Abacavir + Lamivudine Mylan

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Abacavir + Lamivudine Mylan, 600 mg + 300 mg, tabletki powlekane Abakawir + Lamiwudyna
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
WAŻNE – Reakcje nadwrażliwości Abacavir + Lamivudine Mylan zawiera abakawir (który jest również substancją czynną takich leków jak Trizivir, Triumeq i Ziagen). U niektórych pacjentów przyjmujących abakawir może rozwinąć się reakcja nadwrażliwości (ciężka reakcja uczuleniowa), która może zagrażać życiu, jeśli będą kontynuować przyjmowanie leków zawierających abakawir. Konieczne jest uważne przeczytanie całości informacji zamieszczonych w ramce zatytułowanej ‘Reakcje nadwrażliwości’, w punkcie 4.
W opakowaniu leku Abacavir + Lamivudine Mylan znajduje się Karta Ostrzeżeń, aby przypomnieć pacjentowi i personelowi medycznemu o nadwrażliwości na abakawir. Kartę należy wyjąć z opakowania i nosić przy sobie przez cały czas.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Abacavir + Lamivudine Mylan i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Abacavir + Lamivudine Mylan

3. Jak stosować lek Abacavir + Lamivudine Mylan

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Abacavir + Lamivudine Mylan

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Abacavir + Lamivudine Mylan i w jakim celu się go stosuje

Lek Abacavir + Lamivudine Mylan jest stosowany u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg w leczeniu zakażeń wirusem ludzkiego upośledzenia odporności (HIV).
Abacavir + Lamivudine Mylan zawiera dwie substancje czynne stosowane w leczeniu zakażenia HIV: abakawir i lamiwudynę. Należą one do grupy leków przeciwretrowirusowych, nazywanych nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI).
Abacavir + Lamivudine Mylan nie powoduje całkowitego wyleczenia z zakażenia HIV; lek ten zmniejsza liczbę wirusów HIV w organizmie pacjenta oraz utrzymuje ją na niskim poziomie. Zwiększa on także liczbę komórek CD4 we krwi. Komórki CD4 to rodzaj białych krwinek, które pełnią istotną rolę, wspomagając organizm w zwalczaniu zakażeń.
Nie wszyscy pacjenci reagują na leczenie abakawirem z lamiwudyną w ten sam sposób. Skuteczność leczenia będzie kontrolowana przez lekarza prowadzącego.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Abacavir + Lamivudine Mylan

Kiedy nie stosować leku Abacavir + Lamivudine Mylan: • Jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na abakawir (lub jakikolwiek inny lek zawierający abakawir – np. Trizivir, Triumeq lub Ziagen), lamiwudynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Należy uważnie przeczytać wszystkie informacje o reakcjach nadwrażliwości, zawarte w punkcie 4 tej ulotki. • Jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby. Należy skonsultować się z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjent przypuszcza, że zaistniały u niego opisane powyżej okoliczności. Nie przyjmować leku Abacavir + Lamivudine Mylan.
Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Abacavir + Lamivudine Mylan Niektórzy pacjenci stosujący abakawir z lamiwudyną lub inne skojarzone leczenie zakażenia HIV są bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych. Pacjent powinien wiedzieć o tym dodatkowym ryzyku: • jeśli kiedykolwiek w przeszłości u pacjenta występowały choroby wątroby, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (jeśli pacjent ma zapalenie wątroby typu B, nie powinien przerywać stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan bez zalecenia lekarza, ponieważ może nastąpić nawrót zapalenia wątroby), • jeśli pacjent ma dużą nadwagę (szczególnie w przypadku kobiet), • jeśli pacjent ma cukrzycę i stosuje insulinę, • jeśli pacjent ma problemy z nerkami. Przed przyjęciem leku Abacavir + Lamivudine Mylan należy poinformować lekarza, jeśli którekolwiek z powyższych okoliczności dotyczą pacjenta. Lekarz może w trakcie leczenia zalecić wykonanie dodatkowych badań kontrolnych, w tym badania krwi. Więcej informacji, patrz punkt 4.
Reakcje nadwrażliwości na abakawir Nawet u pacjentów, którzy nie mają genu HLA-B*5701, może wystąpić reakcja nadwrażliwości (ciężka reakcja uczuleniowa). Należy uważnie przeczytać informacje o reakcjach nadwrażliwości zawarte w punkcie 4 tej ulotki.
Ryzyko zawału serca Nie można wykluczyć, że abakawir może zwiększyć ryzyko zawału serca. Jeśli pacjent ma problemy z sercem, pali tytoń lub występują u niego inne choroby zwiększające ryzyko choroby serca, takie jak wysokie ciśnienie krwi i cukrzyca, należy poinformować o tym lekarza prowadzącego. Nie należy przerywać stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan, chyba że zaleci to lekarz prowadzący
Zwracanie uwagi na ważne objawy U niektórych pacjentów przyjmujących leki stosowane w zakażeniu HIV, mogą wystąpić inne powikłania, które mogą być ciężkie. Pacjent powinien zapoznać się z informacjami o ważnych oznakach i objawach, na które powinien zwrócić uwagę podczas stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan. Należy przeczytać informację ‘Inne możliwe działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażeń HIV’ zawartą w punkcie 4 tej ulotki.
Ochrona innych osób Zakażenie HIV może być przenoszone przez kontakty seksualne z osobami zakażonymi lub przez zakażoną krew (np. poprzez używanie wspólnych igieł do wstrzykiwań). Pacjent nadal może przenosić wirusa HIV podczas stosowania tego leku, pomimo, że skuteczna terapia przeciwretrowirusowa zmniejsza to ryzyko. Pacjent powinien omówić z lekarzem środki ostrożności konieczne w celu uniknięcia zakażania innych osób.
Lek Abacavir + Lamivudine Mylan a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, w tym lekach pochodzenia roślinnego oraz innych lekach kupionych bez recepty. Jeśli pacjent rozpoczyna stosowanie nowego leku podczas stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan, należy pamiętać, aby powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu lub farmaceucie.
Nie przyjmować następujących leków z lekiem Abacavir + Lamivudine Mylan: • emtrycytabina, stosowana w leczeniu zakażenia HIV, • inne produkty lecznicze zawierające lamiwudynę, stosowane w leczeniu zakażenia HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu B, • duże dawki trimetoprimu z sulfametoksazolem (antybiotyk) • kladrybina, stosowana w leczeniu białaczki włochatokomórkowej.
Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent jest leczony którymkolwiek z tych leków.
Niektóre leki oddziałują z lekiem Abacavir + Lamivudine Mylan Należy do nich:
• fenytoina, stosowana w leczeniu padaczki. Jeśli pacjent przyjmuje fenytoinę, należy poinformować o tym lekarza prowadzącego. Lekarz prowadzący może zalecić obserwację pacjenta podczas stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan.
• metadon, stosowany jako substytut heroiny. Abakawir zwiększa szybkość usuwania metadonu z organizmu. Pacjenci przyjmujący metadon będą kontrolowani w celu wykrycia objawów odstawienia. Może być konieczna zmiana dawki metadonu. Jeśli pacjent przyjmuje metadon, należy poinformować o tym lekarza prowadzącego.
• leki (zwykle w postaci płynnej) zawierające sorbitol lub inne alkohole cukrowe (takie jak ksylitol, mannitol, laktytol lub maltytol), jeśli są stosowane długotrwale. Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków, należy poinformować o tym lekarza lub farmaceutę.
• rybawiryna, stosowana w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Podczas podawania z abakawirem, skojarzone leczenie rybawiryną i pegylowanym interferonem może być mniej skuteczne w zmniejszaniu stężeń wirusa zapalenia wątroby typu C w organizmie. Jeśli pacjent przyjmuje rybawirynę, należy poinformować o tym lekarza prowadzącego.
Ciąża Nie zaleca się stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan w czasie ciąży. Abakawir z lamiwudyną i podobne leki mogą powodować działania niepożądane u nienarodzonego dziecka. Jeśli pacjentka przyjmowała abakawir z lamiwudyną w czasie ciąży, lekarz może zlecić regularne badania krwi i inne badania diagnostyczne w celu obserwacji rozwoju dziecka. U dzieci, których matki przyjmowały w okresie ciąży NRTI, korzyści ze zmniejszenia możliwości zakażenia HIV przeważa ryzyko związane z wystąpieniem działań niepożądanych.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę: Powinna niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym w celu omówienia korzyści i zagrożeń wynikających ze stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan lub innych leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV podczas ciąży
Karmienie piersią Kobiety zakażone HIV nie mogą karmić dzieci piersią, ponieważ może dojść do przeniesienia zakażenia HIV na dziecko przez mleko matki. Niewielka ilość składników leku Abacavir + Lamivudine Mylan może również przeniknąć do mleka matki.
Jeśli pacjentka karmi piersią lub zamierza karmić piersią: Powinna niezwłocznie poradzić się lekarza prowadzącego.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Abacavir + Lamivudine Mylan może powodować działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Należy porozmawiać z lekarzem o możliwości prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podczas przyjmowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan.
Ważne informacje o niektórych składnikach leku Abacavir + Lamivudine Mylan Lek Abacavir + Lamivudine Mylan zawiera barwnik zwany żółcienią pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne u niektórych pacjentów.

3. Jak stosować lek Abacavir + Lamivudine Mylan

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zalecana dawka leku Abacavir + Lamivudine Mylan u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała 25 kg i więcej to jedna tabletka raz na dobę.
Tabletkę należy połknąć w całości, popijając wodą. Lek Abacavir + Lamivudine Mylan można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego.
Należy pozostawać w stałym kontakcie z lekarzem prowadzącym Lek Abacavir + Lamivudine Mylan pomaga opanować chorobę. Należy przyjmować go codziennie, aby zatrzymać postęp choroby. Mogą nadal pojawiać się inne zakażenia i choroby związane z zakażeniem HIV. Należy pozostać w stałym kontakcie z lekarzem prowadzącym i nie przerywać stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan bez zalecenia lekarza prowadzącego.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Abacavir + Lamivudine Mylan Jeśli pacjent przypadkowo przyjął większą niż zalecana dawkę leku Abacavir + Lamivudine Mylan, należy powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu lub farmaceucie albo skontaktować się z najbliższym szpitalnym oddziałem ratunkowym w celu uzyskania dalszych porad.
Pominięcie zastosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan W przypadku pominięcia dawki leku należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe. Kontynuować leczenie jak przedtem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Ważne jest regularne przyjmowanie leku Abacavir + Lamivudine Mylan, ponieważ nieregularne przyjmowanie zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości.
Przerwanie stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan Jeśli pacjent zaprzestanie przyjmować lek Abacavir + Lamivudine Mylan z jakiejkolwiek przyczyny – szczególnie, jeżeli sądzi, że wystąpiły u niego objawy niepożądane lub jeśli wystąpiła inna choroba: Należy powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu przed ponownym rozpoczęciem przyjmowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan. Lekarz sprawdzi, czy występujące objawy mogły być związane z reakcją nadwrażliwości. Jeżeli uzna, że jest możliwy taki związek, zaleci aby nigdy nie przyjmować ponownie leku Abacavir + Lamivudine Mylan ani innego leku zawierającego abakawir (np. Trizivir lub Ziagen). Ważne jest, aby stosować się do tego zalecenia.
Jeśli lekarz zaleci, aby ponownie zacząć stosowanie leku Abacavir + Lamivudine Mylan, może poradzić, aby pierwszą dawkę przyjąć w miejscu, gdzie w razie potrzeby będzie łatwy dostęp do pomocy medycznej.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Podczas leczenia zakażenia HIV nie zawsze jest możliwe stwierdzenie, czy jakiś objaw niepożądany został spowodowany przez lek Abacavir + Lamivudine Mylan, inne przyjmowane w tym samym czasie leki, czy przez zakażenie HIV. Z tego powodu bardzo ważne jest, aby poinformować lekarza o wszelkich zmianach w stanie zdrowia.
Nawet u pacjentów, którzy nie mają genu HLA-B*5701, może wystąpić reakcja nadwrażliwości (ciężka reakcja uczuleniowa), opisana w tej ulotce w tabeli „Reakcje nadwrażliwości”.
Bardzo ważne jest, aby przeczytać i zrozumieć treść informacji na temat tej ciężkiej reakcji.
Oprócz wymienionych poniżej działań niepożądanych leku Abacavir + Lamivudine Mylan, podczas stosowania skojarzonego leczenia zakażenia HIV mogą wystąpić także inne objawy.
Ważne jest, aby przeczytać informację ‘Inne możliwe działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażenia HIV’, zamieszczoną poniżej.
Reakcje nadwrażliwości
Abacavir + Lamivudine Mylan zawiera abakawir (który jest również substancją czynną leków Trizivir, Triumeq i Ziagen). Abakawir może wywoływać ciężką reakcję uczuleniową znaną jako reakcja nadwrażliwości. Te reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej u pacjentów przyjmujących leki zawierające abakawir.
U kogo mogą wystąpić te reakcje? U każdego pacjenta przyjmującego lek Abacavir + Lamivudine Mylan może wystąpić reakcja nadwrażliwości na abakawir, mogąca zagrażać życiu, jeśli przyjmowanie leku Abacavir + Lamivudine Mylan będzie kontynuowane.
Prawdopodobieństwo wystąpienia tej reakcji jest większe u ludzi mających gen zwany HLA- B*5701 (jednakże nawet jeśli pacjent nie ma tego genu, reakcja nadwrażliwości może wystąpić). Zanim lekarz przepisze lek Abacavir + Lamivudine Mylan pacjentowi, powinien zbadać, czy pacjent ma ten gen. Jeżeli pacjent wie, że ma ten gen, powinien poinformować o tym lekarza przed rozpoczęciem przyjmowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan.
Reakcja nadwrażliwości rozwinęła się u około 3 do 4 u każdego ze 100 pacjentów bez genu zwanego HLA-B*5701, otrzymujących abakawir w badaniu klinicznym.
Jakie są objawy? Najczęściej obserwowane objawy tej reakcji, to: • gorączka (wysoka temperatura) i wysypka skórna.
Innymi często obserwowanymi objawami są: • nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha (żołądka) i silne zmęczenie.
Inne objawy mogą obejmować: Bóle stawów lub mięśni, obrzęk szyi, duszność, ból gardła, kaszel, sporadycznie ból głowy, stan zapalny oczu (zapalenie spojówek), owrzodzenie jamy ustnej, niskie ciśnienie krwi, mrowienie lub drętwienie dłoni lub stóp.
Jeśli pacjent kontynuuje stosowanie leku Abacavir + Lamivudine Mylan, objawy nasilą się i mogą być groźne dla życia.
Kiedy mogą wystąpić te reakcje? Objawy reakcji alergicznej mogą pojawić się w dowolnym momencie stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan, ale najczęściej występują one w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli: - gorączka, - duszność, ból gardła lub kaszel, - nudności lub wymioty, biegunka lub bóle brzucha, - silne zmęczenie lub obolałość lub ogólne złe samopoczucie.
Lekarz prowadzący może zalecić przerwanie stosowania leku Abacavir + Lamivudine Mylan.
Jeśli pacjent przestanie przyjmować lek Abacavir + Lamivudine Mylan
Jeśli pacjent przestanie przyjmować lek Abacavir + Lamivudine Mylan z powodu reakcji nadwrażliwości, już NIGDY NIE MOŻE PONOWNIE przyjąć leku Abacavir + Lamivudine Mylan ani innego leku zawierającego abakawir (np. Trizivir, Triumeq lub Ziagen), gdyż w ciągu kilku godzin ciśnienie krwi może niebezpiecznie się zmniejszyć, co może doprowadzić do zgonu.
Jeśli pacjent przestanie przyjmować lek Abacavir + Lamivudine Mylan z jakiejkolwiek przyczyny - szczególnie z powodu przypuszczalnego wystąpienia objawów niepożądanych lub innej choroby:
Należy porozmawiać z lekarzem przed ponownym rozpoczęciem przyjmowania leku. Lekarz sprawdzi, czy występujące objawy mogły być związane z reakcją nadwrażliwości. Jeżeli uzna, że jest możliwy taki związek, zaleci, aby nigdy nie przyjmować ponownie leku Abacavir + Lamivudine Mylan ani innego leku zawierającego abakawir (np. Trizivir, Triumeq lub Ziagen). Ważne jest, aby stosować się do tego zalecenia.
Sporadycznie występowały reakcje nadwrażliwości, kiedy rozpoczęto ponowne stosowanie abakawiru u pacjentów, u których przed zaprzestaniem leczenia wystąpił tylko jeden z objawów reakcji nadwrażliwości podanych w Karcie Ostrzeżeń.
Bardzo rzadko reakcje nadwrażliwości obserwowano u pacjentów rozpoczynających ponowne przyjmowanie abakawiru, u których nie występowały objawy reakcji nadwrażliwości przed zaprzestaniem jego przyjmowania.
Jeśli lekarz zaleci, aby ponownie zacząć stosowanie leku Abacavir + Lamivudine Mylan, może poradzić, aby pierwszą dawkę przyjąć w miejscu, gdzie w razie potrzeby będzie łatwy dostęp do pomocy medycznej.
Jeśli pacjent jest uczulony na abakawir z lamiwudyną, należy zwrócić cały niezużyty zapas leku Abacavir + Lamivudine Mylan, w celu właściwego zniszczenia go. Należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Opakowanie leku Abacavir + Lamivudine Mylan zawiera Kartę Ostrzeżeń, która przypomina pacjentowi i personelowi medycznemu o reakcjach nadwrażliwości. Kartę tę należy odłączyć i nosić cały czas przy sobie.

Częste działania niepożądane Mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów: • reakcje nadwrażliwości, • ból głowy, • wymioty, • nudności, • biegunka, • ból brzucha, • utrata apetytu, • zmęczenie, brak energii, • gorączka (wysoka temperatura), • ogólne złe samopoczucie, • trudności w zasypianiu (bezsenność), • ból mięśni i uczucie dyskomfortu, • bóle stawów, • kaszel, • podrażnienie nosa lub wodnisty katar, • wysypka skórna, • wypadanie włosów.
Niezbyt częste działania niepożądane Mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów i mogą być widoczne w wynikach badań krwi: • mała liczba krwinek czerwonych we krwi (niedokrwistość) lub mała liczba krwinek białych (neutropenia), • zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, • zmniejszenie liczby płytek krwi, biorących udział w procesie krzepnięcia (małopłytkowość).
Rzadkie działania niepożądane Mogą występować nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentów: • zaburzenia dotyczące wątroby, jak żółtaczka, powiększenie wątroby lub stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby, • kwasica mleczanowa (patrz następny punkt, „Inne możliwe działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażenia HIV”), • zapalenie trzustki, • rozpad tkanki mięśniowej.
Rzadkie działania niepożądane, mogące ujawnić się w wynikach badań krwi: • zwiększenie aktywności enzymu zwanego amylazą.
Bardzo rzadkie działania niepożądanie Mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 000 pacjentów: • drętwienie, uczucie mrowienia, • uczucie osłabienia kończyn, • wysypka skórna, mogąca tworzyć pęcherzyki, wyglądające jak małe tarczki, ciemniejsze w środku z otaczającym przejaśnieniem i ciemnym pierścieniem na krawędzi (rumień wielopostaciowy), • rozległa wysypka z pęcherzykami i złuszczaniem naskórka, zwłaszcza wokół ust, nosa, oczu i narządów płciowych (zespół Stevensa-Johnsona) i cięższa postać ze złuszczeniem naskórka na powierzchni większej niż 30% powierzchni ciała (martwica toksyczno-rozpływna naskórka).
Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy pilnie skontaktować się z lekarzem.
Bardzo rzadkie działania niepożądane, które mogą być widoczne w wynikach badań krwi: • niewydolność szpiku kostnego do wytwarzania nowych krwinek czerwonych (wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa).
Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane Należy powiadomić lekarza prowadzącego lub farmaceutę, jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane niewymienione w ulotce.
Inne możliwe działania niepożądane skojarzonego leczenia zakażeń HIV
Terapia skojarzona, taka jak stosowanie abakawiru z lamiwudyną, może wywoływać podczas leczenia HIV rozwój innych schorzeń.
Objawy zakażenia i stanu zapalnego
Mogą gwałtownie rozwinąć się dawne zakażenia
U osób z zaawansowanym zakażeniem HIV (AIDS) dochodzi do osłabienia układu odpornościowego i są one bardziej narażone na rozwój ciężkich zakażeń (zakażeń oportunistycznych). Zakażenia takie mogą być „utajone” i mogą nie być wykrywane przez osłabiony układ odpornościowy do czasu rozpoczęcia leczenia. Po rozpoczęciu leczenia układ odpornościowy staje się silniejszy i może zwalczać zakażenia, co może powodować objawy zakażenia lub stanu zapalnego. Objawy zazwyczaj obejmują gorączkę oraz niektóre z następujących objawów: • ból głowy, • ból brzucha, • trudności w oddychaniu. W rzadkich przypadkach, gdy układ odpornościowy staje się silniejszy, może on również atakować zdrowe tkanki organizmu (zaburzenia autoimmunologiczne). Objawy zaburzeń autoimmunologicznych mogą rozwinąć się wiele miesięcy po rozpoczęciu przyjmowania leku w leczeniu zakażenia HIV. Objawy mogą obejmować: • kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca) lub drżenia, • nadreaktywność (nadmierne pobudzenie psychoruchowe), • osłabienie rozpoczynające się w rękach i stopach, a następnie postępujące w kierunku tułowia.
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia lub stanu zapalnego bądź w przypadku zauważenia któregokolwiek z powyższych objawów: Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Nie należy przyjmować innych leków stosowanych w zakażeniach bez zalecenia lekarza.
Mogą wystąpić zmiany sylwetki ciała
U pacjentów stosujących terapię skojarzoną w leczeniu HIV mogą wystąpić zmiany w sylwetce z powodu zmian w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej takich jak: • Zanik tkanki tłuszczowej nóg, ramion lub twarzy. • Nagromadzenie tkanki tłuszczowej w okolicy pępka (brzuch) lub w piersiach albo w narządach wewnętrznych. • Nagromadzenie tkanki tłuszczowej na karku (zwane czasem bawolim karkiem).
Nie wiadomo jeszcze, co powoduje te zmiany ani czy mają one jakiekolwiek długotrwały wpływ na zdrowie. Jeśli pacjent zauważy zmiany w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej: Należy powiadomić o tym lekarza.
Kwasica mleczanowa jest rzadkim, ale ciężkim działaniem niepożądanym
U niektórych pacjentów przyjmujących abakawir z lamiwudyną lub inne podobne leki (NRTI) rozwija się stan zwany kwasicą mleczanową z towarzyszącym powiększeniem wątroby.
Kwasica mleczanowa jest spowodowana przez nagromadzenie kwasu mlekowego w organizmie. Występuje rzadko, a jeżeli wystąpi, to zazwyczaj rozwija się po kilku miesiącach leczenia. Może to stanowić zagrożenie życia, spowodowane niewydolnością narządów wewnętrznych.
Występowanie kwasicy mleczanowej jest bardziej prawdopodobne u osób z chorobą wątroby lub otyłych (z dużą nadwagą), zwłaszcza u kobiet.
Objawy kwasicy mleczanowej obejmują: • mdłości (nudności), wymioty • ból brzucha • ogólne złe samopoczucie • brak apetytu, zmniejszenie masy ciała • głęboki, szybki, utrudniony oddech • drętwienie lub osłabienie kończyn
Podczas leczenia lekarz będzie kontrolował, czy u pacjenta nie występują objawy kwasicy mleczanowej. Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z wyżej wymienionych objawów lub inne niepokojące pacjenta objawy: Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Mogą wystąpić schorzenia kości
U niektórych pacjentów poddanych skojarzonemu leczeniu przeciw HIV może rozwinąć się zaburzenie kości zwane martwicą kości. Następuje wówczas obumarcie części tkanki kostnej spowodowane ograniczeniem dopływu krwi do kości.
Prawdopodobieństwo wystąpienia tego schorzenia jest większe u pacjentów, którzy: • przez dłuższy czas stosują skojarzone leczenie, • dodatkowo stosują leki przeciwzapalne zwane kortykosteroidami, • piją alkohol, • mają bardzo słaby układ odpornościowy, • mają nadwagę.
Objawy martwicy kości obejmują: • sztywność stawów, • bóle (zwłaszcza w biodrze, kolanach i barkach), • trudności w poruszaniu się. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów: Należy powiadomić lekarza prowadzącego.
Inne objawy, które mogą być widoczne w wynikach badań krwi Skojarzone leczenie zakażenia HIV może również powodować: • zwiększenie stężenia kwasu mlekowego we krwi, co rzadko może prowadzić do kwasicy mleczanowej, • zwiększenie stężenia cukru i tłuszczy (trójglicerydów i cholesterolu) we krwi, • oporność na insulinę (jeśli pacjent ma cukrzycę, może być konieczna zmiana dawki insuliny w celu kontrolowania stężenia cukru we krwi).
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Abacavir + Lamivudine Mylan

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Abacavir + Lamivudine Mylan
Substancjami czynnymi w każdej tabletce powlekanej Abacavir + Lamivudine Mylan są abakawiru chlorowodorek odpowiadający 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny.
Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna (Ceolus KG 802), celuloza mikrokrystaliczna (PH 102), krospowidon (typ A), powidon K 30, żelaza tlenek żółty (E 172) oraz magnezu stearynian. Otoczka tabletki: hypromeloza 3mPas, hypromeloza 6mPas, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 400, polisorbat 80 i żółcień pomarańczowa (E 110), lak, (15-18%), żółcień pomarańczowa (E 110), lak, (38-42%).
Jak wygląda lek Abacavir + Lamivudine Mylan i co zawiera opakowanie
Lek Abacavir + Lamivudine Mylan ma postać pomarańczowych, dwuwypukłych tabletek powlekanych w kształcie kapsułek, o wymiarach 20,6 mm x 9,1 mm, z wytłoczonym „300” po jednej stronie i „600” po drugiej stronie tabletki.
Lek Abacavir + Lamivudine Mylan dostępny jest: - w blistrach zawierających 30 tabletek powlekanych, - w opakowaniach zbiorczych zawierających 60 (2 opakowania po 30) tabletek powlekanych lub - w butelekach zawierających 30 tabletek powlekanych z dołączoną saszetką, w celu kontrolowania wilgoci w butelce, która zawiera węgiel aktywny lub węgiel aktywny i pochłaniacz tlenu.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Mylan S.A.S. Francja
Wytwórca /Importer
Lupin (Europe) Limited Victoria Court, Bexton Road, Knutsford, Cheshire, WA16 0PF, Wielka Brytania
Hormosan Pharma GmbH Wilhelmshöher Str. 106 D-60389, Frankfurt/Main Niemcy
Mylan S.A.S. Francja

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Mylan Healthcare Sp. z o.o. Tel: +48 22 546 64 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: czerwiec 2018

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Abacavir + Lamivudine Mylan, 600 mg + 300 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera abakawiru chlorowodorek równoważny 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: żółcień pomarańczowa (E110) 1,4 mg na tabletkę.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.
Pomarańczowa, o kształcie zmodyfikowanej kapsułki, obustronnie wypukła tabletka powlekana o wymiarach 20,6 mm x 9,1 mm, z wytłoczonym napisem "300" po jednej stronie i "600" po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Abacavir + Lamivudine Mylan jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLAB*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLAB*5701.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Terapia powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV.
Dawkowanie
Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg:
Zalecana dawka produktu Abacavir + Lamivudine Mylan to jedna tabletka raz na dobę.
Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg:
Produktu Abacavir + Lamivudine Mylan nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż
Abacavir + Lamivudine Mylan jest produktem złożonym i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczne dostosowywanie dawek poszczególnych składników. Dostępne są oddzielne produkty abakawiru lub lamiwudyny w przypadku konieczności przerwania leczenia lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych. W takim przypadku lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku:
Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością.
Zaburzenia czynności nerek: Produkt Abacavir + Lamivudine Mylan nie jest zalecany do leczenia pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min, ponieważ nie można dostosować dawki leku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby: Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego abakawir z lamiwudyną nie jest zalecany do czasu przeprowadzenia właściwej oceny. U pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zalecana jest ścisła kontrola i jeżeli to możliwe, zaleca się kontrolę stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Abakawir z lamiwudyną jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abakawiru z lamiwudyną u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Produkt Abacavir + Lamivudine Mylan można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.
Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W tym rozdziale uwzględnione zostały specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności, ani ostrzeżeń specjalnych dotyczących abakawiru i lamiwudyny.
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8)
Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (ang. hypersensitivity reactions, HSR) (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i (lub) wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. Obserwowano reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego postępowania.
Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednakże, reakcje nadwrażliwości na abakawir były zgłaszane z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli.
Z tego względu należy przestrzegać następujących zaleceń:
• Status nosicielstwa HLA-B*5701 musi zawsze być udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia. • Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem Abacavir + Lamivudine Mylan u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq). • Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Abacavir + Lamivudine Mylan, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Abacavir + Lamivudine Mylan po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji. • Po przerwaniu leczenia produktem Abacavir + Lamivudine Mylan z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Abacavir + Lamivudine Mylan ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq). • Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. • Aby uniknąć ponownego podania abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Abacavir + Lamivudine Mylan.
• Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir
Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia.
Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.
Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.
Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna.
Kwasica mleczanowa
Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, utratę masy ciała, objawy oddechowe (szybki i (lub) głęboki oddech) lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie motoryki).
Kwasica mleczanowa powoduje wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.
Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.
Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej, postępującej hepatomegalii lub gwałtownie zwiększającej się aktywności aminotransferaz.
Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów u jakichkolwiek pacjentów (szczególnie u otyłych kobiet) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka.
Pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.
Lipodystrofia
Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe ma związek ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) u pacjentów zakażonych HIV. Długofalowe konsekwencje tych zjawisk są obecnie nieznane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem a inhibitorami proteazy (PI) i lipoatrofii i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) pozostał hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek oraz z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia antyretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8).
Zapalenie trzustki
Notowano przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowy z lamiwudyną lub abakawirem nie jest jasny.
Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego
- Leczenie trzema nukleozydami: notowano duży stopień nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy abakawir z lamiwudyną był podawany raz na dobę w skojarzeniu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. - Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania abakawiru z lamiwudyną mogłoby być większe niż w przypadku stosowania innych opcji leczenia (patrz punkt 5.1).

Choroby wątroby
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z istotnymi chorobami wątroby. Abakawir z lamiwudyną jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.
Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów.
Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych produktów zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu HBV.
Jeżeli leczenie produktem Abacavir + Lamivudine Mylan pacjentów jednocześnie zakażonych HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych produktów zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu HBV).
Ze względu na to, że metabolizm abakawiru i rybawiryny przebiega takim samym szlakiem fosforylacji, założono możliwość występowania wewnątrzkomórkowej interakcji między tymi produktami leczniczymi, która mogłaby prowadzić do redukcji wewnątrzkomórkowych fosforylowanych metabolitów rybawiryny oraz, prawdopodobnie - w konsekwencji - do zmniejszenia szansy na trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang: sustained virological response – SVR), dotyczącą wirusów zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, leczonych jednocześnie pegylowanym interferonem i rybawiryną (RBV). W literaturze publikowane są sprzeczne dane kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania abakawiru i rybawiryny. Niektóre dane sugerują, że u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HCV, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe (ART) zawierający abakawir, może istnieć ryzyko zmniejszenia odsetka odpowiedzi na terapię pegylowanym interferonem z rybawiryną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktów leczniczych zawierających abakawir i rybawirynę (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego
Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynności mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększone napięcie mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i takie zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości
Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zakażenia oportunistyczne
Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani abakawir z lamiwudyną, ani żaden inny lek przeciwretrowirusowy nie powoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV, oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.
Zawał serca
W badaniach obserwacyjnych zauważono związek między zawałem serca, a stosowaniem abakawiru. Te badania dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniach klinicznych zarejestrowano ograniczoną liczbę zawałów serca i na ich podstawie nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Zebrane dostępne dane z obserwacyjnych kohort i z randomizowanych badań wykazują pewną niespójność, w związku z czym nie można na ich podstawie potwierdzić ani wykluczyć przyczynowego związku między leczeniem abakawirem, a ryzykiem zawału serca. Dotychczas nie został określony mechanizm biologiczny, który mógłby wyjaśniać możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując produkt Abacavir + Lamivudine Mylan należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).
Interakcje z lekami
Produktu leczniczego Abacavir + Lamivudine Mylan nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę.
Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Substancje pomocnicze
Abacavir + Lamivudine Mylan zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową, który może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt Abacavir + Lamivudine Mylan zawiera abakawir i lamiwudynę, dlatego podczas jego stosowania wszelkie interakcje opisane dla każdej z tych substancji odnoszą się do produktu Abacavir + Lamivudine Mylan. Badania kliniczne nie wykazały istotnych klinicznie interakcji pomiędzy abakawirem i lamiwudyną.
Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotransferazy UDP (UGT – UDP- glucuronyltransferase) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie środków wzmagających lub hamujących enzymy UGT lub ze związkami eliminowanymi przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana z organizmu przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu w nerkach odbywa się pod wpływem nośników kationów organicznych (OCTs - organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
Abakawir i lamiwudyna nie są znacząco metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP 3A4, CYP 2C9 i CYP 2D6), ani nie mogą pobudzać lub hamować tego układu enzymów. Dlatego też jest małe potencjalne ryzyko interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydami i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem enzymów P450.
Produktu Abacavir + Lamivudine Mylan nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4).
Poniższa lista interakcji nie może być uznana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych grup leków.
Leki wg grupy terapeutycznej Interakcja Zmiany średnich geometrycznych (%) (Możliwy mechanizm) Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE Dydanozyna i abakawir Nie badano interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki Dydanozyna i lamiwudyna Nie badano interakcji. Zydowudyna i abakawir Nie badano interakcji. Zydowudyna i lamiwudyna Zydowudyna: 300 mg w dawce pojedynczej Lamiwudyna: 150 mg w dawce pojedynczej e Lamiwudyna: AUC ↔ Zydowudyna : AUC ↔ Emtrycytabina i lamiwudyna

produktu Abacavir + Lamivudine Mylan nie należy stosować jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. LEKI PRZECIWZAKAŹNE Trimetoprim z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol) i abakawir Nie badano interakcji. Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Abacavir + Lamivudine Mylan
Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie ko-trimoksazolu, należy obserwować stan kliniczny pacjenta. Stosowanie dużych dawek trimetoprimu z sulfametoksazolem w leczeniu zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis jirovecii (PCP) oraz toksoplazmozy nie zostało zbadane, więc należy go unikać. Trimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni i 300 mg w dawce pojedynczej Lamiwudyna: AUC ↑40%
Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoksazol: AUC ↔ (hamowanie aktywności nośników kationów organicznych)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna i abakawir Nie badano interakcji. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu w wyniku indukcji UGT. Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Ryfampicyna i lamiwudyna Nie badano interakcji.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital i abakawir Nie badano interakcji. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu, w wyniku indukcji UGT. Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Fenobarbital i lamiwudyna Nie badano interakcji. Fenytoina i abakawir Nie badano interakcji. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu, indukcji wyniku UGT. Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Należy obserwować stężenie fenytoiny. Fenytoina i lamiwudyna Nie badano interakcji. LEKI PRZECIWHISTAMIONOWE (ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGO H 2 ) Ranitydyna i abakawir Nie badano interakcji. Nie ma konieczności modyfikacji dawki. Ranitydyna i lamiwudyna Nie badano interakcji. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. Cymetydyna i abakawir Nie badano interakcji. Nie ma konieczności modyfikacji dawki. Cymetydyna i lamiwudyna Nie badano interakcji. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina i lamiwudyna Nie badano interakcji. In vitro o lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4) OPIOIDY Metadon i abakawir (40 do 90 mg raz na dobę przez pojedynczej, następnie 600 mg dwa razy na dobę przez 14 dni) Abakavir: AUC ↔ C max

Metadon: CL/F ↑22% Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Abacavir + Lamivudine Mylan. U większości pacjentów, konieczność modyfikacji dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne Metadon i lamiwudyna Nie badano interakcji. ponowne dobranie dawki metadonu. RETINOIDY Retinoidy (np. izotretynoina) i abakawir Nie badano interakcji. Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową. Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Retinoidy (np. izotretynoina) i lamiwudyna Brak badań dotyczących interakcji. Nie badano interakcji. LEKI PRZECIWWIRUSOWE Rybawiryna i abakawir Nie badano interakcji. Teoretyczna możliwość zmniejszenia stężenia wewnątrzkomórkowych fosforylowanych metabolitów Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania (patrz punkt 4.4). RÓŻNE Etanol i abakawir (0,7 g/kg mc. w dawce pojedynczej i 600 mg w dawce pojedynczej) Abakawir: AUC ↑41% Etanol: AUC ↔ (hamowanie dehydrogenazy alkoholowej) Nie ma konieczności modyfikacji dawki. Etanol i lamiwudyna Nie badano interakcji. Skróty: ↑ = zwiększenie; ↓ = zmniejszenie; ↔ = brak znaczącej zmiany; AUC = pole pod krzywą stężenia do czasu; Cmax = st ężenie maksymalne; CL/F = klirens po podaniu doustnym
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży.
W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem abakawiru wykazano toksyczne działanie na rozwijające się zarodki i płody u szczurów, ale nie u królików. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem lamiwudyny wykazano zwiększenie częstości wczesnych śmierci zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Substancje czynne produktu złożonego abakawir z lamiwudyną mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U ludzi wykazano przenikanie abakawiru i lamiwudyny przez łożysko.
U kobiet w ciąży leczonych abakawirem, w tym u ponad 800, u których stosowano abakawir w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad tysiąca, u których stosowano abakawir w drugim i trzecim trymestrze, nie wykazano wpływu na występowanie wad rozwojowych u płodu ani toksyczności dla płodu/noworodka. U kobiet w ciąży, u których stosowano lamiwudynę, w tym u ponad 1000 w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000 w drugim i trzecim trymestrze, nie wykazano wpływu na występowanie wad rozwojowych u płodu ani toksyczności dla płodu/noworodka. Nie ma danych dotyczących stosowania abakawiru i lamiwudyny w czasie ciąży, ale z powyższych danych wynika, że ryzyko wpływu na występowanie wad rozwojowych płodu u ludzi jest znikome.
U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę, takim jak produkt Abacavir + Lamivudine Mylan, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny.
Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią
Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika również do mleka u ludzi.
Na podstawie danych od ponad 200 par matka-dziecko leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez matki leczone z powodu HIV są bardzo małe (<4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów niewykrywalnych, kiedy dzieci karmione piersią osiągają wiek 24 tygodni. Nie ma danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy.
Zaleca się, żeby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV.
Płodność
W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że ani abakawir, ani lamiwudyna nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane abakawiru z lamiwudyną.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Działania niepożądane odnotowane dla abakawiru z lamiwudyną były zgodne ze znanymi profilami bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci oddzielnych produktów. W przypadku wielu z nich nie ma całkowitej pewności co do tego, czy były związane z substancjami czynnymi, z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii zakażenia wirusem HIV, czy też są one wynikiem przebiegu samego procesu chorobowego.
Wiele z reakcji niepożądanych wymienionych w tabeli poniżej występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Działania niepożądane uznane za mające co najmniej możliwy związek z przyjmowaniem abakawiru lub lamiwudyny są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Układy narządów Abakawir Lamiwudyna Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (obydwie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Często: nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: brak łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Często: ból głowy, bezsenność
neuropatia (lub parestezje)
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, wymioty, biegunka
Rzadko: odnotowano zapalenie trzustki, ale związek przyczynowy z abakawirem jest niepewny Często: nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze, biegunka Rzadko: zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Notowano przypadki zapalenia trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka (bez objawów ogólnych)
Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno- rozpływna naskórka Często: wysypka, łysienie
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowoszkieletowe, tkanki łącznej i kości
Często: bóle stawów, choroby mięśni
Rzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Objawy ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka, letarg, zmęczenie Często: ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, gorączka
Opis wybranych działań niepożądanych
Nadwrażliwość na abakawir
Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką.
Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie.
Skóra Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa) Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej Układ oddechowy Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa Różne Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia neurologiczne i psychiczne Bóle głowy, parestezje Zaburzenia hematologiczne Limfopenia Wątroba i trzustka Podwyższone wartości wyników badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia mięśniowoszkieletowe Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej Zaburzenia urologiczne Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek
Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu.
Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).
Kwasica mleczanowa
Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zwykle związane z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).
Lipodystrofia Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (CART) było związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) u pacjentów zakażonych wirusem HIV, w tym utratą obwodowej i twarzowej podskórnej tkanki tłuszczowej, zwiększenie tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej i trzewnej, przerostem piersi i gromadzeniem tłuszczu w okolicy karku (bawoli kark).
Zaburzenia metaboliczne Terapia CART była związana z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkt 4.4).
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa); jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dawkowania raz na dobę u dzieci i młodzieży pochodzą z badania ARROW (COL105677), w którym 669 zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 12 miesięcy do ≤ 17 lat) otrzymywało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). W obrębie tej grupy, 104 zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną w postaci produktu złożonego abakawiru z lamiwudyną podawanego raz na dobę. Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu

4.9 Przedawkowanie

Nie odnotowano żadnych specyficznych objawów przedmiotowych i podmiotowych po przedawkowaniu abakawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymieniane jako objawy niepożądane.
W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy nie wystąpią u pacjenta objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności należy wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, zastosowanie hemodializy może okazać się skuteczne w przypadku jej przedawkowania, nie zostało to jednak zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może zostać usunięty z organizmu w wyniku dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: produkty lecznicze przeciwwirusowe do stosowania ogólnego w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR02.
Mechanizm działania: Abakawir i lamiwudyna są nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i silnymi, selektywnymi inhibitorami replikacji HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). Zarówno abakawir i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5’-trójfosforanów (TP). Trójfosforan lamiwudyny i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru) stanowią substraty i są zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują znacząco mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.
W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: dydanozyna, newirapina i zydowudyna). Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, stawudyną, tenofowirem lub zydowudyną, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem.
Działanie przeciwwirusowe in vitro
Wykazano, że tak abakawir, jak i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych komórek T, w liniach pochodnych monocytów (makrofagów) oraz w pierwotnych hodowlach aktywowanych limfocytów krwi obwodowej (PBLs, ang. peripheral blood lymphocytes) i monocytów (makrofagów). Stężenie leku konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (EC 50 ) lub stężenie hamujące 50% (IC 50 ) zmieniały się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela.
Średnie EC 50
się w zakresie od 1,4 do 5,8 μM. Mediany lub średnie wartości EC 50
szczepów laboratoryjnych HIV-1 zawierały się w zakresie od 0,007 do 2,3 μM. Średnie EC 50
w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) abakawiru zawierały się w zakresie od 1,57 do 7,5 μM, a dla lamiwudyny – od 0,16 do 0,51 μM.
Wartości EC50 abakawiru w stosunku do grupy M podtypów (A-G) HIV-1 zawierało się w zakresie od 0,002 do 1,179 μM, w stosunku do grupy O – od 0,022 do 1,21 μM, a w stosunku do izolatów HIV-2 – od 0,024 do 0,49 μM. Wartości EC50 lamiwudyny w stosunku do podtypów (A-G) HIV-1 zawierało się w zakresie od 0,001 do 0,170 μM, w stosunku do grupy O – od 0,030 do 0,160 μM, a w stosunku do izolatów HIV-2 – od 0,002 do 0,120 μM w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej.
Próbki HIV-1 pobrane przed leczeniem od wcześniej nieleczonych pacjentów, bez substytucji aminokwasowych związanych z opornością, zostały poddane ocenie z zastosowaniem albo testu wielocyklowego Virco Antivirogram™ (n=92 z COL40263), albo testu jednocyklowego Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 z ESS30009). Uzyskano z nich mediany wartości EC50 abakawiru odpowiednio 0,912 μM (zakres: 0,493 do 5,017 μM) i 1,26 μM (zakres 0,72 do 1,91 μM) oraz mediany wartości EC 50
(1,37 do 3,68 μM).
W trzech badaniach przeprowadzono fenotypowe analizy wrażliwości szczepów wyodrębnionych klinicznie od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo z podtypami nie-B grupy M HIV-1. W każdym z badań obserwowano, że wszystkie wirusy były w pełni wrażliwe tak na abakawir, jak i na lamiwudynę; w jednym badaniu występowały 104 wyodrębnione szczepy, które zawierały podtypy A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), oraz krążące formy rekombinowane (CRFs, ang. circulating recombinant forms) AD (n=9), CD (n=1), oraz złożone rekombinanty międzypodtypowe (ang: complex inter-subtype recombinant)_cpx (n=1), w drugim badaniu występowało 18 wyodrębnionych szczepów, zawierających podtyp G (n=14) i CRF AG (n=4) z Nigerii oraz trzecie badanie sześciu wyodrębnionych szczepów (n=4 CRF AG, n=1 A i n=1 nieokreślony) z Abidżanu (Wybrzeże Kości Słoniowej).
Szczepy HIV-1 (CRF01 AE, n=12; CRF02 AG n=12 i Podtyp C lub CRF AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na abakawir (krotność zmiany IC 50
<2,5) i na lamiwudynę (krotność zmiany IC 50
z krotnością zmiany 2,9 i 3,4 dla abakawiru. Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe.
W kulturach komórkowych wykazano działanie przeciwwirusowe abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną przeciw wyodrębnionym szczepom podtypu nie-B i szczepom HIV-2 z równoważnym działaniem przeciwwirusowym jak dla wyodrębnionych szczepów podtypu B. Oporność
Oporność in vivo
Oporne na abakawir szczepy HIV-1 zostały wyodrębnione in vitro w dzikim szczepie HIV-1 (HXB2) i są związane ze specyficznymi zmianami genetycznymi w regionie kodującym odwrotnej transkryptazy RT (kodony M184V, K65R, L74V i Y115). Selekcjonowanie dla mutacji M184V występowało w pierwszej kolejności i skutkowało dwukrotnym zwiększeniem IC 50 . Dalsze pasażowanie w warunkach zwiększanego stężenia leku powodowało selekcjonowanie podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje powodowały 7-8-krotną zmianę wrażliwości na abakawir, a złożenie trzech mutacji było potrzebne do wywołania ponad 8-krotnej zmiany wrażliwości. Pasażowanie z opornym na zydowudynę wyodrębnionym klinicznie szczepem RTMC, również selekcjonowało mutację 184V.
Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I lub częściej M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej. Pasażowanie HIV-1 (HXB2) z jednoczesnym zwiększaniem stężenia 3TC, wywołuje powstawanie wirusów wysoce (>100 do >500-krotne) opornych na lamiwudynę i dochodzi do szybkiego selekcjonowania mutacji RT M184I lub V. Wartość IC 50
50
HXB2 zawierającego M184V wynosi >100 do 500 μM.
Leczenie przeciwwirusowe w zależności od oporności genotypowej lub fenotypowej
Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni)
Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę.
W szczepach wyizolowanych od większości pacjentów leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia w schemacie zawierającym abakawir, wykazano w podstawowych badaniach klinicznych albo brak zmian związanych z NRTI w porównaniu do wartości początkowych (45%), albo wyselekcjonowanie tylko mutacji M184V lub M184I (45%). Całkowita częstość wyselekcjonowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54%), a mniej częsta była selekcja mutacji L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (patrz poniższa tabela). Wykazano, że dołączenie zydowudyny do schematu leczenia zmniejszało częstość selekcjonowania L74V i K65R podczas stosowania abakawiru (z zydowudyną: 0/40, bez zydowudyny: 15/192, 8%).

Leczenie Abakavir + Combivir 1
Abakawir + lamiwudyna + NNRTI Abakawir + lamiwudyna + PI (or PI/rytonawir) Razem Liczba pacjentów Liczba niepowodzeń wirusologicznych Liczba genotypów “On-Therapy” K65R L74V Y115F M184V/I TAM 3

1. Combivir jest połączeniem stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny.

2. W tym 3 niepowodzenia wirusologiczne i 4 niepotwierdzone niepowodzenia wirusologiczne.

3. Liczba pacjentów z ≥1 mutacją analogów tymidyny (TAM).

TAM mogły być selekcjonowane kiedy analogi tymidyny były kojarzone z abakawirem. W jednej metaanalizie ośmiu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i tymidynowe analogi zydowudyny (22/86, 26%).
Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni)
Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę i powodują wysoki poziom oporności na lamiwudynę. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej). Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI.
Znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w szczepach wyizolowanych od leczonych wcześniej pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydów. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir był dodany w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) - T215Y/F, u 45 (27%) - M41L, u 30 (18%) - K70R, a u 25 (15%) - D67N. Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (≤3%). Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu [dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych] wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI była związana ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p≤0,012). Dodatkowo wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69 lub mutacja Q151M, zazwyczaj znajdowana w powiązaniu z A62V, V751, F77L i Y116F, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.

Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy
Tydzień 4. (n = 166) n Średnia zmiana vRNA (log 10
Odsetek z <400 kopii/ml v.RNA Brak
Tylko M184V
Dowolna pojedyncza mutacja NRTI
Dowolne dwie mutacje związane z NRT Dowolne trzy mutacje związane z NRTI Cztery lub więcej mutacje związane z NRTI
Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa
Aby wystąpiła oporność fenotypowa na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną, inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir, lub M184V z mnogimi TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, dydanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir i tenofowir, dydanozynę i lamiwudynę, a M184V z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, dydanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę. Łatwo dostępne algorytmy interpretacji genotypowej oporności na leki i dostępne komercyjnie testy wrażliwości określiły kliniczne punkty odcięcia dla zmniejszonego działania abakawiru i lamiwudyny, jako odrębnych leków. Można przewidzieć skuteczność, częściową skuteczność lub oporność na podstawie bezpośredniego pomiaru wrażliwości albo przez oszacowanie fenotypu oporności HIV1 na podstawie genotypu wirusowego. Właściwe zastosowanie abakawiru i lamiwudyny może być wskazywane za pomocą tych aktualnie zalecanych algorytmów oporności.
Krzyżowa oporność na abakawir lub lamiwudynę i leki przeciwwirusowe innych klas (tj. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna.
Doświadczenie kliniczne
Doświadczenie kliniczne z abakawirem i lamiwudyną, stosowanymi w skojarzeniu raz na dobę, opiera się głównie na czterech badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych CNA30021, EPZ104057 (badanie HEAT), ACTG5202 i CNA109586 (badanie ASSERT) oraz na dwóch badaniach u pacjentów wcześniej leczonych CAL30001 i ESS30008.
Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo Skojarzenie lamiwudyny i abakawiru podawanych w jednej dawce dobowej zostało ocenione w 48- tygodniowym wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu, z podwójnie ślepą próbą (CNA 30021) u 770 dorosłych zakażonych wirusem HIV, dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo. Zakażenie wirusem HIV pierwotnie przebiegało u nich bezobjawowo (grupa A wg CDC). Zostali oni randomizowani do grupy otrzymującej abakawir (ABC) 600 mg raz na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lamiwudyną 300 mg raz na dobę i efawirenzem 600 mg raz na dobę. Wyniki podsumowano w tabeli poniżej.

Wynik skuteczności w 48. tygodniu w badaniu CNA30021 w stosunku do wartości początkowych w grupach HIV-1 RNA i CD4 (ITTe TLOVR pacjenci wcześniej nieleczeni ART) ABC raz na dobę +3TC+EFV (n=384) ABC dwa razy na dobę +3TC+EFV (n=386) Populacja ITT-E Analiza TLOVR Odsetek z HIV-1 RNA <50 kopii/ml Wszyscy pacjenci 253/384 (66%) 261/386 (68%) Grupa początkowego RNA <100,000 kopii/ml 141/217 (65%) 145/217 (67%) Grupa początkowego RNA >=100,000 kopii/ml 112/167 (67%) 116/169 (69%) Grupa początkowego CD4 <50 3/ 6 (50%) 4/6 (67%) Grupa początkowego CD4 50-100 21/ 40 (53%) 23/37 (62%) Grupa początkowego CD4 101-200 57/ 85 (67%) 43/67 (64%) Grupa początkowego CD4 201-350 101/143 (71%) 114/170 (67%) Grupa początkowego CD4 >350 71/109 (65%) 76/105 (72%) zmniejszenie HIV-1 RNA o 1 log lub do < 50 kopii/ml Wszyscy pacjenci 372/384 (97%) 373/386 (97%)
Podobną skuteczność kliniczną (wartość estymowana dla różnicy schematów leczenia - 1,7, 95% CI - 8,4; 4,9) stwierdzono w obydwu schematach leczenia. Mogą zostać wyciągnięte wnioski, że w 95% przedziale ufności rzeczywista różnica w przewadze nie jest większa niż 8,4% podczas dawkowania dwa razy na dobę. Potencjalne różnice są zbyt małe, aby wyciągnąć ogólny wniosek, że abakawir podawany raz na dobę ma nie mniejszą skuteczność, niż abakawir podawany dwa razy na dobę.
Występowała także, ogółem niska częstość niepowodzeń wirusologicznych (miano wirusa >50 kopii/ml) w obydwu leczonych grupach: otrzymujących lek raz i dwa razy na dobę (odpowiednio 10% i 8%). W małej liczbie próbek analizy genotypowej występowała tendencja w kierunku zwiększonej częstości mutacji związanej z lekami NRTI podczas dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem abakawiru dwa razy na dobę. Nie można na tej podstawie wyciągnąć jednoznacznych wniosków ze względu na małą liczbę danych w tym badaniu.
Dane z niektórych badań porównawczych z abakawirem i lamiwudyną są sprzeczne, to znaczy HEAT, ACTG5202 i ASSERT.
Wieloośrodkowe badanie EPZ104057 (badanie HEAT) trwało 96 tygodni, było randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo. Podstawowym celem była ocena względnej skuteczności abakawiru z lamiwudyną (ABC/3TC; 600 mg/300 mg) i tenofowir z emtrycytabiną (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), każdego z leków podawanego raz na dobę w skojarzeniu z lopinawirem z rytonawirem (LOPV/r, 800 mg/200 mg) u dorosłych pacjentów zakażonych HIV, wcześniej nieleczonych. Zasadnicza analiza skuteczności została przeprowadzona w 48. tygodniu, z kontynuacją badania do 96. tygodnia, i wykazała co najmniej równoważność terapii. Podsumowanie wyników znajduje się poniżej.
Odpowiedź wirusologiczna na podstawie HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml Analiza populacji ITT narażonej na lek, typu M=F, w tym zmiana leczenia
Odpowiedź wirusologiczna ABC/3TC +LPV/r (N = 343) TDF/FTC + LPV/r (N = 345) Tydzień 48 Tydzień 96 Tydzień 48 Tydzień 96 Odpowiedź całkowita (podzielona wg początkowego HIV-1 RNA) 231/343 (68%) 205/343 (60%) 232/345 (67%) 200/345 (58%) Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1 RNA<100,000 kopii/ml 134/188 (71%) 118/188 (63%) 141/205
119/205 (58%) Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1 RNA ≥100,000 kopii/ml 97/155 (63%) 87/155 (56%) 91/140 (65%) 81/140 (58%)
W obydwu schematach leczenia obserwowano podobną odpowiedź wirusologiczną (estymacja punktowa dla różnicy leczenia w 48 tygodniu: 0,39%, 95% CI: -6,63; 7,40).
Badanie ACTG 5202 było wieloośrodkowym porównawczym randomizowanym badaniem, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z podawaniem abakawiru z lamiwudyną lub emtrycytabiny z tenofowirem w skojarzeniu z podawaniem w próbie otwartej efawirenzu lub atazanawiru z rytonawirem w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nieleczonych. Przed włączeniem do badania pacjenci byli podzieleni według zawartości HIV-1 RNA w osoczu < 100 000 lub ≥100 000 kopii/ml.
Pośrednia analiza z ACTG 5202 wykazała, że stosowanie abakawiru z lamiwudyną powiązane było ze statystycznie znamiennym, większym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego niż stosowanie emtrycytabiny z tenofowirem (definiowane jako wiremia >1000 kopii/ml w lub po 16. tygodniu i przed 24. tygodniem lub HIV-1 RNA >200 kopii/ml w lub po 24 tygodniach) u pacjentów z poziomem wiremii przed włączeniem do badania≥100 000 kopii/ml (szacowany wskaźnik ryzyka: 2,33; 95% CI: 1,46; 3,72, p = 0,0003). (DSMB, ang. Data Safety Monitoring Board) zaleca rozważenie zmiany w sposobie leczenia wszystkich pacjentów w grupie o wysokim mianie wirusa, z powodu zauważonych różnic w skuteczności. Pacjenci z grupy o niskiej wiremii początkowej pozostali w badaniu, a ich leczenie pozostało niejawne („zaślepione”).
Analiza danych uzyskanych od pacjentów z grupy o niskiej wiremii wykazała w podstawowych terapiach nukleozydowych brak widocznych różnic w odsetkach pacjentów bez niepowodzenia wirusologicznego w 96. tygodniu. Wyniki są przedstawione poniżej:
- 88,3% leczonych ABC/3TC i 90,3% leczonych TDF/FTC w skojarzeniu z atazanawirem z rytonawirem jako trzecim lekiem, różnica leczenia -2,0% (95% CI -7,5%; 3,4%), - 87,4% leczonych ABC/3TC i 89,2% leczonych TDF/FTC w skojarzeniu z efawirenzem jako trzecim lekiem, różnica leczenia -1,8% (95% CI -7,5%; 3,9%).
W wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu CNA109586 (badanie ASSERT) abakawiru z lamiwudyną (ABC/3TC; 600 mg/300 mg) i tenofowiru z emtrycytabiną (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), każdy z leków stosowano raz na dobę w skojarzeniu zefawirenzem (EFV, 600 mg) u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, u których nie występował HLA-B*5701. Podsumowanie wyników wirusologicznych znajduje się w poniższej tabeli Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu, < 50 kopii/ml oceniana w analizie TLOVR, w populacji ITT narażonych na lek
ABC/3TC + EFV (N =192) TDF/FTC + EFV (N =193) Odpowiedź całkowita

Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1 RNA<100,000 kopii/ml 61/95 (64%) 62/83 (75%) Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1 RNA≥100,000 kopii/ml 53/97 (55%)


W 48. tygodniu obserwowano mniejszą częstość odpowiedzi wirusologicznej dla ABC/3TC w porównaniu do TDF/FTC (estymacja punktowa dla różnicy leczenia: 11,6%; 95% CI: 2,2; 21,1).
Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo
Dane z dwóch badań, CAL30001 I ESS30008 wykazały, że u pacjentów wcześniej leczonych abakawirem z lamiwudyną raz na dobę, ma on podobną skuteczność wirusologiczną jak abakawir 300 mg dwa razy na dobę z lamiwudyną 300 mg raz na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę.
W badaniu CAL 300001, 182 pacjentów uprzednio leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia zostało randomizowanych i otrzymało leczenie albo abakawirem z lamiwudyną raz na dobę albo abakawirem dwa razy na dobę oraz lamiwudyną 300 mg raz na dobę razem z tenofowirem i IP lub NNRTI przez 48 tygodni. Obserwowano podobną redukcję RNA HIV-1, mierzoną jako różnicę średniego i początkowego pola pod krzywą, wskazującą na to, że grupa otrzymująca abakawir z lamiwudyną była nie gorsza (non-inferior) niż grupa otrzymująca abakawir z lamiwudyną dwa razy na dobę (odpowiednio: AAUCMB, -1,65 log10 kopii/ml versus -1,83 log10 kopii/ml; 95% CI -0,13, 0,38). Odsetek pacjentów z RNA HIV-1 <50 kopii/ml (50% versus 47%) i < 400 kopii/ml (54% versus 57%) w. 48 tygodniu był także podobny w obu grupach (populacja ITT). Jednakże ze względu na fakt, że były tylko umiarkowane doświadczenia u zakwalifikowanych do badania pacjentów oraz występowały w grupach różne początkowe miana wirusa, wyniki badania należy interpretować z dużą ostrożnością.
W badaniu ESS30008, 260 pacjentów z supresją wirusa, leczonych pierwotnie według schematu zawierającego abakawir 300 mg i lamiwudynę 150 mg, obydwa podawane dwa razy na dobę z IP lub NNRTI, zostali randomizowani do grupy z kontynuacją tego schematu lub zmieniali leczenie na abakawir z lamiwudyną i IP lub NNRTI przez 48 tygodni. Wyniki w 48. tygodniu wskazują, że w grupie otrzymującej abakawir z lamiwudyną obserwowano podobną (nie mniejszą) odpowiedź wirusologiczną jak w grupie otrzymującej abakawir i lamiwudynę, na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV-1 <50 kopii/ml (odpowiednio 90% i 85%, 95% CI 2,7;13,5).
Wynik czułości genotypowej (GSS, ang. genotypic sensitivity score) nie został określony przez MAH dla skojarzenia abakawiru i lamiwudyny. Odsetki pacjentów wcześniej leczonych w badaniu CAL30001 z HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 48. tygodniu, w zależności od wyniku czułości genotypowej w zoptymalizowanej terapii tła (OBT, ang. optimised background therapy) zostały zestawione w tabeli. Został również oceniony wpływ na odpowiedź głównych mutacji zdefiniowanych przez IAS-USA dla abakawiru lub lamiwudyny oraz początkowych mutacji związanych z opornością na wiele NRT. Wartość GSS uzyskano z raportów Monogram, w których wrażliwy wirus miał przypisane wartości ‘1-4’ zależnie od liczby leków w terapii, a wirus o zmniejszonej wrażliwości miał przypisaną wartość ‘0’. Wyniki czułości genotypowej nie były określone dla wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci w ramionach badania z abakawirem stosowanym raz na dobę i dwa razy na dobę w CAL30001 w podobnym odsetku mieli wyniki.
Odsetek pacjentów w CAL30001 z <50 kopii /ml w 48. tygodniu według wyniku czułości genotypowej w OBT i liczby mutacji początkowych
ABC + 3TC (stałe skojarzenie dawek raz na dobę)

Liczba mutacji początkowych ABC 2 razy na dobę + 3TC raz na dobę (n=88) Wynik czułości genotypowej w Wszystkie 0-1 2-5 6+ Wszystkie OBT ≤2 10/24 (42%) 3/24 (13%) 7/24 (29%) 0 12/26 (46%) >2 29/56 (52%) 21/56 (38%) 8/56 (14%) 0 27/56 (48%) Nieznany 8/14 (57%) 6/14 (43%) 2/14 (14%) 0 2/6 (33%) Wszystkie 47/94 (50%) 30/94 (32%) 17/94 (18%) 0 41/88 (47%) 1
oporno ścią na wiele NRTI
W badaniach CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 u pacjentów wcześniej nieleczonych, dane genotypowe zostały uzyskane podczas badania przesiewowego lub przed rozpoczęciem leczenia, tylko od części pacjentów, jak również od tych pacjentów, którzy spełnili kryteria dla niepowodzenia leczenia. W poniższej tabeli zestawiono dane od części pacjentów dostępne w CNA30021, ale należy je interpretować ostrożnie. Wskaźniki wrażliwości na leki były przydzielone dla genotypów wirusowych od każdego z pacjentów z zastosowaniem algorytmu ANRS 2009 oporności genotypowej HIV-1 na leki. Każdy z leków, na który wirus był wrażliwy otrzymywał wskaźnik 1, a leki, dla których algorytm ANRS przewidywał oporność, miały przypisywaną wartość „0”.
Odsetek pacjentów w badaniu CNA30021 z <50 kopii/ml w 48. tygodniu według wyniku czułości genotypowej (GSS) w OBT i liczby początkowych mutacji
ABC raz na dobę + 3TC raz na dobę + EFV raz na dobę (N=384) Liczba początkowych mutacji 1
ABC 2 razy na dobę + 3TC raz na dobę + EFV raz na dobę (N=386) Wynik czułości genotypowej w OBT Wszystkie 0-1 2-5 6+ Wszystkie ≤2 2/6 (33%) 2/6 (33%) 0 0 3/6 (50%) >2 58/119 (49%) 57/119 (48%) 1/119 (<1%) 0 57/114 (50%) Wszystkie 60/125 (48%) 59/125 (47%) 1/125 (<1%) 0 60/120 (50%) 1

Dzieci i młodzież
Porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę, przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u zakażonych HIV pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała, zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006). Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało przydzielonych losowo do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na stosowanie raz na dobę, przez co najmniej 96 tygodni. W obrębie tej grupy, 104 pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało 600 mg abakawiru w skojarzeniu z 300 mg lamiwudyny w postaci produktu zawierającego abakawir z lamiwudyną podawanego raz na dobę, z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 596 dni.
Spośród 669 pacjentów zrandomizowanych w tym badaniu (w wieku od 12 miesięcy do ≤ 17 lat), wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, dla pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci osiągnięcia < 80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki znalazły się w marginesie równoważności. Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych.
U 104 pacjentów otrzymujących produkt zawierającego abakawir z lamiwudyną, w tym pacjentów o masie ciała pomiędzy 40 kg i 25 kg, supresja wirusa była podobna.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Tabletka złożona z abakawiru i lamiwudyny, o ustalonej dawce (FDC) wykazała biorównoważność z lamiwudyną i abakawirem podawanymi oddzielnie. Zostało to wykazane w badaniu z podaniem jednej dawki, w 3 różnych połączeniach FDC (na czczo) versus 2 × 300 mg tabletki abakawiru i 2 × 150 mg tabletki lamiwudyny (na czczo) versus FDC podawane z dietą bogatotłuszczową u zdrowych ochotników (n = 30). Po podaniu na czczo nie obserwowano znaczących różnic przedłużonego wchłaniania, co określono na podstawie pomiaru pola pod krzywą stężenie leku w osoczu – czas (AUC) i maksymalnego stężenia (Cmax) każdego ze składników. Nie obserwowano także znaczącego wpływu pożywienia w przypadku podawania FDC na czczo i po posiłku. Wyniki tych badań wskazują, że FDC może być podawane niezależnie od posiłków. Właściwości farmakokinetyczne abakawiru i lamiwudyny są opisane poniżej.
Wchłanianie
Abakawir i lamiwudyna wchłaniają się szybko i dobrze z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność abakawiru i lamiwudyny w postaci doustnej u dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80-85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku (t max ) wynosi odpowiednio dla abakawiru i lamiwudyny około 1,5 godziny i 1,0 godzinę. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru średnie (CV) C max
AUC∞ wynosi 11,95 μg•h/ml (21%). Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych lamiwudyny 300 mg raz na dobę przez 7 dni średnie (CV) w stanie stacjonarnym C max
i średnie (CV) AUC24 wynosi 8,87 μg•h/ml (21%).
Dystrybucja
Badania po podaniu dożylnym wykazały, że średnia objętość dystrybucji abakawiru i lamiwudyny wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir w stężeniu terapeutycznym wiąże się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza u ludzi (~49%). Lamiwudyna w dawkach wyższych niż terapeutyczne charakteryzuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza (<36%) w warunkach in vitro. Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń z białkami osocza.
Dane wskazują, że abakawir i lamiwudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania dotyczące abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w przedziale 30-44%. Podczas podawania 600 mg abakawiru dwa razy na dobę obserwowane wartości stężeń maksymalnych były 9-krotnie wyższe niż wartość IC 50
w PMR i w surowicy po upływie 2-4 godzin od ich doustnego podania, wynosił około 12%. Rzeczywista wielkość przenikania lamiwudyny do OUN i jej wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane
Metabolizm
Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% dawki. Te metabolity są wydalane z moczem.
Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci nie zmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5- 10%).
Eliminacja
Średni okres półtrwania abakawiru w osoczu wynosi około 1,5 godz. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem.
Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir +Lamivudine Mylan u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, ponieważ nie ma możliwości koniecznego dostosowania dawki (patrz punkt 4.2).
Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa
W badaniu przeprowadzonym u 20 pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących abakawir 300 mg dwa razy na dobę i tylko jedną dawką 300 mg przyjętą 24 godziny przed okresem pobierania próbek, średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiło 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny. W skrzyżowanym badaniu u 27 pacjentów zakażonych HIV, wewnątrzkomórkowe narażenie na karbowir-TP było większe podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (AUC 24,ss
max24,ss + 99% i C trough
niż podczas dawkowania 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów otrzymujących 300 mg lamiwudyny raz na dobę, wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny był wydłużony do 16-19 godzin w porównaniu do okresu półtrwania lamiwudyny w osoczu, wynoszącego 5-7 godzin. W skrzyżowanym badaniu u 60 zdrowych ochotników, wartości wewnatrzkomórkowych parametrów farmakokinetycznych lamiwudyny-TP były podobne (AUC 24,ss i C max24,ss ) lub mniejsze (C trough
lamiwudyny dawkowanej 150 mg dwa razy na dobę. Ogólnie, wyniki te uzasadniają stosowanie 300 mg lamiwudyny i 600 mg abakawiru raz na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo tego połączenia podawanego raz na dobę wykazano w podstawowym badaniu klinicznym (CNA30021, patrz: Doświadczenia kliniczne).

Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych informacji odnośnie stosowania abakawiru z lamiwudyną u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 5-6) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru. Analiza wyników pokazała, że średnie zwiększenie AUC abakawiru było 1,89-krotne [1,32; 2,70], a okresu półtrwania w fazie eliminacji - 1,58-krotne [1,22; 2,04]. Nie ma zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów.
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek
Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenie w osoczu (AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Nie zaleca się stosowania produktu Abacavir + Lamivudine Mylan u pacjentów z klirensem kreatyniny.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Dzieci Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany u dzieci po podaniu w postaci doustnej. Z badań farmakokinetycznych u dzieci wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC 24
równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej w postaciach zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek według schematu dawkowania dwa razy na dobę.
Całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58 do 66%) była zmniejszona i bardziej zróżnicowana u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Jednakże, badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabletek wykazały, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC 24
równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej według schematu dawkowania dwa razy na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Z wyjątkiem negatywnego wyniku in vivo testu mikrojądrowego u szczurów, nie są dostępne wyniki badań dotyczące stosowania skojarzonej terapii abakawirem i lamiwudyną u zwierząt.
Działanie mutagenne i rakotwórcze
Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamują one replikację DNA komórkowego in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. Wyniki in vivo testu mikrojądrowego u szczurów, u których zastosowano abakawir w połączeniu z lamiwudyną były negatywne.
W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała genotoksyczności w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekracza ponad 40-50-krotnie stężenia kliniczne. Abakawir ma słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro jak i in vivo.
Nie było wykonywane badanie dotyczące działania rakotwórczego abakawiru i lamiwudyny podawanych w skojarzeniu. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie wykazały zwiększenie częstości występowania złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków i w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic.
Większość tych nowotworów występowała po najwyższych dawkach abakawiru 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc. na dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po dawce 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowa ekspozycja u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań była od 3 do 7 razy większa, niż występująca u ludzi podczas leczenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, dane te sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi.
Toksyczność powtarzanych dawek
W badaniach toksyczności abakawir powodował zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Nie ma danych z badań klinicznych, że abakawir jest hepatotoksyczny. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie.
Obserwowano lekkie zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym myszy i szczurów po podawaniu abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone.
Toksyczność dotycząca rozrodczości
W badaniach wpływu toksyczności leków na rozrodczość zwierząt wykazano, że lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko.
Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania martwych płodów w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie, w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików. Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz wzrost częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu) i wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz zwiększenie liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie teratogennego działania abakawiru ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym.
Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że abakawir nie wykazuje takiego działania u samców i samic.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna (Ceolus KG 802) Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102) Krospowidon (typ A) Powidon K 30 Żelaza tlenek żółty (E 172)

Otoczka tabletki Opadry YS-1-13065A Orange o składzie: Hypromeloza 3mPas Hypromeloza 6mPas Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Polisorbat 80 Żółcień pomarańczowa (E 110), lak, (15-18%) Żółcień pomarańczowa (E 110), lak, (38-42%)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 ̊C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowania po 30, 60 lub 90 tabletek powlekanych w białych, nieprzezroczystych blistrach (PVC/Aclar/Al lub PVC/PVDC/Al), 30 x 1 tabletek powlekanych w białych nieprzezroczystych blistrach (PVC/Aclar/AL) perforowanych podzielonych na pojedyncze dawki. Opakowania zawierające 30 tabletek powlekanych w białych butelkach HDPE z zakrętką z polipropylenu z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, uszczelnianą na gorąco, z drukowaną wkładką. Butelki zawierają saszetki z aktywowanym węglem (100 cm 3 ) lub saszetki z aktywowanym węglem i pochłaniaczem tlenu (120 cm 3 ) w celu kontrolowania wilgotności w butelce.
Opakowania zbiorcze zawierające 60 (2 opakowania po 30) lub 90 (3 opakowania po 30) tabletek, w białych nieprzezroczystych blistrach (PVC/Aclar/Al lub PVC/PVDC/Al).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Mylan S.A.S. Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 23429

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20/09/2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
11/2016