Mitoxantron Accord
Mitoxantronum
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2 mg/ml | Mitoxantronum 2/1 ml
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Mitoxantron Accord, 2 mg/ml, koncentrat do sporz ądzania roztworu do infuzji
Mitoxantronum hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje wa żne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis tre ści ulotki
1. Co to jest Mitoxantron Accord i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje wa
żne przed zastosowaniem leku Mitoxantron Accord3. Jak przyjmować Mitoxantron Accord
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać Mitoxantron Accord
6. Zawarto
ść opakowania i inne informacje1. Co to jest Mitoxantron Accord i w jakim celu się go stosuje
Mitoxantron Accord nale ży do grupy leków przeciwnowotworowych. Należy także do podgrupy leków przeciwnowotworowych zwanych antracyklinami. Mitoxantron Accord zabopiega wzrostowi komórek rakowych doprowadzaj ąc w rezultacie do ich śmierci. Lek ten hamuje również aktywność układu odpornościowego i jest z tego powodu stosowany w leczeniu pewnej postaci stwardnienia rozsianego, jeśli nie ma żadnej innej możliwości leczenia.
Stosowany jest w leczeniu: • Zaawansowanego stadium raka piersi (z przerzutami) • Pewnych postaci raka w ęzłów chłonnych (chłoniaka nieziarniczego, ang. non-Hodgkins lymphoma) • Nowotworu krwi, w którym szpik kostny (gąbczasta tkanka znajdująca się we wnętrzu dużych ko ści) produkuje zbyt dużo białych krwinek (ostra białaczka szpikowa). • Nowotworu białych krwinek (przewlekła białaczka szpikowa) w stadium, w którym trudno jest kontrolować liczbę białych krwinek (przełom blastyczny). W tym wskazaniu lek Mitoxantron Accord jest stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. • Bólu spowodowanego rakiem prostaty w zaawansowanym stadium (w połączeniu z kortykosteroidami) • Wysoce aktywnej, nawracaj ącej postaci stwardnienia rozsianego i szybko postępującej niepełnosprawności, w sytuacji, w której nie ma innych możliwości leczenia (patrz punkty 2 i 3).
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Mitoxantron Accord
Kiedy nie stosowa ć leku Mitoxantron Accord - je śli pacjent ma uczulenie na mitoksantron lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - je śli pacjent ma uczulenie na siarczyny;
- jeśli pacjent ma pewną postać astmy (astma oskrzelowa) z uczuleniem na siarczyny; - jeśli pacjentka karmi piersią (patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”).
W przypadku stosowania w leczeniu stwardnienia rozsianego: - je śli pacjentka jest w ciąży.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Lek Mitoxantron Accord powinien być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, które są toksyczne dla komórek (chemioterapii cytotoksycznej). Lek Mitoxantron Accord powinien być podawany w powolnej infuzji dożylnej.
Leku Mitoxantron Accord nie wolno podawać podskórnie, domięśniowo ani dotętniczo. W razie wynaczynienia leku Mitoxantron Accord podczas podawania mo że dojść do ciężkiego miejscowego uszkodzenia tkanek.
Leku Mitoxantron Accord nie wolno także wstrzykiwać w przestrzeń wokół mózgu lub rdzenia kr ęgowego (wstrzyknięcie dokanałowe), ponieważ może to spowodować ciężkie uszkodzenie z trwałą niepełnosprawnością.
Przed rozpoczęciem stosowania leku Mitoxantron Accord należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub piel ęgniarką: • jeśli pacjent ma problemy z wątrobą, • je śli pacjent ma problemy z nerkami, • jeśli pacjent wcześniej przyjmował lek Mitoxantron Accord, • jeśli pacjent ma zaburzenia pracy serca, • jeśli pacjent miał uprzednio radioterapię klatki piersiowej, • jeśli pacjent stosuje już leki wpływające na pracę serca, • jeśli pacjent był uprzednio leczony antracyklinami lub antrachinonami, takimi jak daunorubicyna lub doksorubicyna, • w przypadku zaburzeń szpiku kostnego (zahamowanie czynności szpiku) lub u pacjentów w złym ogólnym stanie zdrowia • jeśli pacjent ma zakażenia. Wszelkie zakażenia powinny zostać wyleczone przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mitoxantron Accord • je śli pacjent planuje szczepienie lub uodpornienie w trakcie leczenia. Szczepienie i uodpornienie może nie zadziałać w razie zastosowania podczas leczenia lekiem Mitoxantron Accord i przez 3 miesi ące od zakończenia leczenia. • je śli pacjentka jest w ciąży lub stara się zajść w ciążę/jeśli pacjent stara się spłodzić dziecko, • jeśli pacjentka karmi piersią. Należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem stosowania leku Mitoxantron Accord.
Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów podczas leczenia lekiem Mitoxantron Accord, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce: • gor ączka, zakażenie, niewyjaśnione krwawienie lub powstawanie siniaków, osłabienie i łatwe męczenie się • duszno ść (także w ciągu nocy), kaszel, zatrzymanie płynów (obrzęk kostek lub nóg), trzepotanie serca (nieregularne bicie serca). Objawy takie mogą wystąpić w trakcie leczenia lub kilka miesięcy a nawet lat po zakończeniu leczenia lekiem Mitoxantron Accord.
By ć może lekarz będzie musiał dostosować dawkowanie lub wstrzymać bądź przerwać na stałe leczenie lekiem Mitoxantron Accord.
Testy krwi przed i podczas leczenia lekiem Mitoxantron Accord Lek Mitoxantron Accord może zmienić wyniki morfologii krwi. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia lekiem Mitoxantron Accord lekarz b ędzie wykonywać testy krwi w celu oznaczenia morfologii krwi. Lekarz będzie przeprowadzać testy krwi częściej, zwracając szczególną uwagę na liczbę białych krwinek (neutrofili) we krwi. • jeśli pacjent ma małą liczbę pewnego typu białych krwinek (neutrofili) (mniej niż 1500 krwinek/mm 3 ), • jeśli pacjent otrzymuje lek Mitoxantron Accord w dużych dawkach (>14 mg/m 2
przez 3 dni).
Badania czynno ści serca przed i podczas leczenia lekiem Mitoxantron Accord Lek Mitoxantron Accord może uszkodzić serce i spowodować zaburzenia czynności serca lub, w cięższych przypadkach, niewydolność serca. Pacjent ma większe ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych, jeśli otrzymuje większe dawki leku Mitoxantron Accord lub: • je śli pacjent ma zaburzenia pracy serca, • jeśli pacjent miał uprzednio radioterapię klatki piersiowej, • je śli pacjent stosuje już leki wpływające na pracę serca, • je śli pacjent był uprzednio leczony antracyklinami lub antrachinonami, takimi jak daunorubicyna lub doksorubicyna.
Lekarz przeprowadzi badania czynno ści serca przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mitoxantron Accord i b ędzie je regularnie powtarzać podczas leczenia. W przypadku stosowania leku Mitoxantron Accord w leczeniu stwardnienia rozsianego, lekarz zbada czynność serca przed rozpoczęciem leczenia, przed podaniem każdej kolejnej dawki oraz raz na rok przez 5 lat od zakończenia leczenia. Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespół mielodysplastyczny Grupa leków przeciwnowotworowych (inhibitory topoizomerazy II), obejmuj ąca też lek Mitoxantron Accord, mo że wywołać następujące choroby, gdy leki te stosowane są samodzielnie, ale szczególnie w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią: • nowotwór białych krwinek (ostra białaczka szpikowa), • zaburzenie szpiku kostnego powodujące wytwarzanie nieprawidłowych krwinek i prowadzące do białaczki (zespół mielodysplastyczny). Przebarwienie moczu i tkanek Mitoksantron mo że spowodować niebiesko-zielone zabarwienie moczu utrzymujące się przez 24 godziny po podaniu. Może także wystąpić niebieskawe przebarwienie białek oczu, skóry i paznokci.
Antykoncepcja u m ężczyzn i kobiet M ężczyźni nie mogą spłodzić dziecka i powinni stosować środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i co najmniej 6 miesi ęcy po jego zakończeniu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki i stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Jeżeli ten lek zostanie zastosowany w okresie ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, należy poinformować lekarza ze względu na możliwe ryzyko dla płodu.
Płodność Lek ten mo że zwiększać ryzyko przemijającego lub trwałego zatrzymania krwawień miesiączkowych u kobiet w wieku rozrodczym.
Dzieci i młodzież Do świadczenia ze stosowaniem u dzieci i młodzieży są niewielkie.
Nie wolno stosować tego leku u dzieci i młodzieży w okresie od urodzenia do 18 roku życia, ponieważ nie określono bezpieczeństwa jego stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży.
Lek Mitoxantron Accord a inne leki Nale ży powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Jest to szczególnie istotne w przypadku któregokolwiek z poniższych leków.
Leki mog ące zwiększyć ryzyko działań niepożądanych leku Mitoxantron Accord: • Leki, które mogą spowodować uszkodzenie serca (np. antracykliny). • Leki, które hamują wytwarzanie krwinek, w tym płytek krwi, przez szpik kostny (leki mielosupresyjne). • Leki hamuj ące działanie układu odpornościowego (leki immunosupresyjne). • Antagoniści witaminy K, zwłaszcza, jeśli pacjent otrzymuje lek Mitoxantron Accord z powodu
• Inhibitory topoizomerazy II (grupa leków przeciwnowotworowych, w tym mitoksantron) w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią. Mo że to prowadzić do: - nowotworu białych krwinek (ostra białaczka szpikowa), - zaburzenia szpiku kostnego, co prowadzi do wytwarzania nieprawidłowych krwinek i prowadzące do białaczki (zespół mielodysplastyczny). W razie braku pewno ści, czy leki stosowane przez pacjenta są wymienione powyżej, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Leki takie należy stosować z ostrożnością lub też odstawić je podczas leczenia lekiem Mitoxantron Accord. Je śli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków, lekarz może przepisać mu lek alternatywny.
Należy także powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje lek Mitoxantron Accord, a lekarz przepisze mu nowy lek, którego pacjent jeszcze nie przyjmował w tym samym czasie, co lek Mitoxantron Accord.
Szczepienie i uodpornienie (szczepionki) mo że nie zadziałać w razie zastosowania podczas leczenia lekiem Mitoxantron Accord i przez trzy miesiące od zakończenia leczenia.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzi ć się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ci ąża Lek Mitoxantron Accord może spowodować uszkodzenie nienarodzonego dziecka. W związku z tym należy unikać zajścia w ciążę. Nie wolno stosowa ć leku Mitoxantron Accord w leczeniu stwardnienia rozsianego, jeśli pacjentka jest w ciąży (zwłaszcza w ciągu pierwszych trzech miesięcy ciąży). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lekiem Mitoxantron Accord powinna natychmiast poinformować o tym fakcie lekarza i zaprzestać przyjmowania leku. Należy unikać zajscia w ciążę. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą mieć ujemny wynik testu ci ążowego przed podaniem każdej dawki leku i muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia lekiem Mitoxantron Accord.
Karmienie piersią Lek Mitoxantron Accord jest wydzielany do mleka matki i mo że spowodować poważne działania niepo żądane u karmionego piersią dziecka. Nie wolno karmić piersią podczas leczenia mitoksantronem oraz przez okres jednego miesi ąca po zakończeniu leczenia.
Płodność Lek Mitoxantron Accord jest związany z ryzykiem przemijającego lub trwałego zatrzymania krwawień miesi ączkowych u kobiet w wieku rozrodczym. W związku tym pacjentka powinna porozmawiać z lekarzem, jeśli planuje w przyszłości zajście w ciążę; możliwe będzie zamrożenie komórek jajowych. Nie ma dostępnych danych na temat mężczyzn. Jednakże u samców zwierząt obserwowano uszkodzenia jąder i zmniejszenie liczby plemników w nasieniu.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Mitoxantron Accord mo że wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jest to spowodowane możliwymi działaniami niepożądanymi, takimi jak splątanie i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.).
Je śli pacjent odczuwa dyskomfort z powodu występujących działań niepożądanych nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
3. Jak przyjmować Mitoxantron Accord
Ten lek nale ży zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Dawkowanie i sposób podawania Mitoxantron Accord będzie podawany pacjentowi wyłącznie pod nadzorem lekarza z odpowiednim do świadczeniem w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek podawany jest wyłącznie w postaci infuzji dożylnej i musi być rozcieńczony przed użyciem. Płyn infuzyjny może wyciekać z żyły do tkanek (wynaczynienie). W przypadku wynaczynienia infuzję należy przerwać i rozpocząć podawanie do innej żyły. Należy unikać bezpośredniego kontaktu z lekiem Mitoxantron Accord, zwłaszcza kontaktu leku ze skórą, błonami śluzowymi (wilgotna błona wyściełająca jamy ciała, np. jamę ustną) i oczami. Dawkę ustala lekarz indywidualnie dla ka żdego pacjenta. Zalecana dawka opiera się na powierzchni ciała pacjenta, która jest obliczana w metrach kwadratowych (m 2 ) na podstawie wzrostu i masy ciała. Dodatkowo w trakcie leczenia wykonywane będą regularne badania krwi. Dawka będzie dostosowywana w zale żności od wyników tych badań.
Zazwyczaj stosowane dawki
Rak piersi z przerzutami, chłoniak nieziarniczy (ang. non-Hodgkin’s lymphoma) Je śli lek Mitoxantron Accord jest stosowany w monoterapii (samodzielnie): Zalecana dawka początkowa wynosi 14mg/m powierzchni ciała podawana w pojedynczym wstrzyknięciu do żylnym. Jeśli wyniki badań krwi są zadowalające dawkę można powtórzyć po 21 dniach.
Mniejszą dawkę początkową (12 mg/m 2
szpikową, np. z powodu wcześniejszej chemioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym.
Lekarz zadecyduje jaka dawkę należy podać. Przy kolejnych cyklach leczenia zwykle mo żna powtórzyć poprzednią dawkę, jeżeli liczba leukocytów i płytek krwi powróci do wartości prawidłowych w ciągu 21 dni.
Leczenie skojarzone (stosowanie w połączeniu z innymi lekami) Lek Mitoxantron Accord podawany jest w ramach leczenia skojarzonego. Wykazano skuteczność poł ączenia leku Mitoxantron Accord z innymi środkami cytotoksycznymi, w tym z cyklofosfamidem, fluorouracylem lub metotreksatem i mitomycyn ą C). Lek Mitoxantron Accord stosowano tak że w różnych połączeniach w leczeniu chłoniaka nieziarniczego, jednak dane s ą obecnie ograniczone i nie można zalecić swoistych schematów leczenia.
Jeśli lek Mitoxantron Accord jest stosowany w chemioterapii skojarzonej, dawka początkowa leku Mitoxantron Accord powinna być zmniejszona o 2-4 mg/m 2
podawaniu w monoterapii.
Ostra białaczka szpikowa Je śli lek jest stosowany w monoterapii w leczeniu wznowy (nawrotu nowotworu):
powierzchni ciała podawana dożylnie codziennie przez 5 kolejnych dni (dawka całkowita wynosi 60 mg/m powierzchni ciała).
Jeśli mitoksantron jest stosowany z innymi lekami przeciwnowotworowymi lekarz zadecyduje jaką dokładnie dawkę należy podać. Dawkę należy dostosować, jeśli: • kombinacja leków zmniejsza wytwarzanie przez szpik kostny białych i czerwonych krwinek oraz płytek krwi bardziej ni ż sam mitoksantron, • jeśli pacjent ma poważne problemy z nerkami lub wątrobą.
Leczenie przełomu blastycznego w przebiegu (przewlekłej) białaczki szpikowej Lek stosowany w monoterapii w leczeniu wznowy Zalecana dawka w przypadku wznowy choroby wynosi 10 do 12 mg/m 2
w jednej dawce dożylnie raz na dobę, przez pięć kolejnych dni (łączna dawka 50 do 60 mg/m 2
Zaawansowany rak gruczołu krokowego oporny na kastracj ę Zalecane dawkowanie leku Mitoxantron Accord to 12 do 14 mg/m 2
dożylnym co 21 dni w skojarzeniu z małymi doustnymi dawkami kortykosteroidów (leki hormonalne hamuj ące działanie układu odpornościowego).
Stwardnienie rozsiane Lek Mitoxantron Accord b ędzie podawany pod nadzorem lekarza z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii w leczeniu stwardnienia rozsianego.
Zalecane dawkowanie mitoksantronu wynosi 12 mg/m 2
do 15 minut), który można powtarzać co 1 do 3 miesięcy. Maksymalna życiowa dawka skumulowana nie powinna by ć większa niż 72 mg/m 2 .
W razie wielokrotnego podawania mitoksantronu, dawki powinny by ć dostosowane w oparciu o zakres i czas trwania zmniejszenia liczby białych i czerwonych krwinek oraz płytek we krwi.
Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku powinni otrzymywa ć dawki z dolnej granicy zakresu dawkowania z uwagi na mo żliwe pogorszenie czynności wątroby, nerek lub serca oraz możliwe inne choroby i przyjmowane leki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Mo
żliwe działania niepożądaneJak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najpoważniejsze działania niepożądane to uszkodzenie serca (toksyczne działanie na mięsień sercowy) i mielosupresja (osłabienie czynno ści szpiku kostnego).
Niektóre działania niepo żądane mogą być poważne. Nale ży natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi jedno z poniższych:
• Skóra stanie się blada, a pacjent będzie odczuwać osłabienie lub nagłą duszność - mogą to być objawy zmniejszenia liczby czerwonych krwinek. • nietypowe siniaki, wybroczyny lub krwawienie, w tym odpluwanie krwi, krew w wymiocinach, moczu, czarne stolce (mo żliwe objawy spadku liczby płytek krwi) • Wyst ąpienie lub nasilenie trudności w oddychaniu • Ból w klatce piersiowej, duszność, zmiany akcji serca (przyspieszenie lub spowolnienie), zatrzymanie płynów objawiające się obrzękiem kostek lub nóg (możliwe objawy choroby serca). • Ci ężka swędząca wysypka (pokrzywka), obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (który może powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu) lub uczucie zbliżającego się omdlenia - mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej. • Gor ączka lub zakażenia
W przypadku pacjentów leczonych z powodu nowotworu:
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 leczonych pacjentów): - Zaka żenia. - Mała liczba czerwonych krwinek, co może powodować uczucie zmęczenia i duszność (niedokrwistość). U pacjenta może być konieczne przetoczenie krwi. - Mała liczba pewnego typu białych krwinek (neutrofili). - Nudno ści (mdłości). - Wymioty. - Utrata włosów.
Cz ęsto (mogą wystąpić u 1 na 10 leczonych pacjentów): - Mała liczba płytek krwi, co może powodować krwawienie lub powstawanie siniaków. - Mała liczba pewnego typu białych krwinek (granulocytów). - Brak apetytu. - Zm ęczenie, osłabienie i brak energii. - Zastoinowa niewydolność serca (ciężkie zaburzenie, w którym serce nie jest w stanie pompować wystarczaj ącej ilości krwi). - Zawał serca. - Duszno ść. - Zaparcia. - Biegunka. - Zapalenie jamy ustnej i warg. - Gor ączka.
Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 leczonych pacjentów): - Zmniejszenie aktywno ści szpiku kostnego, co może być bardziej nasilone lub trwać dłużej, jeśli pacjent był wcześniej leczony chemioterapią lub radioterapią. - Niewystarczająca produkcja krwinek przez szpik kostny (niewydolność szpiku kostnego). - Nieprawidłowa liczba białych krwinek. - Ci ężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny) - nagła swędząca wysypka (pokrzywka), obrzęk dłoni, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (który może powodować trudności z oddychaniem lub przełykaniem) lub uczucie zbliżającego się omdlenia. - Zakażenia górnych dróg oddechowych. - Zaka żenia dróg moczowych. - Zatrucie krwi (posocznica). - Zakażenia powodowane przez drobnoustroje, które normalnie nie powodują chorób u osób ze zdrowym układem odpornościowym (zakażenia oportunistyczne). - Nowotwór krwinek białych (ostra białaczka szpikowa, AML).
- Zaburzenie szpiku kostnego powodujące powstawanie nieprawidłowych krwinek, co prowadzi do białaczki (zespół mielodysplastyczny, MDS). - Zmiany masy ciała. - Zaburzenia metaboliczne (zespołu rozpadu guza). - Niepokój. - Spl ątanie. - Ból głowy. - Uczucie mrowienia. - Nieregularna lub spowolniona akcja serca. - Nieprawidłowy zapis EKG (elektrokardiogram). - Zmniejszenie obj ętości krwi pompowanej przez lewą komorę serca, niepowodujące objawów. - Powstawanie siniaków. - Obfite krwawienie. - Niskie ci śnienie krwi. - Ból brzucha. - Krwawienie w obrębie żołądka lub jelit, które może powodować obecność krwi w wymiocinach, krwawienie podczas wypróżniania się lub czarne smoliste stolce. - Zapalenie błon śluzowych. - Zapalenie trzustki. - Zaburzenia czynności wątroby. - Zapalenie skóry (rumień). - Zaburzenia paznokci (np. oddzielenie si ę paznokcia od łożyska, zmiany wyglądu i struktury paznokci). - Wysypka. - Zmiana koloru białkówek oczu. - Przebarwienie skóry. - Wyciek roztworu leku do otaczaj ących tkanek (wynaczynienie), co powoduje: o Zaczerwienienie (rumień). o Obrz ęk. o Ból. o Uczucie pieczenia i (lub) przybarwienie skóry. o Martwica komórek tkanek, wymagaj ąca usunięcia martwych komórek i przeszczepienia skóry. - Nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby i nerek (zwiększona aktywno ść aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi). - Uszkodzenie nerek, powodujące obrzęki i osłabienie (nefropatia). - Zmiana koloru moczu. - Patologiczny brak krwawie ń miesiączkowych. - Opuchlizna (obrz ęk). - Zaburzenia smaku.
Rzadko (mogą wystąpić u 1 na 1000 leczonych pacjentów): - Zapalenie płuc. - Uszkodzenie mięśnia sercowego uniemożliwiające prawidłowe pompowanie krwi (kardiomiopatia).
W przypadku pacjentów leczonych z powodu stwardnienia rozsianego:
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) - Zakażenia, w tym zakażenia górnych dróg oddechowych i dróg moczowych. - Nudności (mdłości). - Utrata włosów. - Nieprawidłowy brak krwawie ń miesiączkowych.
Często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 osób) - Mała liczba czerwonych krwinek, co może powodować uczucie zmęczenia i duszność (niedokrwistość). U pacjenta może być konieczne przetoczenie krwi. - Mała liczba pewnych typów białych krwinek (granulocytów). - Zaparcia. - Wymioty. - Biegunka. - Zapalenie jamy ustnej i warg. - Nieprawidłowa liczba białych krwinek. - Ból głowy. - Nieregularna akcja serca. - Nieprawidłowy zapis EKG (elektrokardiogram). - Zmniejszenie obj ętości krwi pompowanej przez lewą komorę serca, niepowodujące objawów. - Nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby (zwiększona aktywność
Niezbyt często (mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 100 osób) - Zapalenie płuc. - Zatrucie krwi (posocznica). - Zaka żenia powodowane przez drobnoustroje, które normalnie nie powodują chorób u osób ze
- Nowotwór białych krwinek (ostra białaczka szpikowa (AML)). - Zaburzenie szpiku kostnego powoduj ące wytwarzanie nieprawidłowych krwinek, co prowadzi
- Niewystarczaj ąca produkcja krwinek przez szpik kostny (niewydolność szpiku kostnego). - Zmniejszenie aktywności szpiku kostnego, co może być bardziej nasilone lub trwać dłużej,
śli pacjent był wcześniej leczony chemioterapią lub radioterapią. - Mała liczba płytek krwi, co może powodować krwawienie lub powstawanie siniaków. - Mała liczba pewnego typu białych krwinek (neutrofili). - Ci ężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny) – może
że powodować trudności z oddychaniem lub przełykaniem)
- Brak apetytu. - Zmiany masy ciała. - Niepokój. - Spl ątanie. - Uczucie mrowienia. - Zm ęczenie, osłabienie i brak energii. - Ci ężki stan, w którym serce nie jest w stanie pompować wystarczającej ilości krwi
- Uszkodzenie mięśnia sercowego uniemożliwiające prawidłowe pompowanie krwi
- Powolna akcja serca. - Zawał serca. - Nietypowe powstawanie siniaków. - Obfite krwawienie. - Niskie ci śnienie krwi. - Duszność. - Ból brzucha. - Krwawienie w obrębie żołądka lub jelit, które może powodować obecność krwi w wymiocinach, krwawienie podczas wypró żniania się lub czarne smoliste stolce.
- Zapalenie błon śluzowych. - Zapalenie trzustki. - Zaburzenia czynno ści wątroby. - Zaburzenia paznokci (np. oddzielenie się paznokcia od łożyska, zmiana wyglądu i struktury paznokci). - Wysypka. - Zmiana koloru białek oczu. - Przebarwienie skóry - Wyciek roztworu leku do otaczaj ących tkanek (wynaczynienie), co powoduje: o Zaczerwienienie (rumień). o Obrzęk. o Ból. o Uczucie pieczenia i (lub) przybarwienie skóry o Martwica komórek tkanek, wymagaj ąca usunięcia martwych komórek i przeszczepienia skóry - Nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby i nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi). - Uszkodzenie nerek, powodujące obrzęki i osłabienie (nefropatia). - Zmiana koloru moczu. - Opuchlizna (obrz ęk). - Gorączka. - Nagła śmierć.
Rzadko (mogą występować u maksymalnie 1 na 1 000 osób) Brak.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, nale ży powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpiecze ństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
5. Jak przechowywa
ć Mitoksantron AccordLek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nieotwarte fiolki i produkt rozcieńczony: Przechowywać poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamra żać.
Udowodniono stabilność fizykochemiczną produktu po rozcieńczeniu przez 7 dni w temperaturze 15-25°C oraz przez 14 dni w temperaturze 2°C-8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, je śli metoda otwierania / rekonstytucji / rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka ska żenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceut ę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Substancją czynną leku jest mitoksantronu chlorowodorek w stężeniu 2 mg/ml.
Pozostałe składniki to: sodu chlorek, sodu octan trójwodny, kwas octowy lodowaty, woda do wstrzykiwa ń
Jak wygląda Mitoksantron Accord i co zawiera opakowanie Lek jest w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w szklanych fiolkach z korkiem z gumy butylowej.
ąca 5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg mitoksantronu (w postaci chlorowodorku).
ąca 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg mitoksantronu (w postaci chlorowodorku).
mitoksantronu (w postaci chlorowodorku).
Wygl ąd: ciemnoniebieski roztwór
Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
Wytwórca: Accord Healthcare Limited Sage House North Harrow Middlesex, HA1 4HF Wielka Brytania
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod nast ępującymi nazwami:
Nazwa Pa ństwa Członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Austria Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgia Mitoxantrone Accord 2 mg/ml , solution à diluer pour perfusion/ concentraat voor oplossing voor infusie / Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Cypr Mitoxantrone Accord 2 mg/ml, Concentrate for Solution for Infusion Estonia Mitoxantrone Accord 2 mg/ml Hiszpania Mitoxantrona Accord 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG Holandia Mitoxantron Accord 2 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Finlandia Mitoxantron Accord 2 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Francja Mitoxantrone Accord 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion Malta Mitoxantrone 2 mg/ml concentrate for solution for infusion Niemcy Mitoxantron Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Polska Mitoxantron Accord Portugalia Mitoxantrona Accord Węgry Mitoxantrone Accord 2 mg/ml Koncentrátum oldatos injekció vagy infúzió Wielka Brytania Mitoxantrone 2 mg/ml concentrate for solution for infusion Włochy Mitoxantrone Accord
Data ostatniej aktualizacji ulotki: marzec 2019
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Mitoxantron Accord, 2 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
chlorowodorku).
mitoksantronu (w postaci chlorowodorku).
mitoksantronu (w postaci chlorowodorku).
mitoksantronu (w postaci chlorowodorku).
Ten produkt leczniczy zawiera 0,148 mmol sodu na ml.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Wygląd: ciemnoniebieski roztwór. pH w zakresie około 3,0 – 4,5 oraz osmolalności w zakresie
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Mitoksantron Accord wskazany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami. Mitoxantron Accord jest wskazany w leczeniu chłoniaka nieziarniczego (typu non-Hodgkin). Mitoxantron Accord jest wskazany w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (AML) u dorosłych. Mitoxantron Accord w połączeniu z innymi lekami jest wskazany w indukcji remisji przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej. Mitoxantron Accord jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z kortykosterydami w leczeniu paliatywnym (np. łagodzeniu bólu) w związku z opornym na kastrację, zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Mitoxantron Accord jest wskazany w leczeniu pacjentów z wysoce aktywną, nawracającą postacią stwardnienia rozsianego i szybko postępującą niepełnosprawnością, w sytuacji, gdy nie ma innych możliwości leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Mitoxantron Accord powinien być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej.
Dorośli i osoby w podeszłym wieku:
Rak piersi z przerzutami, chłoniak nieziarniczy (typu non-Hodgkin) Dawkowanie w monoterapii: zalecana początkowa dawka mitoksantronu stosowanego w monoterapii wynosi 14 mg/m 2
2
pacjentów z niewystarczającą rezerwą szpikową, np. na skutek wcześniejszej chemioterapii lub u pacjentów w złym stanie ogólnym.
Modyfikację dawkowania oraz czas podawania kolejnych dawek należy ustalić na podstawie klinicznej oceny stopnia i czasu trwania mielosupresji. W kolejnych cyklach leczenia zwykle można powtórzyć poprzednią dawkę, jeśli liczba leukocytów i płytek krwi powróci do wartości prawidłowych w ciągu 21 dni.
Poniższa tabela zawiera proponowane wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania w leczeniu zaawansowanego raka piersi i chłoniaka nieziarniczego, w zależności od nadiru hematologicznego (który zazwyczaj występuje po upływie około 10 dni od podania leku).
Nadir leukocytów i płytek krwi Czas do normalizacji Kolejna dawka
Jeśli nadir leukocytów > 1500 i nadir płytek > 50 000 Normalizacja 21 dni Powtórzyć poprzednią dawkę
Jeśli nadir leukocytów > 1500 i nadir płytek > 50 000 Normalizacja >21 dni Wstrzymać dawkowanie aż do normalizacji, następnie powtórzyć poprzednią dawkę
Jeśli nadir leukocytów < 1500 lub nadir płytek > 50 000
Dowolny czas Po normalizacji zmniejszyć poprzednią dawkę o 2 mg/m 2
Jeśli nadir leukocytów < 1000 lub nadir płytek > 25 000
Dowolny czas Po normalizacji zmniejszyć poprzednią dawkę o 4 mg/m 2
Leczenie skojarzone: mitoksanton podawano jako jeden z komponentów terapii skojarzonej. W leczeniu raka piersi z przerzutami skuteczne okazało się połączenie mitoksantronu z innymi środkami cytotoksycznymi, w tym z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub metotreksatem i mitomycyną C. Należy zapoznać się z informacjami na temat modyfikacji dawkowania i podawania leku w fachowej literaturze.
Mitoksantron również stosowano w różnych połączeniach w leczeniu chłoniaka nieziarniczego, jednak dane są obecnie ograniczone i nie można zalecić swoistych schematów.
W schematach skojarzonych mitoksantron okazał się skuteczny w początkowej dawce w zakresie od 7 do 8, 10, 12 mg/m 2
Jeśli mitoksantron jest stosowany z innym środkiem mielosupresyjnym , zaleca się, by początkową dawkę mitoksantronu zmniejszyć o 2 do 4 mg/m 2
Kolejne dawki, jak wskazuje powyższa tabela, zależą od stopnia i czasu trwania mielosupresji.
Ostra białaczka szpikowa
Stosowanie w monoterapii w okresie remisji choroby Dawka zalecana dla wywołania remisji wynosi 12 mg/m 2
pięć kolejnych dni (dawka całkowita wynosi 60 mg/m pc.). W badaniach klinicznych z zastosowaniem dawki 12 mg/m 2
wyniku pierwszej kuracji indukcyjnej.
Leczenie skojarzone W celu indukcji, zalecana dawka mitoksantronu wynosi 12 mg/m pc. na dobę w dniach od 1 do 3, podawana we wlewie dożylnym, w skojarzeniu z cytarabiną w dawce 100 mg/m 2
Większość pełnych remisji występuje po pierwszym cyklu terapii indukcyjnej. W przypadku niepełnej odpowiedzi przeciwbiałaczkowej, można podać drugi cykl terapii indukcyjnej z mitoksantronem podawanym przez 2 dni i cytarabiną przez 5 dni, przy użyciu tych samych dawek dobowych. Jeśli podczas pierwszej terapii indukcyjnej wystąpi ciężka lub zagrażająca życiu toksyczność niehematologiczna, następny cykl terapii indukcyjnej należy wstrzymać do czasu ustąpienia objawów toksyczności.
Leczenie konsolidacyjne zastosowane w dwóch dużych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych potwierdziło zasadność stosowania mitoksantronu w dawce 12 mg/m 2
podawanego w 24-godzinnym wlewie dożylnym w dniach 1 i 2 oraz cytarabiny w dawce 100 mg/m pc. przez 5 dni w ciągłym 24-godzinnym wlewie w dniach 1 do 5. Pierwszy cykl został podany po upływie około 6 tygodni od ostatniej kuracji indukcyjnej, a drugi zwykle 4 tygodnie po pierwszym.
Wykazano skuteczność schematu obejmującego jednorazowe podanie mitoksantronu w dawce 6 mg/m 2
2
oraz cytarabiny (Ara-C) w dawce 1 g/m 2
leczenia ratunkowego w opornej na leczenie AML.
Leczenie przełomu blastycznego w (przewlekłej) białaczce szpikowej Monoterapia wznowy choroby Dawka zalecana w razie wznowy choroby wynosi 10 do 12 mg/m 2
przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita 50 do 60 mg/m pc.).
