Imatenil
Imatinibum
Tabletki powlekane 400 mg | Imatinibi mesilas 477.84 mg
Biofarm Sp. z o.o., Polska
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Imatenil, 400 mg, tabletki powlekane
Imatynib
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Imatenil i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Imatenil
3. Jak stosować lek Imatenil
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Imatenil
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Imatenil i w jakim celu się go stosuje
Imatenil jest lekiem zawierającym substancję czynną o nazwie imatynib. Lek ten działa poprzez hamowanie wzrostu nieprawidłowych komórek w przebiegu chorób wymienionych poniżej. Należą do nich niektóre rodzaje nowotworów.
Lek Imatenil jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci z:
Przewlekłą białaczką szpikową (CML – ang. Chronic Myeloid Leukaemia) w przebiegu przełomu blastycznego. Białaczka jest nowotworem wywodzącym się z białych krwinek. Zwykle białe krwinki pomagają organizmowi zwalczać zakażenia. Przewlekła białaczka szpikowa jest rodzajem białaczki, w której pewne nieprawidłowe białe krwinki (zwane komórkami mieloidalnymi) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ang. Ph-positive ALL). Białaczka jest nowotworem wywodzącym się z białych krwinek. Zwykle białe krwinki pomagają organizmowi zwalczać zakażenia. Ostra białaczka limfoblastyczna jest rodzajem białaczki, w której pewne nieprawidłowe białe krwinki (zwane limfoblastami) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatenil hamuje wzrost tych komórek.
Lek Imatenil jest także wskazany w leczeniu dzieci z:
Nowo rozpoznaną CML, które nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu; CML w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby.
Lek Imatenil jest także wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:
Zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD – ang. myelodysplastic/myeloproliferate). Są to zespoły chorób krwi, w których niektóre białe krwinki zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatenil hamuje wzrost tych komórek w pewnych podtypach tych chorób. Zespołem hipereozynofilowym (HES – ang. Hypereosinophilic Syndrome) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (CEL – ang. Chronic Eosinophilic Leukemia). Są to choroby krwi, w których niektóre komórki krwi (zwane eozynofilami) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatenil hamuje wzrost tych komórek w pewnych podtypach tych chorób. Guzowatymi włókniakomięsakami skóry (DFSP – ang. dermatofibrosarcoma protuberans). DFSP jest nowotworem skóry i tkanek podskórnych, w którym niektóre komórki zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatenil hamuje wzrost tych komórek.
W pozostałej części ulotki będą używane skróty nazw chorób wymienionych powyżej.
W przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania i zasadności podawania leku Imatenil, należy skierować je do lekarza.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Imatenil
Lek Imatenil jest zapisywany pacjentom tylko przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu leków podawanych w leczeniu nowotworów krwi lub nowotworów litych.
Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza, nawet jeśli różnią się one od ogólnych informacji zawartych w tej ulotce.
Kiedy nie stosować leku Imatenil jeśli pacjent ma uczulenie na imatynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli ta informacja dotyczy pacjenta, powinien powiedzieć o tym lekarzowi zanim przyjmie lek Imatenil.
W razie podejrzewania uczulenia, ale braku pewności, należy zasięgnąć rady lekarza.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Imatenil należy omówić to z lekarzem: jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały choroby wątroby, nerek lub serca. jeśli pacjent przyjmuje lek lewotyroksynę po usunięciu tarczycy. jeśli pacjent miał kiedykolwiek lub może teraz mieć zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B; wynika to stąd, że lek Imatenil może powodować ponowną aktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, co może w niektórych przypadkach być śmiertelne; pacjenci będą poddawani dokładnej kontroli przez lekarza pod kątem objawów tego zakażenia przed rozpoczęciem leczenia. jeśli podczas przyjmowania leku Imatenil u pacjenta wystąpią siniaki, krwawienie, gorączka, zmęczenie i dezorientacja należy skontaktować się z lekarzem. Może to być objaw uszkodzenia naczyń krwionośnych zwany mikroangiopatią zakrzepową (TMA). Jeśli którykolwiek z wyżej wymienionych punktów odnosi się do pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi zanim pacjent przyjmie lek.
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas leczenia lekiem Imatenil nastąpi bardzo szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatenil może powodować zatrzymanie wody w organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu).
Podczas przyjmowania leku Imatenil stan zdrowia pacjenta będzie podlegał regularnej ocenie przez lekarza, pozwalającej stwierdzić czy leczenie lekiem Imatenil jest skuteczne. Badania krwi i pomiar masy ciała będą regularnie wykonywane w czasie przyjmowania tego leku.
Dzieci i młodzież Lek Imatenil jest stosowany także w leczeniu dzieci z CML. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z Ph-dodatnią ALL jest ograniczone, a doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
U niektórych dzieci i młodzieży przyjmujących lek Imatenil może wystąpić wolniejszy wzrost niż normalnie. Lekarz będzie kontrolował wzrost w czasie regularnych wizyt.
Lek Imatenil a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, także tych, które wydawane są bez recepty (takie jak paracetamol) oraz o lekach ziołowych (takich jak ziele dziurawca). Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Imatenil, jeśli przyjmowane są jednocześnie. Mogą one nasilać lub osłabiać działanie leku Imatenil, co może prowadzić do wzmożonych działań niepożądanych lub powodować, że lek Imatenil będzie mniej skuteczny. W taki sam sposób może działać Imatenil na niektóre inne leki.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje leki zapobiegające powstawaniu zakrzepów krwi.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Lek Imatenil nie jest zalecany dla kobiet w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, ponieważ może zaszkodzić dziecku. Lekarz przedstawi możliwe zagrożenia mogące wystąpić w trakcie przyjmowania leku Imatenil w czasie ciąży. Zaleca się, by kobiety, które mogą zajść w ciążę stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia lekiem Imatenil. Nie należy karmić piersią w czasie leczenia lekiem Imatenil. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność podczas stosowania leku Imatenil, powinni skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania leku Imatenil mogą wystąpić zawroty głowy lub senność, lub zaburzenia widzenia. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych narzędzi czy maszyn do czasu, aż pacjent poczuje się znowu dobrze.
Imatenil zawiera barwnik – żółcień pomarańczową (E 110). Lek ten może powodować reakcje alergiczne.
3. Jak stosować lek Imatenil
Lekarz przepisał lek Imatenil z powodu ciężkiego stanu pacjenta. Lek Imatenil może pomóc poprawić ten stan.
