Atioprin

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Atioprin, 50 mg, tabletki powlekane
Azatiopryna
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. – Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. – W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. – Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. – Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Atioprin i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Atioprin

3. Jak przyjmować lek Atioprin

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Atioprin

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Atioprin i w jakim celu się go stosuje

Atioprin zawiera substancję czynną - azatioprynę, która należy do grupy leków zwanych lekami immunosupresyjnymi. Leki te osłabiają działanie układu immunologicznego.
Lekarz zaleci lek Atioprin w celu: • Umożliwienia przyjęcia przez organizm przeszczepionego narządu. • Uzyskania kontroli nad chorobami, w których układ immunologiczny działa przeciwko własnemu organizmowi.
Lek Atioprin może być także stosowany jako jedyny lek lub jednocześnie z innymi lekami w leczeniu ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów, ciężkiego zapalenia jelit (choroba Leśniowskiego - Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub w leczeniu niektórych chorób spowodowanych reakcją układu immunologicznego przeciwko własnemu organizmowi (choroby autoimmunologiczne). Do chorób autoimmunologicznych należą ciężkie zapalne choroby skóry, wątroby, tętnic i niektóre choroby krwi.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Atioprin

Kiedy nie przyjmować leku Atioprin: – jeśli pacjent ma uczulenie na azatioprynę, merkaptopurynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Reakcja alergiczna może objawiać się wysypką, świądem, trudnościami w oddychaniu lub obrzękiem twarzy, warg, gardła lub języka, – jeśli u pacjenta występuje ciężkie zakażenie, – jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby lub szpiku kostnego, – jeśli u pacjenta występuje zapalenie trzustki, – jeśli w ostatnim czasie pacjent został zaszczepiony szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje, np. szczepionką przeciwko ospie prawdziwej lub żółtej febrze, – jeśli pacjentka jest w ciąży (chyba że zaleci to lekarz), – jeśli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności


Przed rozpoczęciem stosowania leku Atioprin należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Leku Atioprin nie stosować u pacjentów, których nie można obserwować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.
Należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią owrzodzenia gardła, gorączka, zakażenia, sińce lub krwawienie.
Pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku Atioprin, – jeśli podczas stosowania leku u pacjenta planowane jest szczepienie, – jeśli u pacjenta występuje stan, w którym organizm wytwarza zbyt mało naturalnej substancji – metylotransferazy tiopuryny (TPMT), – jeśli u pacjenta występuje zespół Lesch-Nyhana.
Mutacja genu NUDT15 Jeśli pacjent ma wrodzoną mutację genu NUDT15 (gen, który jest odpowiedzialny za rozkład Atioprinu), może to zwiększyć ryzyko zakażeń i wypadania włosów. W takim przypadku lekarz może zalecić mniejszą dawkę leku.
U pacjentów stosujących leczenie immunosupresyjne przyjmowanie leku Atioprin może powodować zwiększenie ryzyka rozwoju:
- guzów, w tym raka skóry; z tego względu podczas przyjmowania leku Atioprin należy unikać nadmiernego narażenia na działanie światła słonecznego, nosić ubrania chroniące skórę i stosować preparaty z filtrem przeciwsłonecznym o dużym współczynniku ochrony. - zespołów limfoproliferacyjnych • leczenie lekiem Atioprin zwiększa ryzyko zachorowania na rodzaj nowotworu zwany zespołem limfoproliferacyjnym; jednoczesne stosowanie schematów leczenia zawierających kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) może prowadzić do śmierci. • jednoczesne stosowanie wielu leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko zaburzeń układu limfatycznego, wywołanych przez zakażenie wirusowe [zespoły limfoproliferacyjne zależne od wirusa Epsteina-Barr (EBV)].
Przyjmowanie leku Atioprin może prowadzić do zwiększenia ryzyka: - rozwoju ciężkiego stanu zwanego zespołem aktywacji makrofagów (nadmiernej aktywacji krwinek białych związanej z zapaleniem), zazwyczaj występującego u osób ze szczególnymi rodzajami zapalenia stawów.
Tabletkę można podzielić na równe dawki. Jeśli konieczne jest podzielenie tabletki, należy unikać kontaktu powstałego pyłu lub miejsca podziału ze skórą. Tabletek nie należy kruszyć.
Badania krwi W trakcie pierwszych 8 tygodni leczenia pacjent będzie miał wykonywane badanie krwi raz w tygodniu. Badania mogą być wykonywane częściej w przypadku: – osób w podeszłym wieku, – przyjmowania dużych dawek leku, – zaburzeń wątroby lub nerek, – zaburzeń szpiku kostnego, – nadmiernej aktywności śledziony.
Ważne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatyw), ponieważ lek Atioprin może powodować wady rozwojowe u dziecka, niezależnie od tego czy jest przyjmowany przez kobietę czy mężczyznę.
Uwaga

Zaprzestanie stosowania leku Atioprin powinno zawsze przebiegać stopniowo i pod ścisłą kontrolą lekarza. Należy skontaktować się z lekarzem.
Lek Atioprin a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. – Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol lub inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat (leki stosowane głównie w leczeniu dny moczanowej), – Inne leki immunosupresyjne, np. cyklosporyna lub takrolimus, – Infliksymab (stosowany w leczeniu choroby Leśniowskiego - Crohna), – Olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna (stosowane głównie w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), – Warfaryna lub fenprokumon (leki zmniejszające krzepliwość krwi), – Inhibitory ACE (stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca), – Trimetoprym i sulfametoksazol (leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych), – Cymetydyna (stosowana w leczeniu choroby wrzodowej), – Leki na raka lub leki spowalniające lub zatrzymujące wytwarzanie nowych krwinek, – Furosemid (lek moczopędny stosowany w leczeniu niewydolności serca), – Szczepionki, np. szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, – Jakakolwiek „żywa” szczepionka – Jeśli pacjent przyjmuje azatioprynę, powinien poinformować o tym lekarza anestezjologa przed zabiegiem chirurgicznym, ponieważ leki zwiotczające mięśnie stosowane w trakcie znieczulenia mogą wchodzić w interakcje z azatiopryną.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Nie wolno przyjmować tego leku, jeśli pacjentka jest w ciąży, chyba że zaleci to lekarz. Zarówno pacjenci, jak i pacjentki w wieku rozrodczym powinni stosować środki antykoncepcyjne inne niż domaciczne (np. spirala, wkładka typu Copper T). Antykoncepcję należy stosować przez kolejne 3 miesiące od zakończenia terapii lekiem Atioprin. Podczas terapii lekiem Atioprin nie wolno karmić piersią, ponieważ metabolity krążące we krwi przenikają do mleka i mogą zaszkodzić dziecku.
Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas stosowania leku Atioprin można bezpiecznie prowadzić pojazdy i obsługiwać maszyny, chyba że u pacjenta wystąpią zawroty głowy. Zawroty głowy mogą się nasilić po spożyciu alkoholu; nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli pacjent spożywał alkohol.
Lek Atioprin zawiera laktozę W przypadku stwierdzonej przez lekarza nietolerancji niektórych cukrów przed przyjęciem tego produktu leczniczego należy skontaktować się z lekarzem.

3. Jak przyjmować lek Atioprin

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Tabletki należy przyjmować podczas posiłku, popijając szklanką wody.
Zalecana dawka


Pacjenci po otrzymaniu przeszczepu Zazwyczaj stosowana dawka początkowa w pierwszej dobie leczenia wynosi do 5 mg/kg masy ciała. Następnie stosowana jest dawka, która zwykle wynosi od 1 do 4 mg/kg masy ciała na dobę.
Inne choroby Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 1–3 mg/kg masy ciała na dobę.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Lek Atioprin nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące leczenia młodzieńczego przewlekłego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia skórno-mięśniowego i guzkowego zapalenia tętnic. We wszystkich pozostałych wskazaniach, zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych, obowiązują podane zalecenia dotyczące dawkowania leku.
Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą potrzebować mniejszej dawki leku.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek mogą potrzebować mniejszej dawki leku. Nie wolno stosować leku Atioprin u pacjentów z ciężką chorobą wątroby.
Czas trwania terapii lekiem Atioprin ustala lekarz. Jeśli pacjent ma wrażenie, że działanie leku Atioprin jest za słabe lub za mocne, powinien zwrócić się do lekarza.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Atioprin Należy natychmiast poinformować o tym lekarza lub farmaceutę albo skontaktować się z najbliższym szpitalem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku nagłego wystąpienia świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu, obrzęku powiek, twarzy lub warg, wysypki lub świądu (zwłaszcza jeśli dotyczy całego ciała).
Ciężkie działania niepożądane W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych niżej objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, może być konieczna natychmiastowa pomoc medyczna: • Silne wymioty, • Biegunka, • Gorączka, dreszcze, • Ból mięśni lub kości, sztywność mięśni, • Zmęczenie, zawroty głowy, • Zapalenie naczyń krwionośnych, • Zaburzenia nerek (objawiające się zmianami ilości oddawanego moczu i jego barwy) • Wysypka (wypukłe, czerwone, różowe lub fioletowe grudki bolesne podczas dotyku), szczególnie na ramionach, rękach, palcach, twarzy i szyi, z występującą jednocześnie gorączką (zespół Sweeta, znany także jako ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa). Częstość występowania tych działań niepożądanych jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zgłaszano także występowanie następujących działań niepożądanych:


Bardzo często (mogą występować u więcej niż 1 na 10 pacjentów): • zakażenia wirusowe, grzybicze lub bakteryjne u pacjentów po przeszczepieniu narządu, • osłabienie czynności szpiku kostnego, • mała liczba białych krwinek, co może prowadzić do zakażenia, • nudności i wymioty, utrata apetytu (jadłowstręt).
Często (mogą występować u mniej niż 1 na 10 pacjentów): • mała liczba płytek krwi, co może powodować łatwe powstawanie sińców lub krwawienie.
Niezbyt często (mogą występować u mniej niż 1 na 100 pacjentów): • zakażenia wirusowe, grzybicze lub bakteryjne u wszystkich pacjentów poza pacjentami po przeszczepieniu narządów, • mała liczba czerwonych krwinek, co może powodować zmęczenie, bóle głowy, duszność podczas wykonywania ćwiczeń fizycznych, zawroty głowy i bladość, • reakcje nadwrażliwości, które mogą powodować ogólny dyskomfort, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, reakcje skórne, takie jak rumień i wysypka, zapalenie naczyń krwionośnych, ból mięśni i stawów, niskie ciśnienie krwi, zaburzenia nerek lub wątroby i zaburzenia jelitowe, • zapalenie trzustki, które może powodować silny ból w nadbrzuszu, nudności i wymioty, • zaburzenia wątroby, które mogą powodować blade zabarwienie stolca, ciemny kolor moczu, świąd i zażółcenie skóry i oczu oraz nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych.
Rzadkie (mogą występować u 1 na 1000 pacjentów): • zaburzenia krwi i szpiku kostnego, które mogą powodować osłabienie, zmęczenie, bladość, bóle głowy, podrażnienie języka, duszność, sińce lub zakażenia, • zaburzenia jelitowe powodujące biegunkę, ból brzucha, zaparcia, nudności i wymioty, • ciężkie uszkodzenie wątroby, które może być groźne dla życia pacjenta, • wypadanie włosów, które może ustąpić nawet w przypadku kontynuowania terapii lekiem Atioprin, • różne rodzaje nowotworów, w tym nowotworów krwi, układu chłonnego oraz rak skóry.
Bardzo rzadkie (mogą występować u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): • groźne dla życia reakcje alergiczne prowadzące do wystąpienia ciężkich chorób skóry (zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka), • zapalenie płuc powodujące duszność, kaszel i gorączkę, • po zastosowaniu azatiopryny w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zgłaszano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej, choroby centralnego układu nerwowego wywołanej przez wirus JC.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Atioprin

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać blister w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się oznaki uszkodzenia.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Atioprin
– Substancją czynną leku jest azatiopryna. – 1 tabletka powlekana zawiera 50 mg azatiopryny.
– Pozostałe składniki to: Rdzeń tabletki: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A), skrobia żelowana kukurydziana, polisorbat 80, powidon K30, magnezu stearynian. Otoczka: Opadry YS-1R-7006 Clear: hypromeloza 5 cP, makrogol 400, makrogol 6000
Jak wygląda lek Atioprin i co zawiera opakowanie
Lek Atioprin, 50 mg ma postać tabletek powlekanych koloru jasnożółtego, okrągłych, obustronnie wypukłych, zapakowanych w przezroczyste blistry z PVC/PVDC/Aluminium. Po jednej stronie tabletki mają wytłoczony symbol „AZ50”, a po drugiej linię podziału.
Lek Atioprin, 50 mg, tabletki powlekane jest dostępny w opakowaniach zawierających 28, 30, 50, 56, 90 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny: Bausch Health Ireland Limited Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Irlandia
Wytwórca/Importer AqVida GmbH Kaiser-Wilhelm-Strasse 89 Niemcy
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Republika Czeska Imasup 50 mg potahovane tablety Estonia Atsimutin Litwa Atsimutin 50 mg plėvele dengtos tabletės

Łotwa Atsimutin 50 mg apvalkotās tablets Polska Atioprin Słowacja Imasup 50 mg filmom obalene tablety
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 05/20202

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atioprin, 50 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana. Tabletka powlekana, barwy jasnożółtej, okrągła, obustronnie wypukła, z wytłoczonym symbolem „AZ50” po jednej stronie i linią podziału po drugiej.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Grubość (3,0–3,6 mm) Średnica: 8,0 mm

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Azatiopryna wskazana jest jako leczenie wspomagające w schematach leczenia immunosupresyjnego, w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, stanowiącymi terapię zasadniczą (immunosupresja podstawowa).
Azatiopryna stosowana jest w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu nerki, wątroby, serca, płuca lub trzustki.
Azatiopryna jest antymetabolitem o właściwościach immunosupresyjnych. Jest stosowana w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zwykle kortykosteroidami) i zabiegami, które wywierają wpływ na odpowiedź immunologiczną. Działanie terapeutyczne azatiopryny może wystąpić dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania. Podawana w skojarzeniu z kortykosteroidami często umożliwia zmniejszenie dawek tych leków, zmniejszając w ten sposób toksyczność związaną ze stosowaniem dużych dawek kortykosteroidów i ich długotrwałym podawaniem.
Azatiopryna podawana w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi lekami oraz zabiegami jest wskazana do stosowania w ciężkich przypadkach niżej wymienionych chorób u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub którzy są od nich uzależnieni i u których odpowiedź na leczenie jest nieadekwatna pomimo stosowania dużych dawek kortykosteroidów:
– ciężkie aktywne reumatoidalne zapalenie stawów, którego nie można kontrolować za pomocą leków o mniejszej toksyczności (leki modyfikujące przebieg choroby, DMARD) – zapalne choroby jelit o przebiegu ciężkim lub średnio ciężkim (choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) – toczeń rumieniowaty układowy

– zapalenie skórno-mięśniowe i zapalenie wielomięśniowe – autoimmunologiczne przewlekłe aktywne zapalenie wątroby – guzkowe zapalenie tętnic – niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna – przewlekła oporna samoistna plamica małopłytkowa

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Po przeszczepieniu W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu można podać dawkę do 5 mg/kg masy ciała na dobę. Zaleca się dawkę podtrzymującą w zakresie od 1 do 4 mg/kg masy ciała na dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od klinicznego stanu pacjenta i tolerancji hematologicznej.
Doświadczenie wskazuje, że ze względu na ryzyko odrzucenia przeszczepu leczenie azatiopryną należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki.
Inne wskazania Zwykle dawka początkowa wynosi od 1 do 3 mg/kg masy ciała na dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od reakcji klinicznej (która może wystąpić dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia) i tolerancji hematologicznej. Po wystąpieniu istotnego efektu klinicznego, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do możliwie najmniejszej, utrzymującej dany efekt kliniczny. Jeśli po 3–6 miesiącach leczenia stan pacjenta nie ulega poprawie, należy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu. Dobowe dawki podtrzymujące mogą wynosić od mniej niż 1 mg/kg masy ciała do 3 mg/kg masy ciała, zależnie od schorzenia i reakcji pacjenta na leczenie, w tym tolerancji hematologicznej.
W przypadku pacjentów z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby dawka wynosi na ogół od 1,0 do 1,5 mg/kg masy ciała na dobę.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby U pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby należy stosować dawki mieszczące się w dolnym zakresie zalecanego dawkowania. Stosowanie azatiopryny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Stosowanie u dzieci i młodzieży Dostępne dane są niewystarczające, aby można było zalecić stosowanie azatiopryny w leczeniu młodzieńczego przewlekłego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia skórno- mięśniowego i guzkowego zapalenia tętnic.
W innych wskazaniach, zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych, obowiązują podane zalecenia dotyczące dawkowania produktu.
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak informacji dotyczących tolerancji azatiopryny przez pacjentów w podeszłym wieku. Zaleca się stosowanie dawek mieszczących się w dolnym zakresie zalecanego dawkowania (informacje dotyczące kontrolowania obrazu morfologicznego krwi: patrz punkt 4.4).

Reakcja kliniczna może wystąpić dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Produkt można podawać długotrwale, chyba że u pacjenta wystąpi nietolerancja.
Zaprzestanie stosowania azatiopryny powinno zawsze przebiegać stopniowo i pod ścisłą obserwacją lekarza.


Tabletkę można podzielić na równe dawki. Jeśli konieczne jest podzielenie tabletki, należy unikać kontaktu ze skórą i wdychania powstałego pyłu (patrz punkt 4.4 i 6.6). Nie należy kruszyć tabletek. Podczas terapii długotrwałej należy stosować produkt o mocy 25 mg (Atioprin, 25 mg, tabletki powlekane).
Pacjenci ze zmianą genu NUDT15 Pacjenci z wrodzoną mutacją genu NUDT15 wykazują zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności spowodowanej stosowaniem azatiopryny (patrz punkt 4.4). Ta grupa pacjentów z reguły wymaga redukcji dawki leku; szczególnie pacjenci z homozygotyczną wersją genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Można rozważyć badanie genetyczne wariantów genu NUDT15 przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną. W każdym przypadku niezbędne jest uważne monitorowanie wyników badań krwi.
Sposób podawania
Stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować, popijając przynajmniej jedną szklanką wody (200 ml). W celu ograniczenia ryzyka nudności tabletki należy przyjmować podczas posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. – Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę (metabolit azatiopryny). – Ciężkie zakażenia. – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub szpiku kostnego. – Zapalenie trzustki. – Przyjęcie jakiejkolwiek szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje, a zwłaszcza szczepionek przeciwko gruźlicy, ospie prawdziwej i żółtej febrze. – Ciąża, chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.6). – Okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Istnieje potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem azatiopryny. Należy ją stosować tylko wówczas, gdy możliwe jest prowadzenie odpowiedniej obserwacji pacjenta w kierunku objawów toksyczności przez cały okres leczenia.
• Podczas pierwszych 8 tygodni leczenia musi być wykonywane pełne badanie obrazu morfologicznego krwi wraz z oznaczeniem liczby płytek przynajmniej raz w tygodniu. Należy robić to nawet częściej: − w przypadku podawania dużych dawek, − u pacjentów w podeszłym wieku, − w przypadku niewydolności nerek, − w przypadku zaburzeń czynności wątroby o nasileniu małym lub umiarkowanym (patrz punkty

4.2

i 5.2.), − w przypadku zaburzeń czynności szpiku kostnego o nasileniu małym lub umiarkowanym (patrz punkt 4.2), − u pacjentów z hipersplenizmem.
Po upływie 8 tygodni leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć. Zaleca się jednak, aby pełne badanie morfologiczne krwi przeprowadzać co miesiąc, a przynajmniej nie rzadziej niż raz na 3 miesiące.
Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia owrzodzeń gardła, gorączki, zakażenia, wybroczyn, krwawień lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego.
• U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy regularnie kontrolować jej czynność.