Zaawansowany rak gruczołu krokowego oporny na kastrację W oparciu o dane z dwóch badań porównawczych z użyciem mitoksantronu z kortykosteroidami w porównaniu kortykosteroidów w monoterapii, zalecana dawka mitoksantronu wynosi 12 do 14 mg/m pc., podawana w krótkim wlewie dożylnym co 21 dni, w skojarzeniu z niskimi doustnymi dawkami kortykosteroidów.
Pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m 2
w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, mają skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. Z tego powodu pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów toksycznego wpływu na serce i pytani o objawy niewydolności serca przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia.
Stwardnienie rozsiane Mitoksantron powinien być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu cytotoksycznych chemioterapeutyków w leczeniu stwardnienia rozsianego. Leczenie to powinno być stosowane dopiero po ocenie stosunku korzyści do ryzyka, w szczególności hematologicznych i sercowych czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).
Leczenia nie wolno rozpoczynać u pacjentów, którzy byli uprzednio leczeni mitoksantronem.
Zalecana dawka mitoksantronu wynosi zwykle 12 mg/m powierzchni ciała, podawana w krótkim (około 5 do 15 minut) wlewie dożylnym, który może być powtarzany co 1-3 miesiące. Maksymalna życiowa dawka skumulowana nie powinna przekraczać 72 mg/m 2
W razie wielokrotnego podawania mitoksantronu dawkowanie należy dostosować w zależności od zakresu i czasu trwania supresji szpiku kostnego.
Morfologia krwi z rozmazem w ciągu 21 dni po infuzji mitoksantronu Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 3 wg WHO: kolejna dawka 10 mg/m 2
Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 4 wg WHO: kolejna dawka 8 mg/m 2
Morfologia krwi z rozmazem 7 dni przed infuzją mitoksantronu Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 1 wg WHO: kolejna dawka 9 mg/m pc. Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 2 wg WHO: kolejna dawka 6 mg/m 2
Objawy zakażenia i rozmaz leukocytów stopnia 3 do 4 wg WHO: przerwać leczenie
W razie toksyczności niehematologicznej stopnia 2 do 3 wg WHO kolejną dawkę należy skorygować do 10 mg/m pc.; w razie toksyczności niehematologicznej stopnia 4 wg WHO należy przerwać leczenie.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Generalnie, dobór dawki dla pacjentów w podeszłym wieku należy rozpocząć od dolnej granicy zakresu dawkowania, uwzględniając większą częstość zmniejszenia czynności wątroby, nerek lub serca i jednoczesne choroby lub leczenie innymi lekami.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bezpieczeństwo mitoksantronu u pacjentów z niewydolnością nerek nie zostało ustalone. Mitoksantron należy stosować z zachowaniem ostrożności.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Bezpieczeństwo mitoksantronu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie zostało ustalone. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki, ponieważ klirens mitoksantronu jest zmniejszony wskutek niewydolności wątroby. Nie ma wystarczających danych do ustalenia zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Wyniki badań laboratoryjnych nie umożliwiają przewidzenia klirensu substancji czynnej ani określenia właściwego dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone. Nie ma wskazań do stosowania mitoksantronu u dzieci i młodzieży.
Sposób podawania Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego.
Roztwór mitoksantronu należy powoli wstrzykiwać do swobodnie płynącego wlewu dożylnego izotonicznego roztworu soli fizjologicznej albo 5% roztworu glukozy, przez okres co najmniej 3 do 5 minut. Przewód infuzyjny należy w miarę możliwości umieścić w dużej żyle. Jeśli to możliwe, należy unikać żył nad stawami lub w kończynach z zaburzeniami przepływu żylnego lub drenażu limfatycznego.
Roztwór mitoksantronu można także podawać w krótkim wlewie (od 15 do 30 minut), rozcieńczony w 50 do 100 ml izotonicznego roztworu soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy.
Roztworu mitoksantronu nie wolno podawać podskórnie, domięśniowo lub dotętniczo. W przypadku wynaczynienia podczas podawania może wystąpić ciężkie miejscowe uszkodzenie tkanek. Produkt leczniczy nie może być podawany także we wstrzyknięciu dokanałowym.
Jeśli wystąpiły jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe wynaczynienia, w tym pieczenie, ból, świąd, rumień, obrzęk, niebieskie przebarwienie lub owrzodzenie, podawanie należy natychmiast przerwać (patrz punkt 4.4).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1., w tym na siarczyny, które mogą powstać w trakcie produkcji mitoksantronu. Mitoksantron jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). Mitoksantron nie może być stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego u kobiet w ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podawaniem produktu leczniczego: Mitoxantron Accord należy podawać powoli do swobodnie płynącego wlewu dożylnego. Produktu leczniczego Mitoxantron Accord nie wolno podawać podskórnie, domięśniowo, dokanałowo i dotętniczo. Zgłaszano przypadki miejscowych/regionalnych neuropatii, czasem nieodwracalnych, po wstrzyknięciu dotętniczym. Ciężkie miejscowe uszkodzenie tkanki może występować w przypadku wynaczynienia podczas podawania. Do tej pory opisywano jedynie pojedyncze przypadki ciężkich reakcji miejscowych (martwica) na skutek wynaczynienia. Produktu leczniczego Mitoxantron Accord nie wolno podawać dokanałowo. Podanie dokanałowe może spowodować ciężkie uszkodzenie z trwałymi następstwami. Zgłaszano przypadki neuropatii i neurotoksyczności, zarówno ośrodkowej jak i obwodowej, po wstrzyknięciu dokanałowym. Zgłoszenia te obejmowały przypadki prowadzące do śpiączki, ciężkich powikłań neurologicznych i paraliżu z zaburzeniami czynności jelit i pęcherza moczowego.
Czynność serca Toksyczny wpływ na mięsień sercowy, który w najcięższej postaci ma charakter potencjalnie nieodwracalnej i śmiertelnej zastoinowej niewydolności serca (CHF), może wystąpić zarówno podczas leczenia mitoksantronem, jak i w kilka miesięcy lub lat od zakończenia terapii. Ryzyko to zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Pacjenci z chorobą nowotworową, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 2
skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca; ogólny skumulowany wskaźnik prawdopodobieństwa umiarkowanego lub ciężkiego zmniejszenia LVEF po tej dawce wynosił 13%.
Czynna lub utajona choroba układu krążenia, wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia obszaru śródpiersia/osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami lub jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym może zwiększać ryzyko toksycznego działania na serce. Przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu pacjentom onkologicznym zaleca się ocenę lewokomorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) w badaniu echokardiograficznym lub wykonanie wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA). U pacjentów onkologicznych należy regularnie kontrolować czynność serca podczas leczenia. Zaleca się ocenę LVEF w regularnych odstępach czasu i (lub) w razie pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych zastoinowej niewydolności serca. Działanie kardiotoksyczne
może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia mitoksantronem, a jego ryzyko zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Kardiotoksyczne działanie mitoksantronu może wystąpić przy mniejszej dawce skumulowanej, niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka.
Ze względu na możliwe ryzyko działań niepożądanych ze strony serca u pacjentów leczonych uprzednio daunorubicyną lub doksorubicyną, przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem należy u nich ocenić stosunek ryzyka do korzyści.
U pacjentów leczonych mitoksantronem z powodu ostrej białaczki szpikowej może sporadycznie wystąpić ostra zastoinowa niewydolność serca.
Działanie takie zgłoszono także w przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych mitoksantronem mogą wystąpić zaburzenia czynności serca. W przypadku pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zaleca się ocenę lewokomorowej frakcji wyrzutowej (LVEF) w badaniu echokardiograficznym lub wykonanie wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA) przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu oraz przed każdą kolejną dawką, a także raz na rok przez okres do 5 lat od zakończenia leczenia. Działanie kardiotoksyczne może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia mitoksantronem, a jego ryzyko zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. Kardiotoksyczne działanie mitoksantronu może wystąpić po mniejszej dawce skumulowanej, niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka. Generalnie, pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej większej niż 72 mg/m 2
pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i wartością LVEF < 50% lub klinicznie znaczącym zmniejszeniem LVEF.
Zahamowanie czynności szpiku kostnego Leczenie mitoksantronem powinno być związane z dokładnym i częstym sprawdzaniem hematologicznych i biochemicznych parametrów laboratoryjnych oraz z częstą obserwacją pacjenta. Pełna morfologia krwi z liczbą płytek powinna być oznaczana przed podaniem pierwszej dawki mitoksantronu, 10 dni po podaniu oraz przed każdym kolejnym wlewem, jak również w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Należy poinformować pacjentów o zagrożeniach, objawach przedmiotowych i podmiotowych ostrej białaczki oraz przypomnieć o konieczności zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku wystąpienia takich objawów, nawet po upływie pięciu lat.
