Fulvestrant Teva

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Fulvestrant Teva, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce fulwestrant
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Fulvestrant Teva i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fulvestrant Teva

3. Jak stosować lek Fulvestrant Teva.

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Fulvestrant Teva

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Fulvestrant Teva i w jakim celu się go stosuje

Lek Fulvestrant Teva zawiera substancję czynną fulwestrant, która należy do leków blokujących działanie receptorów estrogenowych. Estrogeny, żeńskie hormony płciowe, mogą czasami mieć wpływ na rozwój raka piersi.
Fulvestrant Teva jest stosowany:  jako jedyny lek, w leczeniu kobiet po menopauzie z pewnym rodzajem raka piersi zwanym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych, który jest miejscowo zaawansowany lub rozprzestrzenił się do innych części ciała (przerzuty) lub  w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu kobiet z pewnym rodzajem raka piersi zwanego rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, który jest miejscowo zaawansowany lub rozprzestrzenił się do innych części ciała (przerzuty). Kobiety, które nie osiągnęły jeszcze menopauzy będą również otrzymywać lek zwany agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
Gdy Fulvestrant Teva jest podawany w skojarzeniu z palbocyklibem, ważne jest, by także przeczytać ulotkę dołączoną do opakowania z palbocyklibem. W razie jakichkolwiek pytań dotyczących palbocyklibu należy zwrócić się do lekarza prowadzącego.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fulvestrant Teva

Kiedy NIE stosować leku Fulvestrant Teva  jeśli u pacjentki stwierdzono nadwrażliwość na fulwestrant lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6)  jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”)  jeśli u pacjentki występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
Ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę przed zastosowaniem leku Fulvestrant Teva, jeśli u pacjenta występowały poniższe problemy zdrowotne:  jeśli kiedykolwiek stwierdzono choroby nerek lub wątroby  jeśli stwierdzono zmniejszoną liczbę płytek krwi (które umożliwiają krzepnięcie krwi), lub jeśli stwierdzono skazę krwotoczną  jeśli kiedykolwiek występowała choroba zakrzepowa  jeśli kiedykolwiek występowały problemy dotyczące zmniejszenia wysycenia mineralnego kości (osteoporoza)  uzależnienie od alkoholu (patrz punkt „Lek Fulvestrant Teva zawiera etanol 96% (alkohol)”).
Skuteczność i bezpieczeństwo fulwestrantu (w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) nie były badane u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych.
Dzieci i młodzież Lek Fulvestrant Teva NIE jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Fulvestrant Teva a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. W szczególności należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi).
Ciąża i karmienie piersią Leku Fulvestrant Teva NIE WOLNO stosować w ciąży. Jeśli pacjentka może zajść w ciążę zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia lekiem Fulvestrant Teva i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki.
NIE WOLNO karmić piersią podczas leczenia lekiem Fulvestrant Teva.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie stwierdzono, aby lek Fulvestrant Teva wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. Jeśli jednak po zastosowaniu leku Fulvestrant Teva wystąpi uczucie zmęczenia NIE WOLNO prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.
Lek Fulvestrant Teva zawiera etanol 96% (alkohol) Ten lek zawiera 474 mg alkoholu (etanolu) w każdej 5 ml ampułko-strzykawce, co odpowiada 94,8 mg/ml. Ilość alkoholu w jednej dawce tego leku (10 ml, 2 ampułko-strzykawki) odpowiada mniej niż 24 ml piwa lub 10 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.
Fulvestrant Teva zawiera alkohol benzylowy Ten lek zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej 5 ml ampułko-strzykawce, co odpowiada Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Pacjenci z chorobami wątroby lub nerek powinni skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku, gdyż duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmie i powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną).
Fulvestrant Teva zawiera benzoesan benzylu Ten lek zawiera 750 mg benzoesanu benzylu w każdej 5 ml ampułko-strzykawce, co odpowiada

3. Jak stosować lek Fulvestrant Teva

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości

należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zazwyczaj stosowana dawka to 500 mg fulwestrantu (dwa wstrzyknięcia po 250 mg/5 ml), podawane raz na miesiąc oraz dodatkowa dawka 500 mg podana po 2 tygodniach od pierwszej dawki.
Fulvestrant Teva jest podawany przez lekarza lub pielęgniarkę. Lek zostanie powoli wstrzyknięty domięśniowo w dwóch, kolejnych, wstrzyknięciach, każde w inny pośladek.
W razie dalszych wątpliwości jak stosować ten lek, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych należy niezwłocznie zwrócić się po pomoc medyczną:  reakcje uczuleniowe (nadwrażliwości), w tym obrzęki twarzy, warg, języka i (lub) gardła, które mogą być objawami reakcji anafilaktycznej  choroba zakrzepowa (zwiększone ryzyko tworzenia się skrzeplin żylnych) *  zapalenie wątroby  niewydolność wątroby.
Jeśli wystąpi którekolwiek z wymienionych poniżej działań niepożądanych należy powiadomić lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę:
Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych monoterapią lekiem Fulvestrant Teva:
Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)  objawy w miejscu podania leku, tj. ból i (lub) stan zapalny  zmiany aktywności enzymów wątrobowych (w badaniu krwi)*  nudności (uczucie mdłości)  uczucie osłabienia, zmęczenia*  ból stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe  uderzenia gorąca, wysypka skórna  reakcje uczuleniowe (alergiczne), w tym obrzęki twarzy, warg, języka i (lub) gardła
Wszystkie pozostałe działania niepożądane:
Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 10 osób)  bóle głowy  wymioty, biegunka lub utrata apetytu*  stany zapalne układu moczowego  bóle pleców*  zwiększone stężenie bilirubiny (barwnik wytwarzany przez wątrobę).  choroba zakrzepowa (zwiększone ryzyko tworzenia się skrzeplin żylnych)*  zmniejszona liczba płytek krwi (małopłytkowość)  krwawienia z pochwy  ból w dolnej części pleców promieniujący do nogi z jednej strony ciała (rwa kulszowa) • nagłe osłabienie, drętwienie, mrowienie lub utrata ruchomości w nodze, zwłaszcza z jednej strony ciała, nagłe trudności z chodzeniem lub utrzymaniem równowagi (neuropatia obwodowa).
Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 100 osób)

 gęste, białawe upławy z pochwy i grzybica pochwy (zakażenie)  zasinienie i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia  wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy, enzymu wątrobowego oznaczanego w badaniach krwi  zapalenie wątroby (hepatitis)  niewydolność wątroby  drętwienie, mrowienie i ból  reakcje anafilaktyczne
* działania niepożądane, w przypadku których wpływ produktu Fulvestrant Teva nie może zostać oceniony z powodu istnienia choroby zasadniczej.
Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych lekiem Fulvestrant Teva w skojarzeniu z palbocyklibem:
Działania niepożądane występujące bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)  zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)  zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia)  zakażenia  zmęczenie  nudności (mdłości)  zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość)  zapalenie lub owrzodzenie jamy ustnej  biegunka  zmniejszenie liczby płytek krwi (trombocytopenia)  wymioty  wypadanie włosów  wysypka  utrata apetytu  gorączka
Działania niepożądane występujące często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 10 osób)  uczucie osłabienia  zwiększony poziom enzymów wątrobowych  utrata smaku  krwawienie z nosa  nasilone łzawienie  suchość skóry  nieostre widzenie  suchość oka
Działania niepożądane występujące niezbyt często (mogą wystąpić u najwyżej 1 na 100 osób)  gorączka z innymi objawami zakażenia (neutropenia z gorączką).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat

bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Fulvestrant Teva

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku lub etykiecie strzykawki po skrócie: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie należy stosować leku, jeśli zauważy się cząstki lub odbarwienie przed podaniem.
Przechowywać i transportować w lodówce (2°C - 8°C).
Należy ograniczyć przechowywanie leku w temperaturze innej niż 2°C - 8°C. Należy unikać przechowywania w temperaturze wyższej niż 25°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania (przechowywać i transportować w stanie schłodzonym 2°C - 8°C). Przekroczenie właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu a 28 dniowy okres nie może być przekroczony w ciągu 2 lat ważności produktu Fulvestrant Teva. Ekspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej -20°C.
Ampułko-strzykawkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Personel medyczny jest odpowiedzialny za właściwe przechowywanie, sposób użycia i zniszczenie opakowania po zużytym leku Fulvestrant Teva.
Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fulvestrant Teva Substancją czynną leku jest fulwestrant. Każda ampułko-strzykawka zawiera 250 mg fulwestrantu. Jeden mililitr roztworu zawiera 50 mg fulwestrantu. Ponadto lek zawiera: etanol (96 %), alkohol benzylowy, benzylu benzoesan i olej rycynowy oczyszczony.
Jak wygląda lek Fulvestrant Teva i co zawiera opakowanie Lek Fulvestrant Teva to przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór w ampułko-strzykawce ze złączem typu Luer-Lock, zawierającej 5 ml roztworu do wstrzyknięć. W celu podania zalecanej miesięcznej dawki 500 mg należy wstrzyknąć zawartość dwóch ampułko-strzykawek.
Lek Fulvestrant Teva posiada dwa rodzaje opakowań:  Opakowanie zawierające 1 szklaną ampułko-strzykawkę wraz z igłą do podawania, z systemem zabezpieczającym.  Opakowanie zawierające 2 szklane ampułko-strzykawki wraz z 2 igłami do podawania, z systemem zabezpieczającym. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa tel. (22) 345 93 00
Wytwórca PLIVA Hrvatska d.o.o. (Pliva Croatia Ltd.) Prilaz baruna Filipovića 25
Data ostatniej aktualizacji ulotki: luty 2021 r.


--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Fulvestrant Teva 500 mg (2 x 250 mg/5 ml roztwór do wstrzykiwań) powinien być podawany przy użyciu dwóch ampułko-strzykawek (patrz punkt 3).
Instrukcja podawania
Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości.
UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli Fulvestrant Teva jest podawany w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4).
Uwaga – NIE należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości NALEŻY unikać kontaktu rąk z igłą.
Dotyczy obu strzykawek:

 Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona.  Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym.  Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy.  Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przekręcać ją w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, aż nasadka rozłączy się i możliwe będzie jej zdjęcie (patrz rysunek nr 1).
Rysunek 1
 Usunąć nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności NIE DOTYKAĆ KOŃCÓWKI STRZYKAWKI (Luer-Lock) (B) (patrz rysunek nr 2).

Rysunek 2

 Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lok i dokręcić w celu trwałego umocowania (patrz rysunek nr 3).  Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej.  Napełnioną igłę zbliżyć do miejsca podania.  Zdjąć osłonkę z igły tak, aby nie uszkodzić

Rysunek 3


jej ostrego końca.

 Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki.  Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły co dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz Rysunek nr 4)
Rysunek 4

 Natychmiast po podaniu leku należy uruchomić system osłaniający igłę przez popchnięcie do przodu jego dźwigni (patrz rysunek nr 5). Uwaga: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.

Rysunek 5

Usuwanie pozostałości Ampułko-strzykawka służy do jednorazowego użycia. Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fulvestrant Teva, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ampułko-strzykawka zawiera 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. Każdy ml roztworu zawiera 50 mg fulwestrantu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 474 mg alkoholu (etanolu), co odpowiada 94,8 mg/ml. Każda ampułko-strzykawka zawiera 500 mg alkoholu benzylowego, co odpowiada 100 mg/ml. Każda ampułko-strzykawka zawiera 750 mg benzoesanu benzylu, co odpowiada 150 mg/ml.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.
Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór. Roztwory parenteralne należy kontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień przed podaniem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Fulvestrant Teva jest wskazany:  w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie,: - wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub - z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów.  w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz punkt 5.1).
U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorosłe pacjentki (także pacjentki w podeszłym wieku) Zalecana dawka leku to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500 mg po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki.

Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu.
Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego fulwestrantem z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną.
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak u tej grupy pacjentek produkt Fulvestrant Teva należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania produktu Fulvestrant Teva u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Aktualnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest ustalenie dawkowania.
Sposób podawania Fulvestrant Teva należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1 do 2 minut), domięśniowo w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (miejsce na pośladku).
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fulvestrant Teva w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego.
Pełna instrukcja podawania patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt Fulvestrant Teva należy stosować ostrożnie u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
Produkt Fulvestrant Teva należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).
Ze względu na domięśniową drogę podania, produkt Fulvestrant Teva należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe.
U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę stosując produkt Fulvestrant Teva u pacjentek z grupy ryzyka.

W związku ze wstrzyknięciem fulwestrantu zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak rwa kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatia obwodowa. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fulvestrant Teva w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. W związku z mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy.
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu (podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych.
Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu.
Interakcje z testami przeciwciał estradiolu Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może oddziaływać z testami wykrywającymi poziom estradiolu opartymi na przeciwciałach oraz może powodować fałszywie wysoki poziom estradiolu.
Dzieci i młodzież Produkt Fulvestrant Teva nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ponieważ nie zostało ustalone bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).
Substancje pomocnicze
Etanol 96% (alkohol) Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.
Alkohol benzylowy Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w organizmie i powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną). Duże ilości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazolamem (substratem CYP 3A4) wykazują, że fulwestrant nie wpływa hamująco na CYP 3A4. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad interakcją z ryfampicyną (induktorem CYP 3A4) i ketokonazolem (inhibitorem CYP 3A4), nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. W związku z powyższym nie ma konieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym lub pobudzającym aktywność CYP 3A4.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Fulvestrant Teva i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki.
Ciąża Produkt Fulvestrant Teva jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym zwiększoną liczbę nieprawidłowości i zgonów płodów (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania produktu Fulvestrant Teva zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży.

Karmienie piersią W przypadku konieczności rozpoczęcia leczenia fulwestrantem należy przerwać karmienie piersią. Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiet karmiących. W związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Płodność Nie badano wpływu stosowania produktu Fulvestrant Teva na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Fulvestrant Teva nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak w trakcie stosowania produktu Fulvestrant Teva bardzo często występuje astenia. Pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane, powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Monoterapia W tym punkcie przedstawiono informacje uzyskane podczas badań klinicznych, stosowania klinicznego po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W zbiorczej grupie danych dotyczących stosowania fulwestrantu w monoterapii, do najczęściej opisywanych działań niepożądanych należą: odczyny w miejscu podania leku, astenia, nudności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna).
W Tabeli 1,podane kategorie częstości występowania działań niepożądanych zostały zdefiniowane w oparciu o zbiorcze analizy bezpieczeństwa stosowania w grupie terapeutycznej fulwestrant 500 mg w badaniach porównujących fulwestrant 500 mg z fulwestrantem 250 mg [CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie D6997C00006), NEWEST (badanie D6997C00003)] lub tylko z badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant 500 mg z anastrozolem 1 mg. W przypadku różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON, przedstawiono największą częstość występowania. Częstości wymienione w Tabeli 1 są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone incydenty niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach. Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentek leczonych fulwestrantem w monoterapii
Działania niepożądane zgodnie z częstością ich występowania w poszczególnych układach Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Zmniejszenie liczby płytek krwi e
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Reakcje nadwrażliwości e


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt a
Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorąca a
Często Żylna choroba zakrzepowo- zatorowa a
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) a
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny a
Niezbyt często Niewydolność wątroby c, f , zapalenie wątroby
, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów d
Często Bóle pleców a
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwawienia z pochwy

Niezbyt często Kandydoza pochwy
, obfite białe upławy f
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Astenia a , reakcje w miejscu podania b
Często Neuropatia obwodowa
, rwa kulszowa

Niezbyt często Krwotok z miejsca podania f , krwiak w miejscu podania f , nerwoból c, f ,
a
powodu istnienia choroby podstawowej. b
podania, rwa kulszowa, nerwoból c , neuropatia obwodowa”. c
Częstość występowania zdarzenia obliczono przyjmując górną granicę 95% przedziału ufności dla estymacji w punkcie. Uzyskano wartość 3/560 (gdzie 560 to liczba pacjentów w dużych badaniach klinicznych) co odpowiada przedziałowi „niezbyt często” dla częstości występowania zdarzeń niepożądanych. d
e
f

Opis wybranych działań niepożądanych
Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa obejmującej 228 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu i 232 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON.
Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów W badaniu FALCON liczba pacjentek zgłaszających działanie niepożądane w postaci bólów mięśniowo- szkieletowych i stawów wyniosła 65 (31,2%) i 48 (24,1%) odpowiednio w grupie fulwestrantu i anastrozolu. Czterdzieści procent (40%) pacjentek (26/65) spośród 65 z grupy otrzymującej fulwestrant
zgłaszało bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów w pierwszym miesiącu leczenia, a 66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o stopniu nasilenia ≥3 wg CTCAE lub wymagających zmniejszenia dawki, przerwania podawania leku bądź zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych.
Leczenie skojarzone z palbocyklibem Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem opiera się na danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia nasilenia, zgłaszanymi u pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (≥2%) działaniami niepożądanymi w stopniu nasilenia ≥3 były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia.
W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane występujące w badaniu PALOMA3. Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyniosła 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant plus placebo. Mediana czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem wyniosła 10,8 miesiąca.
Tabela 2 Działania niepożądane na podstawie danych z badania PALOMA3 (N=517)

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Preferowana terminologia a
Fulwestrant + Palbocyklib (N=345) Fulwestrant + placebo (N=172)
Wszystkich stopni nasilenia n (%)
Stopnia ≥3. n (%) Wszystkich stopni nasilenia n (%)
Stopnia ≥

3. n (%)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często
Zakażenia b
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często
Neutropenia c
Leukopenia d
Niedokrwistość e
Małopłytkowość f
Niezbyt często
Gorączka neutropeniczna 3 (0,9) 3 (0,9) 0 0 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często
Zmniejszenie apetytu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6) Zaburzenia układu nerwowego
Często
Zaburzenia smaku 27 (7,8) 0 6 (3,5) 0 Zaburzenia oka Często
Nasilone łzawienie 25 (7,2) 0 2 (1,2) 0 Nieostre widzenie 24 (7,0) 0 3 (1,7) 0 Suchość oka 15 (4,3) 0 3 (1,7) 0 Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często
Krwawienie z nosa 25 (7,2) 0 4 (2,3) 0 Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0.6) Zapalenie jamy ustnej g
Biegunka 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1.2) Wymioty 75 (21,7) 2 (0.6) 28 (16,3) 1 (0.6) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie 67 (19,4) NA 11 (6.4) NA Wysypka h
Często
Suchość skóry 28 (8,1) 0 3 (1,7) 0 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często
Uczucie zmęczenia 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1.2) Gorączka 47 (13,6) 1 (0.3) 10 (5,8) 0 Często
Osłabienie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) Badania diagnostyczne Bardzo często
Zwiększenie aktywności AspAT 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3) Często Zwiększenie aktywności AlAT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) AlAT=aminotransferaza alaninowa; AspAT=aminotransferaza asparaginianowa; N/n=liczba pacjentów; NA=nie dotyczy a
b
i narządów. c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenię, zmniejszoną liczbę neutrofilów. d
e
wartości hematokrytu. f
g
zapalenie języka, ból języka, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej. h
rumieniem, wysypkę grudkową, zapalenie skóry, trądziko-podobne zapalenie skóry, toksyczne wykwity skórne.

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3 neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek, przy czym neutropenię w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 200 (58,0%) pacjentek, a neutropenię w 4. stopniu nasilenia zgłoszono u 40 (11,6%) pacjentek. W grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo (n=172) neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 6 (3,5%) pacjentek. Nie zgłaszano występowania neutropenii w 3. i 4. stopniu nasilenia w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo.
U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 15 dni (zakres: 13-512 dni), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 wyniosła 16 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że w przypadku stosowania fulwestrantu w dawkach większych niż zalecane należy oczekiwać objawów związanych z bezpośrednim lub pośrednim działaniem antyestrogenowym (patrz punkt 5.3).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, kod ATC: L02BA03
Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Fulwestrant jest konkurencyjnym antagonistą receptora estrogenowego, wykazując porównywalne z estradiolem powinowactwo. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów nie wykazując nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego. W badaniach klinicznych, u kobiet po menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, stwierdzono, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Stwierdzono także, że w znaczącym stopniu zmniejszyła się ekspresja receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej. W przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet wykazano także, że fulwestrant w dawce fulwestrant w dawce 250 mg.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w zaawansowanym raku piersi
Monoterapia Przeprowadzono badanie kliniczne trzeciej fazy u 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do nawrotu w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Do badania
włączono 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) i 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy). Celem tego badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe, które miały na celu ocenę skuteczności leczenia, objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek chorych, u których stwierdzono korzyść kliniczną (CBR) i przeżycie całkowite (OS). Wyniki badania CONFIRM, dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w Tabeli 3.
Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM: pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe.
Zmienna
Sposób oceny; porównanie leczenia fulwestrant (N=362) fulwestrant (N=374) Porównanie między grupami (fulwestrant 500 mg/fulwestrant 250 mg) Współczynnik ryzyka 95% CI Wartość p PFS Mediana wyznaczona na postawie wykresu K-M Współczynnik ryzyka
Wszystkie pacjentki Podgrupa AE (n=423) Podgrupa IA (n=313) a

6.5

8.6

5.4

5.5

5.8

4.1

0.80

0.76

0.85

0.68, 0.94 0.62, 0.94 0.67, 1.08

0.006

0.013

0.195

OS b
wyznaczona na podstawie wykresu K-M Współczynnik ryzyka
Wszystkie pacjentki Podgrupa AE (n=423) Podgrupa IA (n=313) a

26.4

30.6

24.1

22.3

23.9

20.8

0.81

0.79

0.86

0.69, 0.96 0.63, 0.99 0.67, 1.11 0.016 c
0.038 c
0.241 c

Zmienna Sposób oceny; porównanie leczenia fulwestrant (N=362) fulwestrant (N=374) Porównanie między grupami (fulwestrant 500 mg/fulwestrant 250 mg) Bezwzględna różnica w % 95% CI ORR d
z odpowiedzią obiektywną Bezwzględna różnica odsetka w %
Wszystkie pacjentki Podgrupa AE (n=296) Podgrupa IA (n=205) a

13.8

18.1

7.3

14.6

19.1

8.3

-0.8 -1.0 -1.0 -5.8, 6.3 -8.2, 9.3 -5.5, 9.8
CBR e
z korzyścią kliniczną Bezwzględna różnica

odsetka w % Wszystkie pacjentki Podgrupa AE (n=423) Podgrupa IA (n=313) a

45.6

52.4

36.2

39.6

45.1

32.3

6.0

7.3

3.9

-1.1, 13.3 -2.2, 16.6 -6.1, 15.2
a - Fulwestrant jest wskazany u pacjentek, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby podczas leczenia lekami z grupy antyestrogenów. Wyniki w podgrupie inhibitorów aromatazy nie są rozstrzygające. b - OS (przeżycie całkowite) dla końcowej analizy przeżycia przy 75% dojrzałości wyników. c - Wartość p bez korekty poziomu istotności dla testów wielokrotnych (dwa testy: przy 50% i 75% dojrzałości wyników). d - ORR oceniano u pacjentek, które na wstępie zakwalifikowano do grupy podlegającej ocenie odpowiedzi na leczenie (tzn. do grupy pacjentek, u których na początku badania możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych: 240 pacjentek w grupie leczonej fulwestrantem w dawce 500 mg i 261 pacjentek w grupie leczonej fulwestrantem w dawce 250 mg). e - Pacjentki z odpowiedzią obiektywną całkowitą, częściową lub korzyścią kliniczną ≥24 tygodni.
PFS: czas wolny od progresji choroby; ORR: odsetek odpowiedzi obiektywnych; OR: odpowiedź obiektywna; CRB: odsetek korzyści klinicznych; CB: korzyść kliniczna; OS: całkowite przeżycie; K-M: Kaplan-Meier; CI: przedział ufności, IA: inhibitory aromatazy; AE: antyestrogeny.
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, podwójnie pozorowane, wieloośrodkowe badanie trzeciej fazy porównujące fulwestrant 500 mg z anastrozolem 1 mg u kobiet po menopauzie z ER-dodatnim i (lub) PgR-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi, które wcześniej nie otrzymywały żadnej terapii hormonalnej. Łącznie 462 pacjentki były sekwencyjnie losowo przydzielane w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w dawce 500 mg lub do grupy otrzymującej anastrozol w dawce 1 mg. Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania choroby (miejscowo zaawansowana lub rozsiana), wcześniejszej chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej i obecności zmian, których wielkość była możliwa do oceny.
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych). Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS) i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR)
Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 63 lata (zakres 36-90). U większości pacjentek (87,0%) przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty. U pięćdziesięciu pięciu (55,0%) pacjentek przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty do narządów trzewnych. Łącznie 17,1% pacjentek otrzymało wcześniej schemat chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej; u 84,2% pacjentek możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych.
W większości predefiniowanych podgrup pacjentek otrzymane wyniki były spójne. W podgrupie pacjentek z chorobą ograniczoną do przerzutów innych niż przerzuty do narządów trzewnych (n=208), HR wyniósł 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. W podgrupie pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (n=254) HR wyniósł 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu FALCON zostały przedstawione w Tabeli 4 i na Rycinie 1.
Tabela 4. Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności (PFS) i najważniejszych drugorzędowych punktówkońcowych oceny skuteczności (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie FALCON


*(31% dojrzałość danych)-nieostateczna analiza OS **u pacjentek z chorobą mierzalną
Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) ─ badanie FALCON

Czas od randomizacji (miesiące)

Leczenie__-------------fulwestrant 500 mg (N=230) – - - - - - - - anastrozol 1 mg (N=232)
Liczba pacjentek: FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0 0
Przeprowadzono dwa badania kliniczne III fazy, w których udział wzięło 851 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, lub doszło do progresji choroby podczas leczenia hormonalnego

(N=230) Anastrozol (N=232) Przeżycie wolne od progresji choroby Liczba zdarzeń PFS (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) i HR 0,797 (0,637 – 0,999) wartość p dla PFS p = 0,0486 Mediana PFS [miesiące (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6) Liczba zdarzeń OS* Współczynnik ryzyka (95% CI) HR 0,875 (0,629 – 1,217) i wartość p dla OS p = 0,4277 ORR** Iloraz szans (95% CI) i wartość OR 1,074 (0,716 – 1,614) p dla ORR p = 0,7290 Mediana DoR (miesiące) 20,0 13,2 CBR Iloraz szans (95% CI) i wartość OR 1,253 (0,815 – 1,932) p dla CBR p = 0,3045
Prawdopodobieństwo p rzeżyc i a
woln e go
od progresji
progresji

zaawansowanego raka piersi. U siedemdziesięciu siedmiu procent pacjentek (77%) biorących udział w badaniach wykazano obecność receptora estrogenowego w komórkach raka piersi. W badaniach tych porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fulwestrantu, podawanego w dawce 250 mg raz na miesiąc i anastrozolu, inhibitora aromatazy, podawanego raz na dobę w dawce 1 mg. Stwierdzono, że fulwestrant podawany w dawce 250 mg raz na miesiąc jest co najmniej tak skuteczny jak anastrozol, pod względem czasu wolnego od progresji choroby, obiektywnej odpowiedzi na leczenie i czasu do zgonu. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w żadnym z punktów końcowych badania w obu badanych grupach. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach wykazała, że u 83% pacjentek otrzymujących fulwestrant obserwowano progresję w porównaniu z 85% pacjentek otrzymujących anastrozol. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach wykazała, że współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu 1,10). Obiektywny odsetek odpowiedzi dla fulwestrantu 250 mg wynosił 19,2% w porównaniu z 16,5% dla anastrozolu. Średni czas do wystąpienia zgonu wynosił 27,4 miesiąca dla pacjentek leczonych fulwestrantem i 27,6 miesiąca dla pacjentek leczonych anastrozolem. Współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu 250 mg do anastrozolu pod względem czasu do wystąpienia zgonu wynosił 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).
Leczenie skojarzone palbocyklibem Przeprowadzono międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie III fazy w grupach równoległych, porównujące leczenie fulwestrantem 500 mg w skojarzeniu z palbocyklibem w dawce 125 mg z leczeniem fulwestrantem 500 mg w skojarzeniu z placebo u kobiet z hormonozależnym rakiem piersi, bez nadmiernej ekspresji HER2, miejscowo zaawansowanym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii z intencją wyleczenia, lub z rozsianym rakiem piersi, niezależnie od statusu menopauzy, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej w leczeniu (neo) adjuwantowym lub w chorobie rozsianej.
Łącznie 521 kobiet w okresie przed-/około- i pomenopauzalnym, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej terapii hormonalnej, lub podczas albo w ciągu 1 miesiąca od wcześniejszej terapii hormonalnej z powodu choroby zaawansowanej, zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem lub do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo. Randomizację stratyfikowano według udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, okresu menopauzy w chwili przystąpienia do badania (okres przed-/okołomenopauzalny w porównaniu z okresem pomenopauzalnym) i obecności przerzutów do narządów miąższowych. Kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym otrzymywały agonistę LHRH, goserelinę. Pacjentki z chorobą zaawansowaną/rozsianą, objawową, z zajęciem narządów miąższowych, u których istniało ryzyko wystąpienia w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z masywnymi niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowymi, osierdziowymi, otrzewnowymi], zapaleniem naczyń chłonnych płuc i zajęciem ponad 50% miąższu wątroby) nie spełniały kryteriów włączenia do tego badania.
Pacjentki kontynuowały przydzielone leczenie do chwili wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Zmiana grup leczenia nie była dozwolona.
Pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo były dobrze dobrane pod względem wyjściowych danych demograficznych i cech prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 57 lat (zakres 29, 88). W każdej grupie badanej większość stanowiły kobiety rasy białej, z udokumentowaną wrażliwością na wcześniejszą terapię hormonalną i w okresie pomenopauzalnym. Około 20% pacjentek stanowiły kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym. Wszystkie pacjentki otrzymały wcześniej leczenie systemowe i większość pacjentek z każdej grupy terapeutycznej była poddana wcześniej chemioterapii z powodu pierwotnego rozpoznania. U ponad połowy (62%) stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, u 60% występowały przerzuty do narządów miąższowych, a 60% otrzymało wcześniej więcej niż 1 linię hormonoterapii z powodu pierwotnego rozpoznania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu było PFS oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS opierały się na niezależnej, centralnej ocenie radiologicznej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, czas przeżycia całkowitego (OS), bezpieczeństwo stosowania i czas do pogorszenia (ang. time-to-deterioration, TTD) punktu końcowego dotyczącego bólu.
W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskano wydłużenie PFS wg oceny badacza w analizie etapowej przeprowadzonej po wystąpieniu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły predefiniowaną granicę skuteczności Haybittle-Peto (α=0,00135) wykazując statystycznie znamienne wydłużenie PFS i klinicznie znaczący efekt leczenia. Bardziej dojrzałą aktualizację danych dotyczących skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.
Po obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 45 miesięcy przeprowadzono końcową analizę OS na podstawie 310 zdarzeń (60% zrandomizowanych pacjentek). Zaobserwowano różnicę w medianie OS wynoszącą 6,9 miesiąca między grupą otrzymującą palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z fulwestrantem; ten wynik nie był statystycznie znamienny przy określonym a priori poziomie istotności wynoszącym 0,0235 (test 1-stronny). W grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem 15,5% zrandomizowanych pacjentek otrzymało następnie palbocyklib lub inne inhibitory CDK w ramach kolejnych linii leczenia po progresji choroby.
Wyniki dotyczące danych o PFS według oceny badaczy i końcowych danych o OS w badaniu PALOMA3 przedstawiono w Tabeli 5. Odpowiednie wykresy Kaplana-Meiera pokazano na Rycinach 2 i 3.
Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności – badanie PALOMA3 (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia)
(data ucięcia danych: 23 października 2015 r.) Fulwestrant + palbocyklib (N=347) Fulwestrant + placebo (N=174) Przeżycie wolne od progresji choroby
Mediana [miesiące (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 Drugorzędowe punkty końcowe* OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (zmiany mierzalne) [% (95% CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Przeżycie całkowite (OS) w analizie końcowej (data ucięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.) Liczba zdarzeń (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Mediana [miesiące (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p† 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†*
CBR=korzyść kliniczna; CI=przedział ufności; N=liczba pacjentek OR=odpowiedź obiektywna Wyniki dotyczące drugorzędowych punktów końcowych opierają się na potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedziach według RECIST 1.1. * Nieznamienne statystycznie. † 1-stronna wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją uwzględniającą obecność przerzutów do narządów trzewnych i wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną według randomizacji.

Rycina 2 Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie PALOMA3 (data ucięcia danych: 23 października

Redukcja ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek definiowanych w oparciu o czynniki stratyfikacji i charakterystykę wyjściową. Redukcję ryzyka wykazano u kobiet w okresie przed-/okołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]), u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), u pacjentek z lokalizacją przerzutów w narządach miąższowych (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i lokalizacją przerzutów poza narządami miąższowymi (HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści również obserwowano niezależnie od liczby linii wcześniejszych terapii z powodu choroby rozsianej, niezależnie od tego, czy było to 0 (HR=0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linie leczenia (HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).
Rycina 3. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie PALOMA3 (data ucięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.)


FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo.
Dodatkowe miary skuteczności (OR i TTR) oceniane w podgrupach pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez zostały przedstawione w Tabeli 6.
Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez, w badaniu PALOMA3 (populacja zgodna z intencją leczenia)

Przerzuty do narządów miąższowych Brak przerzutów do narządów miąższowych
Faslodex + palbocyklib (N=206) Faslodex + placebo (N=105) Faslodex + palbocyklib (N=141) Faslodex + placebo (N=69) OR [% (95% CI)] 35,0 13,3 13,5 14,5 (28,5; 41,9) (7,5; 21,4) (8,3; 20,2) (7,2; 25,0) TTR*, Mediana 3,8 5,4 3,7 3,6 [miesiące (3,5; 16,7) (3,5; 16,7) (1,9; 13,7) (3,4; 3,7) (zakres)] *Wyniki dotyczące odpowiedzi na leczenie na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi. N=liczba pacjentek; CI=przedział ufności; OR= odpowiedź obiektywna; TTR=czas do pierwszej odpowiedzi ze strony guza.
Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i 166 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo wypełniło kwestionariusz przy rozpoczęciu badania i przynajmniej 1 raz na wizycie po rozpoczęciu udziału w badaniu.
Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem zwiększenia o ≥10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych względem stanu wyjściowego. Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie Na podstawie wyników badań nieklinicznych nie można sądzić, że fulwestrant wpływa pobudzająco na błonę śluzową macicy po menopauzie (patrz punkt 5.3). W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie stwierdzono, że w porównaniu z placebo leczenie wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego na błonę śluzową macicy etynyloestradiolu podawanego w dawce 20 mikrogramów. Działanie pobudzające oceniano, mierząc grubość endometrium ultrasonograficznie.
Leczenie neoadjuntowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg jak i fulwestrantem w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany grubości błony śluzowej macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie ma dowodów na niekorzystny wpływ na błonę śluzową macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi. Nie ma danych dotyczących wpływu na budowę błony śluzowej macicy.
W dwóch krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi chorobami ginekologicznymi nie stwierdzono znaczącej różnicy grubości endometrium (mierzonego ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant i placebo.
Wpływ na kości Nie ma danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. Leczenie neoadjuntowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg jak i w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany w stężeniach markerów metabolizmu kości w surowicy.
Dzieci i młodzież Fulwestrant nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego fulwestrant we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
W otwartym badaniu klinicznym II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu, wśród 30. dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. Progressive Precocious Puberty) związanym z zespołem McCune Albrighta (MAS). Dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu ocenione w tym badaniu w osoczu u dzieci odpowiadały wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). To małe badanie nie ujawniło żadnych nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale dane z 5-letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C max ) po mniej więcej stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng.dni/ml, C max
25,1 [35,3%] ng/ml, C min
16,3 [25.9%] ng/ml). W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki.
Dystrybucja Fulwestrant jest rozlegle i szybko rozmieszczany w tkankach. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie
stacjonarnym (Vd ss ) (wynosi około 3 do 5 l/kg), wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji dotyczących konkurencyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).
Metabolizm Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity (włączając 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. W badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450.
Eliminacja Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens, 11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni.
Szczególne grupy pacjentów Z przeprowadzonych badań III fazy wynika, że nie ma różnic w farmakokinetyce leku stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych (pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub u pacjentek różnych ras.
Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu w stopniu istotnym klinicznie.
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki produktu. W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo. W grupie pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u kobiet otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Nie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).
Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30. dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Mc Cune Albrighta (patrz punkt 5.1). Otrzymywały one flulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Geometryczna mediana (SD) wartości stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (C min,ss ) i powierzchnia pola pod krzywą AUC ss
(1020) ng*hr/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczone, wartości stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność ostrą.
Referencyjny produkt leczniczy oraz fulwestrant w innych postaciach był dobrze tolerowany przez
wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji pomocniczych leku. Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. U niektórych psów, które przyjmowały lek długotrwale (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.
W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on na układ sercowo-naczyniowy. Jeśli fulwestrant był podawany doustnie, stwierdzono niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, a w jednym przypadku po podaniu dożylnym wystąpiło zahamowanie zatokowe. Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (C max
>15 razy). Należy zatem uznać, że w praktyce klinicznej ma to niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa ludzi.
Badania fulwestrantu nie wykazały jego potencjału genotoksycznego.
Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na płód, gdy był on podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego. Fulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu. Stwierdzono zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego).
Dwuletnie badanie działania rakotwórczego zostało przeprowadzone u szczurów. Samicom i samcom szczura podawano fulwestrant domięśniowo w dawce 10 mg co 15 dni. U samic stwierdzono zwiększoną częstość występowania łagodnych błoniaków ziarnistych, a u samców zwiększoną częstość występowania guzów pochodzących z komórek Leydiga w jądrach. Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg i 500 mg na dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością, oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.
Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym (patrz punkt 6.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Etanol 96 % Alkohol benzylowy Benzylu benzoesan Olej rycynowy oczyszczony

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać i transportować w lodówce (2 ̊C - 8 ̊C).
Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2°C - 8°C. Należy unikać przechowywania w temperaturze wyższej niż 25°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania (przechowywać i transportować w lodówce 2°C - 8°C). Przekroczenie właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu a 28 dniowy okres nie może być przekroczony w ciągu 2 lat ważności produktu Fulvestrant Teva (patrz punkt 6.3). Ekspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej -20°C. W celu ochrony przed światłem należy przechowywać ampułko-strzykawkę w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zestaw zawierający ampułko-strzykawkę składa się z:
Jednej ampułko-strzykawki wykonanej z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokiem z polipropylenu, wyposażonej w złącze typu Luer-Lock , zawierającej 5 ml roztworu do wstrzykiwań Fulvestrant Teva. W opakowaniu znajduje się również igła z systemem osłaniającym, do podawania leku.
lub z:
Dwóch ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokiem z polipropylenu, wyposażonych w złącze typu Luer-Lock, zawierających po 5 ml roztworu do wstrzykiwań Fulvestrant Teva każda. W opakowaniu znajdują się również igły z systemem osłaniającym, do podawania leku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Instrukcja podawania:
Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości.
UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli Fulvestrant Teva jest podawany w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4).
Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą.
Dotyczy obu strzykawek:


 Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona.  Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym.  Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy.  Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przekręcać ją w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara, aż nasadka rozłączy się i możliwe będzie jej zdjęcie (patrz rysunek nr 1).

Rysunek 1
Usunąć nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności NIE DOTYKAĆ KOŃCÓWKI STRZYKAWKI (Luer-Lock) (B)(patrz rysunek nr 2).

Rysunek 2

 Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lok i dokręcić w celu trwałego umocowania (patrz rysunek nr 3).  Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej.  Napełnioną igłę zbliżyć do miejsca podania.  Zdjąć osłonkę z igły tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca.

Rysunek 3

 Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki.  Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły co dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz Rysunek nr 4) Rysunek 4
 Natychmiast po podaniu leku należy uruchomić system osłaniający igłę przez popchnięcie do przodu jego dźwigni (patrz rysunek nr 5). Uwaga: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj



kliknięcia i wizualnie potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta.
Rysunek 5

Usuwanie pozostałości Ampułko-strzykawka służy do jednorazowego użycia. Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 5.3).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Teva Pharmaceuticlas Polska Sp. z o.o. ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28.02.2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
09.02.2021 r.