Voriconazole Zentiva

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Voriconazole Zentiva, 50 mg, tabletki powlekane Voriconazole Zentiva, 200 mg, tabletki powlekane Voriconazolum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Voriconazole Zentiva i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Voriconazole Zentiva

3. Jak przyjmować lek Voriconazole Zentiva

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Voriconazole Zentiva

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Voriconazole Zentiva i w jakim celu się go stosuje

Voriconazole Zentiva zawiera substancję czynną worykonazol. Voriconazole Zentiva jest lekiem przeciwgrzybiczym. Działa on zabijając grzyby wywołujące zakażenia lub hamując ich wzrost.
Lek jest stosowany w leczeniu pacjentów (dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat) z: • inwazyjną aspergilozą (rodza j zakażenia grzybiczego, wywołanego przez grzyb y z rodzaju Aspergillus), • kandydemią (inn y rodza j zakażenia grzybiczego, wywołanego prze z grzyb y z rod zaju Candida) u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii (pacjenci niemający zmniejszonej liczby białych krwinek), • ciężkimi, inwa zyjnymi zakażeniami grzybiczymi, wywołanymi prze z grzyb y z rodzaj u Candida oporne na flukonazol (inn y lek przeciwgrzybiczy), • cięż kim i zakażeniami grzybiczymi, wywołanymi prze z grzyb y z rodzaj u Scedosporium lub Fusarium (dwa różne rodzaje grzybów).
Voriconazole Zentiva jes t przeznaczony dla pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życi u zakażeniami grzybiczymi.
Lek jes t przeznaczony do zapobiegania zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po przeszczepieniu szpiku kostnego.
Ten lek należ y stosowa ć jedynie pod nadzorem lekarza.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Voriconazole Zentiva

Kiedy nie stosować leku Voriconazole Zentiva: - jeśli pacjent ma uczulenie na worykonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Bardz o ważne jest , aby poinformować lekarza lub farmaceutę o wszystkich obecnie lub ostatnio przyjmowanych lekach , nawe t tych , które wydawane są bez rece pty lub lekac h roślinnych.
Nie przyjmować lek u Voriconazole Zentiva jednocześnie z: • terfenadyną (stosowaną w leczeniu alergii), • astemizolem (stosowanym w leczeniu alergii), • cyzaprydem (stosowanym w zaburzeniach żołądkowych), • pimozydem (stosowanym w chorobach psychicznych), • chinidyną (stosowaną w zaburzeniach rytmu serca), • ryfampicyną (sto sowan ą w leczeni u gruźlicy), • efawirenzem (stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 400 m g i większych raz na dobę, • karbamazepiną (stosowaną w leczeni u padaczki), • fenobarbitalem (stosowanym w bezsenności i leczeni u padaczki), • alkaloidami sporyszu (np . ergotaminą, dihydroergotaminą stosowanymi w migrenie), • syrolimusem (stosowanym w transplantologii), • rytonawirem (stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV) w dawkach 400 m g i większych dwa raz y na dobę, • zielem dziurawca zwyczajnego (preparat ziołowy).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania Voriconazole Zentiva należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką w przypadku: • stwierdzonej nadwrażliwości na inne azole. • choroby wątroby, równie ż gdy wystąpiła w przeszłości. W przypadku choroby wątroby lekarz może przepisać mniejszą dawkę lek u Voriconazole Zentiva. Lekar z powinien także podcza s stosowania leku Voriconazole Zentiva monitorować czynność wątroby pacjenta, zlecając wykonanie odpowiednich badań krwi. • rozpoznania kardiomiopatii, zaburzeń rytmu serca, powolnej częstości pracy serca lub w przypadku zmia n w zapisie elektrokardiogramu (EKG), nazywanych „zespołem wydłużonego odstępu QTc”.
Podczas leczenia należy unikać jakiejkolwiek ekspozycji na światło słoneczne. Ważne jest noszenie odzieży chroniącej przed światłem słonecznym oraz stosowanie preparatów z filtrem o duży m współczynniku ochron y przed światłem (SPF ), gdyż mog ą wystąpić objaw y nadwrażliwości na promieniowanie słoneczne (UV). Wymienione środki ostrożności dotycz ą także dzieci.
W czasie terapi i lekie m Voriconazole Zentiva: • należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi: - oparzenie słoneczne - wysypka skórna o ciężki m przebiegu lub pęcherze - ból k ości
Jeżeli wystąpią opisane wyżej zaburzenia skóry, lekarz może skierować pacjenta do dermatologa, który po konsultacji może podjąć decyzję o konieczności regularnych wizyt. Istnieje niewielkie ryzyko, że długotrwałe stosowanie leku Voriconazole Zentiva może spowodować raka skóry.
Lekarz powinien regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek pacjenta za pomocą badań krwi.
Dzieci i młodzież Lek u Voriconazole Zentiva nie należy stosować u dziec i w wiek u poniże j 2 lat.
Lek Voriconazole Zentiva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Niektóre lek i przyjmowane jednocześnie z lekie m Voriconazole Zentiva mog ą zmieniać jeg o działanie, jak również Voriconazole Zentiva może wpływać na działanie innyc h leków.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu niże j podanego leku , ponieważ w miar ę możliwości należy unika ć jeg o jednoczesnego stosowania z lekie m Voriconazole Zentiva: • Rytonawir (stosowany w leczeni u zakażeń wirusem HIV) w dawka ch 10 0 m g dwa raz y na dobę.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków , ponieważ o ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego ich stosowania z lekiem Voriconazole Zentiva lub może być konieczna modyfikacja dawk i worykonazolu : • Ryfabutyna (stosowana w leczeniu gruźlicy). Jeśli pacjent jest leczony ryfabutyną, należy monitorować parametry krw i ora z obserwować czy nie występują działania niepożądane ryfabutyny. • Fenytoina (stosowana w leczeniu padaczki). Jeśli pacjent jest leczony fenytoiną w trakcie stosowania lek u Voriconazole Zentiva, należy monitorować jej stężenie we krw i ora z rozważyć dostosowanie dawkowania.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z poniższych leków , ponieważ może być konieczne dostosowanie lub kontrolowanie dawkowania tyc h lekó w i (lub ) lek u Voriconazole Zentiva, w celu upewnienia się, czy nadal wykazują spodziewane działanie: • warfaryna i inne lek i przeciwzakrzepowe (np . fenprokumon, acenokumarol; stosowane w celu zmniejszenia krzepliwośc i krwi), • cyklosporyna (stosowana po przeszczepieniu narządu), • takrolimus (stosowany po przeszczepieniu narządu), • pochodne sulfonylomocznika (np . tolbutamid, glipizyd i gliburyd) (stosowane w cukrzycy), • statyn y ( np.: atorwastatyna, symwastatyna) (stosowane w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu), • benzodiazepiny (np. : midazolam, triazolam) (stosowane w ciężkiej bezsenności i stresie), • omeprazol (stosowany w leczeni u wrzodów), • doustne środki antykoncepcyjne (jeśli lek Voriconazole Zentiva stosowany jest jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, mog ą wystąpić działania niep ożądane, takie jak nudności i zaburzenia miesiączkowania), • alkaloidy barwinka (Vinca) (np.: winkrystyna i winblastyna) (stosowane w leczeniu nowotworów), • indynawir i inne inhibitory proteazy HIV (stosowane w leczeniu zakażenia HIV), • nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (np. efawirenz, delawirdyna, newirapina) (stosowane w leczeniu zakażenia HIV) , (niektórych dawe k efawirenzu NIE woln o stosować jednocześnie z lekiem Voriconazole Zentiva), • metadon (stosowany w leczeniu uzależnienia od heroiny), • alfentanyl, fentanyl i inne krótko działające opioidy, takie jak sulfentanyl (leki przeciwbólowe stosowane podczas zabiegów chirurgicznych), • oksykodon oraz inne długo działające opioidy, takie jak hydrokodon (stosowane w umiarkowanym lub silny m bólu), • niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen, diklofenak) (stosowane w leczeniu bólu i stanów zapalnych), • flukonazol (stosowany w zakażeniach grzybiczych), • ewerolimus (stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz u pacjentów po przeszczepach).
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Nie stosować leku Voriconazole Zentiva w okresie ciąży, chyba że lekarz zdecyduje inaczej. Podczas leczenia lekiem Voriconazole Zentiva kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie terapii lekiem Voriconazole Zentiva, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Voriconazole Zentiva może wywoływać zaburzenia widzenia oraz nieprawidłową reakcję na światło. W takich przypadkach należy unikać prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich zaburzeń.
Voriconazole Zentiva zawiera laktozę Jeżeli u pacjenta wcześniej stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy przed przyjęciem leku Voriconazole Zentiva skontaktować się z lekarzem.

3. Jak przyjmować lek Voriconazole Zentiva

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Lekarz zdecyduje o dawce leku uwzględniając mas ę ciała i rodzaj zakażenia.
Zwykle zalecane dawkowanie u dorosłych (w tym u pacjentów w podeszłym wieku ) przedstawiono w poniższej tabeli:

Tabletki Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej Pacjenci o masie ciała mniejszej niż 40 kg Dawkowanie w ciągu pierwszych 24 godzin (dawka nasycająca)
pierwszych 24 godzin pierwszych 24 godzin Dawkowanie po pierwszych 24 godzinach (dawka podtrzymująca)


W zależności od skuteczności leczenia, lekar z może zwiększyć dawkę dobow ą do 30 0 m g dwa razy na dobę.
W przypadku stwierdzenia łagodnej lub umiarkowanej marskości wątroby, lekar z może za decydować o zmniejszeniu dawk i leku.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Zwykle zalecane dawkowanie u dziec i i młodzieży przedstawiono w poniższej tabeli:

Tabletki Dzieci w wieku od 2 do 12 lat i młodzież w wiek u od 12 do 14 lat o masie ciała poniżej 50 kg Młodzież w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała powyżej 50 k g oraz młodzież w wieku powyżej 14 lat Dawkowanie w ciągu pierwszych 24 godzin (dawka nasycająca)
Leczenie zostanie rozpoczęte jako infuzja dożylna (w ciąg u pierwszych 24 godzin) Dawkowanie po pierwszych 24 godzinach (dawka podtrzymująca) (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę)

W zależności od odpowiedzi na leczenie, lekar z może zwiększyć lub zmniejszyć dawkę dobową.
Dzieck u można podawać table tki, jeżeli jest w stanie je przełknąć.
Tabletki należ y przyjmować co najmniej godzinę prze d posiłkiem lub godzinę po posiłku, połykając je w całości i popijając wodą.
Jeśli pacjent przyjmuje Voriconazole Zentiva w celu zapobieżenia zakażeniom grzybiczym, w przypadku wystąpienia działa ń niepożądanych związanych z leczeniem lekar z prowadzący może przerwać podawanie lek u Voriconazole Zentiva.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Voriconazole Zentiva W razie przyjęcia większej liczby tabletek niż zalecona (lub jeśli ktokolwiek inny przyjmie tabletki) należy natychmiast zasięgnąć porady lekarza lub zgłosić się do najbliższego szpitala, zabierając ze sob ą opakowanie po lek u Voriconazole Zentiva. W wyniku zastosowania większej niż zalecana dawka leku Voriconazole Zentiva może wystąpić nietolerancja na światło.
Pominięcie zastosowania leku Voriconazole Zentiva Należy pamiętać o regularnym przyjmowaniu leku o tej samej porze każdego dnia. W razie nieprzyjęcia jednej dawki, należy przyjąć następną dawkę o właściwej dla niej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Voriconazole Zentiva Wykazano, że regularne przyjmowanie lek u Voriconazole Zentiva o ustalonej porze może znacząco wpływać na jego skuteczność. Nie należ y samodzielnie przerywać leczenia, chyba że lekar z zdecyduje inaczej . Ważne jest właściwe stosowanie leku, jak opisano powyżej.
O tym , jak długo należ y przyjmować lek Voriconazole Zentiva, zadecyduje lekarz . Nie należy prze rywa ć leczenia za wcześnie, gdyż wiąże się to z ryzykiem niewyleczenia zakażenia. W celu zapobiegania nawrotom choroby u pacjentów z obniżoną odpornością lub ciężkimi zakażeniami może być konieczne przewlekłe leczenie.
Jeśli o przerwaniu leczenia zdecyduje lekarz, nie należy obawiać się skutków jego przerwania.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem teg o leku , należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeżeli występują działania niepożądane, w większości są przemijające i o małym nasileniu. Niemniej jedna k niektóre z nic h mog ą by ć ciężkie i mo że być konieczna interwencja lekarza.
Ciężki e działania niepożądane – należy niezwłocznie przerwać stosowanie leku Voriconazole Zentiva i skontaktować się z lekarzem • Wysypka • Żółtaczka; zmian y wyników bada ń k rwi dotyczących czynności wątroby • Zapalenie trzustki
Inn e działania niepożądane
Bardzo częste: ( mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): - Zaburzenia widzenia (zmiany w widzeniu, w tym nieostre widzenie, zmiany widzenia kolorów, nieprawidłowa nietolerancja percepcji wzrokowej światła, daltonizm, zaburzenia oka, widzenie efektu halo, kurza ślepota, drganie obrazu widzianego, widzenie błysków światła, aura wzrokowa, zmniejszenie ostrości widzenia, jasność wizualna, utrata części pola widzenia, plamy przed oczami) - Gorączka - Wysypka - Nudności, wymioty, biegunka - Ból głowy - Obrzę k kończyn - Bóle brzucha - Trudności w oddychaniu - Podwyższony poziom enzymów wątrobowych
Częste: (mogą wystąpić nie więcej niż u 1 na 10 pacjentów): - Zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, dreszcze, osłabienie - Obniżenie liczb y niektórych rodzajów (włączając stany ciężkie) czerwonych (czasami związek z zaburzeniami układu odpornościowego ) i ( lub) białyc h krwinek (czasami z gorączką), obniżenie liczb y komórek krwi nazywanych płytkami, które pomagają w krzepnięciu krwi - Reakcja alergiczna lub nadmierna odpowiedź immunologiczna - Małe stężenie cukru we krwi, małe stężenie potasu we krwi, małe stężenie sod u we krwi - Niepokój, depresja, uczucie splątania, pobudzenie, bezsenność, omamy - Drgawki, drżenie lub niekontrolowane ruch y mięśni , mrowienie lub nietypowe wrażenia czuciowe skóry, wzros t napięcia mięśniowego, senność, zawroty głowy - Krwawienie w oku - Zaburzenia rytm u serca , w tym bardz o szybkie bicie serca, bardzo wolne bicie serca , omdlenia - Niskie ciśnienie krwi , zapalenie ży ł (które może być związane z tworzeniem si ę zakrzepów) - Gwałt owne t rudności w oddychaniu, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (jama ustna, wargi i okolice oczu), nagromadzenie płyn u w płucach - Zaparcia, niestrawność, zapalenie warg - Żółtaczka, zapalenie wątroby i uszkodzenie wątroby - Wysypki mogące prowadzić d o ciężkie j postac i pęcherzy ora z złuszczania si ę skóry charakteryzującego się płaskim, czerwonym obszarem na skórz e, pokrytym małymi zlewającymi si ę guzami, zaczerwienienie skóry - Swędzenie - Łysienie - Ból pleców - Niewydolność nerek, kre w w moczu, zmian y w badaniach czynności nerek
Niezbyt częste: (mogą wystąpić nie więcej niż u 1 na 100 pacjentów): - Objaw y grypopodobne, podrażnienie i zapalenie przewodu pokarmowego, z apalenie przewodu pok armowego wywołujące biegunkę związaną z przyjmowaniem antybiotyku, zapalenie naczy ń limfatycznych - Zapalenie cienkiej tkanki wyściełającej wewnętrzną ściankę jamy brzusznej i obejmującej narząd y w jamie brzusznej - Powiększenie węzłó w chłonnych (czasami bole sne) , niewydolność szpiku kostnego, zwiększona liczba eozynofilów - Osłabienie cz ynnośc i nadnerczy, niedoczynność gruczołu tarczycy - Zaburzenia czynności mózgu, objaw y jak w chorobie Parkinsona, uszkodzenia nerwów powodujące zdrętwienia, ból, mrowienie lub uczucie pieczenia rąk lub stóp - Zaburzenia równowagi lub koordynacji - Obrzę k mózgu - Podwójne widzenie, ciężkie choroby oczy , w tym : ból i zapalenie ocz u i powiek, nieprawidłowe ruch y gałe k ocznych, uszkodzenie nerw u wzrokowego skutkujące zaburzeniami widzenia, obrzę k tarczy nerw u wzrokowego - Zmniejszona wrażliwość na dotyk - Zaburzenia smaku - Niedosłuch, dzwonienie w uszach , zawroty głowy - Zapalenie niektórych narządów wewnętrznych - trzustki i dwunastnicy, obrzęk i zapalenie języka - Powiększenie wątroby, niewydolność wątroby, choroby pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa - Zapalenie stawów, zapa lenie ży ł pod skór ą (które może by ć związane z tworzeniem się zakrzepów) - Zapalenie nerek, białkomocz, uszkodzenie nerek - Bardzo szybkie bicie serca lub pomijane uderzenia serca, czasami ze zmiennymi impulsami elektrycznymi - Nieprawidłowy zapi s w elektrokardiogramie (EKG) - Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi , zwiększenie stężenia mocznika we krwi - Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w ty m zagrażająca życiu choroba skóry, która powoduje bolesne pęcherze i rany na skórze i błonach śluzowych, a zwłaszcza w jamie ustnej, , zapalenie skóry, pokrzywka, oparzenie słoneczne lub ciężka reakcja skórna po ekspozycji na światło lub słońce, zaczerwienienie i podrażnienie skóry, czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry, które mog ą by ć powodowane prze z mał ą lic zba płyte k krwi , wyprysk - Reak cja w miejscu podania leku
Rzadk o występujące: ( mogą wystąpić nie więcej niż u 1 na 1000 pacjentów): - Nadczynność tarczycy - Pogorszenie czynności mózgu, które jes t ciężki m powikłaniem choroby wątroby - Utrata większości włókien nerw u wzrokowego, zmętnienie rogówki, mimowolne ruch y gałek ocznych - Wysypka pęcherzowa w wyniku nadwrażliwości na światło - Zaburzenia, w któryc h ukła d odpornościowy atakuje częś ć obwodowego układ u nerwowego - Zaburzenia rytm u lub przewodzenia impulsów w sercu (czasami za graża jące życiu ) - Reakcja alergiczna zagrażająca życiu - Zaburzenia krzepliwości krwi - Skórne reakcje alergiczne (czasami ciężkie), w tym nagły obrzęk skóry właściwej, tkanki podskórnej, błony śluzowej i tkanek podśluzówkowych, swędzące lub bolesne plamy pogrubionej, zaczerwienionej skóry ze srebrzystymi łuskami, podrażnienie skóry i błony śluzowej, zagrażająca życiu choroba skóry, powodująca oddzielanie się dużych części naskórka i zewnętrznych warstw skóry od głębiej położonych warstw skóry - Małe, suche, łuskowate plamy skóry, czasami zgrubiałe z kolcami lub „rogami ”
Działania niepożądane występujące z częstością nieznaną - Piegi i plamy barwnikowe Inne istotne działania niepożądane, których częstość nie jest znana, ale które należy niezwłocznie zgłosić lekarzowi: - Rak skóry - Zapalenie tkanki otaczającej kość - Czerwone, złuszczające się plam y lu b pierścieniowate zmian y skórne , które mog ą b yć objawem chorob y autoimmunologicznej nazywanej tocznie m rumieniowatym skóry
W związku ze znany m wpływem lek u Voriconazole Zentiva na wątrobę i nerki, czynność tyc h narządów powinna być monitorowana za pomoc ą odpowiednich badań krwi . Należ y także poinformować lekarza o wystąpieniu bólów brzucha lub zmian konsystencji stolca.
Odnotowano przypadki wystąpienia raka skór y u pacjentów stosujących lek Voriconazole Zentiva przez długi czas.
Oparzenia słoneczne lub ciężkie reakcje skórne po ekspozycji na światło lub promieniowanie słoneczne częściej występowały u dzieci. Jeśli u pacjenta wystąpią zaburzenia skóry , lekar z może skierować g o do dermatologa, któr y po konsultacji może zdecydować, o konieczności regularnych wizyt kontrolnych. W razie utrzymywania się lu b uciążliwości któregokolwiek z tych działa ń niepożądanych należ y poinformować o tym lekarza. Zwiększony poziom enzymów wątrobowych obserwowano częściej u dzieci i młodzieży.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, t el.: + 48 22 49 21 301, f aks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Voriconazole Zentiva

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po: „Termin ważności (EXP):”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Lek ten nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Voriconazole Zentiva • Substancją czynną leku jest worykonazol. Każda tabletka zawi era 50 m g worykonazolu (Voriconazole Zentiva 50 mg, tabletki powlekane) lub 20 0 m g worykonazolu (Voriconazole Zentiva • Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, skrobia żelowana kukurydziana, kroskarmeloza sodowa, powidon K30 , magnezu stearynian, stanowiące rdze ń tabletk i ora z hypromeloza 6mPa, tytan u dwutlenek (E171), laktoza jednowodna, triacetyna, które stanowią otoczkę tabletki.
Jak wygląda lek Voriconazole Zentiva i co zawiera opakowanie
Voriconazole Zentiva, 50 mg, tabl etk i powlekane to białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 7,1 mm. Voriconazole Zentiva, 200 mg, tabletki powlekane to białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 15,8 x 7,9 mm.
Wielkości opakowań: 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań musz ą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny: Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Mĕcholupy, 102 37 Prague 10, Republika Czeska
Wytwórca/ Importer Zentiva S.A., 50 Theodor Pallady, 032266, Bucharest, Rumunia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego w Polsce:
Zentiva Polska Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 17 00-203 Warszawa tel.: +48 22 375 92 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: styczeń 2020

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Voriconazole Zentiva, 50 mg, tabletki powlekane Voriconazole Zentiva, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 58,08 mg laktozy.
Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 232,30 mg laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana. Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 7,1 mm. Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 15,8 x 7,9 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli o szerokim spektrum działania jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i powyżej w przypadku leczenia niżej wymienionych zakażeń:
Leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii.
Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei).
Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Voriconazole Zentiva należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.
Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia oraz w razie potrzeby korygować je przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).


Voriconazole Zentiva jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 200 mg. Voriconazole Zentiva jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg.
Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną, a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane.
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

Dożylnie Doustnie Pacjenci o masie ciała Pacjenci o masie ciała mniejszej niż 40 kg* Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)


Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)
razy na dobę


dobę * Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.
Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, dłuższego niż 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Dostosowanie dawki (Dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała mniejszej 40 kg dawka doustna może zostać zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
W przypadku stosowania zapobiegawczo, patrz niżej.
Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.



Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

Dożylnie Doustnie Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej w populacji 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26- osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat.
Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.
Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, podczas których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci. Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci i w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej.
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u pacjentów dorosłych.
Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do W przypadku niewystarczającej skuteczności leczenia u pacjenta, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg).
Nie przeprowadzono badań odnośnie stosowania produktu u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkty 4.8 i 5.2).
Stosowanie zapobiegawcze u dorosłych i dzieci Stosowanie zapobiegawcze należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może ono trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania leku zapobiegawczo powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania podczas stosowania zapobiegawczego jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
Czas trwania stosowania zapobiegawczego Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.


W przypadku stosowania worykonazolu zapobiegawczo dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i zapobiegania
Dostosowanie dawki Podczas stosowania zapobiegawczo nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zapobiegawczym. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do
Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli jednoczesne ich stosowanie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5.
Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Worykonazol podlega hemodializie z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczne było dostosowanie dawki leku.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką, przewlekłą marskością wątroby (klasa C w skali Childa- Pugha).
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy).
Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).


Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Voriconazole Zentiva, tabletki powlekane należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz stosowany w takich dawkach znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazole Zentiva pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).
Zaburzenia sercowo-naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.



Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec. (patrz punkt 5.1).
Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające działania niepożądane ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod względem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia worykonazolem oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
W przypadku znacznego zwiększenia wartości paramerów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Zentiva, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.
Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne Fototoksyczność Dodatkowo leczenie worykonazolem związane było z występowaniem fototoksyczności, w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Zentiva.
Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Zentiva i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych oraz skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem leczniczym Voriconazole Zentiva jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie


i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazole Zentiva (patrz poniżej - Leczenie długotrwałe).
Skórne reakcje złuszczające U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa- Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpiła wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i, jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Zentiva należy przerwać.
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne), przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazole Zentiva (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem.
Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Zentiva.
Działania niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużające się działania niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (patrz punkt 4.8).
Działania niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. U pacjentów leczenych jednocześnie worykonazolem i nefrotoksycznymi produktami leczniczymi występują zbieżne zaburzenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności nerek Należy kontrolować, czy u pacjentów nie dochodzi do zaburzenia czynności nerek. Powinno to obejmować ocenę laboratoryjną, zwłaszcza oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy.
Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Zentiva powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz punkty

4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. Zwiększenie aktywności

enzymów wątrobowych obserwowano z większą częstością u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.



Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.
Profilaktyka W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużająych się zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 4.2, 4.3 i 4.5).
Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczcych odpowiedniego dawkowania (patrz punkt 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym podaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
Krótkodziałające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).



Długodziałające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie działań niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5).
Produkt leczniczy Voriconazole Zentiva, tabletki powlekane zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450.
Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3).
Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80 do 125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUC  , AUC t
i AUC 0-∞
przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.
Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna i terfenadyna Mimo, że nie przeprowadzono badań, zwiększone stężenia tych
Przeciwwskazane (patrz


[substraty CYP3A4] leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsade de pointes. punkt 4.3) Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo, że nie przeprowadzono badań, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu.
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*

Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*

Efawirenz C max
38% Efawirenz AUC 
Worykonazol C max
 61% Worykonazol AUC   77%

W porównaniu do efawirenzu Efawirenz C max
↔ Efawirenz AUC 
17%
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
23% Worykonazol AUC   7%

Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty

4.2 i 4.4).

Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo, że nie przeprowadzono badań, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi produktami leczniczymi.
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ryfabutyna [silny induktor CYP450]


stosowanie z worykonazolem

Worykonazol C max
 69% Worykonazol AUC 

W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
 4% Worykonazol AUC 

Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej


stosowanie z worykonazolem
Ryfabutyna C max
 195% Ryfabutyna AUC   331%
W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
 104% Worykonazol AUC 
się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol C max 93% Worykonazol AUC 
Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID)

Mała dawka (100 mg BID)*

Rytonawir C max i AUC 
Worykonazol C max  66% Worykonazol AUC 

Rytonawir C max  25% Rytonawir AUC 
Worykonazol C max  24% Worykonazol AUC 

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P- gp]
stosowanie z worykonazolem

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC 
 59%

Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ewerolimus [substrat CYP3A4, substrat P-gp] Mimo, że nie przeprowadzono badań, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem, ponieważ można się spodziewać, że worykonazol zwiększy w sposób istotny stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol C max  57% Worykonazol AUC 
Flukonazol C max ND Flukonazol AUC 
Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]


Worykonazol C max
 49% Worykonazol AUC 

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca


stosowanie z worykonazolem

Fenytoina C max
 67% Fenytoina AUC 

W porównaniu do worykonazolu Worykonazol C max
 34% Worykonazol AUC 
się ścisłe monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu.
Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]
Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4]

Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.

Mimo, że nie przeprowadzono badań, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego.

Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam, alprazolam) [substraty CYP3A4] Mimo, że nie przeprowadzono badań klinicznych, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka

Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną)

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus C max
 6,6-krotnie Syrolimus AUC 

Cyklosporyna C max
 13% Cyklosporyna AUC 

Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny powiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu stosowania worykonazolu, stężenia cyklosporyny należy ściśle monitorować, i w razie konieczności zwiększyć jej dawkę.


Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)

Takrolimus C max
↑ 117% Takrolimus AUCτ ↑ 221%
U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu powiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu należy ściśle monitorować i w razie konieczności zwiększyć jego dawkę. Długo działające opioidy [substrat CYP3A4]
Oksykodon (pojedyncza dawka

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon C max
↑ 1,7-krotnie Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) C max
↑ 31% R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47% S-metadon C max
 65% S-metadon AUC 
Zaleca się częste monitorowanie pod względem występowania działań niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]
Ibuprofen (pojedyncza dawka
Diklofenak (pojedyncza dawka

S-Ibuprofen C max
 20% S-Ibuprofen AUC 
 100%
Diklofenak C max
 114% Diklofenak AUC 
 78%
Zaleca się częste monitorowanie pod względem występowania działań niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol C max
↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol C max
↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41%
Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.
U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.


Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol C max  36% Etynyloestradiol AUC 
Noretysteron C max  15% Noretysteron AUC 
Worykonazol C max  14% Worykonazol AUC 
Zaleca się monitorowanie pod względem występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4]
Alfentanyl (pojedyncza dawka zastosowaniem naloksonu)
Fentanyl (pojedyncza dawka

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC 
 6-krotnie

Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC 
 1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Mimo, że nie przeprowadzono badań, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki stosowanych pochodnych sulfonylomocznika. Alkaloidy Vinca (np. winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo, że nie przeprowadzono badań, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] Nie badano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor Worykonazol C max  18% Worykonazol AUC   23% Brak konieczności zmiany dawki.


CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Digoksyna C max ↔ Digoksyna AUC 
Brak konieczności zmiany dawki. Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir C max ↔ Indynawir AUC 
Worykonazol C max ↔ Worykonazol AUC 
Brak konieczności zmiany dawki Antybiotyki makrolidowe
Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]
Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol C max i AUC  ↔ Worykonazol C max i AUC 

Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki. Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy C max ↔ Kwas mykofenolowy AUC t ↔ Brak konieczności zmiany dawki. Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon C max  11% Prednizolon AUC 
 34% Brak konieczności zmiany dawki Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka] Worykonazol C max and AUC 
Brak konieczności zmiany dawki.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko stosowania leku u ludzi jest nieznane.
Produktu leczniczego Voriconazole Zentiva nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.
Karmienie piersią Nie badano czy worykonazol przenika do mleka matki. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Voriconazole Zentiva.
Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Voriconazole Zentiva wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną i (lub) zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie


wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania czynności, które mogą wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych w badaniach dotyczących leczenia) i dodatkowo 270 dorosłych w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki parametrów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha.
Nasilenie tych działań niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci
Działania niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miała charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje działań niepożądanych oraz kategorie częstości ich występowania u 1873 dorosłych pacjentów biorących udział w badaniach dotyczących leczenia (1603) i profilaktyki (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów.
Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zatok, Rzekomobłonia -ste zapalenie okrężnicy,
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
kolczystokomór -kowy skóry* Zaburzenia krwi i układu chłonnego
1 , pancytopenia, małopłytko- wość 2 , leukopenia, niedokrwistość Niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczy niowego



Zaburzenia układu immunologicz nego
rzekomoanafila -ktyczna
Zaburzenia endokry- nologiczne
nadnerczy, niedoczynność tarczycy Nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obrzęk obwodowy Hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne
omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Drgawki, drżenie, parestezje, wzmożone napięcie mięśniowe 3 , senność, omdlenie, zawroty głowy Obrzęk mózgu, encefalopatia 4 , zaburzenia pozapiramido- we 5 , neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku Encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs
Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia 6
Krwotok do siatkówki Napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, choroby nerwu wzrokowego 7 , obrzęk tarczy nerwu wzrokowego 8 , zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek, podwójne widzenie Zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika
zawroty głowy, szum w uszach



Zaburzenia serca
nadkomorowa, tachykardia, bradykardia Migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG Torsade de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe
zapalenie żył Zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zespół zaburzeń oddechowych 9
Ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit Bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka Niestrawność, zaparcia, zapalenie warg, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy, zapalenie języka, zapalenie żołądka i jelit, opuchnięty język
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby 10
Niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa



Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Złuszczające zapalenie skóry, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, łysienie, rumień Zespół Stevensa- Johnsona (ZSJ), pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, fototoksycznoś ć, wysypka plamista, wysypka grudkowa, plamica, egzema Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), obrzęk naczyniorucho wy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostacio- wy, łuszczyca, wysypka polekowa, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) Toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy barwnikowe soczewicowate * Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe, tkanki łącznej i kości
stawów
okostnej* Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niewydolność nerek, krwiomocz Martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy 11 , osłabienie, dreszcze Reakcja w miejscu podania, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne
stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi

*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu 1
2
3
4
5
6
7
punkt 4.4


8
9
10
hepatotoksyczność. 11

Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych, zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, chloropsja, chromatopsja, daltonizm, cyjanopsja, zaburzenia oka, widzenie efektu halo, kurza ślepota, oscylopsja, fotopsja, mroczki migocące, zmniejszenie ostrości widzenia, jasność wizualna, ubytki pola widzenia, męty w ciele szklistym, ksantopsja) związane ze stosowaniem worykonazolu występowały bardzo często. Zaburzenia wzroku są przemijające i w pełni ustępują, w większości samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował zmniejszenie amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29- dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano działałania niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).
Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyły one pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową oraz pacjentów otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4).
W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym Voriconazole Zentiva powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło takie jak piegi, plamy barwnikowe soczewicowate, rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).
Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry u pacjentów leczonych worykonazolem przez długi czas; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony (patrz punkt 4.4).
Badania czynności wątroby Ogólna częstość występowania wzrostów aktywności aminotransferaz >3 xULN (niekoniecznie obejmujących działania niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol w programie badań klinicznych dotyczących leczenia i profilaktyki wyniosła 18% (319/1768 pacjentów) u dorosłych i 25,8% (73/283 pacjentów) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami.
Większość nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby wracała do normy podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie.


Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem ciężkiego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4).
Zapobieganie W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia działań niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz 12 do <18 lat (119), które otrzymywały worykonazol w badaniach klinicznych w profilaktyce (183) i w zastosowaniu leczniczym (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było również badane w innej grupie 158 dzieci w wieku 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie, profil bezpieczeństwa worykonazolu u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. Jednak tendencja do częstszego występowania zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, zgłaszanej jako działanie niepożądane w badaniach klinicznych, była obserwowana u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych (14,2% wzrost aktywności aminotransferaz u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu sugerują, że reakcje skórne (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu leku ostatniej szansy („compassionate use”), odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u dzieci.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e- mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu.
Nie istnieje znane antidotum na worykonazol.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03.
Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml). Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego.
Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro, worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki z rodzaju Aspergillus. Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze.
Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus spp., w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, gatunków z rodzaju Candida w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium spp., w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium spp..
Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicilium spp., w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp., w tym zakażenia T. beigelli.
Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum; stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 μg/ml hamowały wzrost większości szczepów.



W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia spp. i Sporothrix spp., ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane.
Wartości graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.
Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal Inhibitory Concentration) mniejszą niż 1 mg/l.
Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku. Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może zostać zinterpretowana na podstawie kryteriów wartości granicznych ustalonych przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Wartości graniczne wg EUCAST
Gatunki Candida Wartości graniczne MIC (mg/l) ≤S (wrażliwe) >R (oporne) Candida albicans 1
0,125 0,125 Candida tropicalis 1
0,125 0,125 Candida parapsilosis 1
0,125 0,125 Candida glabrata 2
zbyt mała ilość danych Candida krusei 3
zbyt mała ilość danych Inne gatunki Candida 4
zbyt mała ilość danych 1 Szczepy z wartością MIC większą niż wartości graniczne charakterystyczne dla drobnoustrojów wrażliwych na lek występują rzadko lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości mikrobiologicznej. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. 2 W badaniach klinicznych, odpowiedź na worykonazol u pacjentów z zakażeniem C. glabrata była o 21% mniejsza w porównaniu do odpowiedzi na lek u pacjentów z C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Dane in vitro pokazały nieznaczny wzrost oporności C. glabrata na worykonazol. 3 W badaniach klinicznych, odpowiedź na worykonazol u pacjentów z infekcją C. krusei była zbliżona do odpowiedzi na lek u pacjentów z C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Tym niemniej, zanotowano jedynie 9 przypadków dostępnych dla analizy EUCAST. Obecnie istnieje zbyt mała ilość dowodów pozwalających na wyznaczenie stężenia granicznego dla C. krusei. 4 EUCAST nie określił dla worykonazolu wartości granicznych niezależnych od gatunku drobnoustroju.
Doświadczenie kliniczne W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 277 pacjentów ze zmniejszoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co


dni). Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni).
Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. 84-dniowy wskaźnik przeżycia u pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż u pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności.
Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z wcześniejszych, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS.
Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B, a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni. W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC, ang. Data Review Committee), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie i (lub) poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia - łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów.
W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów.
W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych. Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B→flukonazol (N=122) ZT 178 (72%) 88 (72%)
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita


odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości.
Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych:
Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, S. prolificans. Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp.
Fusarium spp.: 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 - częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok, a 3 - uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.
Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowała poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub była na nie oporna.
Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania zapobiegawczo badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat) to 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których u 45% występowała ostra białaczka szpikowa (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie zapobiegawczo badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu.
Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:
Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Wartość P Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002** Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006** Zakończono co najmniej 100 dni stosowania zapobiegawczo badanego leku Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180


Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowania badanego leku * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji
W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu:
Ostra białaczka szpikowa
Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania - dzień 180 Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji
Kondycjonowanie mieloablacyjne
Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania - dzień 180 Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji
Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów


z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania zapobiegawczo badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia.
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40).
Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego
Dzieci i młodzież Pięćdziesięciu trzech pacjentów w wieku 2 do <18 lat leczono worykonazolem w dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Do jednego z badań włączono 31 pacjentów z możliwą, udowodnioną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą (IA), wśród których 14 pacjentów miało udowodnioną lub prawdopodobną IA i zostało włączonych do analizy skuteczności MITT. Do drugiego z badańwłączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym z kandydemią (ICC) i kandydozą przełyku (EC), wymagających terapii podstawowej lub ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało włączonych do analizy skuteczności MITT. Dla pacjentów z IA całkowity odsetek globalnej odpowiedzi po 6 tygodniach wynosił 64,3% (9/14), odsetek globalnej odpowiedzi wynosił 40% (2/5) dla pacjentów w wieku 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) dla pacjentów w wieku 12 do <18 lat. Dla pacjentów z ICC odsetek globalnej odpowiedzi pod koniec terapii wynosił 85,7% (6/7), a dla pacjentów z EC odsetek globalnej odpowiedzi pod koniec terapii wynosił 70% (7/10). Całkowita częstość odpowiedzi (ICC i EC połączone) wynosiła 88,9% (8/9) dla pacjentów w wieku 2 do <12 lat oraz 62,5% (5/8) dla pacjentów w wieku 12 do <18 lat.
Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych, doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie było dłuższe niż 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, u pacjentów i w szczególnych grupach pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych.
Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5- krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC τ ). Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych


schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia, u większości osób w okresie 6 dni, stanu stacjonarnych stężeń w osoczu.
Wchłanianie Worykonazol po podaniu doustnym jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max
i AUC τ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu.
Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo- rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek ostatniej szansy, ang. compassionate use program), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.
Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15 do 20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3 do 5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCt) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.
Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem.
Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.
Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.



Farmakokinetyka w szególnych grupach pacjentów
Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC

odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC

i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat).
W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć.
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC

w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC τ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC τ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat).
W badaniach dotyczących terapii nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej w populacji 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności. Podczas mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej.
Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka
Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.



Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż
Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od zaburzenia czynności wątroby.
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUCt
u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, hepatotoksyczność występowała już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi.
W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana kukurydziana


Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Magnezu stearynian
Otoczka tabletki: Scheff coat white 1152W19: Hypromeloza 6mPa Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Al w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU
Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Mĕcholupy, 102 37 Prague 10, Republika Czeska.

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Voriconazole 50 mg: 22476 Voriconazole 200 mg: 22477

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 maja 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO
03/2019