Supresja szpiku kostnego może być cięższa i bardziej długotrwała u pacjentów w złym stanie ogólnym lub leczonych uprzednio chemioterapią i (lub) radioterapią.
Z wyjątkiem leczenia ostrej białaczki szpikowej, mitoksantronu nie należy podawać pacjentom z wyjściową liczbą neutrofilów mniejszą niż 1500 komórek/mm 3 . Zaleca się częste oznaczanie morfologii krwi obwodowej u wszystkich pacjentów otrzymujących mitoksantron w celu monitorowania supresji szpiku kostnego, w szczególności neutropenii, która może być ciężka i prowadzić do wystąpienia zakażenia.
Podczas stosowania dużych dawek mitoksantronu (> 14 mg/m 2
wskazane w leczeniu białaczki, może wystąpić ciężka mielosupresja.
Należy zachować szczególną ostrożność, aby zapewnić całkowitą remisję hematologiczną przed rozpoczęciem leczenia konsolidacyjnego (jeśli jest stosowane), a stan pacjentów należy ściśle monitorować w tej fazie. Mitoksantron może w każdej dawce spowodować mielosupresję.
Wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II (w tym mitoksantronu) w monoterapii, a zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiążę się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Z uwagi na ryzyko powstania wtórnych
nowotworów złośliwych, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia mitoksantronem przed jego rozpoczęciem.
Stosowanie po innych metodach leczenia SM Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności mitoksantronu po leczeniu natalizumabem, fingolimodem, alemtuzumabem, fumaranem dimetylu i teriflunomidem.
Rak piersi bez przerzutów Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności w adjuwantowym leczeniu raka piersi i biorąc pod uwagę ryzyko białaczki, mitoksantron powinien być stosowany tylko w leczeniu raka piersi z przerzutami.
Zakażenia Pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne, takie jak mitoksantron, mają osłabioną odpowiedź immunologiczną na zakażenia. Zakażenia ogólnoustrojowe należy leczyć jednocześnie z leczeniem mitoksantronem lub tuż przed rozpoczęciem leczenia mitoksantronem.
Szczepienie Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z upośledzeniem odporności, spowodowanym na przykład przez leczenie mitoksantronem. W związku z tym podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. Zaleca się ostrożne stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy po zakończeniu chemioterapii i nie wcześniej niż 3 miesiące od podania ostatniej dawki chemioterapii (patrz punkt 4.5).
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Mitoksantron ma działanie genotoksyczne i jest uważany za potencjalny czynnik teratogenny u człowieka. W związku tym należy zalecić leczonym mężczyznom, aby nie dopuścili do spłodzenia dziecka i stosowali środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki oraz muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu.
Karmienie piersią Mitoksantron jest wykrywany w mleku ludzkim przez okres do miesiąca od podania ostatniej dawki. Z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych mitoksantronu u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) i musi zostać przerwane przed rozpoczęciem leczenia.
Płodność Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o zwiększonym ryzyku przemijającego lub trwałego zaniku krwawień miesiączkowych (patrz punkt 4.6).
Mutagenność i działanie rakotwórcze Mutagenne działanie mitoksantronu wykazano w badaniach na bakteriach oraz komórkach ssaków, jak również in vivo u szczurów. Rakotwórcze działanie substancji czynnej wykazano u zwierząt laboratoryjnych w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. W związku z tym mitoksantron może mieć potencjalne działanie rakotwórcze u ludzi.
Zespół rozpadu guza Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza podczas leczenia mitoksantronem. Należy monitorować stężenie kwasu moczowego, mocznika i elektrolitów.
Przebarwienie moczu i tkanek Mitoksantron może powodować niebiesko-zielone zabarwienie moczu do 24 godzin po podaniu, o czym należy poinformować pacjentów. Może też wystąpić niebieskawe przebarwienie twardówki, skóry i paznokci.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Łączenie mitoksantronu z substancjami czynnymi o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym (np. antracyklinami) zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce.
Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II (w tym mitoksantronu) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią ma związek z rozwojem ostrej białaczki szpikowej (AML) lub zespołu mielodysplastycznego (MDS) (patrz punkt 4.8).
Ze względu na swoje działanie farmakologiczne, mitoksantron powoduje zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jednoczesne stosowanie w chemioterapii z innym środkiem mielosupresyjnym, na przykład w leczeniu raka piersi, może nasilić supresję szpiku kostnego.
Połączenie mitoksantronu z innymi środkami immunosupresyjnymi może zwiększyć ryzyko nadmiernego zahamowania układu odpornościowego i wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego.
Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z upośledzeniem odporności, spowodowanym na przykład przez leczenie mitoksantronem. W związku z tym podczas leczenia nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. Zaleca się ostrożne stosowane szczepionek zawierających żywe wirusy po zakończeniu chemioterapii i nie wcześniej niż 3 miesiące od podania ostatniej dawki chemioterapii (patrz punkt 4.4).
Skojarzenie antagonistów witaminy K ze środkami cytotoksycznymi może spowodować zwiększenie ryzyka krwawień. W przypadku pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy starannie kontrolować czas protrombinowy lub wartość INR w momencie włączenia i odstawienia leczenia mitoksantronem, a także badać je częściej podczas leczenia skojarzonego. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego w celu utrzymania pożądanego poziomu działania przeciwzakrzepowego.
W badaniach in vitro wykazano, że mitoksantron jest substratem białka transportującego BCRP. Inhibitory nośnika BCRP (np. eltrombopag, gefitynib) mogą spowodować zwiększenie dostępności biologicznej mitoksantronu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym dzieci z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową podawanie jednocześnie z cyklosporyną spowodowało zmniejszenie o 42% klirensu mitoksantronu. Induktory BCRP mogą teoretycznie zmniejszyć ekspozycję na mitoksantron.
Mitoksantron i jego metabolity są wydalane z żółcią i moczem, jednakże nie wiadomo, czy szlaki jego metabolizmu lub wydalania ulegają nasyceniu, hamowaniu czy indukcji, ani czy mitoksantron i jego metabolity przenikają do krążenia jelitowo-wątrobowego (patrz punkt 5.2).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Mitoksantron ma działanie genotoksyczne i uważany jest za potencjalny czynnik teratogenny u człowieka. W związku tym należy zalecić leczonym mężczyznom, aby nie dopuścili do spłodzenia dziecka i stosowali środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać pouczone o konieczności unikania zajścia
w ciążę oraz muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem każdej dawki i stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu.
Ciąża Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania mitoksantronu u kobiet w okresie ciąży. Nie wykazano teratogennego działania mitoksantronu w badaniach na zwierzętach w dawkach mniejszych od poziomu ekspozycji osiąganego u ludzi, jednakże stwierdzono jego szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Mitoksantron jest uważany za czynnik potencjalnie teratogenny dla człowieka z uwagi na swój mechanizm działania oraz wpływ na rozwój wykazany dla związków pokrewnych. Z tego względu przeciwwskazane jest stosowanie mitoksantronu w leczeniu SM u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). W przypadku stosowania z innych wskazań nie należy podawać mitoksantronu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży. W każdym przypadku należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia u matki wobec zagrożenia dla płodu. Jeżeli ten produkt leczniczy będzie stosowany podczas ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia mitoksantronem, należy ją poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu i zapewnić poradnictwo genetyczne.
Karmienie piersią Mitoksantron przenika do mleka ludzkiego i jest wykrywalny w nim przez okres do jednego miesiąca od podania ostatniej dawki. Z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych mitoksantronu u dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) i musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia.
Płodność Kobiety leczone mitoksantronem mają zwiększone ryzyko przemijającego lub trwałego zaniku krwawień miesiączkowych, w związku z czym przed leczeniem należy rozważyć zachowanie komórek jajowych. Nie ma dostępnych danych dotyczących mężczyzn, jednakże u zwierząt zaobserwowano zanik kanalików nasiennych w jądrach i zmniejszoną liczbę plemników w nasieniu (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Mitoksantron wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu mitoksantronu może wystąpić splątanie i zmęczenie (patrz punkt 4.8).
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najpoważniejsze działania niepożądane mitoksantronu to toksyczny wpływ na mięsień sercowy i supresja szpiku kostnego. Najczęstsze działania niepożądane mitoksantronu (obserwowane u więcej niż 1 na 10 pacjentów) to niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, zakażenia, zanik krwawień miesiączkowych, łysienie, nudności i wymioty.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela oparta jest na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i spontanicznych zgłoszeń dotyczących wskazań onkologicznych oraz z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu i spontanicznych zgłoszeń z leczenia pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Częstość występowania została zdefiniowana według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Częstotliwość Nowotwory Stwardnienie rozsiane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie (w tym zakończone zgonem)
Zakażenie (w tym zakończone zgonem) Zakażenie dróg moczowych Zakażenie górnych dróg oddechowych Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych Zakażenie górnych dróg oddechowych Posocznica Zakażenia oportunistyczne Zapalenie płuc Posocznica Zakażenia oportunistyczne Rzadko Zapalenie płuc Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Ostra białaczka szpikowa Zespół mielodysplastyczny Ostra białaczka Ostra białaczka szpikowa Zespół mielodysplastyczny Ostra białaczka Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość Neutropenia Leukopenia
Często Małopłytkowość Granulocytopenia Niedokrwistość Leukopenia Granulocytopenia Nieprawidłowa liczba białych krwinek Niezbyt często Mielosupresja Niewydolność szpiku kostnego Nieprawidłowa liczba białych krwinek Niewydolność szpiku kostnego Mielosupresja Małopłytkowość Neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne (w tym wstrząs) Reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne (w tym wstrząs) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Niezbyt często Wahania masy ciała Zespół rozpadu guza * Jadłowstręt Wahania masy ciała
* TLS jest najczęściej związany z ostrą białaczką limfoblastyczną z limfocytów T lub B lub z chłoniakiem nieziarniczym (NHL). Zaburzenia układ nerwowego Często Ospałość Ból głowy Niezbyt często Niepokój Dezorientacja Ból głowy Parestezje Niepokój Dezorientacja Parestezje Ospałość Zaburzenia oka Niezbyt często Przebarwienie twardówki Przebarwienie twardówki Zaburzenia serca
Często Zastoinowa niewydolność serca Zawał mięśnia sercowego (w tym przypadki zakończone zgonem) Zaburzenia rytmu Nieprawidłowy zapis EKG Zmniejszenie lewokomorowej frakcji wyrzutowej Niezbyt często Zaburzenia rytmu Bradykardia zatokowa Nieprawidłowy zapis EKG Zmniejszenie lewokomorowej frakcji wyrzutowej Zastoinowa niewydolność serca Kardiomiopatia Bradykardia zatokowa Zawał mięśnia sercowego (w tym przypadki zakończone zgonem) Rzadko Kardiomiopatia Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Stłuczenia Krwotok Niedociśnienie Stłuczenia Krwotok Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Niezbyt często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty Nudności Często Zaparcia Biegunka Zapalenie jamy ustnej Zaparcia Biegunka Zapalenie jamy ustnej Niezbyt często Ból brzucha Krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie błon śluzowych Zapalenie trzustki Ból brzucha Krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie błon śluzowych Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Niezbyt często Hepatotoksyczność Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Hepatotoksyczność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie Łysienie Niezbyt często Rumień Zaburzenia paznokci Wysypka Przebarwienie skóry Martwica tkanek (po wynaczynieniu) Zaburzenia paznokci Wysypka Przebarwienie skóry Martwica tkanek (po wynaczynieniu) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi Nefropatia toksyczna Zmiana koloru moczu Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi Nefropatia toksyczna Zmiana koloru moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często Brak krwawień miesiączkowych* Niezbyt często Brak krwawień miesiączkowych * Brak krwawień miesiączkowych może być długotrwały i może wiązać się z przedwczesną menopauzą. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często Astenia, Zmęczenie Gorączka
Niezbyt często Obrzęk Wynaczynienie* Zaburzenia smaku Astenia Zmęczenie
Wynaczynienie* Nagły zgon** * Zgłaszano przypadki wynaczynienia w miejscu wlewu, mogące spowodować rumień, obrzęk, ból, pieczenie i (lub) niebieskie przybarwienie skóry. Wynaczynienie może spowodować martwicę tkanek, również z koniecznością opracowania chirurgicznego i przeszczepienia skóry. Zgłaszano także zapalenie żyły w miejscu wlewu. ** Związek przyczynowo-skutkowy z podaniem mitoksantronu jest niepewny.
Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczny wpływ na mięsień sercowy, w najcięższej postaci objawiający się jako potencjalnie nieodwracalna i prowadząca do zgonu zastoinowa niewydolność serca (CHF), może wystąpić podczas leczenia mitoksantronem, a także kilka miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia. Ryzyko to zwiększa się wraz z dawką skumulowaną. W badaniach klinicznych pacjenci onkologiczni, którzy otrzymali dawkę skumulowaną 140 mg/m 2
lekami chemioterapeutycznymi, mieli skumulowane 2,6% ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
Mielosupresja jest ograniczającym dawkę działaniem niepożądanym mitoksantronu. Mielosupresja może być bardziej nasilona i długotrwała u pacjentów leczonych uprzednio chemioterapią lub radioterapią. W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z ostrą białaczką, znacząca mielosupresja wystąpiła u wszystkich pacjentów leczonych mitoksantronem. Wśród 80 pacjentów włączonych do badania, mediana najmniejszej liczby leukocytów i płytek krwi wynosiła odpowiednio 400/^l (stopień 4 wg WHO) i 9500/^l (stopień 4 wg WHO). Toksyczność hematologiczna jest trudna do oceny w przypadku ostrej białaczki, ponieważ tradycyjne parametry mielosupresji, takie jak liczba leukocytów i płytek krwi są zaburzone z powodu zajęcia szpiku kostnego przez komórki białaczkowe.
Populacja pacjentów ze stwardnieniem rozsianym
Toksyczność hematologiczna Neutropenia może wystąpić po każdym podaniu. Jest to generalnie przemijająca neutropenia, w której liczba leukocytów osiąga minimum 10 dni po wlewie i powraca do normy około 20 dnia. Obserwowano także odwracalną małopłytkowość. Należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.4). Zgłaszano zakończone zgonem przypadki ostrej białaczki szpikowej (AML) (patrz punkt 4.4).
Kardiotoksyczność Zgłoszono przypadki nieprawidłowego zapisu EKG. Zgłaszano także przypadki zastoinowej niewydolności serca z lewokomorową frakcja wyrzutową < 50% (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Leczenie mitoksantronem nie jest zalecane u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
4.9 Przedawkowanie
Nie ma znanej swoistej odtrutki dla mitoksantronu. Zgłaszano przypadki przypadkowego przedawkowania. Czterech pacjentów, którzy otrzymali dawkę 140 do 180 mg/m 2
bolusie dożylnym zmarło z powodu ciężkiej leukopenii i zakażenia. W przypadku dłuższych okresów ciężkiej mielosupresji konieczne może być wspomaganie układu krwiotwórczego i leczenie przeciwdrobnoustrojowe.
Nie oceniano pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, jednakże mitoksantron silnie wiąże się z tkankami i jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa otrzewnowa lub hemodializa mogła osłabić działanie lecznicze lub toksyczne.
Może wystąpić toksyczne działanie na układ krwiotwórczy, układ pokarmowy, wątrobę i nerki, w zależności od podanej dawki i stanu fizycznego pacjenta.
W razie przedawkowania leku należy ściśle monitorować stan pacjenta oraz zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, antracykliny i substancje pokrewne kod ATC: L01DB07
Mechanizm działania Mitoksantron jest środkiem działającym na DNA, który wbudowuje się w łańcuch kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) za pośrednictwem wiązań wodorowych, powodując powstawanie wiązań krzyżowych i pękanie nici. Mitoksantron zaburza również działanie kwasu rybonukleinowego (RNA) i jest silnym inhibitorem topoizomerazy II, enzymu odpowiedzialnego za rozplatanie i naprawę uszkodzonych nici DNA. Ma działanie komórkobójcze, zarówno na proliferujące, jak i nieproliferujące hodowle komórek ludzkich, co wskazuje, że nie działa specyficznie na fazy cyklu komórkowego, a także jest aktywny wobec szybko proliferujących oraz wolnorosnących nowotworów. Mitoksantron blokuje cykl komórkowy w fazie G2, co prowadzi do wzrostu ilości komórkowego RNA i poliploidalności.
W badaniach in vitro wykazano, ze mitoksantron hamuje proliferację limfocytów B, limfocytów T i makrofagów oraz upośledza prezentację antygenów, jak również uwalnianie interferonu gamma, czynnika martwicy nowotworu alfa i interleukiny-2.
Działanie farmakodynamiczne Mitoksantron, będący syntetyczną pochodną antrachinonu, jest dobrze znanym cytotoksycznym środkiem przeciwnowotworowym. Wykazano jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu wielu nowotworów złośliwych. Jego przypuszczalny mechanizm działania w SM polega na działaniu immunosupresyjnym.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie mitoksantronem w dawce 12 do 14 mg/m 2
nowotworów. Dawkę podaje się w 21-dniowych cyklach, w leczeniu indukcyjnym w AML przez trzy kolejne dni, a w leczeniu konsolidacyjnym przez dwa dni. Mitoksantron jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub kortykosteroidami.
Mitoksantron w skojarzeniu z innymi substancjami cytostatycznymi jest skuteczny w leczeniu raka piersi z przerzutami, a także u pacjentów, u których adjuwantowe leczenie schematem zawierającym antracyklinę było nieskuteczne.
Mitoksantron w skojarzeniu z kortykosteroidami poprawia kontrolę bólu i jakość życia pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, jednakże bez poprawy ogólnej przeżywalności. Mitoksantron w skojarzeniu z cytarabiną jako pierwsze leczenie indukcyjne jest co najmniej tak samo skuteczny w indukowaniu remisji, jak skojarzenia zawierające daunorubicynę u dorosłych pacjentów z uprzednio nieleczoną AML. Mitoksantron w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatycznymi produktami leczniczymi wywołuje obiektywną odpowiedź u pacjentów z kilkoma typami NHL. Długookresowa użyteczność mitoksantronu jest ograniczona przez rozwijającą się oporność nowotworu, co może doprowadzić do zgonu w razie zastosowania mitoksantronu jako leczenia ostatniego rzutu. W badaniu klinicznym obejmującym wysoce aktywne SM ze znaczącą komponentą zapalną, wykazano przewagę mitoksantronu w dawce 12 mg/m pc. podawanego co trzy miesiące nad dawką 2
i zmniejszenie częstości nawrotów klinicznych. W kilku badaniach obejmujących stwardnienie rozsiane skuteczna dawka skumulowana wynosiła od 36 mg/m 2
2
wynosiły od 5 do 12 mg/m 2
miesięcy. Okres, w którym podana była skumulowana dawka wynosił od 3 do 24 miesięcy. Jednakże kardiotoksyczność narasta wraz z dawką skumulowaną. Skumulowana dawka 72 mg/m 2
zachowuje skuteczność i wiąże się z mniejszą kardiotoksycznością niż większe dawki skumulowane. Daletgo też pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni otrzymać skumulowanej dawki życiowej przekraczającej 72 mg/m 2
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci ani młodzieży.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Farmakokinetykę mitoksantronu po dożylnym podaniu jednorazowej dawki można opisać na modelu trójkompartmentowym. U pacjentów, którym podano dawkę 15-90 mg/m 2
zależność między dawką a polem powierzchni pod krzywą stężenia względem czasu (AUC). Nie stwierdzono kumulacji substancji czynnej w osoczu przy podawaniu mitoksantronu raz na dobę przez pięć dni lub w pojedynczej dawce co trzy tygodnie.
Dystrybucja Dystrybucja do tkanek jest znacząca, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym przekracza 2 . Stężenie w osoczu maleje szybko w ciągu dwóch pierwszych godzin, a następnie zmniejsza się powoli. Mitoksantron wiąże się z białkami osocza w 78%. Frakcja związana jest niezależna od stężenia i nie ma na nią wpływu obecność fenytoiny, doksorubicyny, metotreksatu, prednizonu, prednizolonu, heparyny i aspiryny. Mitoksantron nie przenika przez barierę krew-mózg. Dystrybucja do jąder jest względnie mała.
Metabolizm i eliminacja Szlaki metaboliczne mitoksantronu nie są poznane. Mitoksantron jest wydalany powoli z moczem i kałem w postaci niezmienionej substancji czynnej lub nieczynnych metabolitów. W badaniach u ludzi, w 5-dniowym okresie po podaniu tego produktu leczniczego z moczu i kału odzyskano tylko odpowiednio 10% i 18% podanej dawki, w postaci substancji czynnej lub metabolitów. Niezmieniona substancja czynna stanowiła 65% materiału uzyskanego z moczu. Pozostałe 35% stanowiły monokarboksylowe i dikarboksylowe pochodne kwasowe i ich glukuroniany.
Wiele ze zgłoszonych wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 10 do 40 godzin, jednakże kilku innych autorów zgłaszało znacznie większe wartości, sięgające 7 do 12 dni. Takie różnice w oszacowanych wartościach mogą wynikać z dostępności danych z późnych punktów czasowych po podaniu dawki, ważenia danych oraz czułości testu.
Szczególne grupy pacjentów Klirens mitoksantronu może być zmniejszony w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Wydaje się, że nie ma znamiennych różnic w farmakokinetyce mitoksantronu między pacjentami w podeszłym wieku i młodymi dorosłymi. Wpływ płci, rasy i zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mitoksantronu jest nieznany.
Farmakokinetyka mitoksantronu u dzieci i młodzieży jest nieznana.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzono badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, obejmujące myszy, szczury, psy, króliki i małpy. Głównym narządem docelowym działania toksycznego był układ krwiotwórczy, a widocznym objawem była mielosupresja. Dodatkowymi organami docelowymi były: serce, nerki, przewód pokarmowy oraz jądra. Zaobserwowano zanik kanalików nasiennych w jądrach i zmniejszoną liczbę plemników w nasieniu.
Wykazano mutagenne i klastogenne działanie mitoksantronu we wszystkich systemach testów in vitro oraz u szczurów in vivo. Działanie rakotwórcze zaobserwowano u szczurów oraz u samców myszy. Podawanie mitoksantronu ciężarnym samicom szczura w okresie organogenezy wiązało się ze spowolnieniem wzrostu płodów przy dawkach wynoszących > 0,01-krotność zalecanej dawki u ludzi, wyrażonej w mg/m 2 . Podawanie mitoksantronu ciężarnym samicom królika w okresie organogenezy wiązało się z większą częstością przedwczesnych porodów po dawkach wynoszących > 0,01-krotność zalecanej dawki u ludzi, wyrażonej w mg/m 2 . W badaniach tych nie obserwowano działania teratogennego, jednakże maksymalne oceniane dawki były znacznie mniejsze od zalecanej dawki u ludzi (0,02-krotność i 0,05-krotność u odpowiednio szczurów i królików, w przeliczeniu na mg/m 2 ). Nie zaobserwowano żadnego wpływu na rozwój potomstwa ani na płodność w badaniu dwóch pokoleń szczurów.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Sodu chlorek Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Mitoksantronu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, należy go rozcieńczyć tylko w rozcieńczalnikach wymienionych w punkcie 6.6. „Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania".
6.3 Okres ważności
Nieotwarte fiolki: 18 miesięcy
Udowodniono stabilność fizykochemiczną produktu po rozcieńczeniu przez 7 dni w temperaturze 15-25°C oraz przez 14 dni w temperaturze 2°C-8°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda otwierania / rekonstytucji / rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nieotwarte fioki oraz produkt po rozcieńczeniu: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Wielkości opakowań:
Opakowania zawierają: 1, 5 lub 10 fiolek
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Rodzaj opakowania: Fiolki szklane ze szkła typu I z 20 mm korkiem z gumy butylowej.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaMitoxantron Accord należy rozcieńczyć w co najmniej 50 ml jednego z następujących płynów infuzyjnych: 0,9% NaCl lub 5% roztwór glukozy. Mitoksantronu nie należy mieszać w tej samej infuzji z innymi produktami leczniczymi.
Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji musi zostać poddany wizualnej ocenie przed użyciem. Mogą być używane wyłącznie klarowne roztwory bez widocznych cząstek.
Należy uważać, by nie doszło do kontaktu leku Mitoksantron Accord ze skórą, błonami śluzowymi lub oczami. Zaleca się, aby w trakcie przygotowania leku do podawania używać okularów, rękawiczek i odzieży ochronnej.
Mitoksantron Accord może powodować przebarwienia. Jeśli dojdzie do przypadkowego kontaktu leku ze skórą należy przepłukać to miejsce dużą ilością gorącej wody. Należy zachować standardowe techniki w przypadku podobnej sytuacji z oczami.
W razie rozlania mitoksantronu na sprzęt lub inne powierzchnie zaleca się następujące postępowanie. Należy przygotować 50% roztwór wodny świeżego skoncentrowanego wybielacza (z zawartością około 10-13% chloru). Może to być wybielacz dostępny w sprzedaży, zawierający podchloryn sodu lub wapnia. Zwilżyć ligninę w roztworze wybielacza i przyłożyć w miejsce rozlania leku. Rozlany roztwór zostanie zneutralizowany, gdy niebieskie zabarwienie zupełnie zniknie. Wilgotną ligninę należy podnieść chwytając przez suchą ligninę. Przemyć miejsce rozlania leku wodą, a następnie wytrzeć do sucha chusteczkami. W czasie czyszczenia zabrudzonej powierzchni należy nosić odpowiednią odzież ochronną. Wszystkie przedmioty zanieczyszczone mitoksantronem (np. strzykawki, igły, chusteczki, itd.) należy traktować jako odpady szkodliwe i usuwać zgodnie z odpowiednimi procedurami. Zaleca się spopielenie. Należy przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.09.2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: