Memantine Glenmark
Memantini hydrochloridum
Tabletki powlekane 20 mg | Memantini hydrochloridum 20 mg
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Czechy
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika Memantine Glenmark, 10 mg, tabletki powlekane Memantine Glenmark, 20 mg, tabletki powlekane Memantini hydrochloridum Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. -Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. -W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. -Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. -Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki 1.Co to jest lek Memantine Glenmark i w jakim celu się go stosuje 2.Informacje ważne przed zastosowaniem leku Memantine Glenmark 3.Jak stosować lek Memantine Glenmark 4.Możliwe działania niepożądane 5.Jak przechowywać lek Memantine Glenmark 6.Zawartość opakowania i inne informacje 1.Co to jest lek Memantine Glenmark i w jakim celu się go stosuje Memantine Glenmark należy do grupy leków przeciw otępieniu. Utrata pamięci w chorobie Alzheimera spowodowana jest zaburzeniami przekazywania impulsów nerwowych przenoszących informacje w mózgu. W mózgu występują tzw. receptory kwasu N-metylo-D- asparaginowego (NMDA), które biorą udział w przekazywaniu sygnałów nerwowych istotnych dla procesu uczenia się i zapamiętywania. Memantine Glenmark należy do grupy leków określanych jako antagoniści receptorów NMDA. Memantine Glenmark wpływając na receptory NMDA, poprawia przekazywanie impulsów nerwowych i pamięć. •Lek Memantine Glenmark jest stosowany w leczeniu pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. 2.Informacje ważne przed zastosowaniem leku Memantine Glenmark Kiedy nie stosować leku Memantine Glenmark: •jeśli pacjent ma uczulenie na memantyny chlorowodorek lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeżeli pacjent nie jest pewny, czy ta informacja go dotyczy, przed rozpoczęciem stosowania leku Memantine Glenmark powinien omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Memantine Glenmark należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. •jeśli u pacjenta występowały napady padaczkowe; •jeśli pacjent przebył w ostatnim czasie zawał mięśnia sercowego (atak serca) lub u pacjenta występuje zastoinowa niewydolność serca, lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (wysokie ciśnienie krwi). 1 W powyższych sytuacjach leczenie lekiem Memantine Glenmark powinno być prowadzone pod ścisłą kontrolą lekarza prowadzącego, który regularnie będzie oceniał efekty prowadzonej terapii. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek (problemy z nerkami), lekarz prowadzący powinien ściśle kontrolować czynność nerek podczas stosowania leku Memantine Glenmark i, jeśli to konieczne, odpowiednio dostosowywać jego dawkowanie. Jeśli u pacjenta występuje nerkowa kwasica kanalikowa [ang. RTA, nadmierne stężenie kwaśnych związków we krwi spowodowany niewydolnością nerek (znaczne zaburzenie czynności nerek)] lub ciężkie zakażenie układu moczowego (struktur przez które przepływa mocz), ponieważ może być konieczne dostosowanie przez lekarza dawkowania leku Memantine Glenmark. Należy unikać jednoczesnego stosowania z lekiem Memantine Glenmark takich leków jak: amantadyna (lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona), ketamina (lek stosowany zwykle jako środek znieczulający), dekstrometorfan (lek stosowany zwykle w leczeniu kaszlu) oraz innych leków z grupy antagonistów NMDA. Dzieci i młodzież Nie zaleca się podawania leku Memantine Glenmark dzieciom oraz młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Memantine Glenmark a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. W szczególności stosowanie leku Memantine Glenmark może wpływać na działanie oraz powodować konieczność modyfikacji dawkowania przez lekarza, następujących leków: •amantadyny, ketaminy, dekstrometorfanu •dantrolenu, baklofenu •cymetydyny, ranitydyny, prokainamidu, chinidyny, chininy, nikotyny •hydrochlorotiazydu (lub jakiegokolwiek leku złożonego zawierającego hydrochlorotiazyd) •leków przeciwcholinergicznych (leków stosowanych zwykle w leczeniu zaburzeń ruchowych lub kurczów jelit) •leków przeciwdrgawkowych (leków stosowanych w zapobieganiu i leczeniu napadów drgawkowych) •barbituranów (leków stosowanych głównie jako środki nasenne) •agonistów dopaminergicznych (leków takich jak L-dopa, bromokryptyna) •neuroleptyków (leków stosowanych w leczeniu zaburzeń psychicznych) •doustnych leków przeciwzakrzepowych Jeżeli pacjent idzie do szpitala, powinien poinformować lekarza o stosowaniu leku Memantine Glenmark. Memantine Glenmark z jedzeniem i piciem Należy poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent ostatnio zmienił zasadniczo sposób odżywiania (np. z diety normalnej na ścisłą dietę wegetariańską) lub planuje to zrobić. Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie zaleca się stosowania leku Memantine Glenmark u kobiet w ciąży. Kobiety stosujące lek Memantine Glenmark nie powinny karmić piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lekarz powinien poinformować pacjenta, czy stopień nasilenia choroby pozwala mu na bezpieczne prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. 2 Lek Memantine Glenmark może dodatkowo wpływać na szybkość reakcji, w wyniku czego prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn może być przeciwwskazane. 3.Jak stosować lek Memantine Glenmark Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Dawkowanie Zalecana dawka leku Memantine Glenmark dla pacjentów dorosłych oraz pacjentów w podeszłym wieku to stopniowo, według następującego schematu:
Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian Otoczka Opadry White (03B28796) o składzie: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Memantine Glenmark, 20 mg: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna 98 % Krzemionka koloidalna bezwodna 2 % Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian Otoczka Opadry 03B84713 Pink o składzie: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E172) Jak wygląda lek Memantine Glenmark i co zawiera opakowanie Memantine Glenmark, 10 mg to białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane o wymiarach około Tabletkę można podzielić na równe dawki. Memantine Glenmark, 20 mg to brązowaworóżowe, owalne tabletki powlekane o wymiarach około Tabletkę można podzielić na równe dawki. Memantine Glenmark, 10 mg i Memantine Glenmark, 20 mg pakowane są w blistry po 28, 56 lub 120 tabletek powlekanych w pudełku tekturowym. Jeden blister zawiera 14 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 5 Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o. o. ul. Osmańska 14 02-823 Warszawa Data ostatniej aktualizacji ulotki: 6
