres półtrwania MPA i wynosi około

Okres półtrwania MPA wynosi około 12 godzin, a klirens 8,6 l/godz. Większość MPA jest wydalana w moczu w postaci MPAG, jedynie niewielka ilość MPA obecna jest w moczu (<1,0%). Wydalanie MPAG z żółcią umożliwia proces dekoniugacji przez florę bakteryjną jelit. Uwolniony w procesie dekoniugacji MPA może podlegać reabsorbcji. Po około 6-8 godzinach od momentu podania produktu Marelim występuje drugi szczyt stężenia MPA, związany z reabsorpcją uwolnionego MPA. Minimalne stężenia MPA właściwe dla preparatów MPA charakteryzują się dużą zmiennością, a wysokie wartości minimalnych stężeń porannych (C 0
u około 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Marelim. Jednakże, na podstawie wyników całego programu klinicznego, wykazano, że wartość AUC w stanie równowagi stacjonarnej (0-12 h) jest mniej zróżnicowana niż odpowiadająca jej wartość C trough .
Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny W Tabeli 2 zestawiono średnie parametry farmakokinetyczne MPA po podaniu produktu leczniczego Marelim. We wczesnym okresie po przeszczepieniu, średnie wielkości AUC i C max
o około połowę mniejsze od analogicznych wartości mierzonych sześć miesięcy po przeszczepieniu.
Tabela 2 Średnie wartości (SD) parametrów farmakokinetycznych dla kwasu mykofenolowego (MPA) po doustnym podaniu produktu leczniczego Marelim pacjentom po przeszczepieniu nerki, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny
Dorośli Przewlekłe wielokrotne podawanie dawek (Badanie ERLB 301) n=48 Dawka t max * (godz.) C max
(μg/ml) AUC 0-12 (μg x godz./ml) przeszczepieniu
przeszczepieniu

Dorośli Przewlekłe wielokrotne podawanie dawek przeszczepieniu (Badanie ERLB 302) n=18 Dawka t max * (godz.) C max
(μg/ml) AUC 0-12 (μg x godz./ml) Dzieci pojedyncza dawka (Badanie ERL 0106) n=16 Dawka t max * (godz.) C max
(μg/ml) AUC o-∞ (μg x godz./ml) 2
* wartości średnie
Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka MPA wydawała się być niezmieniona w zakresie czynności nerek od prawidłowej do całkowitego braku funkcji. Natomiast pole pod krzywą stężenia MPAG zwiększało się wraz ze zmniejszającym się stopniem czynności nerek; ekspozycja na MPAG była około 8-krotnie większa u pacjentów z bezmoczem. Hemodializa nie miała wpływu na klirens MPA ani MPAG. Stężenie wolnego MPA może także istotnie zwiększyć się u pacjentów z niewydolnością nerek. Takie zwiększenie może wynikać ze zmniejszenia wiązania MPA z białkami osocza u pacjentów z dużym stężeniem mocznika we krwi.
Zaburzenia czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu wątroby nie miało istotnego wpływu na procesy wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ chorób wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Jednak choroba wątroby z uszkodzeniem żółciowym tego narządu, taka jak pierwotna marskość żółciowa może wykazywać odmienny wpływ.
Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania produktu Marelim u dzieci i młodzieży są ograniczone. W tabeli powyżej podano średnie (SD) parametry farmakokinetyczne MPA u pacjentów w wieku 5-16 lat ze stabilną czynnością nerek po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny. Średnie wartości AUC dla MPA w dawce 450 mg/m 2
mierzonych u dorosłych przyjmujących produkt Marelim w dawce 720 mg. Średni klirens MPA wynosił około 6,7 l/ h/m 2 .
Płeć Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce produktu leczniczego Marelim w zależności od płci.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono formalnych badań nad farmakokinetyką produktu leczniczego Marelim u pacjentów w podeszłym wieku. Wydaje się, że pole pod krzywą AUC dla MPA nie różni się w stopniu klinicznie istotnym w zależności od wieku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nad toksycznością powtarzanych dawek mykofenolanu sodu podawanego myszom i szczurom stwierdzono, że w pierwszym rzędzie dochodziło do uszkodzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego. Regeneracyjna niedokrwistość aplastyczna, została zaobserwowana podczas zmniejszenia dawki toksycznej leku u gryzoni narażonych na MPA. Ocena myelogramów wykazała znaczny spadek w komórkach erytroidalnych (erytroblasty polichromatyczne i normoblastyczne) i zależne od dawki powiększenie śledziony i wzrost pozaszpikowej hematopoezy. Działanie to występowało w przypadku ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż ekspozycja w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki produktu leczniczego Marelim 1,44 g na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki.
Objawy ze strony układu pokarmowego obserwowano u psów w przypadku ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanych dawek leku.
Działania toksyczne kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) obserwowane w badaniach nieklinicznych wydają się być zgodne z działaniami niepożądanymi leku obserwowanymi w badaniach klinicznych u ludzi, które obecnie są źródłem bardziej istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
Trzy badania genotoksyczności (in vitro – na komórkach chłoniaka myszy, test mikrojądrowy na komórkach chomików chińskich V79 oraz in vivo - test mikrojądrowy na komórkach szpiku myszy) wykazały, że mykofenolan sodu może potencjalnie wywoływać aberracje chromosomowe. Działania te mogą mieć związek z farmakodynamiką mykofenolanu sodu, tzn. hamowaniem syntezy nukleotydu w komórkach wrażliwych. Inne testy in vitro w kierunku genotoksycznego działania mykofenolanu sodu nie wykazały takiego wpływu leku. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie działał rakotwórczo u szczurów i myszy. Największa dawka testowana w nieklinicznych badaniach nad rakotwórczym działaniem leku powodowała około 0,6–5-krotne zwiększenie układowej ekspozycji na lek (AUC lub C max ) w porównaniu z analogicznymi wartościami u pacjentów po przeszczepieniu nerek leczonych zalecanymi dawkami 1,44 g na dobę.
Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano dawki leku do poziomu powodującego toksyczność ogólną i działania embriotoksyczne.
W badaniach nad teratogennym działaniem kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) na szczury otrzymujące dawki 1 mg/kg stwierdzano wady rozwojowe u potomstwa, takie jak wrodzony brak oczu, wrodzony częściowy brak kości czaszki i przepuklina pępkowa. Układowa ekspozycja na lek po zastosowaniu tej dawki odpowiada 0,05 ekspozycji na lek u ludzi po zażyciu dawki 1,44 g/dobę produktu leczniczego Marelim (patrz punkt 4.6).
W badaniu przed i pourodzeniowego rozwoju szczura, kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) powodował opóźnienia rozwoju (nieprawidłowy odruch źreniczny u samic i oddzielenie napletka u samców) przy największej dawce 3 mg/kg mc., która także indukowała wady rozwojowe. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) wprowadzał w próbie fototoksyczności in vitro 3T3 NRU potencjał fototoksyczny.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka Acryl-Eze Green 93O510003 (E 171), trietylu cytrynian, krzemionka koloidalna bezwodna, sodu wodorowęglan, żelaza tlenek żółty (E 172), indygokarmina, lak (E 132), sodu laurylosiarczan
Otoczka Acryl-Eze Pink 93O54222 trietylu cytrynian, krzemionka koloidalna bezwodna, sodu wodorowęglan, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), sodu laurylosiarczan
Tusz Opacode Black S-1-17823 Szelak, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, amoniak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry Aluminium/Aluminium
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Tabletek Marelim nie należy kruszyć, aby nie doszło do naruszenia otoczki zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego (patrz punkt 4.2).
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

22539, 22540

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.06.2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11.09.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
21.05.2024