Zoledronic Acid Noridem

ULOTKA DLA PACJENTA



Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Zoledronic Acid Noridem; 4 mg/5 mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
acidum zoledronicum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Nazwa leku to Zoledronic Acid Noridem. W pozostałej części niniejszej ulotki Zoledronic Acid Noridem 4 mg/5 mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji określany jest jako lek Zoledronic Acid.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Zoledronic Acid i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zoledronic Acid

3. Jak stosować lek Zoledronic Acid

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Zoledronic Acid

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Zoledronic Acid i w jakim celu się go stosuje

Substancją czynną w leku Zoledronic Acid jest kwas zoledronowy, który należy do grupy leków zwanych bisfosfonianami. Kwas zoledronowy działa przez wiązanie się z tkanką kostną i opóźnianie szybkości przebudowy kości. Jest stosowany: • w zapobieganiu powikłaniom kostnym, np. złamaniom u dorosłych pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości (rozsiew nowotworu z pierwotnego miejsca występowania do kości); • w celu zmniejszenia stężenia wapnia we krwi dorosłych pacjentów, w przypadkach, kiedy stężenie jest zwiększone z powodu obecności nowotworu. Nowotwory mogą przyspieszać przebudowę tkanki kostnej, powodując zwiększone uwalnianie wapnia z kości. Taki stan określany jest jako hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową (ang. TIH).

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Zoledronic Acid

Należy stosować się do wszystkich zaleceń lekarza.
Lekarz zaleci badania krwi przed rozpoczęciem podawania leku Zoledronic Acid i będzie sprawdzał reakcję na leczenie w regularnych odstępach czasu.
Nie należy stosować leku Zoledronic Acid: • jeśli pacjentka karmi piersią; • jeśli pacjent ma uczulenie na kwas zoledronowy, inny bisfosfonian (grupa leków, do których należy lek Zoledronic Acid) lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).


Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Zoledronic Acid, należy omówić to z lekarzem: • jeśli u pacjenta występują lub występowały dolegliwości nerek; • jeśli u pacjenta występuje lub występował ból, obrzęk lub zdrętwienie szczęki, uczucie ciężkości szczęki lub ruszania się zębów; Lekarz może zalecić pacjentowi zgłoszenie się na badanie stomatologiczne przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zoledronic Acid. • jeśli pacjent jest w trakcie leczenia stomatologicznego albo zamierza poddać się zabiegowi chirurgii szczękowej; należy wówczas poinformować stomatologa o przyjmowaniu leku Zoledronic Acid i poinformować lekarza prowadzącego o leczeniu stomatologicznym.
Podczas leczenia lekiem Zoledronic Acid, należy utrzymywać należytą higienę jamy ustnej (obejmującą regularne mycie zębów) i zgłaszać się na rutynowe badania kontrolne.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym i stomatologiem, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek dolegliwości w obrębie jamy ustnej lub zębów, takie jak obluzowanie zębów, ból lub obrzęk brak gojenia się owrzodzenia lub obecność wydzieliny, ponieważ mogą one być objawami stanu zwanego martwicą kości szczęki.
Pacjenci, którzy poddawani są chemioterapii i (lub) radioterapii, którzy przyjmują kortykosteroidy, którzy poddawani są zabiegom z zakresu chirurgii szczękowej, którzy nie otrzymują rutynowej opieki stomatologicznej, którzy mają choroby dziąseł, którzy są palą tytoń, lub którzy w przeszłości przyjmowali bifosfoniany (w celu leczenia lub zapobieżenia zaburzeniom kości)mogą mieć wyższe ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.
U pacjentów otrzymujących lek Zoledronic Acid zgłaszano zmniejszone stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia), będące niekiedy przyczyną skurczów mięśni, suchej skóry i uczucia pieczenia. Donoszono o występowaniu nieregularnego bicia serca (arytmii serca), napadów padaczkowych, skurczów i drgań mięśni (tężyczki) w wyniku ciężkiej hipokalcemii. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu. Jeśli którakolwiek z tych sytuacji odnosi się do pacjenta, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Jeśli u pacjenta występuje hipokalcemia należy ją skorygować przed przyjęciem pierwszej dawki leku Zoledronic Acid. Pacjent otrzyma odpowiednie suplementy wapnia i witaminy D.
Pacjenci w wieku 65 lat i starsi Lek Zoledronic Acid można stosować u osób w wieku 65 lat i starszych. Brak jest danych odnośnie dodatkowych ostrzeżeń wymaganych w tej grupie pacjentów.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Zoledronic Acid u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Lek Zoledronic Acid a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmowaćktóre. Szczególnie ważne jest, aby poinformować lekarza o przyjmowaniu: • antybiotyków z grupy aminoglikozydów (leki stosowane w leczeniu ciężkich zakażeń), kalcytoniny (leku stosowanego w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej i hiperkalcemii), pętlowych leków moczopędnych (leków stosowanych w leczeniu dużego ciśnienia krwi i obrzęków) oraz innych leków zmniejszających stężenie wapnia, ponieważ stosowanie ich w skojarzeniu z bisfosfonianami może powodować nadmierne zmniejszenie stężenia wapnia we krwi;

• talidomidu (leku stosowanego w leczeniu pewnych nowotworów krwi z zajęciem kości) lub innych leków, które mogą być szkodliwe dla nerek; • innych produktów zawierających kwas zoledronowy (stosowanych czasem w leczeniu osteoporozy i innych nienowotworowych chorób kości), lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków przyjmowanych z lekiem Zoledronic Acid nie są znane; • leków antyangiogennych (stosowanych w leczeniu raka), ponieważ jednoczesne podawanie ich z lekiem Zoledronic Acid było związane ze zwiększonym ryzykiem martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw).
Ciąża i karmienie piersią Leku Zoledronic Acid nie należy stosować w okresie ciąży. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa ciążę. Leku Zoledronic Acid nie wolno stosować u kobiet karmiących piersią. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Występowały bardzo rzadkie przypadki senności związane ze stosowaniem leku Zoledronic Acid. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów, obsługi urządzeń mechanicznych i wykonywania innych czynności wymagających skoncentrowanej uwagi.
Zoledronic Acid zawiera sód Jeden mL koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1,13 mg sodu w postaci cytrynianu sodu.

sodu”.

3. Jak stosować lek Zoledronic Acid

• Lek Zoledronic Acid może być podawany wyłącznie przez osoby wykonujące zawód medyczny, posiadające odpowiednie przygotowanie do dożylnego podawania bisfosfonianów (tzn. podawania bisfosfonianów do żyły). • Lekarz zaleci wypicie odpowiedniej ilości wody przed każdym podaniem leku, aby zapobiec odwodnieniu. • Należy uważnie stosować się do wszystkich innych zaleceń lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
W jakiej dawce stosuje się lek Zoledronic Acid • Dawka pojedyncza leku Zoledronic Acid wynosi 4 mg. • Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek, lekarz prowadzący poda mniejszą dawkę leku, w zależności od nasilenia choroby nerek.
Jak często stosuje się lek Zoledronic Acid • W przypadku zapobiegania powikłaniom kostnym spowodowanym przerzutami do kości, podaje się jedną infuzję leku Zoledronic Acid co trzy do czterech tygodni. • W przypadku leczenia mającego na celu zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, zwykle stosuje się tylko jedną infuzję leku Zoledronic Acid.
Jak stosuje się lek Zoledronic Acid

− Lek Zoledronic Acid jest podawany jako wlew kroplowy (infuzja) do żyły. Wlew powinien trwać co najmniej 15 minut i powinien być podawany jako osobny roztwór dożylny przez oddzielną linię infuzyjną.
Pacjentom, u których stężenie wapnia we krwi nie jest zbyt duże, lekarz przepisze wapń i witaminę D do codziennego przyjmowania.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Zoledronic Acid Pacjenci, którym podano większe niż zalecane dawki leku Zoledronic Acid , powinni być uważnie monitorowani. Jest to konieczne ze względu na możliwość wystąpienia nieprawidłowych stężeń elektrolitów w surowicy (np. wapnia, fosforu i magnezu) i (lub) zmian czynności nerek, w tym ciężkich zaburzeń czynności nerek. Pacjenci, ze zbyt małym stężeniem wapnia, mogą wymagać podania uzupełniającej infuzji wapnia.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najczęściej występujące mają zwykle przebieg łagodny i prawdopodobnie ustąpią w krótkim czasie.
Należy natychmiast poinformować lekarza o występowaniu któregokolwiek z następujących działań niepożądanych:
Często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10):  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (zazwyczaj stwierdzane przez lekarza prowadzącego na podstawie specyficznych badań krwi).

Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100): • Ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki, obrzęk lub niegojące się owrzodzenia w obrębie jamy ustnej lub szczęki, obecność wydzieliny, zdrętwienie lub uczucie ciężkości szczęki, lub ruszanie się zębów. Mogą to być objawy uszkodzenia kości w szczęce (martwica kości). W przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast poinformować o nich lekarza lub lekarza stomatologa podczas stosowania lub po zakończeniu leczenia lekiem Kwas zoledronowy Noridem zatrzymania lub po leczeniu. • U pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną leczonych kwasem zoledronowym zaobserwowano nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Nie wiadomo, czy to kwas zoledronowy powoduje nieregularne bicie serca, jednak należy poinformować lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów po przyjęciu kwasu zoledronowego. • Ciężkie reakcje alergiczne: duszność, obrzęk głównie twarzy i gardła.
Rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 1 000): - Jako następstwo małego stężenia wapnia: nieregularne bicie serca (arytmia serca; wtórna do hipokalcemii). - Zaburzenie czynności nerek zwane zespołem Fanconiego (potwierdzone przez lekarza po wykonaniu określonych badań moczu).
Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000): - Jako następstwo małego stężenia wapnia: napady padaczkowe, drętwienie i tężyczka (wtórna do hipokalcemii). - Jeśli u pacjenta wystąpi ból ucha, wydzielina z ucha i (lub) zakażenie ucha, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Mogą to być objawy uszkodzenia tkanki kostnej w uchu.

- Bardzo rzadko obserwuje się martwicę kości innych niż szczęka, zwłaszcza biodra i uda. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystapią objawy takie jak pojawienie się lub nasilenie bólu, ból lub sztywność podczas lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Zoledronic Acid.
Należy jak najszybciej poinformować lekarza o następujących działaniach niepożądanych:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10): • małe stężenie fosforanów we krwi.
Często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10): • ból głowy i objawy grypopodobne obejmujące gorączkę, zmęczenie, osłabienie, senność, dreszcze oraz bóle kości, stawów i (lub) mięśni. W większości przypadków specjalne leczenie nie jest wymagane, a objawy ustępują po krótkim czasie (kilka godzin lub dni); • objawy ze strony przewodu pokarmowego w postaci nudności i wymiotów oraz utrata apetytu; • zapalenie spojówek; • mała liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość).
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100):  reakcje nadwrażliwości;  niskie ciśnienie krwi;  ból w klatce piersiowej;  reakcje skórne (zaczerwienienie i obrzęki) w miejscu podania, wysypka, swędzenie;  wysokie ciśnienie krwi, spłycenie oddechu, zawroty głowy, niepokój, zaburzenia snu, zaburzenia smaku, drżenie, mrowienie i drętwienie rąk lub stóp, biegunka, zaparcie, ból brzucha, suchość jamy ustnej;  mała liczba białych krwinek i płytek krwi;  małe stężenie magnezu i potasu we krwi. Lekarz będzie to kontrolował i zleci niezbędne badania  zwiększenie masy ciała;  nasilone pocenie;  senność;  nieostre widzenie, łzawienie oczu, wrażliwość oczu na światło;  nagłe uczucie zimna z omdleniem, zwiotczeniem ciała lub zapaścią;  trudność w oddychaniu, z sapaniem i kaszlem;  pokrzywka.
Rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 1 000): • wolne bicie serca; • splątanie; • w rzadkich przypadkach mogą wystąpić nietypowe złamania kości udowej, szczególnie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Należy zwrócić się do lekarza w przypadku pojawienia się bólu, osłabienia lub uczucia dyskomfortu w okolicy uda, biodra lub w pachwinie, ponieważ może to już wcześniej wskazywać na prawdopodobieństwo wystąpienia złamania kości udowej. • choroba śródmiąższowa płuc (zapalenie tkanki otaczającej pęcherzyki płucne). • objawy grypopodobne, w tym zapalenie stawów i obrzęk stawów • bolesne zaczerwienienie i (lub) obrzęk oka.
Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000): • omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem krwi;

• silny ból kości, stawów i (lub) mięśni, czasami powodujący unieruchomienie; • Partial zaczerwienienie (bez bólu) białej części oka.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Zoledronic Acid

Lekarz prowadzący, farmaceuta lub pielęgniarka są poinformowani o tym, jak przechowywać lek Zoledronic Acid (patrz punkt 6).

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Zoledronic Acid − Substancją czynną jest kwas zoledronowy. Jedna fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego, a każdy mililitr odpowiada 1.13 mg sodu
− Pozostałe składniki leku to: mannitol (E421), sodu cytrynian (E331) i woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Zoledronic Acid i co zawiera opakowanie Zoledronic Acid to klarowny, bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek. Jedna plastikowa lub szklana fiolka z 5 mL koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (bezwodnego). Jeden mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1,13 mg sodu w postaci sodu cytrynianu. Każde opakowanie zawiera plastikową lub szklaną fiolkę z koncentratem. Lek Zoledronic Acid jest dostarczany w opakowaniach zawierających 1, 4 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Noridem Enterprises Ltd., Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Suite 115, CY-1065 Nikozja, Cypr. Wytwórca: DEMO S.A. Pharmaceutical Industry, 21 st

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
UK: Zoledronic Acid 4 mg/5 mL Concentrate for Solution for Infusion IE: Zoledronic Acid 4 mg/5 mL Concentrate for Solution for Infusion AT: Zoledronsäure Noridem 4 mg/5 mL Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung DE: Zoledronsäure Noridem 4 mg/5 mL Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ES: Ácido Zoledrónico Kern Pharma 4 mg/5mL concentrado para solución para perfusión EFG PL: Zoledronic Acid Noridem EL: ZOXALON 4 mg/5 mL πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 10/2020
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego
Przygotowanie i podanie leku Zoledronic Acid − W celu przygotowania roztworu do infuzji zawierającego 4 mg kwasu zoledronowego, koncentrat leku Zoledronic Acid (5,0 mL) należy rozcieńczyć w 100 mL roztworu do infuzji nie zawierającego wapnia lub innym roztworze niezawierającym kationów dwuwartościowych. Jeśli konieczne jest podanie mniejszej dawki, należy najpierw pobrać odpowiednią objętość preparatu, jak zalecono poniżej, a następnie rozcieńczyć go w 100 mL roztworu do infuzji. W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, do rozcieńczenia musi być stosowany 0,9% m/v roztwór chlorku sodu lub 5% m/v roztwór glukozy.
Nie należy mieszać roztworu leku Zoledronic Acid z roztworami zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe np. roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu. Sposób przygotowania zmniejszonych dawek preparatu Zoledronic Acid: Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, zgodnie z ustalonym dawkowaniem: - 4,4 mL dla dawki 3,5 mg - 4,1 mL dla dawki 3,3 mg - 3,8 mL dla dawki 3,0 mg
− Wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niezużyte resztki roztworu należy wyrzucić. Należy używać wyłącznie klarownych roztworów bez wytrąconych cząstek i przebarwień. Podczas przygotowania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. − Z mikrobiologicznego punktu wiedzenia, rozcieńczony roztwór do infuzji powinien być podany natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi podmiot prowadzący leczenie, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C. Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. − Roztwór kwasu zoledronowego podaje się w 15-minutowej infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Stan nawodnienia pacjenta należy ocenić przed każdym podaniem leku Zoledronic Acid, aby zapewnić odpowiednie nawodnienie. − Badania z zastosowaniem butelek szklanych, kilku typów worków infuzyjnych i linii infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu nie wykazały niezgodności z lekiem Zoledronic Acid. − Ponieważ brak jest danych odnośnie zgodności leku Zoledronic Acid z innymi stosowanymi dożylnie lekami, nie należy łączyć go z innymi preparatami. Roztwór leku Zoledronic Acid powinien być podawany zawsze w oddzielnym zestawie do infuzji.
Przechowywanie leku Zoledronic Acid − Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. − Nie stosować leku Zoledronic Acid po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. − Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania nieotwartych fiolek. − Rozcieńczony lek Zoledronic Acid należy natychmiast zużyć, aby uniknąć zanieczyszczenia mikrobiologicznego.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zoledronic Acid Noridem; 4 mg/5 mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka z 5 mL koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (Acidum zoledronicum) bezwodnego. Jeden mililitr koncentratu zawiera kwas zoledronowy (w postaci kwasu zoledronowego jednowodnego) co odpowiada 0,8 mg kwasu zoledronowego (bezwodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jeden mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1,13 mg sodu w postaci sodu cytrynianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny roztwór bez widocznych cząstek o pH od 5,5 do 7,0 i osmolalności 290-320 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. - Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced hypercalcaemia–TIH) u dorosłych pacjentów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Zoledronic Acid Noridem może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci którym podano produkt leczniczy Zoledronic Acid Noridem powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z przerzutami do kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach. Leczenie TIH Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/L) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenie czynności nerek TIH: Zastosowanie produktu leczniczego kwasu zoledronowego u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400 μmol/L lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH , u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 μmol/L lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4). Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając terapię produktem leczniczym kwasu zoledronowegou pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Produkt leczniczy kwasu zoledronowego nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr < 30 mL/min. W badaniach klinicznych z produktem leczniczym kwasu zoledronowego wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 μmol/L lub 3,0 mg/dl. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 mL/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (mL/min) Zalecana dawka produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem* > 60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50–60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40–49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30–39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/L) (CLcr = nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 mL/min.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: - Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 μmol/L), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 μmol/L; - Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 μmol/L), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 μmol/L. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie produktu leczniczego kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem leczniczym kwasu zoledronowego należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Zoledronic Acid Noridem 4 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, następnie rozcieńczony w 100 mL (patrz punkt 6.6), należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4). Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, zgodnie z ustalonym dawkowaniem: - 4,4 mL dla dawki 3,5 mg - 4,1 mL dla dawki 3,3 mg - 3,8 mL dla dawki 3,0 mg Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobrany koncentrat należy rozcieńczyć w 100 mL jałowego roztworu 0,9% NaCl lub w 5% roztworze glukozy. Dawkę leku należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. Nie należy mieszać koncentratu produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 .

• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zoledronic Acid Noridem należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.
Produkt leczniczy Zoledronic Acid Noridem zawiera tę samą substancję czynną co produkty kwasu zoledronowego stosowane przy osteoporozie. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zoledronic Acid Noridem nie powinni jednocześnie otrzymywać produktów kwasu zoledronowego ani innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, czyli zasadniczo nie zawiera sodu. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego kwasu zoledronowego przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2–3 miesiącach. Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu produktu leczniczego kwasu zoledronowego. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Pogorszenie czynności nerek jest rzadsze, chociaż możliwe po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy kwasu zoledronowego długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, produkt leczniczy Zoledronic Acid Noridem

należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Zoledronic Acid Noridem należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 μmol/L lub ≥4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥265 μmol/Llub ≥3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem u pacjentów z ciężkim zaburzeniemczynności nerek. Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.
Martwica Martwica kości szczęki Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy kwasu zoledronowego zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych. Dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innym rodzajami nowotworów (patrz punkt 5.1). Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy kwasu zoledronowego zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu.
Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następujące czynniki: - siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawka skumulowana bifosfonianu; - rozpoznanie raka, choroby współistniejące (np niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu - leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami; - choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub

obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym kwasu zoledronowego. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania leku.. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.
Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka, martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe. Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka, miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze ikości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym acidum zoledronicum. Ból mięśniowo-szkieletowy Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych produktem leczniczym kwasu zoledronowego. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny, od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym zoledronowym lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.


Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

Hipokalcemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym kwasu zoledronowego zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zoledronic Acid Noridem należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych, w których produkt leczniczy kwasu zoledronowego podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4). Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic Acid Noridem należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy produkt leczniczy kwasu zoledronowego podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy podaje się produkt leczniczy kwasu zoledronowego z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego kwasu zoledronowego nie stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę Karmienie piersią

Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Produkt leczniczy kwasu zoledronowego jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując produkt leczniczy Zoledronic Acid Noridem należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu produktu leczniczego kwasu zoledronowego często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych produktu leczniczego kwasu zoledronowego stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo. Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: Niedokrwistość
Niezbyt często: Trombocytopenia, leukopenia
Rzadko: Pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: Reakcja nadwrażliwości
Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: Niepokój, zaburzenia snu
Rzadko: Splątanie Zaburzenia układu nerwowego
Często: Ból głowy
Niezbyt często:
Bardzo rzadko:
Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, przeczulica, drżenie, senność Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii) Zaburzenia oka
Często: Zapalenie spojówek
Niezbyt często: Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu
Rzadko: Zapalenie błony naczyniowej oka
Bardzo rzadko: Zapalenie nadtwardówki Zaburzenia serca
Niezbyt często: Nadciśnienie, niedociśnienie, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercową
Rzadko:
Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli

Rzadko: Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzenia żołądka i jelit
Często: Nudności, wymioty, zmniejszony apetyt
Niezbyt często: Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często: Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony ból
Niezbyt często: Skurcze mięśni, martwica kości szczęki
Bardzo rzadko Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często: Zaburzenia czynności nerek
Niezbyt często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz
Rzadko: Nabyty zespół Fanconiego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)
Niezbyt często:
Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja

Rzadko: anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy Badania diagnostyczne
Bardzo często: Hipofosfatemia
Często: Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia
Niezbyt często: Hipomagnezemia, hipokaliemia
Rzadko: Hiperkaliemia, hipernatremia Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego kwasu zoledronowego było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań rejestracynych produktu leczniczego kwasu zoledronowego w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z produktem leczniczym kwasu zoledronowego była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuc i inne nowotowry lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia produktem leczniczym kwasu zoledronowego lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany. U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4). Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy),, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak produkt leczniczy kwasu zoledronowego (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. Migotanie przedsionków W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO). Całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w

postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z produktem leczniczym kwasu zoledronowego (kwas zoledronowy) 4 mg podawane co 34 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany.
Reakcja ostrej fazy To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem.. Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤ 3 dni po podaniu infuzji produktu leczniczego acidum zoledronicum, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”.
Nietypowe złamania kości udowej W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów).
Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią
Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem produktu leczniczego kwasu zoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku między leczeniem produktem leczniczym kwasu zoledronowego, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca. Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku między hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tymdrgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych, Działań Produktów Leczniczych Urzędu, Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów, Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem produktu leczniczego kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych..

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05 BA 08 Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: - in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; - in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events, SRE) u pacjentów z rakiem prostaty. Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate, SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2. W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 2: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostatyleczeni hormonalnie)
Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia Kości
kwas zoledronowy Placebo kwas zoledronowy Placebo kwas zoledronowy Placebo N 214 208 214 208 214 208 Procent pacjentów z SRE (%) Wartość p 0,028 0,052 0,119 Mediana czasu do SRE (dni) Wartość p 0,009 0,020 0,055 SMR 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 Wartość p 0,005 0,023 0,060 Zmniejszenie ryzyka wielokrotnego wystąpienia wystąpienia SRE** (%) Wartość p 0,002 NA NA * Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR = nie osiągnięto NA = nie dotyczy Tabela 3: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak piersi lub gruczołu krokowego)
Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia

Kości
kwas zoledronowy Placebo kwas zoledronowy Placebo kwas zoledronowy Placebo N 257 250 257 250 257 250 Procent pacjentów z SRE (%) Wartość p 0,039 0,064 0,173 Mediana czasu do SRE (dni) Wartość p 0,009 0,020 0,079 SMR 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 Wartość p 0,012 0,066 0,099 Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków** (%) 30,7 - NA NA NA NA Wartość p 0,003 NA NA * Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR = nie osiągnięto NA = nie dotyczy W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem piersi i szpiczakiem mnogim)
Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia Kości

kwas zoledronowy Pam kwas zoledronowy Pam kwas zoledronowy Pam
N 561 555 561 555 561 555
Procent pacjentów z SRE (%)
Wartość p 0,198 0,653 0,037
Mediana czasu do SRE (dni)
Wartość p 0,151 0,672 0,026
SMR 1 ,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71
Wartość p 0,084 0,614 0,015
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków** (%)
Wartość p 0,030 NA NA
* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość, jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR = nie osiągnięto NA = nie dotyczy Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden

rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub do grupy placebo. Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo. Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019). W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych. Rycina 1: Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych. Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego vs. placebo)

Badanie CZOL446EUS122/SWOG Głównym celem tego badania obserwacyjnego było oszacowanie skumulowanej częstości występowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości przyjmujących kwas zoledronowy. Terapię inhibitorem resorpcji kości, inne rodzaje terapii przeciwnowotworowej oraz opiekę stomatologiczną prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu zapewnienia jak najlepszej opieki zdrowotnej (opiekę akademickąa i środowiskową). Początkowe badanie stomatologiczne było zalecane, jednak nie było ono obowiązkowe.

Wśród 3491 pacjentów kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87 przypadków rozpoznania martwicy kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po upływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1. roku wyniósł 0,8%, a po 2. roku – 2,0%. Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi (2,4%). Liczba potwierdzonych przypadków choroby była w sposób statystycznie istotny większa wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim (p=0,03) niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworami złośliwymi łącznie. Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH),, stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg. W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie, wyniki dwóch podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi: Tabela 5: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH
Dzień 4. Dzień 7. Dzień 10. Kwas zoledronowy 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* Kwas zoledronowy 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* Pamidronian 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% *wartości p - porównanie z pamidronianem Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (2,9 mmol/L) wynosiła 30–40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego. W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%. Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg.

W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny. Dzieci Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do 17 lat Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych. Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD po 12 miesiącach leczenia. Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego. Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 6: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości 1
Zaburzenia układu nerwowego
Często: Ból głowy Zaburzenia serca

Często: Tachykardia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: Nieżyt nosa i gardła Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Wymioty, nudności
Często: Ból brzucha Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: Gorączka, zmęczenie
Często: Reakcje ostrej fazy, ból Badania diagnostyczne
Bardzo często: Hipokalcemia
Często: Hipofosfatemia 1
i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego kwasu zoledronowego (patrz punkt 4.8). U dzieci z ciężką wrodzoną łamliowścią kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15- minutowej infuzji, uzyskując, niezależnie od podanej dawki leku, następujące dane farmakokinetyczne.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t ½α
½β
okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t ½γ
stwierdzono kumulacji leku kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża. Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 mL/min (w zakresie od 22 do 143 mL/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 mL/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 mL/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 mL/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/mL do 5000 ng/mL. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/mL do 77% przy stężeniu 2000 ng/mL. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna, jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu jednorazowym Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów. Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2–3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości. W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06–0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach 0,2 mg/kg, wykazywał działanie teratogenne. Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E421) Sodu cytrynian (E331) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem, koncentrat należy rozcieńczyć 0,9% m/v roztworem chlorku sodu lub 5% m/v roztworem glukozy.
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nie należy mieszać koncentratu produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako samodzielny roztwór dożylny przez oddzielną linię infuzyjną.

6.3 Okres ważności

Po rozcieńczeniu: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną. Roztwór produktu leczniczego Zoledronic Acid Noridem zachowuje trwałość przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, po rozcieńczeniu w 100 mL fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub 5% w/v roztworze glukozy. Jeżeli roztwór przechowywany był w lodówce, wówczas przed podaniem musi zostać ogrzany do temperatury pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu wiedzenia, o ile metoda otwarcia i rozcieńczenia nie eliminuje ryzyka skażenia mikrobiologicznego, rozcieńczony roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
Warunki przechowywania odtworzonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Zoledronic Acid Noridem 4 mg/5 mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dostarczany jest w opakowaniach zawierających 1, 4 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. - z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem - z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zamknięciem typu flip-off i
SiO 2

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu

leczniczego do stosowania
Przed podaniem 5,0 mL koncentratu stanowiącego zawartość jednej fiolki lub odpowiednią ilość koncentratu pobraną z fiolki należy rozcieńczyć w 100 mL roztworu niezawierającego jonów wapnia (0,9% m/v roztwór chlorku sodu lub 5% m/v roztwór glukozy).
Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zoledronic Acid Noridem, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek podano w punkcie 4.2.
Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.
Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia.


Badania z zastosowaniem butelek szklanych, jak również kilku typów worków infuzyjnych i linii infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (napełnionych 0,9% w/v roztworem chlorku sodu lub 5% w/v roztworem glukozy) nie wykazały niezgodności z produktem leczniczym kwasu zoledronowego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Noridem Enterprises Ltd Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3 Suite 115 CY-1065 Nikozja, Cypr

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
30/09/2013/ 30/04/2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
30/10/2020