1. tydzień pół tabletki 10 mg
2. tydzień jedna tabletka 10
mg3. tydzień jedna i pół tabletki 10 mg
4. tydzień i kolejne dwie tabletki 10 mg raz na dobę lub
jedna tabletka 20 mg Zwykle dawkowanie rozpoczyna się od stosowania połowy tabletki raz na dobę (1 x 5 mg) przez pierwszy tydzień leczenia. W drugim tygodniu dawkę zwiększa się do jednej tabletki raz na dobę (1 x 10 mg) i do jednej i pół tabletki raz na dobę w trzecim tygodniu leczenia. Począwszy od czwartego tygodnia zwykle stosowana dawka to dwie tabletki 10 mg raz na dobę (1 x 20 mg) lub jedna tabletka 20 mg raz na dobę (1 x 20 mg). Podczas zwiększania dawki należy wziąć pod uwagę, że dostępne są różne moce tabletek. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, lekarz prowadzący ustali dawkę leku w zależności od stopnia nasilenia choroby nerek. W takim przypadku lekarz prowadzący będzie kontrolował czynność nerek w określonych odstępach czasu. Sposób podawania Lek Memantine Glenmark należy stosować doustnie, raz na dobę. Aby leczenie było skuteczne, lek należy przyjmować regularnie każdego dnia o tej samej porze. Tabletki należy połykać, popijając wodą. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabletki 10 mg i 20 mg można podzielić na równe dawki. Czas trwania leczenia Lek Memantine Glenmark należy stosować tak długo, dopóki leczenie będzie skuteczne dla pacjenta. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać przebieg leczenia. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Memantine Glenmark •Na ogół zastosowanie zbyt dużej dawki leku Memantine Glenmark nie powoduje zagrożenia dla zdrowia. Mogą wystąpić nasilone objawy opisane w punkcie 4. „Możliwe działania niepożądane”. •W razie znacznego przedawkowania leku Memantine Glenmark, należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub innym lekarzem, gdyż może być konieczna opieka medyczna. Pominięcie zastosowania leku Memantine Glenmark •Jeśli pacjent zapomni zastosować dawkę leku Memantine Glenmark, to kolejną dawkę leku powinien zastosować o zwykłej porze. •Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. 3 W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 4.Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Jeśli u pacjenta wystąpią działania niepożądane, takie jak napady drgawek, myśli samobójcze, to powinien natychmiast omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Zwykle obserwowane działania niepożądane mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Często występujące działania niepożądane (u mniej niż 1 na 10 pacjentów): •ból głowy, senność, zaparcia, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, duszność, wysokie ciśnienie krwi oraz nadwrażliwość na lek Niezbyt często występujące działania niepożądane (u mniej niż 1 na 100 pacjentów): •zmęczenie, zakażenia grzybicze, dezorientacja, omamy, wymioty, nieprawidłowy chód, niewydolność serca i tworzenie się zakrzepów krwi w żyłach (zakrzepica/zakrzepy z zatorami) Bardzo rzadko występujące działania niepożądane (u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): •napady padaczkowe Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): •zapalenie trzustki, zapalenie wątroby oraz reakcje psychotyczne Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwem. U pacjentów leczonych memantyną zgłaszano takie zdarzenia. Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5.Jak przechowywać lek Memantine Glenmark Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym po: Termin ważności (EXP) lub na blistrze po skrócie EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6.Zawartość opakowania i inne informacje 4 Co zawiera lek Memantine Glenmark Substancją czynną leku jest memantyny chlorowodorek. Każda tabletka powlekana leku Memantine Glenmark, 10 mg zawiera 10 mg memantyny chlorowodorku, co odpowiada 8,31 mg memantyny. Każda tabletka powlekana leku Memantine Glenmark, 20 mg zawiera 20 mg memantyny chlorowodorku, co odpowiada 16,62 mg memantyny. Pozostałe składniki to: Memantine Glenmark, 10 mg: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna 98 %Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian Otoczka Opadry White (03B28796) o składzie: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Memantine Glenmark, 20 mg: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna 98 % Krzemionka koloidalna bezwodna 2 % Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian Otoczka Opadry 03B84713 Pink o składzie: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E172) Jak wygląda lek Memantine Glenmark i co zawiera opakowanie Memantine Glenmark, 10 mg to białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane o wymiarach około Tabletkę można podzielić na równe dawki. Memantine Glenmark, 20 mg to brązowaworóżowe, owalne tabletki powlekane o wymiarach około Tabletkę można podzielić na równe dawki. Memantine Glenmark, 10 mg i Memantine Glenmark, 20 mg pakowane są w blistry po 28, 56 lub 120 tabletek powlekanych w pudełku tekturowym. Jeden blister zawiera 14 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 5 Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Glenmark Pharmaceuticals Sp. z o. o. ul. Osmańska 14 02-823 Warszawa Data ostatniej aktualizacji ulotki: 6
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Memantine Glenmark, 10 mg, tabletki powlekane
Memantine Glenmark, 20 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg memantyny chlorowodorku, co odpowiada 8,31 mg memantyny.
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg memantyny chlorowodorku, co odpowiada 16,62 mg memantyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Memantine Glenmark, 10 mg to białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane o wymiarach około Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Memantine Glenmark, 20 mg to brązowaworóżowe, owalne tabletki powlekane o wymiarach około Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Leczenie pacjentów z chorobą Alzheimera o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu.
Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający do świadczenie w diagnostyce i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Leczenie można rozpocząć tylko wówczas, gdy osoba sprawująca opiekę zapewni stały nadzór nad przyjmowaniem produktu leczniczego przez pacjenta. Rozpoznanie należy postawić zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi.
Należy regularnie oceniać tolerancję i dawkowanie memantyny, szczególnie w pierwszych trzech miesiącach leczenia. Następnie należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne memantyny oraz tolerancję leczenia przez pacjenta zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne działanie terapeutyczne i dopóki pacjent dobrze toleruje leczenie memantyną. Przerwanie leczenia należy rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego lub gdy pacjent nie toleruje leczenia.
Dorośli Zwiększanie dawki Maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg. W celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, w ciągu pierwszych trzech tygodni leczenia dawkę należy zwiększać stopniowo, o 5 mg co tydzień, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej, zgodnie z następującym schematem:
Począwszy od 4. tygodnia: Pacjent powinien przyjmować dwie tabletki powlekane 10 mg (20 mg) na dobę lub pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 20 mg na dobę.
Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg na dobę.
Osoby w podeszłym wieku Na podstawie badań klinicznych określono, że dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zalecana dawka wynosi 20 mg na dobę (20 mg raz na dobę), tak jak opisano powyżej.
Dzieci i młodzież Produkt Memantine Glenmark nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane przynajmniej przez 7 dni, to dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę zgodnie ze standardowym schematem zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg.
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B w skali Child- Pugh) dostosowanie dawki nie jest wymagane. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ci ężkim zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się podawania produktu Memantine Glenmark u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Sposób podawania Produkt Memantine Glenmark należy podawać raz na dobę o tej samej porze każdego dnia. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z padaczką, z drgawkami w wywiadzie lub u pacjentów z czynnikami predysponującymi do padaczki.
Należy unikać jednoczesnego stosowania antagonistów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), takich jak amantadyna, ketamina lub dekstrometorfan, ponieważ leki te oddziałują z tym samym układem receptorowym co memantyna i w związku z tym cz ęstość oraz nasilenie działań niepożądanych (głównie związanych z ośrodkowym układem nerwowym [OUN]) mogą być większe (patrz również punkt 4.5).
Należy uważnie monitorować stan pacjentów, u których występują czynniki mogące zwiększyć pH moczu (patrz punkt 5.2 „Eliminacja”). Do czynników tych należą: radykalne zmiany diety, np. diety mięsnej na wegetariańską lub przyjmowanie dużych dawek preparatów alkalizujących treść żołądkową. Przyczyną zwiększenia pH moczu może być również nerkowa kwasica cewkowa oraz ciężkie infekcje dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Proteus.
Z większości badań klinicznych wykluczono pacjentów ze świeżo przebytym zawałem mięśnia sercowego, z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca (NYHA III-IV) lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, dlatego liczba dostępnych danych dotyczących podawania memantyny tym pacjentom jest ograniczona. Z tego względu pacjentów z tymi chorobami należy podczas leczenia poddać wnikliwej obserwacji.
Ze względu na właściwości farmakologiczne oraz mechanizm działania memantyny, mogą wystąpić następujące interakcje: Mechanizm działania wskazuje, że jednoczesne podawanie antagonistów NMDA, takich jak memantyna, może zwiększyć działanie L-dopy, agonistów receptorów dopaminergicznych oraz leków przeciwcholinergicznych. Działanie barbituranów i neuroleptyków może ulec osłabieniu. Podawanie memantyny może modyfikować działanie stosowanych jednocześnie leków zmniejszających napięcie mięśni szkieletowych, dantrolenu i baklofenu, konieczne może być więc dostosowanie ich dawki. Nie należy stosować jednocześnie memantyny i amantadyny, gdyż wiąże się to z ryzykiem rozwoju psychozy farmakotoksycznej. Obydwa leki, o podobnej budowie chemicznej, są antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu (patrz również punkt 4.4). Opublikowano też jeden opis przypadku dotyczący możliwego ryzyka zwi ązanego z jednoczesnym stosowaniem memantyny i fenytoiny. Inne substancje czynne, takie jak cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina oraz nikotyna, które tak jak amantadyna wydalane są przy udziale tego samego nerkowego układu transportu kationów, mogą także oddziaływać z memantyną, co może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. Może wystąpić zmniejszenie stężenia hydrochlorotiazydu (HCT) w surowicy, gdy memantyna stosowana jest jednocześnie z HCT lub jakimkolwiek produktem zawierającym HCT. Po wprowadzeniu memantyny do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio – INR) u pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego, wskazane jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub wartości INR u pacjentów leczonych jednocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.
W badaniach farmakokinetycznych (PK) po zastosowaniu pojedynczej dawki młodym zdrowym osobom nie obserwowano istotnych interakcji pomiędzy substancjami czynnymi: memantyną a gliburydem/metforminą lub donepezylem.
W badaniu klinicznym z udziałem młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnego wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy.
Memantyna in vitro nie hamuje aktywności CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksygenazy zawierającej flawinę ani hydrolazy epoksydowej lub sulfationowej.
Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania memantyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na możliwe ryzyko zahamowania wewnątrzmacicznego wzrostu płodu, po ekspozycji na memantynę w stężeniach równych lub minimalnie wyższych od stężeń stosowanych u ludzi (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Memantyny nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy memantyna nie przenika do mleka ludzkiego, jednak biorąc pod uwagę jej lipofilne właściwości, jest to możliwe. Kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią.
Choroba Alzheimera o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim zazwyczaj powoduje upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Produkt Memantine Glenmark wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z czym pacjentów leczonych w warunkach ambulatoryjnych należy poinformować o konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z otępieniem o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, u częstości występowania działań niepożądanych nie różnił się znacząco w grupie przyjmującej memantynę w porównaniu do grupy przyjmującej placebo; działania niepożądane miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które z większą częstością występowały w grupie leczonej memantyną niż w grupie otrzymującej placebo były: zawroty głowy (odpowiednio 6,3% w porównaniu do 5,6%), ból głowy (5,2% w porównaniu do 3,9%), zaparcia (4,6% w porównaniu do 2,6%), senność (3,4% w porównaniu do 2,2%) i nadciśnienie tętnicze (4,1% w porównaniu do 2,8%).