Jednak lek ten należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Jest ważne, aby stosować lek tak długo, jak to zalecił lekarz lub farmaceuta. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Nie należy przerywać stosowania leku Imatenil, jeśli nie zaleci tego lekarz. Jeśli pacjent nie może przyjąć przepisanego przez lekarza leku lub uważa, że go nie potrzebuje, powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem.
W jakiej dawce przyjmuje się lek Imatenil
Stosowanie u pacjentów dorosłych Lekarz określi dokładną liczbę tabletek leku Imatenil, którą należy przyjmować.
W przypadku leczenia CML: Dawka początkowa wynosi zazwyczaj 600 mg, przyjmowana jako jedna tabletka plus pół tabletki raz na dobę.
W przypadku leczenia CML, lekarz może przepisać większą lub mniejszą dawkę w zależności od odpowiedzi na leczenie. Jeśli dawka dobowa wynosi 800 mg (2 tabletki), należy przyjmować jedną tabletkę rano a drugą tabletkę wieczorem.
W przypadku leczenia Ph-positive ALL: Dawka początkowa wynosi 600 mg, przyjmowana jako jedna tabletka plus pół tabletki raz na dobę.
W przypadku leczenia MDS/MPD: Dawka początkowa wynosi 400 mg, przyjmowana jako jedna tabletka raz na dobę.
W przypadku leczenia HES/CEL: Dawka początkowa wynosi 100 mg, przyjmowana jako jedna tabletka 100 mg raz na dobę. Lekarz może zdecydować o zwiększeniu dawki do 400 mg przyjmowanej jako jedna tabletka raz na dobę, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.
W przypadku leczenia DFSP: Dawka dobowa wynosi 800 mg (2 tabletki), przyjmowana jako jedna tabletka rano a druga tabletka wieczorem.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Lekarz określi ilość tabletek, którą należy podać dziecku. Dawka leku będzie zależała od stanu dziecka oraz jego masy ciała i wzrostu. Całkowita dawka dobowa u dzieci nie może być większa niż rano i połowę dawki wieczorem).
Kiedy i jak przyjmuje się lek Imatenil Lek Imatenil należy przyjmować wraz z posiłkiem w celu ochrony żołądka w czasie przyjmowania leku Imatenil. Tabletki należy połykać, popijając dużą szklanką wody. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.
Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletek, może przełamać lub rozpuścić je w szklance niegazowanej wody lub soku jabłkowego: Należy użyć około 200 ml na każdą tabletkę 400 mg. Mieszać łyżeczką do czasu, aż tabletki rozpuszczą się całkowicie. Po rozpuszczeniu tabletki, należy natychmiast wypić całą zawartość szklanki. Ślady rozpuszczonych tabletek mogą pozostać na szklance.
Jak długo przyjmuje się lek Imatenil Należy przyjmować lek Imatenil codziennie tak długo, jak długo zaleci lekarz.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Imatenil
Pacjenci, którzy przyjęli przypadkowo zbyt dużą ilość tabletek, powinni natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ mogą wymagać opieki medycznej. Należy wziąć ze sobą opakowanie leku.
Pominięcie przyjęcia leku Imatenil Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, powinien przyjąć ją tak szybko, jak tylko sobie o niej przypomni. Jednak jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, należy pominąć dawkę, o której pacjent zapomniał. Następnie kontynuować zwykły schemat dawkowania. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Zwykle są one łagodne do umiarkowanych.
Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi którykolwiek z poniżej podanych objawów niepożądanych.
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób) lub często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 osób): Szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imatenil może powodować zatrzymanie wody w organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu). Objawy zakażenia, takie jak gorączka, silne dreszcze, ból gardła i wrzody w jamie ustnej. Lek Imatenil może zmniejszać liczbę białych krwinek we krwi, co może spowodować zwiększoną podatność na zakażenie. Niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków (pomimo braku urazu).
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 osób) lub rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 1 000 osób): Ból w klatce piersiowej, nieregularny rytm serca (objawy problemów z sercem). Kaszel, trudności w oddychaniu lub ból podczas oddychania (objawy problemów z płucami). Uczucie pustki w głowie, zawroty głowy lub omdlenia (objawy niskiego ciśnienia tętniczego krwi). Nudności z utratą apetytu, ciemne zabarwienie moczu, zażółcenie skóry lub oczu (objawy problemów z wątrobą). Wysypka, zaczerwienienie skóry z pęcherzami na wargach, w okolicy oczu, na skórze lub w jamie ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka, wypukłe czerwone lub fioletowe plamy na skórze, swędzenie, uczucie pieczenia, wysypka krostkowa (objawy problemów ze skórą). Silny ból brzucha, obecność krwi w wymiocinach, kale lub moczu, czarne stolce (objawy zaburzeń żołądka i jelit). Znacznie zmniejszona ilość oddawanego moczu, uczucie pragnienia (objawy problemów z nerkami). Nudności z biegunką i wymiotami, ból brzucha lub gorączka (objawy problemów z jelitami). Silny ból głowy, osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności z mówieniem, nagła utrata świadomości (objawy problemów z układem nerwowym, takie jak krwawienie lub obrzęk w obrębie czaszki/mózgu). Bladość skóry, uczucie zmęczenia i duszności, oraz ciemne zabarwienie moczu (objawy niedoboru krwinek czerwonych). Zakrzepy w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa). Ból oczu lub pogorszenie widzenia, krwawienie w oczach.
Ból bioder lub trudności w chodzeniu. Zdrętwienie lub uczucie zimna w palcach nóg i rąk (objawy zespołu Reynauda). Nagłe obrzmienie i zaczerwienienie skóry (objawy zakażenia skóry zwane zapaleniem tkanki łącznej). Trudności w słyszeniu. Osłabienie mięśni i kurcze mięśni z nieprawidłowym rytmem serca (objawy zmian ilości potasu we krwi pacjenta). Siniaczenie. Ból żołądka z nudnościami. Kurcze mięśni z gorączką, czerwono-brązowe zabarwienie moczu, ból i osłabienie mięśni pacjenta (objawy problemów z mięśniami). Ból miednicy, czasami z mdłościami i wymiotami, z nagłym krwawieniem z pochwy, zawroty głowy lub omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem tętniczym krwi (objawy problemów z jajnikami lub macicą). Nudności, duszność, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze strony stawów z towarzyszącymi nieprawidłowościami wyników badań laboratoryjnych (np. duże stężenie potasu, kwasu moczowego i fosforu oraz małe stężenie wapnia we krwi). Bolesne czerwone guzki na skórze, ból skóry, zaczerwienienie skóry (zapalenie tkanki tłuszczowej znajdującej się pod skórą)
Jeśli wystąpi którykolwiek z powyższych objawów niepożądanych, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.
Inne działania niepożądane mogą obejmować:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób): Ból głowy lub zmęczenie. Nudności, wymioty, biegunka, niestrawność. Wysypka. Kurcze mięśni lub stawów, ból mięśni lub kości. Obrzęki, takie jak obrzęki kostek lub okolic oczu. Zwiększenie masy ciała. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 osób): Brak łaknienia, utrata masy ciała lub zaburzenia smaku. Zawroty głowy lub osłabienie. Trudności ze snem (bezsenność). Wydzielina z oka ze swędzeniem, zaczerwienieniem i obrzękiem (zapalenie spojówek), nasilone łzawienie lub niewyraźne widzenie. Krwotoki z nosa. Ból lub obrzmienie brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zgaga lub zaparcie. Świąd. Nadmierne wypadanie lub przerzedzenie włosów. Drętwienie dłoni lub stóp. Owrzodzenie jamy ustnej. Ból stawów z obrzękiem. Suchość jamy ustnej, suchość skóry lub suchość oka. Zmniejszenie lub zwiększenie wrażliwości skóry. Nadwrażliwość na światło (nieprawidłowe reakcje skóry na światło słoneczne).
Uderzenie gorąca, dreszcze lub pocenie nocne. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Zaczerwienienie i (lub) obrzęk dłoni i podeszw stóp, którym może towarzyszyć mrowienie i piekący ból. Spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży. Nawrót (reaktywacja) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w przeszłości. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Imatenil
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. Nie stosować leku z opakowań, które zostały uszkodzone lub noszą ślady otwierania. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Imatenil
Substancją czynną leku jest metanosulfonian imatynibu. Każda tabletka leku Imatenil zawiera Pozostałe składniki leku to: krospowidon (typ A) i magnezu stearynian. Otoczka tabletki składa się z alkoholu poliwinylowego, makrogolu 3350, talku, dwutlenku tytanu (E 171), żółtego tlenku żelaza (E 172), czerwonego tlenku żelaza (E 172) i żółcieni pomarańczowej (E 110).
Jak wygląda lek Imatenil i co zawiera opakowanie Lek Imatenil 400 mg tabletki powlekane są to brązowe, podłużne (17,8 mm x 7,7 mm), obustronnie wypukłe tabletki, bez plam i wykruszeń, z linią podziału po jednej stronie.
Tabletki pakowane są w blistry z folii Aluminium-Aluminium, umieszczone wraz z ulotką dla pacjenta w tekturowym pudełku.
Są dostarczane w opakowaniach zawierających 10, 30 lub 90 tabletek, ale nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w kraju.
Podmiot odpowiedzialny Biofarm Sp. z o.o. ul. Wałbrzyska 13 60-198 Poznań Tel.: +48 61 66 51 500 Faks: +48 61 66 51 505
Wytwórca Biofarm Sp. z o.o. ul. Wałbrzyska 13 60-198 Poznań
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Polska: Imatenil
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 22.06.2022
{farmakod}
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Imatenil, 400 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: żółcień pomarańczowa (E 110) 0,002 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Brązowe, podłużne (17,8 mm x 7,7 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane, bez plam i wykruszeń, z linią podziału po jednej stronie.
Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.
4.1. Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Imatenil jest wskazany w leczeniu: dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukemia – CML) z chromosomem Philadelphia (brc-abl, Ph+), które nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu. dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby. dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w przebiegu przełomu blastycznego, dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią. dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii. dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth factor receptor - PDGFR). dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.
Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku.
Imatenil jest wskazany w: leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.
U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność leczenia imatynibem została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.
Dla dawek innych niż 400 mg i większych (patrz zalecane dawkowanie poniżej) jest dostępna (podzielna) tabletka 100 mg.
Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.
Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml – tabletkę 100 mg i w około 200 ml – tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Imatenil wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest ≥ 30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.
Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.
U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2
przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2
(nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.
U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2
do 570 mg/m pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka produktu leczniczego Imatenil to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2
zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2
niż 600 mg).
Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Imatenil to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.
Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Imatenil wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Imatenil to 800 mg na dobę.
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Imatenil do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Imatenil do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie produktem leczniczym Imatenil można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m 2
2
Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neuropatii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniżej tabeli.
Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:
HES/CEL (dawka początkowa ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
Przełom blastyczny i Ph+ ALL (dawka początkowa ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l
a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l
DFSP (w dawce 800 mg) ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
Szczególne populacje pacjentów Stosowanie u dzieci i młodzieży: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność wątroby: Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Klasyfikacja zaburzeń wątroby:
Zaburzenia czynności wątroby Próby czynnościowe wątroby Łagodne Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN AspAT: > GGN (może być w normie lubGGN) Umiarkowane Bilirubina całkowita: > 1,5 - 3,0 GGN AspAT: dowolna wartość Ciężkie Bilirubina całkowita: > 3 - 10 GGN AspAT: dowolna wartość GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa
Niewydolność nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty
Stosowanie u osób w podeszłym wieku: Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku stosowania produktu leczniczego Imatenil równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Imatenil z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone).
Toksyczność dla wątroby Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal Stromal Tumors – GIST) mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatenil. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B ( w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Imatenil, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).
Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.
Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatenil, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).
Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących produkt Imatenil należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem leczniczym Imatenil pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie produktem leczniczym Imatenil lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Imatenil należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśnej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein – AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punk 4.2 i 5.2).
Mikroangiopatia zakrzepowa Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego imatynib wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia imatynibem nie należy wznawiać.
Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Długoterminowe skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrost u dzieci nie są znane. Dlatego jest zalecane ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).
Substancje pomocnicze Imatenil 400 mg zawiera barwnik – żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenia na imatynib (średnie wartości C max
i 40%) u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Imatenil z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum - ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C max
(0-∞)
54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem produktu leczniczego Imatenil Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max
odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania produktu leczniczego Imatenil z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chynidyna). Imatenil może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, brokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, tj. statyn i innych).
Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.
In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max
i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90% CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne.
In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki produktu leczniczego Imatenil i paracetamolu.
U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Imatenil (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.
Istnieją klinicznie doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie produktu leczniczego Imatenil w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia.
Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Jednakże badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Produktu Imatenil nie stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt Imatenil jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Laktacja Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywanie narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią.
Płodność W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych.
W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych leku odnotowano u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.
Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (ang. CTC – Common Toxicity Criteria) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (≥ 10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.
Działania niepożądane
Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania.
Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do ≤1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/1 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych.
Działanie niepożądane i częstość ich występowania przedstawione w Tabeli 1 opracowano w oparciu o główne badania rejestracyjne.
Tabela 1 Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc 1 , zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenie układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica Rzadko: Zakażenia grzybicze Częstość nieznana: Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko: Zespół rozpadu guza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość Często: Pancytopenia, neutropenia z gorączką Niezbyt często: Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych Rzadko: Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Jadłowstręt Niezbyt często: Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia. Rzadko: Hiperkaliemia, hipomagnezemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Niezbyt często: Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk Rzadko: Stan splatania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy 3
Często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica Niezbyt często: Migrena, senność, omdlenia, neutropenia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy Rzadko: Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego Zaburzenia oka Często: Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie Niezbyt często: Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki Rzadko: Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: Kołatanie, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca 4 , obrzęk płuc Rzadko: Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie pracy serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe 5
Często: Zaczerwienienie twarzy, krwotok Niezbyt często: Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności, krwawienie z nosa, kaszel Niezbyt często: Wysięk opłucnowy 6 , ból gardła i krtani, zapalenie gardła Rzadko: Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha 7
Często: Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka Niezbyt często: Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego 8 , odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki Rzadko Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często: Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka Rzadko: Niewydolność wątroby 9 , martwica wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka Często: Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcje nadwrażliwości na światło Niezbyt często: Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe. Rzadko: Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP – acute generalised exanthematous pustulosis) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkani łącznej Bardzo często: Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni, bóle stawów i bóle kości 10
Często: Obrzęk stawów Niezbyt często: Sztywność stawów i mięśni Rzadko: Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny Rzadko: Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia Często: Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni Niezbyt często: Bóle klatki piersiowej, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie masy ciała Często: Zmniejszenie masy ciała Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Rzadko: Zwiększenie aktywności amylazy we krwi
inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
niż pacjentów z CML w fazie przewlekłej. (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC).
7+8 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów
Poniżej wymieniono różne działania niepożądane, zgłaszane w związku ze stosowaniem imatynibu w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich pojedyncze doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane z nadal trwających badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe.
Tabela 2 Działania niepożądane w okresie po wprowadzeniu do obrotu
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana: Krwotok z guza/martwica guza Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Obrzęk mózgu Zaburzenia oka Częstość nieznana: Krwotok do ciała szklistego Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zapalenie osierdzia, tamponada serca Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Zakrzepica/zator Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Ostra niewydolność oddechowa 1 , śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Niedrożność jelita, perforacja w obrębie układu pokarmowego, zapalenie uchyłka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Zapalenie tkanki tłuszczowej (w tym rumień guzowaty) Częstość nieznana: Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa Częstość nieznana: Rogowacenie liszajowate, liszaj płaski Częstość nieznana: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Jałowa martwica głowy kości udowej/martwica głowy kości udowej Częstość nieznana: Opóźnienie wzrostu u dzieci
Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10 9 /l) była 4-6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i <1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia.
W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie.
Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (<5%) lub stężenia bilirubiny (<1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:
Pacjenci dorośli rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.
fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.
wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.
Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedyncza dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej Kod ATC: L01XE01
Mechanizm działania Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.
Działanie farmakodynamiczne Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro, w komórce i in vivo. Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. Acute Lymphoblastic Leukemia) z dodatnim chromosomem Philadelphia.
W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe.
Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. PDGF - Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor - SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.
Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność imatynibu jest oceniana na podstawie stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie.
Przeprowadzono duże, międzynarodowe, otwarte badanie II fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przełomu blastycznego choroby. Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy (z udziałem pacjentów z CML lub ostrą białaczką Ph+) i jednym badaniu II fazy leczono dzieci.
W badaniu klinicznym 38% pacjentów było w wieku ≥ 60 lat, a 12% pacjentów było w wieku ≥ 70 lat.
Mieloidalny przełom blastyczny: Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”). U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.
Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn. brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. W tym badaniu odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%) w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że mediana przeżycia w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiła odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.
Limfoidalny przełom blastyczny: do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2-3 miesiące.
Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML
Dane po 38 miesiącach; Mieloidalny przełom blastyczny (n=260) % pacjentów (CI 95% ) Odpowiedź hematologiczna 1
Całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR)
Brak objawów białaczki (NEL)
Powrót do fazy przewlekłej (RTC)
31% (25,2–36,8) 8%
5%
18% Większa odpowiedź cytogenetyczna 2
3 ) [95% CI]
15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4] 8% 1
CHR (ang. Complete Haematological Response): W badaniu 0102 [ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l, płytki krwi ≥ 100 x 10 9 /l, brak blastów we krwi, blasty w szpiku kostnym < 5% i brak pozaszpikowych ognisk białaczki] NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR,
9 /l, płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej,
Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej:
3
Dzieci i młodzież: 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46% transplantacja szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 260 mg/m 2
2
2
(n=7) i 570 mg/m 2
cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogenetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%.
zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 340 mg/m 2
od dawki. Leczenie imatynibem powodowało szybką, całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. CHR – Complete Haematological Response) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po 8 tygodniach leczenia. Wysoki współczynnik CHR u 65% pacjentów towarzyszył całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. CCyR – Complete Cytogenetic Response), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (ang. PCyR – Partial Cytogenetic Response) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (ang. MCyR – Major Cytogenetic Response) u 81% pacjentów. Większość pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera wynoszącą 5,6 miesiąca.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego imatynib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL: W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p=0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p=0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po 8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).
Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p<0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).
Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem
Badanie ADE10 Faza wstępna DEX 10 mg/m 2
CP 200 mg/m 2
MTX 12 mg dooponowo, dzień 1 Indukcja remisji DEX 10 mg/m 2
VCR 1 mg iv., dni 7, 14; IDA 8 mg/m 2
CP 500 mg/m 2
Ara-C 60 mg/m 2
Konsolidacja leczenia I, III, V MTX 500 mg/m 2
6-MP 25 mg/m 2
Konsolidacja leczenia II, IV Ara-C 75 mg/m 2
VM26 60 mg/m 2
Badanie AAU02 Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL) Daunorubicyna 30 mg/m 2
VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m 2
Prednizon 60 mg/m 2
IDA 9 mg/m 2
MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22 Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1,000 mg/m 2 /12 h iv.(3 h), dni 1-4; Mitoksantron 10 mg/m 2
MTX 15 mg dooponowo, dzień 1; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1 Badanie ADE04 Faza wstępna DEX 10 mg/m 2
CP 200 mg/m 2
MTX 15 mg dooponowo, dzień 1 Leczenie indukcyjne I DEX 10 mg/m 2
VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20; Daunorubicyna 45 mg/m 2
Leczenie indukcyjne II CP 1 g/m 2
Ara-C 75 mg/m 2
6-MP 60 mg/m 2
Konsolidacja leczenia DEX 10 mg/m 2
Windezyna 3 mg/m 2
MTX 1,5 g/m 2
Etopozyd 250 mg/m 2
Ara-C 2x 2 g/m iv. (3 h, q 12 h), dzień 5 Badanie AJP01 Leczenie indukcyjne CP 1,2 g/m 2
Daunorubicyna 60 mg/m 2
Winkrystyna 1,3 mg/m 2
Prednizolon 60 mg/m 2 /doba doustnie Konsolidacja leczenia Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m iv. (24 h), dzień 1 i Ara-C 2 g/m 2
Podtrzymywanie remisji VCR 1,3 g/m 2
Prednizolon 60 mg/m 2
Badanie AUS01 Leczenie indukcyjno- konsolidacyjne
Schemat Hyper-CVAD: CP 300 mg/m 2
Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11; Doksorubicyna 50 mg/m 2
DEX 40 mg/doba w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie z MTX 1 g/m 2
(24 h), dzień 1, Ara-C 1 g/m 2
leczenia) Podtrzymywanie remisji VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesięcy; Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego układu nerwowego. Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie
Dzieci i młodzież: Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph (+) ALL, którym podawano imatynib (340 mg/m 2
w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia imatynibem w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie imatynibem o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii). Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
Tabela 5 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu
Konsolidacja blok 1 (3 tygodnie) VP-16 (100 mg/m 2
Ifosfamid (1,8 g/m 2
MESNA (360 mg/m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru IT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15 Konsolidacja blok 2 (3 tygodnie) Metotreksat (5 g/m 2
Leukoworyna (75 mg/m pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m 2
godz. x 6 dawek)iii: Dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Reindukcja blok 1 (3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m 2
DAUN (45 mg/m 2
CPM (250 mg/m 2
PEG-ASP (2500 j.m./m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m 2
Intensyfikacja blok 1 (9 tygodni) Metotreksat (5 g/m 2
Leukoworyna (75 mg/m 2
2
godz. x 6 dawek)iii: Dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m 2
CPM (300 mg/m 2
MESNA (150 mg/m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m 2
L-ASP (6000 j.m./m 2
Reindukcja blok 2 (3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m 2
DAUN (45 mg/m 2
CPM (250 mg/m 2
PEG-ASP (2500 j.m./m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m 2
Intensyfikacja blok 2 (9 tygodni) Metotreksat (5 g/m 2
Leukoworyna (75 mg/m 2
2
godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m 2
CPM (300 mg/m 2
MESNA (150 mg/m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m 2
L-ASP (6000 j.m./m 2
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4 Metotreksat (5 g/m 2
Leukoworyna (75 mg/m 2
2
godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m 2
DEX (6 mg/m 2
6-MP (75 mg/m 2
Metotreksat (20 mg/m 2
VP-16 (100 mg/m 2
CPM (300 mg/m 2
MESNA IV dni 29-33 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 34-43 Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5 Napromienianie czaszki (Tylko blok 5) pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania w stanie CNS3 w chwili rozpoznania VCR (1,5 mg/m 2
DEX (6 mg/m 2
6-MP (75 mg/m 2 /day, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6-10 dni napromieniania czaszki poczynając od dnia 1 Cyklu 5. Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.) Metotreksat (20 mg/m 2
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 6-12 VCR (1,5 mg/m 2
DEX (6 mg/m 2
6-MP (75 mg/m 2
Metotreksat (20 mg/m 2
G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6-merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2-merkaptoetanosulfonian sodowy, iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 μM, q6h = co 6 godz., Gy= Gray
Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL.
Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL: Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%. (Co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.
Badania kliniczne w MDS/MPD Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące imatynib w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych imatynibem w dawce 400 mg na dobę. U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat. Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało imatynib w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent – odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (zakres 24 dni – 60 miesięcy). U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata. U 11 pacjentów całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60) i 47 miesięcy (zakres 16-59). Całkowite przeżycie od chwili postawienia rozpoznania wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25-234). Podawanie imatynibu pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m 2
odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną.
Badania kliniczne w HES/CEL Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące imatynib w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1 000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat. Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m 2
wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną.
Badania kliniczne w DFSP Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani jako nie kwalifikujący się do ponownej resekcji. Wstępne dowody skuteczności leku uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 – odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) imatynibu na dobę. U pięciu (5) pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy. Translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano pięciu (5) pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do 14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m 2
odpowiedź.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka imatynibu Właściwości farmakokinetyczne imatynibu oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi.
Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11 % obniżenie C max
max
AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.
Dystrybucja W badaniach in vitro, z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną.
Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.
Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65 % radioaktywności we krwi (AUC (0-48h) ). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami.
Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Z leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopuriol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC = 50 μmol/l) i flukonazol (IC = 118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie.
W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości K i
w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 μmol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetencyjnego CYP2C8 (K i
Ta wartość K i
należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.
Eliminacja W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14 C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.
Właściwości farmakokinetyczne w osoczu Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t 1/2 ) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie leku raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5–2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę.
Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z CML. Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST znaleziono trzy wskaźniki (albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin spowodowało obniżenie klirensu (CL/f); zwiększony poziom krwinek białych prowadzi do obniżenia CL/f. Jednakże zależności te nie są wystarczająco wyrażone, aby stanowiły podstawę do zmiany dawkowania. W tej populacji pacjentów, występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszyć metabolizm.
Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.
Farmakokinetyka u dzieci Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m 2
u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC (0-24)
pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.
W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m 2
raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m 2
raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.
Zaburzenia czynności narządów Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawartego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do – 2-krotnie, co związane jest z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do takiego, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Mimo, iż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach przedklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików.
W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku.
U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.
U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.
W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli poziom przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki leku 15 mg/kg mc., co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.
Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.
W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg mc. imatynibu przez zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano w dawkach ≤ 20 mg/kg. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg mc.. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczy żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg.
W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między
zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 1
wynosiła 15 mg/kg mc./dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi czyli 800 mg).
Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg.
W badaniu toksykologicznym, prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie), nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w odniesieniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów. W badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach obserwowano wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka, przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2
obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2
W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach osobników jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępująca chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.
Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5- lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci ( na podstawie AUC) po podaniu dawki 2
wynosiła 15 mg/kg mc./dobę. Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę, co stanowiło około 1,7- lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m 2
Dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych (NOEL), wynosiła 30 mg/kg mc./dobę.
Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione.
Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.
Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Krospowidon (typ A) Magnezu stearynian
Otoczka tabletki (Opadry II Tan): Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żółcień pomarańczowa (E 110)
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC-Aluminium, umieszczone wraz z ulotką dla pacjenta w tekturowym pudełku.
Wielkość opakowania:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
Biofarm Sp. z o.o. ul. Wałbrzyska 13 60-198 Poznań Tel.: +48 61 66 51 500 Faks: +48 61 66 51 505
Pozwolenie nr 20991
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 lutego 2013
22.06.2022
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Imatenil, 400 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: żółcień pomarańczowa (E 110) 0,002 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Brązowe, podłużne (17,8 mm x 7,7 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane, bez plam i wykruszeń, z linią podziału po jednej stronie.
Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Imatenil jest wskazany w leczeniu: dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukemia – CML) z chromosomem Philadelphia (brc-abl, Ph+), które nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu. dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby. dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w przebiegu przełomu blastycznego, dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią. dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii. dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth factor receptor - PDGFR). dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.
Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku.
Imatenil jest wskazany w: leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.
U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność leczenia imatynibem została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.
Dla dawek innych niż 400 mg i większych (patrz zalecane dawkowanie poniżej) jest dostępna (podzielna) tabletka 100 mg.
Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.
Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml – tabletkę 100 mg i w około 200 ml – tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Imatenil wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest ≥ 30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.
Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.
U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2
przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2
(nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.
U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2
do 570 mg/m pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka produktu leczniczego Imatenil to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2
zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2
niż 600 mg).
Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Imatenil to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.
Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Imatenil wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Imatenil to 800 mg na dobę.
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Imatenil do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Imatenil do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie produktem leczniczym Imatenil można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m 2
2
Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neuropatii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniżej tabeli.
Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:
HES/CEL (dawka początkowa ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
1. Przerwać leczenie produktem Imatenil do czasu,
gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 75 x 10 9 /l.2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Imatenil
w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). MDS/MPD (dawka początkowa HES/CEL (po dawce 400 mg) ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l1. Przerwać leczenie produktem Imatenil do czasu,
gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 75 x 10 9 /l.2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Imatenil
w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego).3. W przypadku ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Imatenil w dawce zmniejszonej do 300 mg. CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 2ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
1. Przerwać leczenie produktem Imatenil do czasu,
gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 75 x 10 9 /l.2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Imatenil
w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego).3. W przypadku ponownego zmniejszenia
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Imatenil w dawce zmniejszonej do 260 mg/m 2Przełom blastyczny i Ph+ ALL (dawka początkowa ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l
1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany
białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja).2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką,
należy zmniejszyć dawkę produktu Imatenil do 400 mg.3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres
4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres
należy przerwać leczenie produktem Imatenil do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg. CLM w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa 2a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l
1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany
białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja).2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką,
należy zmniejszyć dawkę produktu Imatenil do 260 mg/m pc.3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres
24. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres
należy przerwać leczenie produktem Imatenil do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m 2DFSP (w dawce 800 mg) ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l
1. Przerwać leczenie produktem Imatenil do czasu, gdy
ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 75 x 10 9 /l.2. Wznowić leczenie produktem Imatenil w dawce
3. W razie ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10
9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Imatenil w dawce zmniejszonej do 400 mg. ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych aSzczególne populacje pacjentów Stosowanie u dzieci i młodzieży: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność wątroby: Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Klasyfikacja zaburzeń wątroby:
Zaburzenia czynności wątroby Próby czynnościowe wątroby Łagodne Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN AspAT: > GGN (może być w normie lub
Niewydolność nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty
4.4 i 5.2).
Stosowanie u osób w podeszłym wieku: Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku stosowania produktu leczniczego Imatenil równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Imatenil z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone).
Toksyczność dla wątroby Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal Stromal Tumors – GIST) mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatenil. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B ( w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Imatenil, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).
Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.
Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatenil, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).
Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących produkt Imatenil należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem leczniczym Imatenil pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie produktem leczniczym Imatenil lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Imatenil należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśnej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein – AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punk 4.2 i 5.2).
Mikroangiopatia zakrzepowa Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego imatynib wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia imatynibem nie należy wznawiać.
Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Długoterminowe skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrost u dzieci nie są znane. Dlatego jest zalecane ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).
Substancje pomocnicze Imatenil 400 mg zawiera barwnik – żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenia na imatynib (średnie wartości C max
i 40%) u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Imatenil z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum - ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C max
(0-∞)
54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem produktu leczniczego Imatenil Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max
odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania produktu leczniczego Imatenil z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chynidyna). Imatenil może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, brokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, tj. statyn i innych).
Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.
In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max
i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90% CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne.
In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki produktu leczniczego Imatenil i paracetamolu.
U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Imatenil (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.
Istnieją klinicznie doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie produktu leczniczego Imatenil w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia.
Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Jednakże badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Produktu Imatenil nie stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt Imatenil jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Laktacja Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywanie narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią.
Płodność W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych.
W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych leku odnotowano u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.
Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (ang. CTC – Common Toxicity Criteria) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (≥ 10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci zwiększonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.
Działania niepożądane
Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania.
Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do ≤1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/1 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych.
Działanie niepożądane i częstość ich występowania przedstawione w Tabeli 1 opracowano w oparciu o główne badania rejestracyjne.
Tabela 1 Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc 1 , zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenie układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica Rzadko: Zakażenia grzybicze Częstość nieznana: Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko: Zespół rozpadu guza Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość Często: Pancytopenia, neutropenia z gorączką Niezbyt często: Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych Rzadko: Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Jadłowstręt Niezbyt często: Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia. Rzadko: Hiperkaliemia, hipomagnezemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Niezbyt często: Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk Rzadko: Stan splatania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy 3
Często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica Niezbyt często: Migrena, senność, omdlenia, neutropenia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy Rzadko: Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego Zaburzenia oka Często: Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie Niezbyt często: Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki Rzadko: Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: Kołatanie, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca 4 , obrzęk płuc Rzadko: Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie pracy serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy Zaburzenia naczyniowe 5
Często: Zaczerwienienie twarzy, krwotok Niezbyt często: Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności, krwawienie z nosa, kaszel Niezbyt często: Wysięk opłucnowy 6 , ból gardła i krtani, zapalenie gardła Rzadko: Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha 7
Często: Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka Niezbyt często: Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego 8 , odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki Rzadko Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często: Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka Rzadko: Niewydolność wątroby 9 , martwica wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka Często: Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcje nadwrażliwości na światło Niezbyt często: Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe. Rzadko: Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP – acute generalised exanthematous pustulosis) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkani łącznej Bardzo często: Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni, bóle stawów i bóle kości 10
Często: Obrzęk stawów Niezbyt często: Sztywność stawów i mięśni Rzadko: Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny Rzadko: Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia Często: Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni Niezbyt często: Bóle klatki piersiowej, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie masy ciała Często: Zmniejszenie masy ciała Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Rzadko: Zwiększenie aktywności amylazy we krwi
inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
niż pacjentów z CML w fazie przewlekłej. (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC).
7+8 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów
Poniżej wymieniono różne działania niepożądane, zgłaszane w związku ze stosowaniem imatynibu w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich pojedyncze doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane z nadal trwających badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe.
Tabela 2 Działania niepożądane w okresie po wprowadzeniu do obrotu
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana: Krwotok z guza/martwica guza Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Obrzęk mózgu Zaburzenia oka Częstość nieznana: Krwotok do ciała szklistego Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zapalenie osierdzia, tamponada serca Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Zakrzepica/zator Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Ostra niewydolność oddechowa 1 , śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Niedrożność jelita, perforacja w obrębie układu pokarmowego, zapalenie uchyłka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Zapalenie tkanki tłuszczowej (w tym rumień guzowaty) Częstość nieznana: Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa Częstość nieznana: Rogowacenie liszajowate, liszaj płaski Częstość nieznana: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: Jałowa martwica głowy kości udowej/martwica głowy kości udowej Częstość nieznana: Opóźnienie wzrostu u dzieci
Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10 9 /l) była 4-6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i <1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia.
W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie.
Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (<5%) lub stężenia bilirubiny (<1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu} Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:
Pacjenci dorośli rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.
fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.
wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.
Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedyncza dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej Kod ATC: L01XE01
Mechanizm działania Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.
Działanie farmakodynamiczne Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro, w komórce i in vivo. Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. Acute Lymphoblastic Leukemia) z dodatnim chromosomem Philadelphia.
W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe.
Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. PDGF - Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor - SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.
Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność imatynibu jest oceniana na podstawie stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie.
Przeprowadzono duże, międzynarodowe, otwarte badanie II fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przełomu blastycznego choroby. Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy (z udziałem pacjentów z CML lub ostrą białaczką Ph+) i jednym badaniu II fazy leczono dzieci.
W badaniu klinicznym 38% pacjentów było w wieku ≥ 60 lat, a 12% pacjentów było w wieku ≥ 70 lat.
Mieloidalny przełom blastyczny: Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”). U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.
Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn. brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. W tym badaniu odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%) w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że mediana przeżycia w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiła odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.
Limfoidalny przełom blastyczny: do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2-3 miesiące.
Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML
Dane po 38 miesiącach; Mieloidalny przełom blastyczny (n=260) % pacjentów (CI 95% ) Odpowiedź hematologiczna 1
Całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR)
Brak objawów białaczki (NEL)
Powrót do fazy przewlekłej (RTC)
31% (25,2–36,8) 8%
5%
18% Większa odpowiedź cytogenetyczna 2
3 ) [95% CI]
15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4] 8% 1
CHR (ang. Complete Haematological Response): W badaniu 0102 [ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l, płytki krwi ≥ 100 x 10 9 /l, brak blastów we krwi, blasty w szpiku kostnym < 5% i brak pozaszpikowych ognisk białaczki] NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR,
9 /l, płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej,
Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej:
3
Dzieci i młodzież: 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46% transplantacja szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 260 mg/m 2
2
2
(n=7) i 570 mg/m 2
cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogenetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%.
zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 340 mg/m 2
od dawki. Leczenie imatynibem powodowało szybką, całkowitą odpowiedź hematologiczną (ang. CHR – Complete Haematological Response) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po 8 tygodniach leczenia. Wysoki współczynnik CHR u 65% pacjentów towarzyszył całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. CCyR – Complete Cytogenetic Response), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (ang. PCyR – Partial Cytogenetic Response) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (ang. MCyR – Major Cytogenetic Response) u 81% pacjentów. Większość pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera wynoszącą 5,6 miesiąca.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego imatynib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL: W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p=0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p=0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po 8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).
Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p<0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).
Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem
Badanie ADE10 Faza wstępna DEX 10 mg/m 2
CP 200 mg/m 2
MTX 12 mg dooponowo, dzień 1 Indukcja remisji DEX 10 mg/m 2
VCR 1 mg iv., dni 7, 14; IDA 8 mg/m 2
CP 500 mg/m 2
Ara-C 60 mg/m 2
Konsolidacja leczenia I, III, V MTX 500 mg/m 2
6-MP 25 mg/m 2
Konsolidacja leczenia II, IV Ara-C 75 mg/m 2
VM26 60 mg/m 2
Badanie AAU02 Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL) Daunorubicyna 30 mg/m 2
VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m 2
Prednizon 60 mg/m 2
IDA 9 mg/m 2
MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22 Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1,000 mg/m 2 /12 h iv.(3 h), dni 1-4; Mitoksantron 10 mg/m 2
MTX 15 mg dooponowo, dzień 1; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1 Badanie ADE04 Faza wstępna DEX 10 mg/m 2
CP 200 mg/m 2
MTX 15 mg dooponowo, dzień 1 Leczenie indukcyjne I DEX 10 mg/m 2
VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20; Daunorubicyna 45 mg/m 2
Leczenie indukcyjne II CP 1 g/m 2
Ara-C 75 mg/m 2
6-MP 60 mg/m 2
Konsolidacja leczenia DEX 10 mg/m 2
Windezyna 3 mg/m 2
MTX 1,5 g/m 2
Etopozyd 250 mg/m 2
Ara-C 2x 2 g/m iv. (3 h, q 12 h), dzień 5 Badanie AJP01 Leczenie indukcyjne CP 1,2 g/m 2
Daunorubicyna 60 mg/m 2
Winkrystyna 1,3 mg/m 2
Prednizolon 60 mg/m 2 /doba doustnie Konsolidacja leczenia Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m iv. (24 h), dzień 1 i Ara-C 2 g/m 2
Podtrzymywanie remisji VCR 1,3 g/m 2
Prednizolon 60 mg/m 2
Badanie AUS01 Leczenie indukcyjno- konsolidacyjne
Schemat Hyper-CVAD: CP 300 mg/m 2
Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11; Doksorubicyna 50 mg/m 2
DEX 40 mg/doba w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie z MTX 1 g/m 2
(24 h), dzień 1, Ara-C 1 g/m 2
leczenia) Podtrzymywanie remisji VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesięcy; Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego układu nerwowego. Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie
Dzieci i młodzież: Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph (+) ALL, którym podawano imatynib (340 mg/m 2
w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia imatynibem w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie imatynibem o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii). Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
Tabela 5 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu
Konsolidacja blok 1 (3 tygodnie) VP-16 (100 mg/m 2
Ifosfamid (1,8 g/m 2
MESNA (360 mg/m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru IT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15 Konsolidacja blok 2 (3 tygodnie) Metotreksat (5 g/m 2
Leukoworyna (75 mg/m pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m 2
godz. x 6 dawek)iii: Dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Reindukcja blok 1 (3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m 2
DAUN (45 mg/m 2
CPM (250 mg/m 2
PEG-ASP (2500 j.m./m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m 2
Intensyfikacja blok 1 (9 tygodni) Metotreksat (5 g/m 2
Leukoworyna (75 mg/m 2
2
godz. x 6 dawek)iii: Dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m 2
CPM (300 mg/m 2
MESNA (150 mg/m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m 2
L-ASP (6000 j.m./m 2
Reindukcja blok 2 (3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m 2
DAUN (45 mg/m 2
CPM (250 mg/m 2
PEG-ASP (2500 j.m./m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m 2
Intensyfikacja blok 2 (9 tygodni) Metotreksat (5 g/m 2
Leukoworyna (75 mg/m 2
2
godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m 2
CPM (300 mg/m 2
MESNA (150 mg/m 2
G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m 2
L-ASP (6000 j.m./m 2
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4 Metotreksat (5 g/m 2
Leukoworyna (75 mg/m 2
2
godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m 2
DEX (6 mg/m 2
6-MP (75 mg/m 2
Metotreksat (20 mg/m 2
VP-16 (100 mg/m 2
CPM (300 mg/m 2
MESNA IV dni 29-33 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 34-43 Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5 Napromienianie czaszki (Tylko blok 5) pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania w stanie CNS3 w chwili rozpoznania VCR (1,5 mg/m 2
DEX (6 mg/m 2
6-MP (75 mg/m 2 /day, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6-10 dni napromieniania czaszki poczynając od dnia 1 Cyklu 5. Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.) Metotreksat (20 mg/m 2
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 6-12 VCR (1,5 mg/m 2
DEX (6 mg/m 2
6-MP (75 mg/m 2
Metotreksat (20 mg/m 2
G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6-merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2-merkaptoetanosulfonian sodowy, iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 μM, q6h = co 6 godz., Gy= Gray
Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL.
Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL: Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%. (Co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.
Badania kliniczne w MDS/MPD Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące imatynib w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych imatynibem w dawce 400 mg na dobę. U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat. Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało imatynib w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent – odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (zakres 24 dni – 60 miesięcy). U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata. U 11 pacjentów całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60) i 47 miesięcy (zakres 16-59). Całkowite przeżycie od chwili postawienia rozpoznania wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25-234). Podawanie imatynibu pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m 2
odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną.
Badania kliniczne w HES/CEL Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące imatynib w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1 000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat. Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m 2
wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną.
Badania kliniczne w DFSP Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani jako nie kwalifikujący się do ponownej resekcji. Wstępne dowody skuteczności leku uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 – odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) imatynibu na dobę. U pięciu (5) pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy. Translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano pięciu (5) pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do 14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m 2
odpowiedź.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka imatynibu Właściwości farmakokinetyczne imatynibu oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi.
Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11 % obniżenie C max
max
AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.
Dystrybucja W badaniach in vitro, z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną.
Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.
Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65 % radioaktywności we krwi (AUC (0-48h) ). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami.
Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Z leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopuriol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC = 50 μmol/l) i flukonazol (IC = 118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie.
W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości K i
w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 μmol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetencyjnego CYP2C8 (K i
Ta wartość K i
należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.
Eliminacja W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14 C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.
Właściwości farmakokinetyczne w osoczu Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t 1/2 ) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie leku raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5–2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę.
Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z CML. Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST znaleziono trzy wskaźniki (albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin spowodowało obniżenie klirensu (CL/f); zwiększony poziom krwinek białych prowadzi do obniżenia CL/f. Jednakże zależności te nie są wystarczająco wyrażone, aby stanowiły podstawę do zmiany dawkowania. W tej populacji pacjentów, występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszyć metabolizm.
Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.
Farmakokinetyka u dzieci Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m 2
u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC (0-24)
pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.
W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m 2
raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m 2
raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.
Zaburzenia czynności narządów Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawartego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do – 2-krotnie, co związane jest z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do takiego, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Mimo, iż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach przedklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików.
W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku.
U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.
U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.
W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli poziom przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki leku 15 mg/kg mc., co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.
Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.
W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg mc. imatynibu przez zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano w dawkach ≤ 20 mg/kg. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg mc.. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczy żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg.
W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między
0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona. U młodych pokolenia F
1 , ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F 1zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 1
wynosiła 15 mg/kg mc./dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi czyli 800 mg).
Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg.
W badaniu toksykologicznym, prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie), nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w odniesieniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów. W badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach obserwowano wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka, przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2
obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2
W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach osobników jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępująca chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.
Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5- lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci ( na podstawie AUC) po podaniu dawki 2
wynosiła 15 mg/kg mc./dobę. Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę, co stanowiło około 1,7- lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m 2
Dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych (NOEL), wynosiła 30 mg/kg mc./dobę.
Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione.
Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.
Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Krospowidon (typ A) Magnezu stearynian
Otoczka tabletki (Opadry II Tan): Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żółcień pomarańczowa (E 110)
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC-Aluminium, umieszczone wraz z ulotką dla pacjenta w tekturowym pudełku.
Wielkość opakowania:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUBiofarm Sp. z o.o. ul. Wałbrzyska 13 60-198 Poznań Tel.: +48 61 66 51 500 Faks: +48 61 66 51 505
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 20991
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 lutego 2013
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO22.06.2022