• U osób z wrodzonym niedoborem enzymu metylotransferazy tiopuryny (TPMT) może występować zwiększona wrażliwość na mielosupresyjne działanie azatiopryny i skłonność do szybkiej depresji szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia. Hamujący wpływ na szpik kostny może ulec nasileniu w wyniku jednoczesnego stosowania leków hamujących TPMT takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Zgłaszano także, że zmniejszona aktywność TPMT powoduje wzrost ryzyka rozwoju wtórnej białaczki i mielodysplazji u osób przyjmujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8).
• Ograniczone dane wskazują, że azatiopryna nie wykazuje skuteczności u pacjentów z dziedzicznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Z tego względu nie należy jej stosować u tych pacjentów.
• W przypadku jednoczesnego podawania azatiopryny i leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny należy ściśle kontrolować parametry krzepnięcia (patrz punkt 4.5).
• Zaprzestanie stosowania azatiopryny może spowodować poważne nasilenie dolegliwości u chorych na układowy toczeń rumieniowaty z zapaleniem nerek, zapalenie skórno-mięśniowe i zapalenie wielomięśniowe, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, guzkowe zapalenie tętnic, przewlekłą oporną samoistną plamicę małopłytkową, niedokrwistość hemolityczną autoimmunologiczną, ciężkie aktywne reumatoidalne zapalenie stawów lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby.
• Zaprzestanie stosowania azatiopryny powinno zawsze przebiegać stopniowo i pod ścisłą obserwacją lekarza.
• W przypadku podawania szczepionek inaktywowanych lub zawierających toksoid jednocześnie z produktem Atioprin należy kontrolować odpowiedź immunologiczną, oznaczając miano przeciwciał.
• Podczas terapii azatiopryną u pacjentów obserwowano zwiększoną liczbę nowotworów skóry. Występowały one głównie w miejscach narażonych na kontakt ze światłem słonecznym. Pacjentów należy ostrzec przed nadmierną ekspozycją na słońce lub promieniowanie UV oraz przeprowadzać regularne badanie skóry (patrz również punkt 4.8).
• Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów z nieleczonymi ostrymi zakażeniami (patrz również punkt 4.3).
• Pacjentom jednocześnie przyjmującym leki cytotoksyczne produkt Atioprin można podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza.
Pacjenci ze zmianą genu NUDT15
Podczas stosowania standardowych dawek terapii tiopurynami, pacjenci z wrodzoną mutacją genu NUDT15 wykazują zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności spowodowanej stosowaniem azatiopryny, z objawami takimi jak wczesna leukopenia i łysienie. Ta grupa pacjentów z reguły wymaga redukcji dawki leku; szczególnie pacjenci z homozygotyczną wersją genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415>T jest odmienna w różnych populacjach etnicznych i wynosi ok. 10% u osób pochodzenia Wschodnioazjatyckiego, ok. 4% u osób pochodzenia Latynoskiego, ok. 0,2% u osób pochodzenia Europejskiego i 0% u osób pochodzenia Afrykańskiego. W każdym przypadku niezbędne jest uważne monitorowanie wyników badań krwi.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).
PML, zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, zgłaszane u pacjentów leczonych azatiopryną jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Leczenie immunosupresyjne powinno zostać przerwane natychmiast po wystąpieniu jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych sugerujących rozwój PML oraz należy wykonać odpowiednie badania w celu postawienia diagnozy (patrz punkt 4.8).


Mutagenność
U pacjentów obu płci leczonych azatiopryną obserwowano aberracje chromosomalne. Związek azatiopryny z powstawaniem tych nieprawidłowości jest trudny do ustalenia.
Rakotwórczość (patrz także punkt 4.8)
U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, obejmującemu azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza raka skóry (czerniaka i innych typów), mięsaków (Kaposiego i innych typów) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego. Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie jednocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV).
Uwagi dotyczące postępowania z produktem:
Azatiopryna wykazuje działanie mutagenne i potencjalnie rakotwórcze. Podczas stosowania tej substancji należy przestrzegać odpowiednich środków ostrożności. Jest to szczególnie istotne w przypadku pielęgniarek będących w ciąży (patrz punkt 6.6). Jeśli konieczne jest podzielenie tabletki, należy unikać kontaktu powstałego pyłu lub miejsca podziału ze skórą (patrz punkt 4.2 i 6.6).
Zespół aktywacji makrofagów.
Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.
Leki zwiotczające
Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę.
Laktoza
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej – Na podstawie danych nieklinicznych uważa się, że inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać działanie azatiopryny, co prawdopodobnie prowadzi do nasilenia supresji szpiku kostnego. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane ze względu na niewystarczające dane do określenia odpowiedniego zmniejszenia dawki azatiopryny. – Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna znosi blokadę nerwowo- mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę

nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące (patrz punkt 4.4). Pacjentów należy pouczyć, że przed operacją należy poinformować anestezjologa o leczeniu azatiopryną. – W przypadku podawania azatiopryny z innymi lekami immunosupresyjnymi, np. cyklosporyną lub takrolimusem, należy wziąć pod uwagę większe ryzyko nadmiernego działania immunosupresyjnego. – W leczeniu choroby Crohna obserwowano występowanie interakcji między azatiopryną a infliksymabem. U pacjentów przyjmujących azatioprynę obserwowano przypadki wystąpienia przemijającego wzrostu stężenia 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, czynnego metabolitu azatiopryny) i zmniejszenia średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po podaniu infliksymabu; zmiany te ustępowały po upływie 3 miesięcy. – W przypadku jednoczesnego podawania azatiopryny z pochodnymi kwasu aminosalicylowego takimi jak olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna istnieje ryzyko nasilonego działania mielosupresyjnego azatiopryny wskutek zahamowania jej metabolizmu wątrobowego (patrz punkt 4.4).
– Zgłaszano przypadki zahamowania działania przeciwzakrzepowego warfaryny i fenprokumonu podczas podawania jednocześnie z azatiopryną, dlatego należy ściśle kontrolować parametry krzepnięcia (patrz punkt 4.4).
– Jednoczesne podawanie azatiopryny z inhibitorami ACE, trimetoprymem/sulfametoksazolem, cymetydyną lub indometacyną zwiększa ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4).
– Jednoczesne podawanie azatiopryny i leków o właściwościach mielosupresyjnych i (lub) cytotoksycznych może nasilać działanie mielotoksyczne. Dotyczy to także terapii hamujących czynność szpiku kostnego, ukończonych na krótko przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.4).
– Wykazano, że furosemid zmniejsza metabolizm wątrobowy azatiopryny w warunkach in vitro. Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie jest znane.
– Teoretycznie immunosupresyjne działanie azatiopryny może wywołać nietypową, szkodliwą dla zdrowia pacjenta reakcję organizmu na szczepionkę zawierającą żywe drobnoustroje, dlatego stosowanie takich szczepionek u pacjentów leczonych azatiopryną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku szczepionek zawierających zabite drobnoustroje możliwe jest osłabienie odpowiedzi organizmu na szczepionkę, co wykazano u pacjentów leczonych azatiopryną i kortykosteroidami poddanych szczepieniu przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Badanie kliniczne obejmujące niewielką liczbę pacjentów wykazało, że standardowe dawki terapeutyczne azatiopryny nie wywierały szkodliwego wpływu na reakcję organizmu po podaniu poliwalentnej szczepionki pneumokokowej. Podstawą tego stwierdzenia było określenie średniego stężenia swoistych przeciwciał antyotoczkowych (patrz punkt 4.4).
– Doustna dawka wynosząca 20 mg/m 2
dożylne podanie 2 i 5 g/m 2
i 93%. W przypadku jednoczesnego podawania dużych dawek metotreksatu, dawkę azatiopryny należy zatem zmodyfikować w celu utrzymania liczby białych krwinek na odpowiednim poziomie.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Nie wolno stosować azatiopryny podczas ciąży bez uprzedniej starannej oceny ryzyka i korzyści (patrz punkt 4.3). W badaniach na zwierzętach azatiopryna wykazywała działanie teratogenne i embriotoksyczne (patrz punkt 5.3). U kobiet ciężarnych przyjmujących azatioprynę lek i jego metabolity wykrywa się w małych stężeniach we krwi płodu i w płynie owodniowym. U części noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę podczas ciąży, odnotowano wystąpienie leukopenii oraz (lub) małopłytkowości. Należy zwrócić szczególną

uwagę na kontrolowanie morfologii krwi u kobiet w ciąży i zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia leukopenii. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii azatiopryną oraz przez przynajmniej 3 miesiące po jej zakończeniu. Dotyczy to także pacjentów, u których wskutek przewlekłej mocznicy doszło do zaburzenia płodności, ponieważ po przeszczepieniu wraca ona na ogół do normy. Zgłaszano, że azatiopryna zmniejsza skuteczność domacicznych wkładek antykoncepcyjnych. Z tego względu zaleca się stosowanie innych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych.
Po ekspozycji na azatioprynę w skojarzeniu z prednizonem in utero obserwuje się przemijające osłabienie czynności układu immunologicznego. W przypadku podawania azatiopryny jednocześnie z prednizolonem obserwowano występowanie wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i przedwczesnych urodzeń. Długofalowe następstwa tych właściwości azatiopryny nie są znane, lecz wiele dzieci narażonych na jej działanie in utero osiągnęło już wiek 10 lat bez żadnych widocznych nieprawidłowości.
Karmienie piersią
W siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną wykazano obecność 6-merkaptopuryny, czynnego metabolitu azatiopryny. Stosowanie azatiopryny podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Płodność
Poprawie w zakresie przewlekłej niewydolności nerek uzyskanej dzięki przeszczepieniu nerki przy jednoczesnym podawaniu azatiopryny towarzyszyło zwiększenie płodności u pacjentów obu płci, u których wykonano przeszczepienie (informacje dotyczące antykoncepcji: patrz powyżej).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. zawrotów głowy) oraz reakcje wynikające z różnic osobniczych leczenie azatiopryną może negatywnie wpływać na zdolność do czynnego udziału w ruchu drogowym lub obsługi maszyn. Należy mieć to na uwadze również w przypadku spożywania alkoholu.

4.8 Działania niepożądane

Szacuje się, że działania niepożądane występują u około 15% pacjentów. Typ, częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych mogą zależeć od dawki azatiopryny i czasu trwania terapii, jak również od występującej u pacjenta choroby zasadniczej czy jednocześnie przyjmowanych leków.
Głównym działaniem niepożądanym azatiopryny jest zależne od dawki i przeważnie odwracalne zahamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Leukopenia może wystąpić u ponad 50% wszystkich pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami azatiopryny.
Częstość działań niepożądanych określono w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Pacjenci po przeszczepieniu przyjmujący azatioprynę w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym.


Bardzo często: Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne
Inne wskazania.
Niezbyt często: Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne
U pacjentów przyjmujących azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, obserwuje się zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne.
Bardzo rzadko: Po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zgłaszano przypadki PML, choroby centralnego układu nerwowego wywołanej przez wirus JC (patrz punkt 4.4.).
Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy):
Rzadko: Nowotwory, w tym zespoły limfoproliferacyjne, rak skóry (czerniak i inne typy), mięsaki (np. mięsak Kaposiego i inne typy) oraz rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja (patrz również punkt 4.4)
Ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych i innych nowotworów, w tym raka skóry (czerniaka i innych typów), mięsaka (np. mięsaka Kaposiego i innych typów mięsaka) oraz raka szyjki macicy in situ jest zwiększone u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, zwłaszcza u osób po przeszczepieniu, otrzymujących silne leki, których dawka powinna być utrzymywana na najmniejszym skutecznym poziomie. Zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących leki immunosupresyjne w porównaniu z populacją ogólną wydaje się mieć przynajmniej częściowy związek z chorobą zasadniczą. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre związane z aberracjami chromosomalnymi).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia
Często: Trombocytopenia
Niezbyt często: Niedokrwistość
Rzadko: Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu erytrocytarnego
Podczas stosowania azatiopryny może wystąpić zależne od dawki i na ogół odwracalne zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy także niedokrwistością i małopłytkowością, a w rzadkich przypadkach agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak osoby z niedoborem enzymu TPMT, niewydolnością nerek i (lub) wątroby, oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu. Podczas stosowania azatiopryny obserwowano odwracalny, zależny od dawki wzrost średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Obserwowano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, lecz ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko.
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: Reakcje nadwrażliwości
Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka


Opisywano nieliczne przypadki wystąpienia kilku różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się być spowodowane indywidualnymi reakcjami nadwrażliwości. Objawy kliniczne obejmują ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wyprysk, wysypkę, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i zastój żółci (patrz Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych). W wielu przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło związek tych objawów z lekiem. W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz, w razie konieczności, wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie powodowały ustąpienie objawów. Bardzo rzadko opisywano przypadki zakończone zgonem, w których inne ciężkie choroby towarzyszące przyczyniły się do zgonu pacjenta. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na azatioprynę, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego stosowania leku.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadko: Odwracalne śródmiąższowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Nudności, jadłowstręt, niekiedy wymioty
Niezbyt często: Zapalenie trzustki
Rzadko: U pacjentów po przeszczepieniu narządów odnotowano przypadki zapalenia jelita grubego, zapalenia uchyłków i perforacji jelit, u pacjentów z zapalną chorobą jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki.
U nielicznych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec, podając produkt po posiłkach. U pacjentów po przeszczepieniu narządów, leczonych immunosupresyjnie odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenia jelita grubego, zapalenia uchyłków i perforacji jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona; powodem mogą być duże dawki kortykosteroidów. U pacjentów leczonych azatiopryną z powodu choroby zapalnej jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu leku.
U niewielkiej części pacjentów leczonych azatiopryną odnotowano zapalenie trzustki, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz u pacjentów z zapalną chorobą jelit. Trudno jest ustalić związek przyczynowy pomiędzy zapaleniem trzustki a jednym konkretnym lekiem, jednak w kilku przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło jej związek z wystąpieniem tego schorzenia.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: Zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby
Rzadko: Zagrażające życiu uszkodzenie wątroby
W nielicznych przypadkach w związku ze stosowaniem azatiopryny odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały po zaprzestaniu stosowania leku. Objawy te mogą być związane z reakcjami nadwrażliwości (patrz Zaburzenia układu immunologicznego / Reakcje nadwrażliwości). W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, obecność licznych jamek z krwią, chorobę zarostową żył wątrobowych oraz guzkowy przerost regeneracyjny. W przypadku podejrzenia choroby zarostowej żył leczenie azatiopryną należy definitywnie przerwać. W niektórych przypadkach odstawienie azatiopryny powodowało, tymczasowo lub na stałe, ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rzadko: Łysienie
U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi lekami immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie pomimo kontynuowania leczenia. Związek pomiędzy stosowaniem azatiopryny a występowaniem łysienia nie jest udowodniony.
Częstość nieznana: Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta)
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe
Zakażenia nieznanego pochodzenia, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienia są głównymi objawami przedawkowania azatiopryny, spowodowanymi hamującym działaniem leku na szpik kostny, które może osiągnąć największe natężenie po 9–14 dniach. Wystąpienie powyższych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu pojedynczej dużej dawki leku. Istnieje doniesienie o przypadku jednorazowego zażycia 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu leku wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne komplikacje.
Leczenie
Brak jest swoistej odtrutki. Stosowano płukanie żołądka. Konieczna jest obserwacja pacjenta, w tym monitorowanie zaburzeń hematologicznych, w celu szybkiego wdrożenia leczenia w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy, lecz wartość tego postępowania w przypadku przedawkowania azatiopryny nie jest znana.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Azatiopryna jest imidazolową pochodną 6-merkaptopuryny (6-MP). In vivo azatiopryna szybko ulega rozkładowi do 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu.
6-merkaptopuryna łatwo przenika przez błony komórkowe do wnętrza komórek, gdzie ulega przemianie do tioanalogów zasad purynowych, w tym do kwasu tioinozynowego, który jest głównym czynnym nukleotydem. Na szybkość tej przemiany wpływają różnice osobnicze. Nukleotydy nie przechodzą przez

błony komórkowe, dlatego też nie znajdują się w płynach ustrojowych. Zarówno po bezpośrednim podaniu, jak i po uwolnieniu z azatiopryny in vivo, 6-merkaptopuryna wydalana jest głównie w postaci kwasu tiomoczowego. Ten nieczynny metabolit powstaje w procesie utleniania katalizowanym przez oksydazę ksantynową, której aktywność hamuje allopurynol. Nie określono dokładnie działania pochodnej metylonitroimidazolowej. Na podstawie obserwacji kilku układów wydaje się, że modyfikuje ona działanie azatiopryny w porównaniu z 6-merkaptopuryną. Oznaczanie stężenia azatiopryny lub 6-merkaptopuryny w osoczu nie ma wartości prognostycznej co do ich skuteczności terapeutycznej oraz toksyczności.
Azatiopryna wpływa zarówno na reakcję immunologiczną, jak i wzrost guza. Jej główna rola polega na hamowaniu odpowiedzi immunologicznej. Choć sposób działania azatiopryny nie został jeszcze dokładnie wyjaśniony, postuluje się następujące mechanizmy:
a) Uwolnienie 6-merkaptopuryny, która działa jako antymetabolit puryn. b) Ewentualne blokowanie grup -SH poprzez alkilację. c) Hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej i ich aktywności (limfocyty B i T). d) Uszkodzenie kwasu dezoksyrybonukleinowego poprzez wbudowanie w cząsteczkę DNA tioanalogów puryn.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym azatiopryna jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po upływie 1–2 godzin od przyjęcia dawki.
Dystrybucja
Azatiopryna ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Okres półtrwania w osoczu wynosi 3–5 godzin. Z białkami osocza wiąże się około 30% leku. 12,5% produktu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Metabolizm
Azatiopryna ulega przemianie do kwasu 6-tioinozynowego i metylowego rybonukleotydu merkaptopuryny, które są częściowo współodpowiedzialne za działanie produktu leczniczego.
Na działanie w warunkach in vivo wpływa aktywność metylo-nitroimidazolu.
Eliminacja
Do 50% dawki jest wydalane z moczem w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu, przy czym około 10% jest wydalane w postaci niezmienionej. Tylko 12,6% podanej dawki jest wydalane w ciągu 48 godzin z kałem. Nie ma dowodów na obecność substancji w krążeniu wątrobowo-jelitowym.
Szczególne grupy pacjentów
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne może być zastosowanie mniejszej dawki, prawdopodobnie w wyniku zmniejszonej eliminacji czynnych metabolitów azatiopryny.
Metabolizm azatiopryny jest zmieniony także u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przekształcanie w czynną postać ulega osłabieniu; znacznie ograniczony jest zwłaszcza rozpad na możliwe do wydalenia metabolity (patrz punkt 4.2 i 4.4). Obecność merkaptopuryny, czynnego metabolitu azatiopryny, stwierdzono w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U różnych gatunków zwierząt o odmiennym stopniu wrażliwości obserwowano działanie teratogenne i zgony płodów. U królików dawka wynosząca 5–15 mg/kg masy ciała na dobę podawana od 6 do 14 dnia ciąży powodowała nieprawidłowości szkieletowe; u myszy i szczurów dawki wynoszące 1–2 mg/kg masy ciała na dobę podawane od 3 do 12 dnia ciąży powodowały obumarcie płodów.
Azatiopryna miała działanie mutagenne w badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo.
W długoterminowych badaniach działania rakotwórczego azatiopryny u myszy i szczurów obserwowano większą częstość występowania mięsaków limfatycznych (myszy) oraz nowotworów nabłonkowych (szczury) po dawkach dwukrotnie większych od dawki leczniczej stosowanej u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Skrobia żelowana kukurydziana Polisorbat 80 Powidon K30 Magnezu stearynian
Otoczka: Opadry YS-1R-7006 Clear
Hypromeloza 5 cP Makrogol 400 Makrogol 6000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 56, 90 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Jeśli zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona, kontakt z tabletkami powlekanymi zawierającymi azatioprynę nie stwarza zagrożenia i nie wymaga zachowania dodatkowych środków

ostrożności. Tabletek nie należy kruszyć. W przypadku uszkodzenia tabletek powlekanych produktu Atioprin, 50 mg należy ściśle stosować wskazówki dotyczące stosowania środków cytotoksycznych.
Pozostałe ilości produktu leczniczego i zanieczyszczony sprzęt należy tymczasowo przechowywać w wyraźnie oznakowanych pojemnikach, a następnie utylizować w bezpieczny sposób. Zaleca się spalanie w wysokiej temperaturze.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU
Bausch Health Ireland Limited Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.04.2016
Data wydania przedłużenia pozwolenia: 27.08.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO
08.05.2020