Następujące działania niepożądane, wymienione w poniższej Tabeli, zostały zebrane podczas badań klinicznych memantyny oraz po wprowadzeniu memantyny do obrotu. W każdej grupie o określonej czę stości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów narządowych, używając następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia grzybicze Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość na lek Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Senność Splątanie Omamy 1
Reakcje psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego Często Często Niezbyt często Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia równowagi Nieprawidłowy chód Napady padaczkowe Zaburzenia serca Niezbyt często Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze Zakrzepica żylna/zatorowość Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często Niezbyt często Częstość nieznana Zaparcia Wymioty Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Niezbyt często Bóle głowy Zmęczenie 1 Omamy obserwowano głównie u pacjentów z chorobą Alzheimera o ciężkim nasileniu. 2 Pojedyncze przypadki zgłoszone po wprowadzeniu memantyny do obrotu.
Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami. Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych memantyną zgłaszano takie przypadki.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail: [email protected]
Z przeprowadzonych badań klinicznych oraz doświadczenia po wprowadzeniu memantyny do obrotu dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania.
Objawy Po względnie dużym przedawkowaniu (odpowiednio 200 mg i 105 mg na dobę w ciągu 3 dni) wystąpiło jedynie zmęczenie, osłabienie i (lub) biegunka lub też objawy nie wystąpiły. Po przedawkowaniu memantyny w dawce poniżej 140 mg lub gdy dawka była nieznana u pacjentów obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (splątanie, ospałość, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, pobudzenie, agresja, omamy oraz zaburzony chód) i (lub) żołądkowo-jelitowe (wymioty i biegunka).
W przypadku bardzo dużego przedawkowania pacjent przeżył po przyjęciu doustnym 2 000 mg memantyny i wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (śpiączka przez 10 dni, a później podwójne widzenie i pobudzenie). U pacjenta zastosowano leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent powrócił do zdrowia bez trwałych następstw.
W innym przypadku po przedawkowaniu memantyny w dużej dawce pacjent także przeżył i wyzdrowiał. Pacjent przyjął doustnie 400 mg memantyny. Wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: niepokój, psychoza, omamy wzrokowe, stan przeddrgawkowy, senność, stupor i utrata świadomości.
Leczenie Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe. Nie jest dostępne swoiste antidotum w wypadku zatrucia lub przedawkowania. Należy zastosować odpowiednie standardowe kliniczne procedury usuwania substancji czynnej, np.: płukanie żołądka, podanie węgla leczniczego (zapobieganie ponownemu wejściu do krążenia jelitowo-wątrobowego), zakwaszenie moczu, wymuszona diureza.
W przypadku objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnej nadpobudliwości ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy rozważyć ostrożne leczenie objawowe.
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciw otępieniu, kod ATC: N06DX01.
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że zaburzenia neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego, zwłaszcza receptorów NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), przyczyniają się zarówno do występowania objawów, jak i do postępu choroby w otępieniu neurodegeneracyjnym. Memantyna jest zależnym od potencjału, o średnim powinowactwie i niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA. Modyfikuje działanie patologicznie zwiększonych stężeń glutaminianu, które mogą prowadzić do zaburzenia czynności neuronów.
Badania kliniczne Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w chorobie Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego leczonych ambulatoryjnie przeprowadzono u 252 pacjentów [całkowita punktacja w skali Krótkiej Oceny Stanu Psychicznego (Mini-Mental State Examination – MMSE) na początku badania wynosiła 3 - 14 punktów]. Badanie wykazało po 6 miesiącach korzystny wpływ leczenia memantyną w porównaniu do placebo [analiza obserwowanych przypadków dla oceny funkcjonowania w oparciu o wywiad z pacjentem i opiekunem (clinician ́s interview based impression of change – CIBIC- plus): p=0,025; oceny wykonywania czynności życiowych w chorobie Alzheimera (Alzheimer ́s disease cooperative study – activities of daily living – ADCS-ADLsev ): p=0,003; oceny zaburzeń funkcji poznawczych (severe impairment battery – SIB): p=0,002].
Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w chorobie Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego przeprowadzono u 403 pacjentów (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 10 do 22 punktów). U pacjentów leczonych memantyną zaobserwowano statystycznie znamiennie lepsze działanie terapeutyczne niż u pacjentów przyjmujących placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym: podskala oceny zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – ADAS cog) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) w 24 tygodniu na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (Last Observation Carried Forward – LOCF). W innym badaniu z zastosowaniem memantyny w monoterapii zrandomizowano 470 pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 11 do 23 punktów). W prospektywnie definiowanej początkowej analizie, po dotyczącym skuteczności.
Metaanaliza wyników leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania <20 punktów) pochodzących z sześciu 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy (badania z zastosowaniem memantyny w monoterapii, jak również w z jednocześnie stosowaną stałą dawką inhibitora acetylocholinesterazy) wykazała statystycznie istotną przewagę działania terapeutycznego memantyny nad placebo w zakresie funkcji poznawczych, ogólnej oceny klinicznej oraz codziennego funkcjonowania.
Analiza wyników leczenia pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie we wszystkich trzech punktach oceny, memantyna okazała się statystycznie istotnie lepsza w zapobieganiu pogorszeniu tych wyników; u dwukrotnie większej liczby pacjentów przyjmujących placebo niż pacjentów przyjmują cych memantynę nastąpiło pogorszenie we wszystkich trzech punktach oceny (21% w porównaniu do 11%, p<0,0001).
Wchłanianie Bezwzględna biodostępność memantyny wynosi około 100%. Średni czas (T max )
występuje między 3 a 8 godziną od przyjęcia leku. Nie ma danych, które wskazywałyby na wpływ pokarmu na wchłanianie memantyny.
Dystrybucja Podawanie memantyny w dawkach dobowych 20 mg prowadzi do osiągnięcia stanu równowagi stężeń w osoczu w przedziale od 70 ng/ml do 150 ng/ml (0,5-1 μmol), przy dużej zmienności osobniczej. W przypadku podawania memantyny w dawkach dobowych od 5 mg do 30 mg, obliczona średnia wartość współczynnika rozdziału płyn mózgowo-rdzeniowy a osocze wyniosła 0,52. Objętość dystrybucji wynosi około 10 l/kg. Memantyna wiąże się z białkami osocza w około 45%.
Metabolizm U człowieka około 80% memantyny występuje w krążeniu w postaci niezmienionej. Głównymi metabolitami u człowieka są N-3,5-dimetylogludantan, mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny i 1- nitrozo-3,5-dimetyloadamantanu. Metabolity te nie wykazują działania antagonistycznego w stosunku do NMDA. W badaniach in vitro nie stwierdzono udziału układu enzymatycznego cytochromu P 450 w przemianach metabolicznych.
W badaniu z użyciem podawanej doustnie znakowanej 14 C memantyny, odzyskano średnio 84% podanej dawki w ciągu 20 dni, z czego ponad 99% wydalone zostało przez nerki.
Eliminacja Eliminacja memantyny jest procesem jednowykładniczym, a końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) wynosi od 60 do 100 godzin. U ochotników z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens memantyny (Cl tot ) wynosi 2 . Klirens nerkowy jest częściowo wynikiem wydalania kanalikowego.
W nerkach zachodzi również proces wchłaniania zwrotnego z kanalików, prawdopodobnie przy udziale białek transportujących kationy. Po alkalizacji moczu szybkość wydalania memantyny przez nerki może ulec 7-9-krotnemu zwolnieniu (patrz punkt 4.4). Do alkalizacji moczu może dojść po radykalnej zmianie diety, np. zmiany diety mięsnej na wegetariańską, lub po przyjmowaniu dużych ilości leków alkalizujących treść żołądkową.
Liniowość lub nieliniowość Badania u ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Po podaniu memantyny w dawce dobowej wynoszącej 20 mg, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość k i
(k i
= stała hamowania), która dla memantyny wynosi 0,5 μmol w korze płatów czołowych ludzkiego mózgu.
W krótkotrwałych badaniach na szczurach wykazano, że memantyna – podobnie jak inni antagoniści NMDA – powodowała wystąpienie w obrębie neuronów wakuolizacji oraz martwicy (zmiany typu Olney’a) wyłącznie po podaniu dawek prowadzących do bardzo dużych maksymalnych stężeń w surowicy. Rozwój zmian o typie wakuolizacji i martwicy poprzedzała ataksja oraz inne objawy przedkliniczne. Ponieważ działań tych nie obserwowano w długoterminowych badaniach prowadzonych zarówno na gryzoniach, jak i innych zwierzętach (nie gryzoniach), kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieznane.
W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu dawek memantyny psom i gryzoniom, obserwowano nieregularne występowanie zmian w obrębie narządu wzroku, zmian tych nie stwierdzono u małp. Specjalistyczne badania okulistyczne, prowadzone w ramach badań klinicznych memantyny, nie ujawniły jakichkolwiek zmian w obrębie narządu wzroku.
W badaniach na gryzoniach zaobserwowano odkładanie się fosfolipidów w komórkach makrofagów w płucach, związane z gromadzeniem memantyny w lizosomach. Działanie to znane jest także w przypadku innych substancji czynnych o właściwościach amfifilnych kationów. Istnieje potencjalny związek pomi ędzy tą kumulacją a wakuolizacją obserwowaną w płucach. Działanie to obserwowano jedynie po podawaniu gryzoniom bardzo dużych dawek memantyny. Kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieznane.
W standardowych badaniach nie stwierdzono genotoksyczności memantyny. Badania obejmujące całe życie myszy i szczurów nie wykazały rakotwórczego działania memantyny. Nie stwierdzono działania teratogennego memantyny u szczurów i królików, nawet po podawaniu dawek toksycznych dla matek, nie odnotowano też działań niepożądanych memantyny na płodność. U szczurów zaobserwowano zahamowanie wzrostu płodów po ekspozycji na memantynę takiej samej lub nieznacznie wyższej od ekspozycji u ludzi.
Memantine Glenmark, 10 mg: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna 98 %
Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian
Otoczka Opadry White (03B28796) o składzie: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400
Memantine Glenmark, 20 mg: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna 98 % Krzemionka koloidalna bezwodna 2 % Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian
Otoczka Opadry 03B84713 Pink o składzie: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E172)
Nie dotyczy.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blister PVC/Aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych.
Dostępne wielkości opakowań: Memantine Glenmark, 10 mg: 14, 28, 56, 98, 112, 120, 168, 180 lub 980 (opakowanie szpitalne) tabletek
Memantine Glenmark, 20 mg: 28, 56, 120, lub 980 (opakowanie szpitalne) tabletek
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Bez specjalnych wymagań.
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska
Memantine Glenmark, 10 mg
Memantine Glenmark, 20 mg
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Memantine Glenmark, 10 mg, tabletki powlekane
Memantine Glenmark, 20 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg memantyny chlorowodorku, co odpowiada 8,31 mg memantyny.
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg memantyny chlorowodorku, co odpowiada 16,62 mg memantyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Memantine Glenmark, 10 mg to białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane o wymiarach około Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Memantine Glenmark, 20 mg to brązowaworóżowe, owalne tabletki powlekane o wymiarach około Tabletkę można podzielić na równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie pacjentów z chorobą Alzheimera o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający do świadczenie w diagnostyce i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Leczenie można rozpocząć tylko wówczas, gdy osoba sprawująca opiekę zapewni stały nadzór nad przyjmowaniem produktu leczniczego przez pacjenta. Rozpoznanie należy postawić zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi.
Należy regularnie oceniać tolerancję i dawkowanie memantyny, szczególnie w pierwszych trzech miesiącach leczenia. Następnie należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne memantyny oraz tolerancję leczenia przez pacjenta zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne działanie terapeutyczne i dopóki pacjent dobrze toleruje leczenie memantyną. Przerwanie leczenia należy rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego lub gdy pacjent nie toleruje leczenia.
Dorośli Zwiększanie dawki Maksymalna dawka dobowa wynosi 20 mg. W celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych, w ciągu pierwszych trzech tygodni leczenia dawkę należy zwiększać stopniowo, o 5 mg co tydzień, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej, zgodnie z następującym schematem:
1. tydzień (dzień 1.-7.):
Pacjent powinien przyjmować pół tabletki powlekanej 10 mg (5 mg) na dobę przez 7 dni.2. tydzień (dzień 8.-14.):
Pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 10 mg (10 mg) na dobę przez 7 dni.3. tydzień (dzień 15.-21.):
Pacjent powinien przyjmować jedną i pół tabletki powlekanej 10 mg (15 mg) na dobę przez 7 dni.Począwszy od 4. tygodnia: Pacjent powinien przyjmować dwie tabletki powlekane 10 mg (20 mg) na dobę lub pacjent powinien przyjmować jedną tabletkę powlekaną 20 mg na dobę.
Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg na dobę.
Osoby w podeszłym wieku Na podstawie badań klinicznych określono, że dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zalecana dawka wynosi 20 mg na dobę (20 mg raz na dobę), tak jak opisano powyżej.
Dzieci i młodzież Produkt Memantine Glenmark nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg. Jeśli leczenie jest dobrze tolerowane przynajmniej przez 7 dni, to dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę zgodnie ze standardowym schematem zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) dawka dobowa powinna wynosić 10 mg.
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B w skali Child- Pugh) dostosowanie dawki nie jest wymagane. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ci ężkim zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się podawania produktu Memantine Glenmark u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Sposób podawania Produkt Memantine Glenmark należy podawać raz na dobę o tej samej porze każdego dnia. Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z padaczką, z drgawkami w wywiadzie lub u pacjentów z czynnikami predysponującymi do padaczki.
Należy unikać jednoczesnego stosowania antagonistów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), takich jak amantadyna, ketamina lub dekstrometorfan, ponieważ leki te oddziałują z tym samym układem receptorowym co memantyna i w związku z tym cz ęstość oraz nasilenie działań niepożądanych (głównie związanych z ośrodkowym układem nerwowym [OUN]) mogą być większe (patrz również punkt 4.5).
Należy uważnie monitorować stan pacjentów, u których występują czynniki mogące zwiększyć pH moczu (patrz punkt 5.2 „Eliminacja”). Do czynników tych należą: radykalne zmiany diety, np. diety mięsnej na wegetariańską lub przyjmowanie dużych dawek preparatów alkalizujących treść żołądkową. Przyczyną zwiększenia pH moczu może być również nerkowa kwasica cewkowa oraz ciężkie infekcje dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Proteus.
Z większości badań klinicznych wykluczono pacjentów ze świeżo przebytym zawałem mięśnia sercowego, z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca (NYHA III-IV) lub niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, dlatego liczba dostępnych danych dotyczących podawania memantyny tym pacjentom jest ograniczona. Z tego względu pacjentów z tymi chorobami należy podczas leczenia poddać wnikliwej obserwacji.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Ze względu na właściwości farmakologiczne oraz mechanizm działania memantyny, mogą wystąpić następujące interakcje: Mechanizm działania wskazuje, że jednoczesne podawanie antagonistów NMDA, takich jak memantyna, może zwiększyć działanie L-dopy, agonistów receptorów dopaminergicznych oraz leków przeciwcholinergicznych. Działanie barbituranów i neuroleptyków może ulec osłabieniu. Podawanie memantyny może modyfikować działanie stosowanych jednocześnie leków zmniejszających napięcie mięśni szkieletowych, dantrolenu i baklofenu, konieczne może być więc dostosowanie ich dawki. Nie należy stosować jednocześnie memantyny i amantadyny, gdyż wiąże się to z ryzykiem rozwoju psychozy farmakotoksycznej. Obydwa leki, o podobnej budowie chemicznej, są antagonistami NMDA. To samo może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu (patrz również punkt 4.4). Opublikowano też jeden opis przypadku dotyczący możliwego ryzyka zwi ązanego z jednoczesnym stosowaniem memantyny i fenytoiny. Inne substancje czynne, takie jak cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinina oraz nikotyna, które tak jak amantadyna wydalane są przy udziale tego samego nerkowego układu transportu kationów, mogą także oddziaływać z memantyną, co może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. Może wystąpić zmniejszenie stężenia hydrochlorotiazydu (HCT) w surowicy, gdy memantyna stosowana jest jednocześnie z HCT lub jakimkolwiek produktem zawierającym HCT. Po wprowadzeniu memantyny do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (international normalized ratio – INR) u pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego, wskazane jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego lub wartości INR u pacjentów leczonych jednocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.
W badaniach farmakokinetycznych (PK) po zastosowaniu pojedynczej dawki młodym zdrowym osobom nie obserwowano istotnych interakcji pomiędzy substancjami czynnymi: memantyną a gliburydem/metforminą lub donepezylem.
W badaniu klinicznym z udziałem młodych zdrowych osób nie obserwowano istotnego wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy.
Memantyna in vitro nie hamuje aktywności CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksygenazy zawierającej flawinę ani hydrolazy epoksydowej lub sulfationowej.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania memantyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na możliwe ryzyko zahamowania wewnątrzmacicznego wzrostu płodu, po ekspozycji na memantynę w stężeniach równych lub minimalnie wyższych od stężeń stosowanych u ludzi (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Memantyny nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy memantyna nie przenika do mleka ludzkiego, jednak biorąc pod uwagę jej lipofilne właściwości, jest to możliwe. Kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Choroba Alzheimera o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim zazwyczaj powoduje upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Produkt Memantine Glenmark wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, w związku z czym pacjentów leczonych w warunkach ambulatoryjnych należy poinformować o konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności.
4.8 Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z otępieniem o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, u częstości występowania działań niepożądanych nie różnił się znacząco w grupie przyjmującej memantynę w porównaniu do grupy przyjmującej placebo; działania niepożądane miały zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które z większą częstością występowały w grupie leczonej memantyną niż w grupie otrzymującej placebo były: zawroty głowy (odpowiednio 6,3% w porównaniu do 5,6%), ból głowy (5,2% w porównaniu do 3,9%), zaparcia (4,6% w porównaniu do 2,6%), senność (3,4% w porównaniu do 2,2%) i nadciśnienie tętnicze (4,1% w porównaniu do 2,8%).
Następujące działania niepożądane, wymienione w poniższej Tabeli, zostały zebrane podczas badań klinicznych memantyny oraz po wprowadzeniu memantyny do obrotu. W każdej grupie o określonej czę stości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Działania niepożądane uszeregowano według klasyfikacji układów narządowych, używając następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Zakażenia grzybicze Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość na lek Zaburzenia psychiczne Często Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Senność Splątanie Omamy 1
Reakcje psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego Często Często Niezbyt często Bardzo rzadko Zawroty głowy Zaburzenia równowagi Nieprawidłowy chód Napady padaczkowe Zaburzenia serca Niezbyt często Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często Niezbyt często Nadciśnienie tętnicze Zakrzepica żylna/zatorowość Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często Niezbyt często Częstość nieznana Zaparcia Wymioty Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Niezbyt często Bóle głowy Zmęczenie 1 Omamy obserwowano głównie u pacjentów z chorobą Alzheimera o ciężkim nasileniu. 2 Pojedyncze przypadki zgłoszone po wprowadzeniu memantyny do obrotu.
Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami. Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych memantyną zgłaszano takie przypadki.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} e-mail: [email protected]
4.9 Przedawkowanie
Z przeprowadzonych badań klinicznych oraz doświadczenia po wprowadzeniu memantyny do obrotu dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania.
Objawy Po względnie dużym przedawkowaniu (odpowiednio 200 mg i 105 mg na dobę w ciągu 3 dni) wystąpiło jedynie zmęczenie, osłabienie i (lub) biegunka lub też objawy nie wystąpiły. Po przedawkowaniu memantyny w dawce poniżej 140 mg lub gdy dawka była nieznana u pacjentów obserwowano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (splątanie, ospałość, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, pobudzenie, agresja, omamy oraz zaburzony chód) i (lub) żołądkowo-jelitowe (wymioty i biegunka).
W przypadku bardzo dużego przedawkowania pacjent przeżył po przyjęciu doustnym 2 000 mg memantyny i wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (śpiączka przez 10 dni, a później podwójne widzenie i pobudzenie). U pacjenta zastosowano leczenie objawowe oraz plazmaferezę. Pacjent powrócił do zdrowia bez trwałych następstw.
W innym przypadku po przedawkowaniu memantyny w dużej dawce pacjent także przeżył i wyzdrowiał. Pacjent przyjął doustnie 400 mg memantyny. Wykazywał objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: niepokój, psychoza, omamy wzrokowe, stan przeddrgawkowy, senność, stupor i utrata świadomości.
Leczenie Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe. Nie jest dostępne swoiste antidotum w wypadku zatrucia lub przedawkowania. Należy zastosować odpowiednie standardowe kliniczne procedury usuwania substancji czynnej, np.: płukanie żołądka, podanie węgla leczniczego (zapobieganie ponownemu wejściu do krążenia jelitowo-wątrobowego), zakwaszenie moczu, wymuszona diureza.
W przypadku objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnej nadpobudliwości ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy rozważyć ostrożne leczenie objawowe.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciw otępieniu, kod ATC: N06DX01.
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że zaburzenia neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego, zwłaszcza receptorów NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego), przyczyniają się zarówno do występowania objawów, jak i do postępu choroby w otępieniu neurodegeneracyjnym. Memantyna jest zależnym od potencjału, o średnim powinowactwie i niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA. Modyfikuje działanie patologicznie zwiększonych stężeń glutaminianu, które mogą prowadzić do zaburzenia czynności neuronów.
Badania kliniczne Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w chorobie Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego leczonych ambulatoryjnie przeprowadzono u 252 pacjentów [całkowita punktacja w skali Krótkiej Oceny Stanu Psychicznego (Mini-Mental State Examination – MMSE) na początku badania wynosiła 3 - 14 punktów]. Badanie wykazało po 6 miesiącach korzystny wpływ leczenia memantyną w porównaniu do placebo [analiza obserwowanych przypadków dla oceny funkcjonowania w oparciu o wywiad z pacjentem i opiekunem (clinician ́s interview based impression of change – CIBIC- plus): p=0,025; oceny wykonywania czynności życiowych w chorobie Alzheimera (Alzheimer ́s disease cooperative study – activities of daily living – ADCS-ADLsev ): p=0,003; oceny zaburzeń funkcji poznawczych (severe impairment battery – SIB): p=0,002].
Kluczowe badanie z zastosowaniem memantyny w monoterapii w chorobie Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego przeprowadzono u 403 pacjentów (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 10 do 22 punktów). U pacjentów leczonych memantyną zaobserwowano statystycznie znamiennie lepsze działanie terapeutyczne niż u pacjentów przyjmujących placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym: podskala oceny zaburzeń funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – ADAS cog) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) w 24 tygodniu na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (Last Observation Carried Forward – LOCF). W innym badaniu z zastosowaniem memantyny w monoterapii zrandomizowano 470 pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania wynosiła od 11 do 23 punktów). W prospektywnie definiowanej początkowej analizie, po dotyczącym skuteczności.
Metaanaliza wyników leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (całkowita punktacja w skali MMSE na początku badania <20 punktów) pochodzących z sześciu 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badań III fazy (badania z zastosowaniem memantyny w monoterapii, jak również w z jednocześnie stosowaną stałą dawką inhibitora acetylocholinesterazy) wykazała statystycznie istotną przewagę działania terapeutycznego memantyny nad placebo w zakresie funkcji poznawczych, ogólnej oceny klinicznej oraz codziennego funkcjonowania.
Analiza wyników leczenia pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie we wszystkich trzech punktach oceny, memantyna okazała się statystycznie istotnie lepsza w zapobieganiu pogorszeniu tych wyników; u dwukrotnie większej liczby pacjentów przyjmujących placebo niż pacjentów przyjmują cych memantynę nastąpiło pogorszenie we wszystkich trzech punktach oceny (21% w porównaniu do 11%, p<0,0001).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Bezwzględna biodostępność memantyny wynosi około 100%. Średni czas (T max )
występuje między 3 a 8 godziną od przyjęcia leku. Nie ma danych, które wskazywałyby na wpływ pokarmu na wchłanianie memantyny.
Dystrybucja Podawanie memantyny w dawkach dobowych 20 mg prowadzi do osiągnięcia stanu równowagi stężeń w osoczu w przedziale od 70 ng/ml do 150 ng/ml (0,5-1 μmol), przy dużej zmienności osobniczej. W przypadku podawania memantyny w dawkach dobowych od 5 mg do 30 mg, obliczona średnia wartość współczynnika rozdziału płyn mózgowo-rdzeniowy a osocze wyniosła 0,52. Objętość dystrybucji wynosi około 10 l/kg. Memantyna wiąże się z białkami osocza w około 45%.
Metabolizm U człowieka około 80% memantyny występuje w krążeniu w postaci niezmienionej. Głównymi metabolitami u człowieka są N-3,5-dimetylogludantan, mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny i 1- nitrozo-3,5-dimetyloadamantanu. Metabolity te nie wykazują działania antagonistycznego w stosunku do NMDA. W badaniach in vitro nie stwierdzono udziału układu enzymatycznego cytochromu P 450 w przemianach metabolicznych.
W badaniu z użyciem podawanej doustnie znakowanej 14 C memantyny, odzyskano średnio 84% podanej dawki w ciągu 20 dni, z czego ponad 99% wydalone zostało przez nerki.
Eliminacja Eliminacja memantyny jest procesem jednowykładniczym, a końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) wynosi od 60 do 100 godzin. U ochotników z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens memantyny (Cl tot ) wynosi 2 . Klirens nerkowy jest częściowo wynikiem wydalania kanalikowego.
W nerkach zachodzi również proces wchłaniania zwrotnego z kanalików, prawdopodobnie przy udziale białek transportujących kationy. Po alkalizacji moczu szybkość wydalania memantyny przez nerki może ulec 7-9-krotnemu zwolnieniu (patrz punkt 4.4). Do alkalizacji moczu może dojść po radykalnej zmianie diety, np. zmiany diety mięsnej na wegetariańską, lub po przyjmowaniu dużych ilości leków alkalizujących treść żołądkową.
Liniowość lub nieliniowość Badania u ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Po podaniu memantyny w dawce dobowej wynoszącej 20 mg, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość k i
(k i
= stała hamowania), która dla memantyny wynosi 0,5 μmol w korze płatów czołowych ludzkiego mózgu.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach wykazano, że memantyna – podobnie jak inni antagoniści NMDA – powodowała wystąpienie w obrębie neuronów wakuolizacji oraz martwicy (zmiany typu Olney’a) wyłącznie po podaniu dawek prowadzących do bardzo dużych maksymalnych stężeń w surowicy. Rozwój zmian o typie wakuolizacji i martwicy poprzedzała ataksja oraz inne objawy przedkliniczne. Ponieważ działań tych nie obserwowano w długoterminowych badaniach prowadzonych zarówno na gryzoniach, jak i innych zwierzętach (nie gryzoniach), kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieznane.
W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu dawek memantyny psom i gryzoniom, obserwowano nieregularne występowanie zmian w obrębie narządu wzroku, zmian tych nie stwierdzono u małp. Specjalistyczne badania okulistyczne, prowadzone w ramach badań klinicznych memantyny, nie ujawniły jakichkolwiek zmian w obrębie narządu wzroku.
W badaniach na gryzoniach zaobserwowano odkładanie się fosfolipidów w komórkach makrofagów w płucach, związane z gromadzeniem memantyny w lizosomach. Działanie to znane jest także w przypadku innych substancji czynnych o właściwościach amfifilnych kationów. Istnieje potencjalny związek pomi ędzy tą kumulacją a wakuolizacją obserwowaną w płucach. Działanie to obserwowano jedynie po podawaniu gryzoniom bardzo dużych dawek memantyny. Kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieznane.
W standardowych badaniach nie stwierdzono genotoksyczności memantyny. Badania obejmujące całe życie myszy i szczurów nie wykazały rakotwórczego działania memantyny. Nie stwierdzono działania teratogennego memantyny u szczurów i królików, nawet po podawaniu dawek toksycznych dla matek, nie odnotowano też działań niepożądanych memantyny na płodność. U szczurów zaobserwowano zahamowanie wzrostu płodów po ekspozycji na memantynę takiej samej lub nieznacznie wyższej od ekspozycji u ludzi.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Memantine Glenmark, 10 mg: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna 98 %
Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian
Otoczka Opadry White (03B28796) o składzie: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400
Memantine Glenmark, 20 mg: Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna 98 % Krzemionka koloidalna bezwodna 2 % Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian
Otoczka Opadry 03B84713 Pink o składzie: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/Aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych.
Dostępne wielkości opakowań: Memantine Glenmark, 10 mg: 14, 28, 56, 98, 112, 120, 168, 180 lub 980 (opakowanie szpitalne) tabletek
Memantine Glenmark, 20 mg: 28, 56, 120, lub 980 (opakowanie szpitalne) tabletek
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTUGlenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b Republika Czeska
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Memantine Glenmark, 10 mg
Memantine Glenmark, 20 mg
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: