Amrap

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Amrap, 2,5 mg +5 mg, kapsułki, twarde Amrap, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Amrap, 10mg + 5mg, kapsułki, twarde Amrap, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Amrap, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Ramiprilum + Amlodipinum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Amrap i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Amrap

3. Jak stosować lek Amrap

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Amrap

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Amrap i w jakim celu się go stosuje

Amrap zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę. Amlodypina należy do grupy leków nazywanych antagonistami wapnia, zaś ramipryl do grupy leków o nazwie inhibitory ACE (inhibitory konwertazy angiotensyny).
Ramipryl działa przez:  Zmniejszenie wytwarzania w organizmie substancji, które mogą zwiększać ciśnienie tętnicze.  Zmniejszenie napięcia i rozszerzenie naczyń krwionośnych.  Ułatwienie sercu pompowania krwi do wszystkich części organizmu.
Amlodypina działa przez:  Zmniejszenie napięcia i rozszerzenie naczyń krwionośnych, dzięki czemu krew łatwiej przez nie przepływa.
Amrap można stosować w leczeniu nadciśnienia tętniczego (wysokiego ciśnienia tętniczego) u pacjentów, u których odpowiednią kontrolę ciśnienia uzyskano podając obie substancje czynne w takich samych dawkach, jak w leku złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Amrap

Kiedy nie stosować leku Amrap:  Jeśli pacjent ma uczulenie na ramipryl, amlodypinę (substancje czynne), inne leki z grupy antagonistów wapnia lub inhibitorów ACE, lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Objawami reakcji alergicznej mogą być: wysypka, trudności w połykaniu lub oddychaniu, obrzęk warg, twarzy, gardła lub języka.  Jeśli kiedykolwiek wystąpiła ciężka reakcja alergiczna nazywana obrzękiem naczynioruchowym. Do
jej objawów należą: świąd, pokrzywka, czerwone plamy na rękach, stopach i gardle, obrzęk gardła i języka, obrzęk wokół oczu i warg, trudności w oddychaniu i połykaniu.  Jeśli pacjent przyjmował lub przyjmuje lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan, stosowany u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej niewydolności serca. Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjent stosuje, stosował lub zamierza stosować lek zawierający sakubitryl i walsartan.  Jeśli pacjent poddawany jest hemodializie lub innym rodzajom filtracji krwi. W zależności od stosowanej aparatury, Amrap może nie być dla pacjenta odpowiedni.  Jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek, powodujące zmniejszony dopływ krwi do nerek (zwężenie tętnicy nerkowej).  W ostatnich 6 miesiącach ciąży (patrz niżej „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”).  Jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren.  Jeśli pacjent ma nieprawidłowo niskie lub niestabilne ciśnienie tętnicze. Musi to być ocenione przez lekarza.  Jeśli u pacjenta występuje zwężenie zastawki aortalnej serca (tzw. stenoza aortalna) lub jest we wstrząsie kardiogennym (stan, w którym serce nie jest w stanie dostarczyć do organizmu odpowiedniej ilości krwi).  Jeśli pacjent ma niewydolność serca po zawale serca.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta, nie należy stosować leku Amrap. W razie wątpliwości, przed zastosowaniem leku Amrap należy skonsultować się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Amrap należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Jeśli ma lub miała miejsce którakolwiek z następujących sytuacji, należy powiedzieć o tym lekarzowi:  Jeśli pacjent ma zaburzenia czynności serca, wątroby lub nerek.  Jeśli wystąpiła znaczna utrata soli lub płynów z organizmu (na skutek wymiotów, biegunki, nasilonego pocenia, stosowania diety z małą ilością soli, długotrwałego przyjmowania leków moczopędnych (odwadniających) lub dializoterapii).  Jeśli pacjent ma się poddać odczulaniu - leczeniu w celu zmniejszenia uczulenia na jad pszczół lub os.  Jeśli planowane jest zastosowanie znieczulenia – zarówno przed operacją, jak i zabiegiem stomatologicznym. Konieczne może być przerwanie przyjmowania leku Amrap dobę przed znieczuleniem; należy poradzić się lekarza.  Jeśli pacjent ma duże stężenie potasu we krwi (stwierdzone w badaniu laboratoryjnym krwi).  Jeśli pacjent przyjmuje leki lub ma zaburzenia, które mogą zmniejszać stężenie sodu we krwi. Lekarz może zlecić regularne badania krwi, szczególnie w celu oznaczenia stężenia sodu we krwi, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.  Jeśli pacjent przyjmuje leki, które mogą zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego (ciężkiej reakcji alergicznej), takie jak inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus),wildagliptyna lub inhibitory neprylizyny (NEP), takie jak racekadotryl.  Jeśli u pacjenta stwierdzono kolagenozę, taką jak twardzina lub toczeń rumieniowaty układowy.  Jeśli pacjentka jest w ciąży, podejrzewa lub planuje ciążę. Nie zaleca się stosowania leku Amrap w pierwszych trzech miesiącach ciąży, a stosowany po 3. miesiącu ciąży może spowodować ciężkie powikłania u dziecka (patrz punkt "Ciąża i karmienie piersią").  Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi:  antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA), nazywanego również sartanem – na przykład walsartan, telmisartan, irbesartan, zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą,  aliskiren. Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi. Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku Amrap”.  Jeśli u pacjenta wystąpi znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego (przełom nadciśnieniowy).  Jeśli pacjent jest w podeszłym wieku i wymaga zwiększenia dawki.
 Jeśli u pacjenta wystąpi uciążliwy, suchy, utrzymujący się przez dłuższy czas kaszel.  Jeśli wysokie ciśnienie krwi pacjenta nie jest obniżane w skuteczny sposób. Leki należące do tej grupy terapeutycznej mogą być mniej skuteczne u pacjentów rasy czarnej.
Jeżeli u pacjenta wystąpi: nagły obrzęk warg, twarzy, języka, gardła oraz szyi, ewentualnie także obrzęk rąk i nóg, zaburzenia połykania lub oddychania, pokrzywka lub chrypka, może to świadczyć o wystąpieniu ciężkiej reakcji alergicznej (obrzęk naczynioruchowy). Reakcja taka może wystąpić na każdym etapie leczenia. U pacjentów rasy czarnej istnieje zwiększone ryzyko powyższej reakcji alergicznej. W sytuacji wystąpienia powyższych objawów, pacjent powinien natychmiast powiadomić o tym lekarza.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Amrap u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla tej grupy pacjentów.
Lek Amrap a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z wymienionych leków, gdyż mogą one osłabić działanie leku Amrap:  Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, tzw. NLPZ, takie jak ibuprofen, indometacyna lub kwas acetylosalicylowy).  Leki stosowane w leczeniu niskiego ciśnienia tętniczego krwi, wstrząsu, niewydolności serca, astmy oskrzelowej lub alergii, takie jak efedryna, noradrenalina, adrenalina. Lekarz będzie monitorował ciśnienie tętnicze krwi pacjenta.  Ziele dziurawca zwyczajnego (preparatroślinny stosowany w leczeniu depresji).
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu któregokolwiek z wymienionych leków, gdyż przyjmowane razem z lekiem Amrap mogą zwiększać u pacjenta ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności, jeśli pacjent przyjmuje:  lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan, stosowany w leczeniu przewlekłej niewydolności serca u osób dorosłych (patrz również podpunkt Kiedy nie stosować leku Amrap”),  leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, tzw. NLPZ, takie jak ibuprofen lub indometacyna i kwas acetylosalicylowy),  leki przeciwnowotworowe (stosowane w chemioterapii),  leki zapobiegające odrzuceniu przez organizm przeszczepionego narządu, takie jak np. cyklosporyna,  leki moczopędne (diuretyki), takie jak furosemid,  antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskiren (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku Amrap:” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”),  leki zwiększające stężenie potasu we krwi, takie jak: spironolakton, triamteren, amiloryd, sole potasu i heparyna (lek przeciwzakrzepowy),  steroidowe leki przeciwzapalne, takie jak prednizolon,  allopurynol (lek stosowany w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego we krwi),  prokainamid (lek stosowany w zaburzeniach czynności serca),  temsyrolimus (stosowany w leczeniu raka),  syrolimus, ewerolimus (stosowane, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepionego narządu),  wildagliptynę (stosowaną w leczeniu cukrzycy typu 2),  racekadotryl (stosowany w leczeniu biegunki),  ketokonazol i itrakonazol (leki przeciwgrzybicze),  rytonawir, indynawir, nelfinawir (tak zwane inhibitory proteazy, stosowane w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV),  ryfampicynę, erytromycynę, klarytromycynę (antybiotyki stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie),  trimetoprim lub kotrimoksazol - lek złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol (stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie),  werapamil, diltiazem(leki stosowane w leczeniu chorób serca lub wysokiego ciśnienia tetniczego),  dantrolen (stosowany w infuzji w ciężkich zaburzeniach temperatury ciała),
 takrolimus (lek stosowany w celu kontrolowania reakcji odpornościowych organizmu, co umożliwia przyjęcie przeszczepionego narządu),  symwastatynę (lek zmniejszający stężenie cholesterolu).
Należy powiedzieć lekarzowi o przyjmowaniu któregokolwiek z następujących leków. Amrap może mieć wpływ na działanie tych leków:  Leki przeciwcukrzycowe, takie jak doustne leki zmniejszające stężenie glukozy i insulina. Amrap może zmniejszać stężenie glukozy (cukru) we krwi. Podczas stosowania leku Amrap należy regularnie oznaczać stężenie glukozy we krwi.  Lit (stosowany w leczeniu zaburzeń psychicznych). Amrap może zwiększać stężenie litu we krwi. Lekarz zaleci regularne oznaczanie stężenia litu we krwi.  Symwastatyna (lek zmniejszający stężenie cholesterolu we krwi). Amrap może powodować zwiększenie stężenia symwastatyny we krwi.
Jeśli którakolwiek z powyższych sytuacji dotyczy pacjenta (lub w razie jakichkolwiek wątpliwości), przed zastosowaniem leku Amrap należy skonsultować się z lekarzem.
Amrap z jedzeniem, piciem i alkoholem Amrap można przyjmować niezależnie od posiłków. Picie alkoholu podczas stosowania leku Amrap może spowodować zawroty głowy lub oszołomienie. W razie wątpliwości dotyczących dopuszczalnej ilości alkoholu, którą można spożyć podczas przyjmowania leku Amrap, pacjent powinien poradzić się lekarza, gdyż działania leków zmniejszających ciśnienie tętnicze krwi i alkoholu mogą się sumować. Podczas przyjmowania leku Amrap nie należy pić soku grejpfrutowego ani jeść grejpfrutów, ponieważ mogą one prowadzić do zwiększenia stężenia substancji czynnej - amlodypiny w osoczu, co może spowodować nieprzewidywalne nasilenie działania obniżającego ciśnienie krwi leku Amrap.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Nie należy przyjmować leku Amrap w trakcie pierwszych 12 tygodni ciąży oraz nie wolno przyjmować leku Amrap od 13. tygodnia ciąży, ponieważ jego stosowanie może być szkodliwe dla dziecka. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie stosowania leku Amrap, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi. W sytuacji planowania ciąży zmianę na inny, odpowiedni w okresie ciąży lek należy przeprowadzić z wyprzedzeniem, jeszcze przed planowaną ciążą.
Karmienie piersią Wykazano, że małe ilości amlodypiny przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy przyjmować leku Amrap w okresie karmienia piersią. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Płodność Brak wystarczających danych dotyczących potencjalnego wpływu na płodność.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Amrap może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jeśli lek Amrap będzie powodował nudności, zawroty głowy, zmęczenie lub bóle głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn i należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Takie działania niepożądane mają miejsce głównie na początku leczenia oraz w wyniku zmiany dotychczasowego leczenia.
Lek Amrap zawiera sód Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej kapsułce, co oznacza zasadniczo, że jest „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Amrap

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. W przypadku wrażenia, że działanie leku Amrap jest zbyt mocne lub za słabe, należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
Lek należy przyjmować doustnie, codziennie o tej samej porze, przed lub po posiłku. Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając płynem. Nie wolno przyjmować leku Amrap z sokiem grejpfrutowym. Lek Amrap powinien być przyjmowany raz na dobę. W zależności od uzyskanego działania lekarz może dostosować dawkę. Maksymalna dawka to jedna kapsułka o mocy 10 mg+10 mg raz na dobę.
Pacjenci w podeszłym wieku Lekarz zaleci mniejszą dawkę początkową i wolniej będzie zwiększać dawkę.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania leku Amrap u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak dostępnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Lekarz może zalecić stosowanie innej dawki leku.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Amrap Przyjęcie zbyt dużej dawki leku może spowodować, że ciśnienie tętnicze będzie bardzo niskie lub nawet niebezpiecznie niskie. Mogą wystąpić zawroty głowy, oszołomienie, omdlenie lub osłabienie. Jeśli spadek ciśnienia będzie zbyt gwałtowny, może dojść do wstrząsu. Skóra pacjenta może stać się zimna i spocona; pacjent może stracić przytomność. W razie przyjęcia zbyt dużej dawki leku należy natychmiast zgłosić się do lekarza lub udać się do oddziału ratunkowego najbliższego szpitala. Nie wolno samemu prowadzić samochodu w drodze do szpitala, należy poprosić kogoś o zawiezienie lub wezwać karetkę. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku. Dzięki temu lekarz będzie wiedział jaki lek został przyjęty.
Pominięcie przyjęcia leku Amrap Jeśli pacjent zapomni o przyjęciu kapsułki, należy tę dawkę całkowicie pominąć. Należy przyjąć następną dawkę o stałej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Amrap Lekarz określi, jak długo należy przyjmować lek. Jeśli pacjent zaprzestanie przyjmowania leku wcześniej niż zaleci to lekarz, objawy choroby mogą nawracać. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy przerwać stosowanie leku Amrap i natychmiast skontaktować się z lekarzem – może być konieczne szybkie leczenie:  Obrzęk twarzy, warg lub gardła utrudniający połykanie lub oddychanie, a także świąd i wysypka. Mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej na lek Amrap.  Ciężkie reakcje skórne, w tym wysypka, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nasilenie wcześniej istniejącej choroby skóry, zaczerwienienie, pęcherze, oddzielanie się skóry (takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub rumień wielopostaciowy) lub wystąpienie innej reakcji alergicznej.
Częstość wyżej wymienionych ciężkich działań niepożądanych jest nieznana (nie może zostać ustalona na podstawie dostępnych danych).
Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi:  Przyspieszona czynność serca, nierówna lub mocna czynność serca (kołatanie serca), ból w klatce piersiowej, uczucie ucisku w klatce piersiowej lub cięższe zaburzenia, w tym zawał serca lub udar mózgu.  Duszność lub kaszel – mogą to być objawy choroby płuc.  Łatwiejsze powstawanie siniaków, przedłużony czas krwawienia, krwawienia różnego rodzaju (np. krwawienia z dziąseł), czerwone plamiste wybroczyny na skórze lub większa niż zwykle skłonność do zakażeń, ból gardła i gorączka, uczucie zmęczenia, omdlenie, zawroty głowy lub bladość skóry - mogą to być objawy choroby krwi lub szpiku kostnego.  Silny ból w nadbrzuszu mogący promieniować do pleców - może to być objaw zapalenia trzustki.  Gorączka, dreszcze, zmęczenie, utrata apetytu, ból żołądka, nudności, zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka) - mogą to być objawy chorób wątroby, takich jak zapalenie wątroby lub uszkodzenie wątroby.
Inne działania niepożądane: Jeśli którekolwiek z poniższych działań niepożądanych nasili się lub będzie utrzymywać się dłużej niż kilka dni, należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Bardzo często (mogą dotyczyć co najmniej 1 na 10 pacjentów)  Obrzęk okolicy kostek (opuchlizna).
Często (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 osób)  Senność (zwłaszcza na początku leczenia).  Kołatanie serca (odczuwanie bicia serca), nagłe zaczerwienienie twarzy.  Ból głowy lub uczucie zmęczenia, osłabienie.  Zawroty głowy: mogą występować częściej na początku stosowania leku Amrap lub po zwiększeniu jego dawki.  Omdlenie, niedociśnienie tętnicze (nieprawidłowo niskie ciśnienie tętnicze), zwłaszcza podczas nagłego wstawania lub siadania.  Suchy, drażniący kaszel, zapalenie zatok lub oskrzeli, duszność.  Ból brzucha, żołądka lub jelit, zaburzenia rytmu wypróżnień (w tym biegunka lub zaparcie) niestrawność, nudności lub wymioty.  Wysypka skórna z lub bez uniesionych wykwitów.  Ból w klatce piersiowej.  Zaburzenia widzenia, podwójne widzenie.  Kurcze lub bóle mięśni.  Zwiększenie stężenia potasu we krwi, stwierdzane w badaniach krwi.
Niezbyt często (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 100 osób)  Zmiany nastroju, bezsenność.  Drżenie, złe samopoczucie.  Niewyraźne widzenie.  Kichanie lub katar spowodowane zapaleniem błony śluzowej nosa.  Zgaga, suchość błony śluzowej jamy ustnej.  Wypadanie włosów, nadmierne pocenie, świąd skóry, czerwone plamy na skórze, przebarwienia skóry.  Zaburzenia oddawania moczu, zwiększona potrzeba oddawania moczu, szczególnie w nocy; zwiększona częstość oddawania moczu.  Niezdolność do uzyskania erekcji, niesprawność seksualna u mężczyzn, zmniejszenie popędu płciowego u mężczyzn i kobiet.  Dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn.  Ból mięśni lub stawów, ból pleców.  Zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała.
 Zaburzenia równowagi (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego).  Świąd lub nietypowe wrażenia czuciowe, takie jak: drętwienie, mrowienie, kłucie, pieczenie lub cierpnięcie skóry (parestezja), utrata czucia bólu.  Utrata lub zaburzenia smaku.  Zaburzenia snu.  Obniżenie nastroju, lęk, zwiększona nerwowość lub niepokój ruchowy.  Niedrożność nosa, trudności w oddychaniu lub zaostrzenie astmy.  Obrzęk jelit, nazywany „obrzękiem naczynioruchowym jelit”, objawiający się bólem brzucha i wymiotami.  Utrata lub zmniejszenie apetytu (jadłowstręt).  Przyspieszona lub nieregularna czynność serca.  Obrzęk rąk i nóg - może to być objaw zwiększonego zatrzymywania wody w organizmie.  Gorączka.  Zwiększenie liczby niektórych krwinek białych (eozynofilia), stwierdzone w badaniu laboratoryjnym krwi.  Zaburzenia czynności wątroby, trzustki lub nerek, stwierdzone w badaniach laboratoryjnych krwi.
Rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 1000 osób)  Uczucie rozedrgania lub dezorientacji.  Zaczerwienienie i obrzęk języka.  Silne łuszczenie się skóry lub oddzielanie się płatów skóry, swędząca i guzowata wysypka.  Zaburzenia w obrębie paznokci (np. rozluźnienie lub oddzielenie się płytki paznokcia od łożyska).  Wysypka skórna lub powstawanie siniaków.  Pokrzywka.  Plamy na skórze i ziębnięcie kończyn.  Zaczerwienienie, świąd, obrzęk lub łzawienie oczu.  Zaburzenia słuchu i dzwonienie w uszach.  Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwinek białych lub płytek krwi albo zmniejszenie stężenia hemoglobiny, stwierdzane w badaniach laboratoryjnych krwi.
Bardzo rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)  Nadwrażliwość na światło słoneczne.  Zwiększenie stężenia cukru we krwi (hiperglikemia).  Obrzęk dziąseł.  Wzdęcie brzucha (zapalenie błony śluzowej żołądka).  Zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, zażółcenie skóry (żółtaczka), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, co może mieć wpływ na wyniki niektórych badań diagnostycznych.  Zwiększone napięcie mięśni.  Zapalenie naczyń krwionośnych, często z wysypką skórną.  Nadwrażliwość na światło.  Zaburzenia złożone, obejmujące sztywność, drżenie i (lub) trudności w poruszaniu.  Zaburzenia nerwów, mogące powodować osłabienie, mrowienie lub drętwienie (neuropatia obwodowa).
Częstość nieznana (nie może być kreślona na podstawie dostępnych danych)  Skoncentrowany mocz (o ciemnym kolorze), nudności lub wymioty, kurcze mięśni, splątanie i drgawki, mogące być skutkiem niewłaściwego wydzielania ADH (hormonu antydiuretycznego) - jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem.  Drżenie, usztywnienie postawy, maskowatość twarzy, spowolnione ruchy i powłóczenie nogami, chwiejny chód.
Inne opisywane działania niepożądane: Jeśli którekolwiek z poniższych działań niepożądanych nasilą się lub będą utrzymywać się dłużej niż kilka dni, należy powiedzieć o tym lekarzowi.  Trudności w koncentracji.
 Obrzęk błony śluzowej jamy ustnej.  Zmniejszenie liczby krwinek we krwi, stwierdzone w badaniach laboratoryjnych krwi.  Zmniejszenie stężenia sodu we krwi, stwierdzone w badaniach laboratoryjnych krwi.  Zmiana koloru palców rąk i stóp w wyniku wychłodzenia, a następnie mrowienie lub ból po ogrzaniu (objaw Raynauda).  Spowolnienie lub zaburzenia reakcji.  Zaburzenia węchu.  Łuszczyca.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 E-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Amrap

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po: (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Amrap
 Substancjami czynnymi leku są: Amrap, 2,5 mg + 5mg: każda kapsułka zawiera 2,5 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Amrap, 5 mg+5 mg: każda kapsułka zawiera 5 mg ramiprylu oraz5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Amrap, 10 mg +5 mg: każda kapsułka zawiera 10 mg ramiprylu oraz5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Amrap, 5 mg + 10 mg: każda kapsułka zawiera 5 mg ramiprylu oraz10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Amrap, 10 mg+10 mg: każda kapsułka zawiera 10 mg ramiprylu oraz10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.
 Pozostałe składniki Amrap (2,5 mg + 5 mg, 5 mg + 5 mg, 10 mg + 5 mg, 5 mg + 10 mg) to: celuloza mikrokrystaliczna, wapnia wodorofosforan bezwodny, skrobia kukurydziana żelowana,
karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), sodu stearylofumaran, żelaza tlenek czerwony (E172), tytanu dwutlenek (E171), żelatyna.
 Pozostałe składniki Amrap (10 mg + 10 mg) to: celuloza mikrokrystaliczna, wapnia wodorofosforan bezwodny, skrobia kukurydziana żelowana, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), sodu stearylofumaran, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172),żelaza tlenek czarny (E 172),tytanu dwutlenek (E171), żelatyna.

Jak wygląda lek Amrap i co zawiera opakowanie Amrap, 2,5 mg + 5 mg: twarde, żelatynowe kapsułki, wielkość 1; wieczko kapsułki: nieprzezroczysty, bladoróżowy kolor; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, biały kolor. Zawartość kapsułki: biały lub prawie biały proszek. Amrap, 5 mg + 5 mg: twarde, żelatynowe kapsułki, wielkość 1; wieczko kapsułki: nieprzezroczysty, różowy kolor; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, biały kolor. Zawartość kapsułki: biały lub prawie biały proszek. Amrap, 10 mg + 5 mg: twarde, żelatynowe kapsułki, wielkość 1; wieczko kapsułki: nieprzezroczysty, ciemnoróżowy kolor; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, biały kolor. Zawartość kapsułki: biały lub prawie biały proszek. Amrap, 5 mg + 10 mg: twarde, żelatynowe kapsułki, wielkość 1; wieczko kapsułki: nieprzezroczysty, czerwonobrunatny; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, biały kolor. Zawartość kapsułki: biały lub prawie biały proszek. Amrap, 10 mg + 10 mg: twarde, żelatynowe kapsułki, wielkość 1; wieczko kapsułki: nieprzezroczysty, brunatny kolor; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, biały kolor. Zawartość kapsułki: biały lub prawie biały proszek.
Lek Amrap dostępny jest w opakowaniach o następującej wielkości: 28kapsułek, twardych.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Sanofi-Aventis Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 17
Wytwórca Adamed Pharma S.A. ul. Szkolna 33, 95-054 Ksawerów
Adamed Pharma S.A. ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do:
Sanofi-Aventis Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 17
Data ostatniej aktualizacji ulotki:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Amrap, 2,5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Amrap, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Amrap, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde Amrap, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde Amrap, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Amrap, 2,5 mg + 5 mg: każda kapsułka zawiera 2,5 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Amrap, 5 mg + 5 mg: każda kapsułka zawiera 5 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Amrap, 10 mg + 5 mg: każda kapsułka zawiera 10 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Amrap, 5 mg + 10 mg: każda kapsułka zawiera 5 mg ramiprylu oraz 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Amrap, 10 mg + 10 mg: każda kapsułka zawiera 10 mg ramiprylu oraz 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.
Substancje pomocznicze o znanym działaniu: sód Amrap: Każda kapsułka zawiera 0,26 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda
Amrap, 2,5 mg + 5 mg: twarde, żelatynowe kapsułki, wielkość 1; wieczko kapsułki: nieprzezroczyste, barwy bladoróżowej; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, barwy białej. Zawartość kapsułki: biały lub prawie biały proszek. Amrap, 5 mg + 5 mg: twarde, żelatynowe kapsułki, wielkość 1; wieczko kapsułki: nieprzezroczyste, barwy różowej; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, barwy białej. Zawartość kapsułki: biały lub prawie biały proszek. Amrap, 10 mg + 5 mg: twarde, żelatynowe kapsułki, wielkość 1; wieczko kapsułki: nieprzezroczyste, barwy ciemnoróżowej; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, barwy białej. Zawartość kapsułki: biały lub prawie biały proszek. Amrap, 5 mg + 10 mg: twarde, żelatynowe kapsułki, wielkość 1; wieczko kapsułki: nieprzezroczyste, barwy czerwonobrunatnej; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, barwy białej. Zawartość kapsułki: biały lub prawie biały proszek. Amrap, 10 mg + 10 mg: twarde, żelatynowe kapsułki, wielkość 1; wieczko kapsułki: nieprzezroczyste, barwy brunatnej; korpus kapsułki: nieprzezroczysty, barwy białej. Zawartość kapsułki: biały lub prawie biały proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych. Amrap jest wskazany jako leczenie zastępcze w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia w wyniku stosowania ramiprylu i amlodypiny w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Nie należy rozpoczynać leczenia nadciśnienia tętniczego od produktu Amrap. Dawka obydwu substancji czynnych powinna zostać ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta, w celu właściwej kontroli ciśnienia krwi. Jeśli konieczna okaże się zmiana dawki, należy określić oddzielnie odpowiednią dawkę ramiprylu i amlodypiny i dopiero po dostosowaniu dawki każdej z substancji czynnych można zastosować produkt Amrap.
Zalecana dawka to jedna kapsułka na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi (10 mg+10 mg) w jednej kapsułce.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy osobno ustalać dawki ramiprylu i amlodypiny. Ramipryl ulega dializie w niewielkim stopniu. Produkt leczniczy powinien być podany po kilku godzinach od zakończenia hemodializy. Amlodypina nie jest eliminowana z organizmu za pomocą dializy. Powinna być podawana ze szczególną ostrożnością u pacjentów poddawanych dializie. Podczas stosowania produktu Amrap należy monitorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W razie pogorszenia się czynności nerek, stosowanie produktu Amrap należy przerwać, a wchodzące w jego skład substancje czynne podawać osobno, w odpowiednio dostosowanych dawkach.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby maksymalna dawka dobowa ramiprylu wynosi 2,5 mg. Dla amlodypiny, schemat dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie został ustalony, dlatego należy zachować ostrożność podczas dostosowywania dawki amlodypiny oraz rozpocząć leczenie od możliwie najmniejszej dawki z zalecanego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie amlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać.
Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki.
Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Amrap u dzieci nie zostały ustalone. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3. Nie ustalono zaleceń odnośnie dawkowania u dzieci.
Sposób podawania Amrap można przyjmować niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na wchłanianie ramiprylu i amlodypiny. Amrap należy przyjmować raz na dobę, o tej samej porze.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ramipryl, amlodypinę, inne inhibitory ACE (inhibitory konwertazy angiotensyny), pochodne dihydropiridyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Związane z ramiprylem - Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Amrap z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1) - Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II) - Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (patrz punkty

4.4 i 4.5)

- Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5) - Znaczące obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6) - Niedociśnienie lub niestabilny hemodynamicznie stan pacjenta.
Związane z amlodypiną - Ciężkie niedociśnienie - Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny) - Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia) - Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących leki moczopędne, ponieważ objętość wewnątrznaczyniowa i (lub) stężenie sodu w organizmie może ulec zmniejszeniu. Należy monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia.
Związane z ramiprylem Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Szczególne grupy pacjentów Ciąża Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE w okresie ciąży, z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży, należy niezwłocznie przerwać podawanie inhibitorów ACE i jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Pacjenci szczególnie narażeni na wystąpienie niedociśnienia Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ostry, znaczny spadek ciśnienia krwi i pogorszenie czynności nerek w wyniku hamowania ACE. Takie ryzyko występuje zwłaszcza wtedy, gdy inhibitor ACE lub jednocześnie podawany lek moczopędny stosowany jest po raz pierwszy lub podczas pierwszego zwiększenia dawki. Znaczącą aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron można przewidzieć, i w takich przypadkach niezbędny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykład u pacjentów: - z ciężkim nadciśnieniem tętniczym. - z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca. - z istotnym hemodynamicznie utrudnieniem napływu lub odpływu krwi z lewej komory (np. zwężenie zastawki aortalnej lub zastawki mitralnej). - z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i drugą czynną nerką. - u których wystąpiła lub może wystąpić utrata płynów i elektrolitów (w tym u pacjentów stosujących leki moczopędne). - z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem. - poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu ogólnemu lekami powodującymi niedociśnienie tętnicze.
Na ogół zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia wyrównać odwodnienie, hipowolemię i niedobór sodu (u chorych z niewydolnością serca takie działania trzeba jednak dokładnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego). - Przemijająca lub trwała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego. - Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem mięśnia sercowego lub mózgu, w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego. Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.
Osoby w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.
Zabiegi chirurgiczne W miarę możliwości zaleca się zaprzestanie podawania inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, dobę przed operacją.
Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i kontrolować podczas leczenia, korygując dawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.
Obrzęk naczynioruchowy Odnotowano obrzęk naczynioruchowy u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). Ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych i języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń) może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, takie jak: inhibitory mTOR [(ang. mammalian target of rapamycin, ssaczy cel rapamycycny), (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus)], wildagliptyna lub inhibitory neprylizyny (endopeptydazy obojętnej – NEP, takie jak racekadotryl). Jednoczesne stosowanie ramiprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.5). Należy odstawić ramipryl w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie doraźne w warunkach szpitalnych. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją, co najmniej przez 12 do 24 godzin i zostać wypisany ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. Odnotowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). U pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez takich objawów).
Reakcje anafilaktyczne podczas leczenia odczulającego Prawdopodobieństwo oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomo anafilaktycznych wywołanych jadem owadów, a także innymi alergenami, zwiększa się pod wpływem zahamowania ACE. Przed odczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.
Monitorowanie stężenia elektrolitów: Hiperkaliemia U niektórych chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem odnotowano hiperkaliemię. Do osób ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci: z niewydolnością nerek, w wieku >70 lat, z niekontrolowaną cukrzycą, stosujący zamienniki soli kuchennej zawierające potas, przyjmujący leki moczopędne oszczędzające potas lub inne leki mogące zwiększać stężenie potasu w surowicy. Czynnikami ryzyka są także stany, takie jak: odwodnienie, ostra niewydolność serca lub zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca oraz kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych produktów leczniczych jest konieczne, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).
Monitorowanie stężenia elektrolitów: Hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano występowanie zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) z późniejszą hiponatremią. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u innych pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia hiponatremii zaleca się regularne oznaczanie stężenia sodu w surowicy.
Neutropenia i (lub) agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię i (lub) agranulocytozę, a także trombocytopenię, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia możliwej leukopenii. Częstsze wykonywanie badań kontrolnych zaleca się w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, chorujących równocześnie na kolagenozę (np. chorych na toczeń rumieniowaty lub twardzinę) i u wszystkich pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany w morfologii krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej, niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może obniżać ciśnienie tętnicze krwi mniej skutecznie u pacjentów rasy czarnej, niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Kaszel U pacjentów stosujących inhibitory ACE odnotowano występowanie kaszlu. Charakterystyczne jest, że kaszel ten jest suchy, uporczywy i ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel indukowany leczeniem inhibitorami ACE należy wziąć pod uwagę w trakcie diagnostyki różnicowej kaszlu.
Związane z amlodypiną Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.
Szczególne grupy pacjentów
Niewydolność serca Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długoterminowym badaniu klinicznym, kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), opisywana częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz punkt 5.1). Leki z grupy antagonistów kanału wapniowego, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u chorych z zastoinową niewydolnością serca, gdyż leki te mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. W związku z tym leczenie amlodypiną należy zaczynać od możliwie najmniejszej dawki i zachowywać ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby konieczne może być stopniowe zwiększanie dawki i staranne obserwowanie pacjentów.
Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek amlodypina może być stosowana w zalecanych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypina nie podlega dializie.
Ostrzeżenie odnośnie substancji pomocniczych Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej kapsułce, co oznacza zasadniczo, że jest „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Związane z ramiprylem Leczenie skojarzone przeciwskazane Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE wraz z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Amrap.
Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym. Do takich metod należą: hemodializa lub hemofiltracja z zastosowaniem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, ponieważ zwiększają one ryzyko ciężkich reakcji rzekomo anafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie błony dializacyjnej innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.
Środki ostrożności Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA): Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3,

4.4 i 5.1).

Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści receptora angiotensyny II, trimetoprim oraz produkt złożony zawierajacy trimetoprim z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna) Ze względu na możliwość hiperkaliemii wymagane jest ścisłe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Leki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2).
Sympatykomimetyki oraz inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego.
Trimetoprim oraz lek łączony zawierajacy trimetoprim z sulfametoksazolem Obserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE i trimetoprim oraz trimetoprim w połączeniu z sulfametoksazolem.
Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą wpływać na liczbę krwinek Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).
Sole litu Inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, dlatego może wystąpić nasilone działanie toksyczne litu. Konieczne jest monitorowanie stężenia litu we krwi.
Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina Może wystąpić hipoglikemia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy Należy uwzględnić możliwość osłabienia przeciwnadciśnieniowego działania ramiprylu. Ponadto, jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi.
Inhibory mTOR lub wildagliptyna U pacjentów jednocześnie przyjmujących leki, takie jak: inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna możliwe jest zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.4). Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego podawania z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, podawanie amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosowania dawki takrolimusu.
Inhibitory neprylizyny (NEP) Zgłaszano zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE wraz z inhibitorami NEP, takimi jak racekadotryl (patrz punkt 4.4).
Związane z amlodypiną Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę
Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie amlodypiny i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; werapamil, diltiazem) może prowadzić do zwiększenia, w tym znacznego, narażenia na amlodypinę, skutkującego zwiększonym ryzykiem niedociśnienia. Kliniczne znaczenie tych zmian w farmakokinetyce może być większe u osób w podeszłym wieku. W związku z tym zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną pacjentów i ewentualne dostosowanie dawki. Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących klarytromycynę z amlodypiną. Ścisła obserwacja pacjentów jest zalecana, gdy amlodypina podawana jest jednocześnie z klarytromycyną.
Induktory CYP3A4 Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca Hypericum perforatum), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć konieczność modyfikacji dawki. Podczas przyjmowania amlodypiny nie należy jeść grejpfrutów ani pić soku grejpfrutowego, gdyż u niektórych pacjentów może to zwiększać biodostępność leku, prowadząc do silniejszego działania obniżającego ciśnienie tętnicze.
Dantrolen (we wlewie) U zwierząt, po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu, obserwowano zakończone zgonem migotanie komór i zapaść krążeniową, związane z hiperkaliemią. Z uwagi na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego, takich jak amlodypina, u pacjentów ze skłonnością do hipertermii złośliwej i leczonych z powodu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze
Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.
Takrolimus W przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu.
Inhibitory kinazy mTOR Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W trakcie jednoczesnego stosowania z inhibitorami mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na inhibitory mTOR.
Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników ani jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (zakres 0 - 40%). U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę.
Symwastatyna Jednoczesne, wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie o 77% narażenia na symwastatynę, w porównaniu do narażenia na symwastatynę stosowaną w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę, maksymalna dawka dobowa symwastatyny wynosi 20 mg.
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie wpływu poszczególnych składników produktu złożonego na ciążę i karmienie piersią: Nie zaleca się stosowania produktu Amrap w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane. Nie zaleca się stosowania produktu Amrap w okresie karmienia piersią. Decyzję o tym, czy kontynuować i (lub) przerwać karmienie piersią lub kontynuować i (lub) przerwać leczenie produktem Amrap należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia amlodypiną dla matki.
Ciąża
Związane z ramiprylem Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecane jest zastosowanie innego leczenia przeciwnadciśnieniowego, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy niezwłocznie przerwać podawanie inhibitorów ACE i jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć inne leczenie. Narażenie na inhibitory ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje szkodliwe działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeśli narażenie na inhibitory ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się przeprowadzenie badania ultrasonograficznego oceniającego czynność nerek i kości czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE należy ściśle obserwować, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Związane z amlodypiną Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na płodność po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny u kobiet w ciąży jest zalecane jedynie w przypadku, jeśli nie można zastosować innego, bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba podstawowa wiaże się z większym zagrożeniem dla matki lub płodu.
Karmienie piersią Związane z ramiprylem Ze względu na niewystarczające dane dotyczące stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego stosowania, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. Zaleca się podawanie innych produktów, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią.
Związane z amlodypiną Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Decyzja o kontynuacji i (lub) rezygnacji z karmienia piersią lub kontynuacji i (lub) zaprzestaniu terapii amlodypiną, powinna być podejmowana po rozważeniu potencjalnych korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia amlodypiną dla matki.
Płodność U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych opisywano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników. Kliniczne dane na temat potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Amrap wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy, ból głowy, uczucie zmęczenia) mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, stanowiąc w ten sposób zagrożenie w sytuacjach, gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn). Takie działania niepożądane mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie z innych produktów leczniczych. Zaleca się zachowanie ostrożności szczególnie na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu to: uporczywy, suchy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem. Ciężkie działania niepożądane to: udar mózgu, zawał serca, obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, niewydolność nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne i neutropenia i (lub) agranulocytoza. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w okresie leczenia amlodypiną, były: senność, zawroty głowy, bóle głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie twarzy, bóle brzucha, nudności, obrzęk kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia. Działania niepożądane zostały uporządkowane według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania ramiprylu i amlodypiny w monoterapii:
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Ramipryl Amlodypina Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często eozynofilia Rzadko zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia i agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, małopłytkowość

Bardzo rzadko leukopenia, małopłytkowość
Częstość nieznana niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko reakcje alergiczne Częstość nieznana reakcje anafilaktyczne lub rzekomo anafilaktyczne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych
Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często zwiększenie stężenia potasu we krwi
Niezbyt często jadłowstręt, zmniejszenie apetytu
Bardzo rzadko hiperglikemia Częstość nieznana zmniejszenie stężenia sodu we krwi
Zaburzenia psychiczne Niezbyt często obniżenie nastroju, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu, w tym senność bezsenność, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja Rzadko stan splątania splątanie Częstość nieznana zaburzenia uwagi Zaburzenia układu nerwowego Często bóle głowy, zawroty głowy senność, ból głowy, zawroty głowy, (zwłaszcza na początku leczenia)
Niezbyt często zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezja, osłabienie czucia smaku, zaburzenia smaku drżenie, zaburzenia smaku, omdlenia, niedoczulica, parestezje Rzadko drżenie, zaburzenia równowagi
Bardzo rzadko wzmożone napięcie mięśniowe, neuropatia obwodowa Częstość nieznana niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia sprawności psychoruchowej, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu zaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia oka Często zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie)
Niezbyt często zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie

Rzadko zapalenie spojówek Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często szumy uszne Rzadko zaburzenia słuchu, szumy uszne
Zaburzenia serca Często kołatanie serca Niezbyt często niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu, kołatanie serca, obrzęki obwodowe zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków) Bardzo rzadko zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często niedociśnienie, hipotonia ortostatyczna, omdlenia nagłe zaczerwienienie twarzy Niezbyt często nagłe zaczerwienienie twarzy niedociśnienie Rzadko zwężenie naczyń krwionośnych, hipoperfuzja, zapalenie naczyń krwionośnych
Bardzo rzadko zapalenie naczyń krwionośnych Częstość nieznana objaw Raynauda Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często nieproduktywny, drażniący kaszel; zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, duszność duszność Niezbyt często skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, obrzęk błony śluzowej nosa kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dyskomfort w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty ból brzucha, nudności, niestrawność, zaburzenia rytmu wypróżniania (w tym biegunka i zaparcie) Niezbyt często zapalenie trzustki (u pacjentów leczonych inhibitorami ACE wyjątkowo rzadko odnotowano przypadki zgonu z tego powodu), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, suchość w jamie ustnej wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej Rzadko zapalenie języka Bardzo rzadko zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł Częstość nieznana aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej
Rzadko żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie hepatocytów
Bardzo rzadko zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych* Częstość nieznana ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (bardzo rzadko zakończone zgonem)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często wysypka, w szczególności plamisto-grudkowa
Niezbyt często obrzęk naczynioruchowy; niedrożność dróg oddechowych w wyniku obrzęku naczynioruchowego może w wyjątkowych przypadkach doprowadzić do zgonu, świąd, nadmierne pocenie łysienie, plamica, przebarwienia skóry, nadmierne pocenie, świąd, wysypka, wykwit, pokrzywka Rzadko złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się paznokcia od łożyska
Bardzo rzadko nadwrażliwość na światło obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa- Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło Częstość nieznana toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, pęcherzykowata lub liszajowata osutka, łysienie toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często kurcze mięśni, bóle mięśni obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni Niezbyt często bóle stawów ból stawów, ból mięśni, ból pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększenie diurezy, nasilenie wcześniej występującego białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi zaburzenia oddawania moczu, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie częstości oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często przemijająca impotencja, zmniejszenie libido impotencja, ginekomastia Częstość nieznana ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często obrzęk
Często ból w klatce piersiowej, zmęczenie zmęczenie, osłabienie
Niezbyt często gorączka ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie
Rzadko osłabienie Badania diagnostyczne Niezbyt często zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Związane z ramiprylem
Objawy Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek.

Leczenie Pacjenta należy uważnie obserwować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Do zalecanych metod należy wstępne odtrucie (płukanie żołądka i podawanie środków adsorbujących) oraz postępowanie w celu zachowania równowagi hemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów alfa-1-adrenergicznyh lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.
Związane z amlodypiną
Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest niewielkie.
Objawy Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie ogólnoustrojowe, prowadzące do wstrząsu, w tym wstrząsu zakończonego zgonem.
Leczenie Klinicznie istotne niedociśnienie, spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga intensywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym regularnego monitorowania czynności serca i płuc, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości wewnątrznaczyniowej i ilości wydalanego moczu. Pomocne w przywróceniu prawidłowego napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego krwi, mogą być leki obkurczające naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Dożylne podanie glukonianu wapnia może skutecznie zadziałać, znosząc hamujący wpływ amlodypiny na kanały wapniowe. W niektórych przypadkach można wykonać płukanie żołądka. Wykazano, że u zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego w czasie do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg zmniejszało stopień wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z antagonistami kanałów wapniowych kod ATC: C09BB07.
Związane z ramiprylem
Mechanizm działania Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje aktywność enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do czynnej substancji kurczącej naczynia krwionośne - angiotensyny II, a także katalizuje rozpad bradykininy, hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszona synteza angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych. Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.
Działanie farmakodynamiczne Właściwości przeciwnadciśnieniowe Podanie ramiprylu prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. Na ogół nie ma istotnych zmian nerkowego przepływu osocza ani wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia w pozycji leżącej i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca. U większości pacjentów początek działania obniżającego ciśnienie po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu staje się widoczny po upływie 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie po podaniu pojedynczej dawki doustnej występuje zwykle po Maksymalny efekt obniżenia ciśnienia w wyniku długotrwałego leczenia ramiprylem jest na ogół widoczny po 3-4 tygodniach. Wykazano stałość działania przeciwnadciśnieniowego w warunkach leczenia długotrwałego, trwającego 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego wzrostu ciśnienia krwi.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo HOPE (ang. Heart Outcomes Prevention Evaluation), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, będącego następstwem chorób sercowo-naczyniowych o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL) lub palenie papierosów). W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania każdego z pierwotnych punktów końcowych (zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar mózgu) ocenianych pojedynczo, jak i łącznie jako pierwotny złożony punkt końcowy badania.

Tabela 1. Badanie HOPE: Główne wyniki
% Placebo % Ryzyko względne (95% przedział ufności) wartość współczynnika p Wszyscy pacjenci N=4,645 N=4,652 Pierwotne złożone punkty końcowe 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001 Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001 Udar mózgu 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001 Drugorzędowe punkty końcowe:
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS Hospitalizacja z powodu niewydolności serca 3,2 3,5 0,88(0,70-1,10) 0,25 Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną subanalizę badania HOPE, oceniano wpływ dołączenia ramiprylu w dawce 10 mg do stosowanego schematu leczenia, w porównaniu do placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 (i przynajmniej jednym dodatkowym, sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka), z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym. W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada względnej redukcji ryzyka (RRR) wynoszącej 24%; 95%CI [3-40], p = 0,027.
Dzieci i młodzież W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu, z udziałem 244 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat, z nadciśnieniem tętniczym (73% z pierwotnym nadciśnieniem), podawano małe dawki, średnie dawki lub duże dawki ramiprylu w celu osiągnięcia stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego dawkom dla pacjentów dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg na podstawie masy ciała. Po upływie 4 tygodni ramipryl okazał się nieskuteczny pod względem obniżania skurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze w grupie największej dawki. Średnia i duża dawka ramiprylu powodowały istotne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z udokumentowanym nadciśnieniem. Takiego działania leku nie stwierdzano w trwającym 4 tygodnie badaniu ze zwiększaniem dawki, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym odstawiano lek, u 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem), w którym rozkurczowe i skurczowe wartości ciśnienia tętniczego wykazywały umiarkowany efekt „z odbicia”, jednak bez istotnego statystycznie powrotu do wartości początkowych, w przypadku wszystkich badanych poziomów dawkowania, po małej dawce (0,625 mg do 2,5 mg), po średniej dawce (2,5 mg do 10 mg) lub po dużej dawce (5 mg do 20 mg) ramiprylu w przeliczeniu na masę ciała. Ramipryl nie wykazywał liniowej zależności odpowiedzi od dawki w badanej populacji dzieci i młodzieży.
Związane z amlodypiną Mechanizm działania Amlodypina hamuje napływ jonów wapnia; należy do grupy dihydropirydyn (antagonista wolnych kanałów wapniowych lub tzw. „antagonista jonów wapnia”). Hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia serca i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie oporu w naczyniach obwodowych.
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia istotne klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej przez okres 24. godzin. Z uwagi na powolny początek działania leku, w czasie podawania amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego. Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z żadnymi niekorzystnymi działaniami metabolicznymi ani z żadnymi zmianami w stężeniu lipidów. Lek może być stosowany u chorych z astmą, cukrzycą i dną moczanową.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca W obserwacyjnym, długookresowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2), dotyczącym stosowania amlodypiny u chorych z niewydolnością serca w klasie III i IV wg NYHA bez obiektywnych cech świadczących o niedokrwiennym podłożu choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność sercowo- naczyniową. W tej samej populacji stosowanie amlodypiny wiązało się z częstszym zgłaszaniem obrzęku płuc.
Leczenie mające na celu zapobieganie zawałowi serca (badanie ALLHAT) Randomizowane badanie ALLHAT (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) z podwójnie ślepą próbą, dotyczące zachorowalności i śmiertelności zostało przeprowadzone w celu porównania nowszych terapii farmakologicznych: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg na dobę (antagonista kanału wapniowego) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg na dobę (inhibitor ACE) - jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym - chlortalidonem w dawce 12,5- Do badania włączono losowo łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których obserwowano średnio przez okres 4,9 lat. Pacjenci byli obciążeni przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej, w tym: przebyty zawał serca lub udar mózgu (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane zmiany miażdżycowe (łącznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%) lub przerost lewej komory stwierdzony na podstawie elektrokardiogramu lub echokardiograficznie (20,9%), palenie papierosów (21,9%). Jako pierwotny punkt końcowy rozpatrywano łącznie zgon z powodu choroby niedokrwiennej serca lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem występowania głównego punktu końcowego między terapią opartą na amlodypinie, a terapią opartą na chlortalidonie: ryzyko względne (RR) wynosiło 0,98; 95% przedział ufności (CI) [0,90-1,07], p=0,65. Spośród dodatkowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (składnik złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny, w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy między terapią opartą na amlodypinie, a terapią opartą na chlortalidonie w zakresie śmiertelności całkowitej, RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.
Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i powyżej) W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że amlodypina w obu dawkach obniża skurczowe ciśnienie tętnicze istotnie bardziej niż placebo. Różnica między tymi dwiema dawkami nie była istotna statystycznie. Nie badano wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie ustalono również, jaki jest wpływ leczenia amlodypiną u dzieci w aspekcie zmniejszania zachorowalności i śmiertelności sercowo- naczyniowej po osiągnięciu dorosłości. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Amrap we wszystkich grupach wiekowych u dzieci i młodzieży w wymienionym wskazaniu (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Związane z ramiprylem
Wchłanianie Po podaniu doustnym ramipryl szybko wchłania się z przewodu pokarmowego i w ciągu 1 godziny osiąga maksymalne stężenie w osoczu. Na podstawie ilości odzyskiwanej w moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi, co najmniej 56% i nie zmienia się znacząco w obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-4 godzin po przyjęciu ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę, występuje po około czterech dniach leczenia.
Dystrybucja Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, estru i kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidu ramiprylu i ramiprylatu.
Eliminacja Metabolity ulegają wydaleniu głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Z powodu silnego, wysycenia miejsca wiązania z ACE i powolnej dysocjacji połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje wydłużona końcowa faza eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Stwierdzono, że po wielu dniach podawania ramiprylu raz na dobę, aktywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek: 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z ograniczonej możliwości wiązania ramiprylatu przez enzym. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się jego ani jego metabolitów w mleku kobiecym. Jednak nieznany jest skutek po wielokrotnym podaniu.
Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2). Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Stąd też zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu, obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.
Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu spowalnia się na skutek obniżonej aktywności esteraz wątrobowych, co powoduje zwiększenie stężenia ramiprylu w osoczu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w tej grupy pacjentów nie różnią się jednak od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.
Karmienie piersią Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 10 mg ramiprylu nie jest on wykrywalny w mleku kobiecym. Wpływ wielokrotnego podawania nie jest jednak znany.
Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny ramiprylu został zbadany w grupie 30 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, z masą ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu było obserwowane w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) jak również z dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej grupie dawek. Osiągnięto podobny poziom narażenia na lek po podaniu dawki 0,05 mg/kg mc. u dzieci, w porównaniu z osobami dorosłymi leczonymi ramiprylem w dawce 5 mg. Podanie dawki 0,2 mg/kg mc. u dzieci doprowadziło do uzyskania większego narażenia na lek w porównaniu z maksymalną zalecaną dawką 10 mg u dorosłych na dobę.
Związane z amlodypiną Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza: Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina dobrze się wchłania i osiąga maksymalne stężenia w osoczu między 6. a 12. godziną od podania. Szacuje się, że całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64 do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg mc. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny obecnej w krążeniu ogólnym jest związana z białkami osocza. Pokarm nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny.
Metabolizm i (lub) eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin i umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów, przy czym 10% związku niezmienionego i 60% w postaci metabolitów jest wydalanych z moczem.
Zaburzenia czynności wątroby Istnieją bardzo ograniczone dane na temat podawania amlodypiny chorym z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego efektem jest wydłużony okres półtrwania i zwiększone AUC o około 40-60%.
Osoby w podeszłym wieku Czas do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny u osób młodych i osób w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest na ogół mniejszy, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca były zgodny z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej tych pacjentów.
Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do amlodypiną w dawce od 1,25 do 20 mg, podawanej 1 raz lub 2 razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców i 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie narażenia. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Związane z ramiprylem Stwierdzono, że u psów i gryzoni ramipryl podawany doustnie jest pozbawiony toksyczności ostrej. Badania, w których szczurom, psom i małpom długotrwale podawano doustnie lek, wykazały u wszystkich trzech gatunków zmiany stężeń elektrolitów w osoczu i zmiany w morfologii krwi. U psów i małp dla dawki wynoszącej od 250 mg/kg mc. na dobę, stwierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, będące wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy tolerowały odpowiednio dawki 2, 2,5 i 8 mg/kg mc. na dobę, bez szkodliwych efektów. Badania nad toksycznością reprodukcyjną u szczurów, królików i małp nie wykazały żadnych teratogennych właściwości leku. Produkt nie wpływał szkodliwie na płodność ani samców ani samic szczurów. Podawanie ramiprylu w dawce 50 mg/kg mc. lub większej samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji wywoływało nieodwracalne uszkodzenie nerek (rozdęcie miedniczek) u potomstwa. Szeroko zakrojone badania mutagenności z użyciem wielu układów testowych nie wykazały, by ramipryl miał właściwości mutagenne lub genotoksyczne. Nieodwracalne uszkodzenia nerek były obserwowane u bardzo młodych szczurów, którym podawano jednorazowo ramipryl.
Związane z amlodypiną Toksyczność reprodukcyjna Badania dotyczące reprodukcji u szczurów i myszy wykazały, że stosowanie dawek około 50 krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc., powodowało opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu porodu i zmniejszenie przeżywalności potomstwa.
Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę (przez 64 dni przed kopulacją w przypadku samców i przez 14 dni przed kopulacją w przypadku samic) w dawkach wynoszących do 10 mg/kg mc./dobę (dawki do 8 krotnie większe* od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, licząc w mg/m 2 ). W innym badaniu prowadzonym na szczurach, w którym osobnikom męskim przez 30 dni podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi, w przeliczeniu na mg/kg mc., stwierdzono zmniejszone stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu oraz zmniejszenie liczby plemników oraz dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.
Działanie rakotwórcze i mutagenne U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę przez okres 2 lat, przy stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie uzyskano dowodów na działanie rakotwórcze. Największa dawka (w przypadku myszy zbliżona do maksymalnej, a w przypadku szczurów 2 krotnie* większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg w mg/m 2 ) podawana myszom była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki, natomiast u szczurów były to dawki większe od maksymalnych. Badania mutagenności nie wykazały żadnego wpływu działania leku na poziomie genów oraz na poziomie chromosomów. *Biorąc pod uwagę pacjenta o masie ciała 50 kg

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki: Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Skrobia żelowana, kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran
Amrap, 2,5 mg + 5 mg; 5 mg + 5 mg; 10 mg + 5 mg; 5 mg +10 mg: Otoczka kapsułki, wieczko Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna
Amrap, 10 mg + 10 mg: Otoczka kapsułki, wieczko Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Amrap, 2,5 mg + 5 mg: 2 lata Amrap, 5 mg + 5 mg; 10 mg + 5 mg; 5 mg + 10 mg; 10 mg + 10 mg: 30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Opakowanie zawiera: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 kapsułek, twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU
Sanofi-Aventis Sp. z o.o. ul. Bonifraterska 17

8. NUMER POZWOLENIANA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Amrap 2,5 mg + 5 mg: 22122 Amrap 5 mg + 5 mg: 22123 Amrap 10 mg + 5 mg: 22124 Amrap 5 mg + 10 mg: 22125 Amrap 10 mg + 10 mg: 22126

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07.10.2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO