Imakrebin

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Imakrebin, 400 mg, tabletki powlekane Imatynib

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Imakrebin i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Imakrebin

3. Jak przyjmować lek Imakrebin

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Imakrebin

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Imakrebin i w jakim celu się go stosuje

Imakrebin jest lekiem zawierającym substancję czynną o nazwie imatynib. Lek ten działa poprzez hamowanie wzrostu nieprawidłowych komórek w przebiegu chorób wymienionych poniżej. Należą do nich niektóre rodzaje nowotworów.
Lek Imakrebin jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci z: - Przewlekłą białaczką szpikową (CML - ang. Chronic Myeloid Leukaemia). Białaczka jest nowotworem białych krwinek. Zwykle białe krwinki pomagają organizmowi zwalczać zakażenia. Przewlekła białaczka szpikowa jest rodzajem białaczki, w której pewne nieprawidłowe białe krwinki (zwane komórkami mieloidalnymi) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób.
- Ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph-positive ALL – ang. Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukaemia). Białaczka jest nowotworem białych krwinek. Zwykle białe krwinki pomagają organizmowi zwalczać zakażenia. Ostra białaczka limfoblastyczna jest rodzajem białaczki, w której pewne nieprawidłowe białe krwinki (zwane limfoblastami) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatynib hamuje wzrost tych komórek.
Lek Imakrebin jest także wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z: - Zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD - ang. Myelodysplastic/Myeloproliferative Diseases). Są to zespoły chorób krwi, w których niektóre komórki krwi zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatynib hamuje wzrost tych komórek w pewnych podtypach tych chorób. - Zespołem hipereozynofilowym (HES – ang. Hypereosinophilic Syndrome) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (CEL – ang. Chronic Eosinophilic Leukemia). Są to choroby krwi, w których niektóre komórki krwi (zwane eozynofilami) zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatynib hamuje wzrost tych komórek w pewnych podtypach tych chorób. - Guzowatymi włókniakomięsakami skóry (DFSP – ang. Dermatofibrosarcoma Protuberans). DFSP jest nowotworem skóry i tkanek podskórnych, w którym niektóre

komórki zaczynają mnożyć się w niekontrolowany sposób. Imatynib hamuje wzrost tych komórek. W pozostałej części ulotki będą używane skróty nazw chorób wymienionych powyżej.
W razie jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu działania leku Imakrebin oraz powodu, dla którego został on przepisany pacjentowi należy zwrócić się do lekarza.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Imakrebin

Lek Imakrebin jest przepisywany pacjentom tylko przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu leków podawanych w leczeniu nowotworów krwi lub nowotworów litych.
Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza, nawet jeśli różnią się one od ogólnych informacji zawartych w tej ulotce.
Kiedy nie stosować leku Imakrebin - jeśli pacjent ma uczulenie na imatynib lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Jeśli ta informacja dotyczy pacjenta, powinien powiedzieć o tym lekarzowi zanim przyjmie lek Imakrebin.
W razie podejrzewania uczulenia należy zwrócić się do lekarza.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Imakrebin należy omówić to z lekarzem: - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały choroby wątroby, nerek lub serca - jeśli pacjent przyjmuje lek lewotyroksynę po usunięciu tarczycy - jeśli pacjent kiedykolwiek miał lub może aktualnie mieć wirusowe zapalenie wątroby typu B. Lek Imakrebin może wywołać wznowę wirusowego zapalenia wątroby typu B, która w niektórych przypadkach może zakończyć się zgonem pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci będą poddani dokładnej kontroli w kierunku wykrycia objawów tego zakażenia. - jeśli podczas przyjmowania leku Imakrebin u pacjenta wystąpią siniaki, krwawienie, gorączka, zmęczenie i dezorientacja należy skontaktować się z lekarzem. Może to być objaw uszkodzenia naczyń krwionośnych zwany mikroangiopatią zakrzepową (TMA). Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi zanim pacjent przyjmie lek Imakrebin.
Podczas stosowania leku Imakrebin pacjent może stać się bardziej wrażliwy na słońce. Jest ważne aby okrywać obszary skóry narażone na słońce oraz stosować preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Te środki ostrożności należy stosować również u dzieci.
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli podczas leczenia lekiem Imakrebin nastąpi bardzo szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imakrebin może powodować zatrzymanie wody w organiźmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu).
Podczas stosowania leku Imakrebin lekarz będzie poddawał regularnej ocenie skuteczność leczenia. Regularnie przeprowadzane będą także badania krwi i pomiar masy ciała.
Dzieci i młodzież Lek Imakrebin jest stosowany także w leczeniu dzieci z CML. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku poniżej 2 lat. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z Ph- positive ALL jest ograniczone i bardzo ograniczone u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL.
Niektóre dzieci i młodzież przyjmujące lek Imakrebin mogą rosnąć wolniej niż zazwyczaj. Podczas regularnych wizyt lekarz będzie kontrolował wzrost dziecka.


Lek Imakrebin a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, w tym o lekach wydawanych bez recepty (np.: paracetamol) i zawierających składniki ziołowe (np. ziele dziurawca). Niektóre leki stosowane jednocześnie mogą wpływać (hamować lub wzmagać) na działanie leku Imakrebin powodując zmniejszenie jego skuteczności lub nasilenie występowania działań niepożądanych. Lek Imakrebin może mieć podobny wpływ na działanie innych leków.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność - Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. - Jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, nie zaleca się stosowania leku Imakrebin w okresie ciąży, gdyż lek może szkodzić dziecku. Lekarz omówi z pacjentką potencjalne zagrożenia wynikające ze stosowania leku Imakrebin w okresie ciąży. - Kobiety, które mogą zajść w ciążę powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży. - Podczas leczenia lekiem Imakrebin nie można karmić piersią. - W celu omówienia zagadnienia płodności podczas leczenia lekiem Imakrebin pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania tego leku mogą wystąpić zawroty głowy lub senność, lub zaburzenia widzenia. W takim przypadku nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych narzędzi czy maszyn do czasu, aż pacjent poczuje się znowu dobrze.

3. Jak przyjmować lek Imakrebin

Lek Imakrebin został przepisany pacjentowi z powodu ciężkiej choroby. Lek Imakrebin może pomóc ją zwalczać.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Ważne jest, aby stosować lek tak długo, jak to zalecił lekarz lub farmaceuta. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Nie należy przerywać stosowania leku Imakrebin, jeśli nie zaleci tego lekarz. Jeśli pacjent nie może przyjąć przepisanego przez lekarza leku lub uważa, że go nie potrzebuje, powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem.
W jakiej dawce przyjmuje się lek Imakrebin
Stosowanie u dorosłych Lekarz określi dokładną liczbę tabletek leku Imakrebin, którą należy przyjmować.
- W przypadku leczenia CML: W zależności od zaawansowania choroby, zazwyczaj stosowana dawka początkowa wynosi 400 mg lub 600 mg: − 400 mg: 1 tabletka raz na dobę − 600 mg: 1 tabletka 400 mg plus 2 tabletki 100 mg raz na dobę.
Lekarz może przepisać większą lub mniejszą dawkę w zależności od odpowiedzi na leczenie. Jeśli dawka dobowa wynosi 800 mg (2 tabletki), należy przyjmować pierwszą tabletkę rano i drugą tabletkę wieczorem.
- W przypadku leczenia Ph-positive ALL:

Dawka początkowa wynosi 600 mg, przyjmowana jako 1 tabletka 400 mg oraz 2 tabletki 100 mg raz na dobę.
- W przypadku leczenia MDS/MPD: Dawka początkowa wynosi 400 mg, przyjmowana jako 1 tabletka 400 mg raz na dobę.
- W przypadku leczenia HES/CEL: Dawka początkowa wynosi 100 mg, przyjmowana jako 1 tabletka 100 mg raz na dobę. Lekarz może zdecydować o zwiększeniu dawki do 400 mg przyjmowanej jako 1 tabletka 400 mg raz na dobę, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.
- W przypadku leczenia DFSP: Dawka dobowa wynosi 800 mg (2 tabletki), przyjmowana jako pierwsza tabletka rano i druga tabletka wieczorem.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Lekarz określi ilość tabletek leku Imakrebin, jaką należy podać dziecku. Dawka leku Imakrebin będzie zależała od stanu dziecka oraz jego masy ciała i wzrostu. Całkowita dawka dobowa u dzieci nie może być większa niż 800 mg u dzieci z CML i 600 mg u dzieci z Ph-positive ALL. Dawkę można podawać dziecku raz na dobę lub podzielić ją na dwie dawki (połowę dawki rano i połowę dawki wieczorem).
Kiedy i jak przyjmuje się lek Imakrebin - Lek Imakrebin należy przyjmować w trakcie posiłku w celu ochrony żołądka w czasie przyjmowania leku Imakrebin. - Tabletki należy połykać w całości, popijając dużą szklanką wody.
Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, może je rozpuścić w szklance z niegazowaną wodą lub sokiem jabłkowym: - należy przeznaczyć 200 ml płynu na każdą tabletkę o dawce 400 mg - należy mieszać płyn łyżeczką do całkowitego rozpuszczenia się tabletki - po rozpuszczeniu się tabletki należy całą zawartość szklanki natychmiast wypić. W szklance mogą pozostawać nierozpuszczone części tabletki.
Jak długo przyjmuje się lek Imakrebin Należy przyjmować lek Imakrebin codziennie tak długo, jak długo zaleci lekarz.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Imakrebin Pacjenci, którzy przyjęli przypadkowo zbyt dużą ilość tabletek powinni natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, ponieważ mogą wymagać opieki medycznej. Należy wziąć ze sobą opakowanie leku.
Pominięcie przyjęcia leku Imakrebin - Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, powinien przyjąć ją tak szybko, jak tylko sobie o niej przypomni. Jednak jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, należy pominąć dawkę, o której pacjent zapomniał. - Następnie kontynuować zwykły schemat dawkowania. - Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Zwykle są one łagodne lub umiarkowane.


Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi którykolwiek z poniżej podanych objawów niepożądanych.
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób) lub często (może dotyczyć nie więcej, niż 1 na 10 osób): - Szybkie zwiększenie masy ciała. Lek Imakrebin może powodować zatrzymanie wody w organizmie (zatrzymanie płynów o ciężkim przebiegu). - Objawy zakażenia, takie jak gorączka, silne dreszcze, ból gardła lub owrzodzenia jamy ustnej. Lek Imakrebin może zmniejszać liczbę białych krwinek we krwi, co może spowodować zwiększoną podatność na zakażenie. - Niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków (pomimo braku urazu).
Niezbyt często (może dotyczyć nie więcej, niż 1 na 100 osób) lub rzadko (może dotyczyć nie więcej, niż 1 na 1,000 osób): - Ból w klatce piersiowej, nieregularny rytm serca (objawy problemów z sercem). - Kaszel, trudności w oddychaniu lub ból podczas oddychania (objawy problemów z płucami). - Uczucie pustki w głowie, zawroty głowy lub omdlenia (objawy niskiego ciśnienia tętniczego krwi). - Nudności z utratą apetytu, ciemne zabarwienie moczu, zażółcenie skóry lub oczu (objawy problemów z wątrobą). - Wysypka, zaczerwienienie skóry z pęcherzami na wargach, w okolicy oczu, na skórze lub w jamie ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka, wypukłe czerwone lub fioletowe plamy na skórze, swędzenie, uczucie pieczenia, wysypka krostkowa (objawy problemów ze skórą). - Silny ból brzucha, obecność krwi w wymiocinach, kale lub moczu, czarne stolce (objawy zaburzeń żołądka i jelit). - Znacznie zmniejszona ilość oddawanego moczu, uczucie pragnienia (objawy problemów z nerkami). - Nudności z biegunką i wymiotami, ból brzucha lub gorączka (objawy problemów z jelitami). - Silny ból głowy, osłabienie lub porażenie kończyn lub twarzy, trudności z mówieniem, nagła utrata świadomości (objawy problemów z układem nerwowym, takie jak krwawienie lub obrzęk w obrębie czaszki/mózgu). - Bladość skóry, uczucie zmęczenia i duszności, oraz ciemne zabarwienie moczu (objawy niedoboru krwinek czerwonych). - Ból oczu lub pogorszenie widzenia, krwawienie w oczach. - Ból bioder lub trudności w chodzeniu. - Zdrętwienie lub uczucie zimna w palcach nóg i rąk (objawy zespołu Reynauda). - Nagłe obrzmienie i zaczerwienienie skóry (objawy zapalenia skóry i tkanki łącznej spowodowane zakażeniem). - Trudności w słyszeniu. - Osłabienie mięśni i kurcze mięśni z nieprawidłowym rytmem serca (objawy zmian ilości potasu we krwi pacjenta). - Siniaczenie. - Ból żołądka z nudnościami. - Kurcze mięśni z gorączką, czerwono-brązowe zabarwienie moczu, ból i osłabienie mięśni pacjenta (objawy problemów z mięśniami). - Ból miednicy, czasami z mdłościami i wymiotami, z nagłym krwawieniem z pochwy, zawroty głowy lub omdlenie spowodowane niskim ciśnieniem tętniczym krwi (objawy problemów z jajnikami lub macicą). - Nudności, spłycenie oddechu, nieregularne tętno, zmętnienie moczu, zmęczenie i (lub) dolegliwości ze strony stawów z towarzyszącymi nieprawidłowościami wyników badań laboratoryjnych (np. duże stężenie potasu, kwasu moczowego i wapnia oraz małe stężenie fosforu we krwi). - Zakrzepy w małych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa).
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Współwystępowanie rozległej, nasilonej wysypki, nudności, gorączki, dużej liczby niektórych krwinek białych bądź zażółcenia skóry lub oczu (objawy żółtaczki) z dusznością, bólem/uczuciem

dyskomfortu w klatce piersiowej, znacznym zmniejszeniem ilości oddawanego moczu i uczuciem pragnienia, itd. (objawy reakcji alergicznej związanej z leczeniem). - Przewlekła niewydolność nerek. - Wznowa wirusowego zaplenia wątroby typu B gdy pacjent miał uprzednio wirusowe zapalenie wątroby typu B (zakażenie wątroby).
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.
Inne działania niepożądane mogą obejmować:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób): - Ból głowy lub zmęczenie. - Nudności, wymioty, biegunka lub niestrawność. - Wysypka. - Kurcze mięśni lub ból stawów, mięśni lub kości podczas stosowania imatynibu lub po zakończeniu leczenia imatynibem. - Obrzęki, takie jak obrzęki kostek lub okolic oczu. - Zwiększenie masy ciała. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Często (może dotyczyć nie więcej, niż 1 na 10 osób): - Brak łaknienia, utrata masy ciała lub zaburzenia smaku. - Zawroty głowy lub osłabienie. - Trudności ze snem (bezsenność). - Wydzielina z oka ze swędzeniem, zaczerwienieniem i obrzękiem (zapalenie spojówek), nasilone łzawienie lub niewyraźne widzenie. - Krwotoki z nosa. - Ból lub obrzmienie brzucha, wzdęcia, zgaga lub zaparcie. - Świąd. - Nadmierne wypadanie lub przerzedzenie włosów. - Drętwienie dłoni lub stóp. - Owrzodzenie jamy ustnej. - Ból stawów z obrzękiem. - Suchość jamy ustnej, suchość skóry lub suchość oka. - Zmniejszenie lub zwiększenie wrażliwości skóry. - Uderzenia gorąca, dreszcze lub pocenie nocne. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Zaczerwienienie i (lub) obrzęk wewnętrznej części dłoni i podeszw stóp, któremu może towarzyszyć mrowienie i piekący ból. - Bolesne i (lub) z powstaniem pęcherzy zmiany skórne. Spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży. W razie nasilenia się któregokolwiek z wymienionych wyżej objawów należy powiedzieć o tym lekarzowi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Imakrebin

• Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. • Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. • Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. • Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Imakrebin − Substancją czynną leku jest imatynibu mezylan. Każda tabletka leku Imakrebin zawiera 400 mg imatynibu (w postaci mezylanu). − Pozostałe składniki to: − Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona, powidon, krospowidon (Typ A), krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. − Otoczka tabletki: hypromeloza, makrogol 400, talk, żelaza tlenek czerwony (E 172), żelaza tlenek żółty (E 172).
Jak wygląda lek Imakrebin i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane leku Imakrebin 400 mg są ciemno-żółte do pomarańczowo-brązowych, owalne, o długości 21,6 mm i szerokości 10,6 mm (±5%) z rowkiem podziału z jednej strony i nadrukiem „400” na drugiej stronie. Tabletkę można dzielić na dwie równe dawki.
Opakowanie leku Imakrebin 400 mg zawiera 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Alvogen IPCo S.àr.l. 5, rue Heienhaff L-1736, Senningerberg Luksemburg
Wytwórca Remedica LTD Limassol Industrial Estate, Aharnon Street, P.O.Box 51706, 3508 Limassol, Cypr
Pharmadox Healthcare Ltd KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000 Malta
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

Alvogen Pharma Sp. z o.o. ul. Kniaźnina 4a lok 7 01-607 Warszawa tel. 22 460 92 00

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 15 maja 2020r.
Alvogen (logo)

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Imakrebin, 400 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana
Ciemno żółte do pomarańczowo-brązowych, owalne tabletki powlekane o długości 20,6 mm i szerokości 10,6 mm (±5%) z rowkiem podziału z jednej strony i nadrukiem „400” na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Imakrebin jest wskazany w leczeniu • Dorosłych i dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML - ang. Chronic Myeloid Leukaemia) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu. • Dorosłych i dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym. • Dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią. • Dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii. • Dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD - ang. Myelodysplastic/Myeloproliferative Diseases) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR - ang. Platelet-Derived Growth Factor Receptor). • Dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (HES - ang. Hypereosinophilic Syndrome) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (CEL - ang. Chronic Eosinophilic Leukemia) z rearanżacją genu FIP1L1-PDGFRα. • Dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (DFSP - ang. Dermatofibrosarcoma Protuberans) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.
Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku.
U dorosłych w oraz dzieci i młodzieży, skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi DFSP i (lub) z przerzutami. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem nowo rozpoznanej

przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.
Dawki inne niż 400 mg i 800 mg należy podawać stosując podzielne tabletki o dawce 100 mg (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej).
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Imakrebin wynosi 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest < 15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest < 20%, a liczba płytek jest > 100 x 10 9 /l.
Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Imakrebin wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest ≥ 15% ale < 30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest ≥ 30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest < 30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest ≥ 20%, liczba płytek jest < 100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.
Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Imakrebin wynosi 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku kostnym jest ≥ 30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.
Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych z leczenie imatynibem kontynuowano do progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.
U pacjentów, u których nie występują ciężkie działania niepożądane oraz ciężka neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów z przewlekłą fazą choroby lub z 600 mg do maksymalnie 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: progresja choroby (w dowolnym momencie), brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Brak doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2 lat.
U dzieci, u których nie występują ciężkie działania niepożądane oraz ciężka neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m pc. do 570 mg/m pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po

cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych
Dawkowanie w Ph+ ALL u pacjentów dorosłych Zalecana dawka produktu leczniczego Imakrebin to 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Imakrebin podawanego w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Imakrebin może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na produkt leczniczy Imakrebin dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL, monoterapia produktem leczniczym Imakrebin w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).
Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Imakrebin to 400 mg na dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.
Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Imakrebin wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Imakrebin to 800 mg na dobę.
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Imakrebin do czasu ich ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Imakrebin do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie produktem leczniczym Imakrebin można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m pc. do 260 mg/m pc. na dobę.

Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:
HES/CEL (dawka początkowa ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l

1. Przerwać podawanie produktu

Imakrebin do czasu, gdy ANC > 1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi > 75 x 10 9 /l.

2. Ponownie rozpocząć leczenie

produktem Imakrebin w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). MDS/MPD (dawka początkowa HES/CEL (w dawce 400 mg) ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l

1. Przerwać leczenie produktem

Imakrebin do czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi > 75 x 10 9 /l.

2. Ponownie rozpocząć leczenie

produktem Imakrebin w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego).

3. W przypadku ponownego

zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Imakrebin w dawce zmniejszonej do 300 mg. Dzieci i młodzież w fazie przewlekłej CML (dawka 2
ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l

1. Przerwać podawanie produktu

Imakrebin do czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi ≥ 75 x 10 9 /l.

2. Ponownie rozpocząć leczenie

produktem Imakrebin w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego).

3. W razie ponownego

wystąpienia ANC <1,0 x 10 9 /l, i (lub) płytki krwi <50 x 10 9 /l postąpić ponownie zgodnie z punktem 1. i wznowić stosowanie produktu Imakrebin w dawce 260 mg/m 2
CML w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 600 mg) a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l 1.Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja).

2. Jeśli niedobór krwinek nie ma

związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Imakrebin do 400 mg.

3. Jeśli niedobór krwinek

utrzymuje się przez okres zmniejszyć do 300 mg.

4. Jeśli niedobór krwinek

utrzymuje się przez okres spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Imakrebin do czasu, gdy ANC ≥ 1 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg. CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa 340 mg/ m pc.)
a ANC < 0,5 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 10 x 10 9 /l 1.Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja).

2. Jeśli niedobór krwinek nie ma

związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Imakrebin do 260 mg/m 2

3. Jeśli niedobór krwinek

utrzymuje się przez okres zmniejszyć do 200 mg/m 2 .

4. Jeśli niedobór krwinek

utrzymuje się przez okres spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Imakrebin do czasu, gdy ANC ≥ 1 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m 2
DFSP (w dawce 800 mg) ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytki krwi < 50 x 10 9 /l

1. Przerwać leczenie produktem

Imakrebin do czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l i płytki krwi ≥ 75 x 10 9 /l.

2. Wznowić leczenie produktem

Imakrebin w dawce 600 mg.

3. W razie ponownego

zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi < 50 x 10 9 /l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Imakrebin w dawce zmniejszonej do 400 mg. ANC (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba neutrofili a

Szczególne grupy pacjentów


Dzieci i młodzież: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku poniżej stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność wątroby: imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Klasyfikacja zaburzeń wątroby: Zaburzenia czynności wątroby Próby czynnościowe wątroby Łagodne Bilirubina całkowita: =1,5 GGN AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN) Umiarkowane Bilirubina całkowita: > 1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość Ciężkie Bilirubina całkowita: > 3–10 GGN AspAT: dowolna wartość GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa
Niewydolność nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć. Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Osoby w podeszłym wieku: Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów w wieku ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
Sposób podawania Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po
Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletki, tabletkę można rozpuścić w szklance zwykłej wody lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej objętości napoju (około 50 ml w razie tabletki 100 mg i 200 ml w razie tabletki 400 mg) i zamieszać łyżeczką. Zawiesinę należy wypić natychmiast po rozpadnięciu się tabletki(tabletek).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania imatynibu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteazy, azolami przeciwgrzybiczymi, niektórymi makrolidami, (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd,

takrolimus, sirolymus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfenatnyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca - Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, co może zwiększać ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH - ang. thyroid-stimulating hormone).
Hepatotoksyczność Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST - ang. gastrointestinal stromal tumor) mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, obrzęk powierzchowny). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwane, szybkie zwiększenie masy ciała należy dokładnie przeanalizować i w razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne środki terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono częstsze występowanie takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekiem komórek HES na mięsień sercowy, rozpoczęcie leczenia imatynibem było związane z występowaniem pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego i (lub) zaburzeń czynności lewej komory związanego z degranulacją komórek HES. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane ze znaczną eozynofilią. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi przebiegającymi ze znaczną eozynofilią, przed

rozpoczęciem leczenia należy rozważyć konsultację kardiologiczną, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.
Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE - ang. gastric antral vascular ectasia), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem.
Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS - ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz obniżenie dużego stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).
Wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B Wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B wystąpiła u pacjentów będących przewlekle nosicielami tego wirusa po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki zakończyły się ostrą niewydolnością wątroby lub piorunująco postępującym zapaleniem wątroby prowadzącym do przeszczepu wątroby lub zgonu.
Pacjentów należy diagnozować w kierunku zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem Imakrebin. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusowym wątroby typu B (w tym z czynną chorobą) i pacjenci ze zdiagnozowanym zakażeniem wirusowym wątroby typu B w trakcie leczenia powinni być konsultowani przez ekspertów chorób wątroby i leczenia zakażenia wirusowego wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia produktem Imakrebin powinni być w trakcie leczenia oraz kilka miesięcy po zakończeniu leczenia poddani ścisłej kontroli w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia HBV (patrz punkt 4.8).
Fototoksyczność Należy unikać lub ograniczać bezpośrednie narażenie na promieniowanie słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).
Mikroangiopatia zakrzepowa Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Imakrebin wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia Imakrebin nie należy wznawiać


Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże, pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśnej glikoproteiny (AGP - ang. alpha-acid glycoprotein), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować najmniejszą dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi.

Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Zalecane ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy takie jak indinawir, lopinawir/ritonawir, ritonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir, azole przeciwgrzybicze w tym ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worikonazol, niektóre makrolidy takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C max i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu: Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub ziele dziurawca - Hypericum perforatum) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie jednokrotne podanie dawki 400 mg imatynibu spowodowało zmniejszenie C max i AUC(0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAEDs - ang. enzyme-inducing

anti-epileptic drugs), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą AUC zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max i AUC simwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chinidyna). Imatynib może zwiększać stężenie w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, niektórych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych).
Ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko krwawienia w związku ze stosowaniem imatynibu (krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową w zamiast pochodnych kumaryny (np. warfaryna).
In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne.
In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości K i = 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu 400 mg oraz paracetamolu w dawce
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu.
U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.
Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia.
Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w okresie ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały imatynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na

reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Imatynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Karmienie piersią Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badany u jednej z pacjentek wynosił 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane.
Płodność W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci zaniepokojeni wpływem imatynibu na płodność podczas otrzymywania tego leku, powinni skonsultować się z lekarzem.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych.
W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.
Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (CTC - ang. Common Toxicity Criteria) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (≥ 10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano obrzęki powierzchowne zlokalizowane głównie wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.


Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała z obecnością lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia - opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u dzieci nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.
Działania niepożądane Zgłaszane działania niepożądane występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych.
Działanie niepożądane i częstość ich występowania zostały przedstawione w Tabeli 1.
Tabela 1 Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc 1 , zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zakażenie układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica Rzadko: Zakażenia grzybicze Częstość nieznana: Wznowa zakażenia wirusowego wątroby typu B Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko: Zespół rozpadu guza Częstość nieznana: Krwawienie z guza/martwica guza* Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana:
Wstrząs anafilaktyczny* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość Często: Pancytopenia, z gorączka neutropeniczna Niezbyt często: Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych Rzadko: Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Jadłowstręt

Niezbyt często: Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia Rzadko: Hiperkaliemia, hipomagnezemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Niezbyt często: Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk Rzadko: Stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy
Często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica Niezbyt często: Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy Rzadko: Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego Częstość nieznana: Obrzęk mózgu* Zaburzenia oka Często: Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie Niezbyt często: Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki Rzadko: Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa Częstość nieznana: Krwotok do ciała szklistego* Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca 3 , obrzęk płuc Rzadko: Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy Częstość nieznana: Zapalenie osierdzia*, tamponada serca* Zaburzenia naczyniowe
Często: Zaczerwienie twarzy, krwotok Niezbyt często: Nadciśnienie tętnicze, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie tętnicze, zespół Raynauda Częstość nieznana: Zakrzepica/zator* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności, krwawienie z nosa, kaszel Niezbyt często: Wysięk opłucnowy 5 , ból gardła i krtani, zapalenie gardła Rzadko: Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny Częstość nieznana: Ostra niewydolność oddechowa 10 *, śródmiąższowa choroba płuc* Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha
Często: Wzdęcia brzucha z oddawaniem wiatrów, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka Niezbyt często: Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego 7 , odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, utrudnione przełykanie, zapalenie trzustki Rzadko: Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, choroba zapalna jelit Częstość nieznana: Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka - tzw. żołądek arbuzowaty (GAVE)* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często: Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka Rzadko: Niewydolność wątroby 8 , martwica wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka Często: Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło Niezbyt często: Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe Rzadko: Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP - ang. acute generalised exanthematous pustulosis) Częstość nieznana:
Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS – ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)*, pseudoporfiria Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Kurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni, bóle stawów i bóle kości
Często: Obrzęk stawów

Niezbyt często: Sztywność stawów i mięśni Rzadko: Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia Częstość nieznana: Martwica jałowa/martwica stawu biodrowego*, opóźnienie wzrostu u dzieci* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu Częstość nieznana: Przewlekła niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Ginekomastia, zaburzenia erekcji, nadmierne krwawienie miesięczne, nieregularne miesiączki, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny Rzadko: Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia Często: Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni Niezbyt często: Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie masy ciała Często: Zmniejszenie masy ciała Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Rzadko: Zwiększenie aktywności amylazy we krwi * Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem imatynibu w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe. Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST. Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST. W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC). Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST. Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem. Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu imatynibu do obrotu.

10 Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania były częściej obserwowane u pacjentów z CML, niż u pacjentów z GIST. 11 Donoszono o zdarzeniach zakończonych zgonem u pacjentów z zaawansowaną chorobą, ciężkimi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi ciężkimi stanami towarzyszącymi.
Odchylenia od normy w badaniach diagnostycznych Wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10 9 /l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio okresowo przerywa się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia.
W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST, niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie.
Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML. U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.
Opis wybranych działań niepożądanych Wznowę wirusowego zapalenia wątroby typu B wiązano z inhibitorami kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki zakończyły się ostrą niewydolnością wątroby lub piorunująco postępującym zapaleniem wątroby prowadzącym do przeszczepu wątroby lub zgonu (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:
Pacjenci dorośli rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu. fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy. wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.
Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej, kod ATC: L01XE01
Mechanizm działania Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.
Działanie farmakodynamiczne Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr- Abl in vitro, w komórce i in vivo. Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL - ang. Acute Lymphoblastic Leukemia).


W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe.
Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF - ang. Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika wzrostu komórek pnia (SCF - ang. Stem Cell Factor), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. Konstytutywna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek lub konstytuwnego wytwarzania PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.
Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność imatynibu jest oceniana na podstawie stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak jest kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyści kliniczne, takie jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie.
Przeprowadzono trzy, duże, międzynarodowe, otwarte badania drugiej fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów: z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), w przełomie blastycznym lub w fazie akceleracji; z innym typem białaczki ale z obecnym chromosomem Philadelphia oraz pacjentów z CML w fazie przewlekłej po uprzednim niepowodzeniu leczenia interferonem alfa (IFN). Przeprowadzono jedno duże, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+. Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy leczono dzieci W badaniu klinicznym 38-40 % pacjentów było w wieku ≥ 60 lat, a 10-12% pacjentów było w wieku ≥ 70 lat.
MCyR) w 24 miesiącu], utratę odpowiedzi (utratę CHR lub MCyR) lub ciężką nietolerancję leczenia mogli być przeniesieni do alternatywnego ramienia badania. Grupa pacjentów leczonych imatynibem otrzymywała dawkę 400 mg/dobę. Grupie leczonych IFN podawano dawkę docelową 5 mln j.m./ m 2
pc./dobę podskórnie w kombinacji z podawanym podskórnie przez 10 dni w miesiącu Ara-C w dawce 20 mg/m 2

Całkowita liczba 1 106 pacjentów została randomizowna do dwóch grup po 553 osoby każda. Charakterystyka pacjentów była podobna przed podaniem leku w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres 18–70 lat). 21,9% stanowili pacjenci ≥ 60 lat. 59% pacjentów stanowili mężczyźni a 41% kobiety; 89,9% stanowiła rasa kaukaska a 4,7% rasa czarna. Siedem lat po włączeniu ostatniego pacjenta, mediana okresu leczenia pierwszego rzutu wynosiła odpowiednio 82 i okresu leczenia drugiego rzutu imatynibem wynosiła 64 miesiące. U pacjentów przyjmujących imatynib w leczeniu pierwszego rzutu, przeciętna dawka dobowa wynosiła 406 ± 76 mg. Głównym parametrem skuteczności leczenia był czas przeżycia bez objawów postępu choroby. Postęp choroby był definiowany jako jedno z następujących wydarzeń: przejście w fazę akceleracji lub przełom blastyczny, śmierć, utrata CHR lub MCyR, lub u pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia. Większa odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena choroby resztkowej), czas do wystąpienia fazy akceleracji lub przełomu blastycznego i czas przeżycia były głównymi parametrami drugorzędowymi. Dane dotyczące odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2 Odpowiedź na leczenie w badaniu (dane po 84 miesiącach) u pacjentów z nowo rozpoznaną CML (Wskaźniki najlepszej odpowiedzi) Imatynib N = 553 IFN + Ara-C N+553 Odpowiedź hematologiczna Wskaźnik CHR n (%) [95% przedział ufności (CI)]

[94,7%, 97,9%]

[52,4%, 60,8%]


Odpowiedź cytogenetyczna Większa odpowiedź n (%) [95% CI] Całkowita CyR n (%) Częściowa CyR n (%)

[85,7%, 91,1%]

[19,9%, 27,1%] Odpowiedź molekularna** Większa odpowiedź w 12 miesiącu (%) Większa odpowiedź w 24 miesiącu (%) Większa odpowiedź w 84 miesiącu (%)
153/305=50,2% 73/104=70,2% 102/116=87.9%
8/83=9,6% 3/12=25% 3/4=75% * p<0,001, test Fischera ** odsetki odpowiedzi molekularnej są oparte na ocenie dostępnych próbek Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po ≥4 tygodniach): leukocyty< 10 x 109/l, płytki < 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak pozaszpikowych ognisk białaczki. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% Ph+ metafaz), częściowa (1–35%), mniejsza (36–65%) lub minimalna (66–95%). Większa odpowiedź (0–35%) stanowi połączenie całkowitej i częściowej. Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: zmniejszenie ilości transkryptu Bcr-Abl we krwi obwodowej ≥ 3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w stosunku do wystandaryzowanych wartości wyjściowych.
Wskaźniki całkowitej odpowiedzi hematologicznej, większej odpowiedzi cytogenetycznej oraz całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w leczeniu pierwszego rzutu szacowano stosując metodę Kaplana-Meier’a, w której obserwacje przypadków bez uzyskanej odpowiedzi były cenzorowane datą ostatniego badania. Uzyskane z zastosowaniem tej metody szacowane skumulowane wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych w pierwszej linii imatynibu uległy poprawie: CHR z 96,4% do 98,4% i CCyR z 69,5% do 87,2% po odpowiednio 12 i 84 miesiącach leczenia.
W ciągu 7 lat obserwacji, odnotowano 93 (16,8%) przypadków progresji choroby w grupie pacjentów otrzymujących imatynib: 37 (6,7%) przypadków progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego, 31 (5,6%) przypadków utraty MCyR, 15 (2,7%) utraty CHR lub wzrostu liczby WBC oraz 10 (1,8%) przypadków zgonów bez związku z CML. Natomiast w ramieniu IFN+Ara-C obserwowano 165 (29,8%) zdarzeń, z czego 130 wystąpiło podczas stosowania IFN+Ara-C jako leczenia pierwszego rzutu. Szacowany współczynnik pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego po do pacjentów leczonych IFN (92,5% w porównaniu do 85,1%, p<0,001). Roczny współczynnik progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego zmniejszał się w miarę czasu trwania leczenia i był mniejszy niż 1% rocznie w czwartym i piątym roku. Szacowany współczynnik przeżycia bez postępu choroby po 84 miesiącach wyniósł 81,2% w ramieniu z imatynibem oraz 60,6% w ramieniu kontrolnym (p<0,001). Roczne współczynniki progresji jakiegokolwiek typu dla imatynibu także zmniejszały się w czasie.
Łącznie zmarło 71 (12,8%) pacjentów z grupy leczonej imatynibem i 85 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej IFN+Ara-C. Po 84 miesiącach szacowane przeżycie całkowite wynosi 86,4% (83, 90) w porównaniu do 83,3% (80, 87) odpowiednio dla pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej imatynibem oraz do grupy otrzymującej IFN+Ara-C (p=0,073, logarytmiczny test rang). Na ten punkt końcowy, czas do wystąpienia zdarzenia, duży wpływ miał wysoki odsetek pacjentów, u których zmieniono leczenie z IFN+Ara-C na imatynib. Wpływ leczenia imatynibem na przeżycie pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej był dalej badany w retrospektywnej analizie powyższych danych dotyczących imatynibu z uwzględnieniem danych z innego badania III fazy z zastosowaniem IFN+Ara-C (n=325) o identycznym schemacie dawkowania. W tej analizie retrospektywnej, wykazano przewagę leczenia imatynibem nad leczeniem z zastosowaniem schematu IFN+Ara-C w zakresie wpływu na czas całkowitego przeżycia (p<0,001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8,5%) pacjentów

leczonych imatynibem i 63 (19,4%) pacjentów leczonych wg schematu IFN+Ara-C.
Stopień odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej miał wyraźny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia wśród pacjentów otrzymujących imatynib. Podczas, gdy szacunkowo 96% (93%) pacjentów z CCyR (PCyR) w 12 miesiącu było wolnych od progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego po 84 miesiącach, jedynie u 81% pacjentów bez MCyR w 12 miesiącu nie doszło do progresji do zaawansowanej fazy CML po 84 miesiącach trwania badania (całkowite p<0,001, p=0,25 pomiędzy CCyR a PCyR). U pacjentów ze zmniejszeniem ilości transkrypcji Bcr-Abl nie mniejszej niż 3 logarytmy po 12 miesiącach, prawdopodobieństwo pozostawania w grupie bez progresji do fazy akceleracji/przełomu blastycznego wynosiło 99% po 84 miesiącach. Podobne obserwacje zebrano w oparciu o analizę badania po 18 miesiącach.
W badaniu tym możliwe było zwiększenie dawki z 400 mg na dobę do 600 mg na dobę, a następnie z potwierdzona utrata (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytogenetycznej. Wśród tych 11 pacjentów, u 4 dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, przy czym u 2 z nich odpowiedź cytogenetyczną odzyskano (u 1 pacjenta - częściową i u 1 pacjenta - całkowitą, a w tym ostatnim przypadku uzyskano również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 pacjentów, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta. U pacjentów przed zwiększeniem dawki (n=551) odsetek pewnych działań niepożądanych był większy. Do częściej występujących działań niepożądanych należały krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie spojówek, podwyższona aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny. Inne działania niepożądane występowały z mniejszą lub równą częstością.
Faza przewlekła, niepowodzenie leczenia interferonem: 532 dorosłych pacjentów było leczonych dawką początkową 400 mg. Pacjentów podzielono na trzy główne grupy: niepowodzenie w zakresie parametrów hematologicznych (29%), niepowodzenie w zakresie parametrów cytogenetycznych (35%) oraz nietolerancja interferonu (36%). Uprzednio pacjenci byli leczeni IFN przez średnio 6
średni czas od chwili rozpoznania choroby wynosił 32 miesiące. Głównym parametrem skuteczności ocenianym w trakcie tego badania, był wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa, 0 do 35% metafaz Ph+ w szpiku kostnym).
W badaniu osiągnięto dużą odpowiedź cytogenetyczną u 65% pacjentów, w tym u 53% była to odpowiedź całkowita (potwierdzona u 43%) (Tabela 3). Całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 95% pacjentów.
Faza akceleracji: Do badania włączono 235 dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. U pierwszych poprawek do protokołu umożliwiających podawanie większych dawek leku, kolejnych 158 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.
Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn. brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. Potwierdzoną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71,5% pacjentów (Tabela 3). Ważne jest, że 27,7% pacjentów osiągnęło także większą odpowiedź cytogenetyczną, w tym 20,4% pacjentów całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (potwierdzoną u 16%). Dla pacjentów leczonych dawką 600 mg, obecna szacunkowa mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycie całkowite wynosiły odpowiednio 22,9 i 42,5 miesięcy.
Mieloidalny przełom blastyczny: Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”). U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto

leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg.
Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML. W tym badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.
Limfoidalny przełom blastyczny: do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2–3 miesiące.
Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML

Badanie 0110 Dane po Faza przewlekła niepowodzenie leczenia IFN (n=532) Badanie 0109 Dane po 40,5 miesiącach Faza akceleracji (n=235) Badanie 0102 Dane po Mieloidalny przełom blastyczny (n=260) % pacjentów (CI 95% ) Odpowiedź hematologiczna 1
Całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) Brak objawów białaczki (NEL) Nie dotyczy 12% 5% Powrót do fazy przewlekłej (RTC) 95% (92,3–96,3) 95%
Nie dotyczy
Nie dotyczy 71% (65,3–77,2) 42%
12%
17% 31% (25,2–36,8) 8%
5%
18% Większa odpowiedź cytogenetyczna 2
Całkowita (Potwierdzona 3 ) [95% CI] Częściowa 65% (61,2–69,5)
53% (43%) [38,6–47,2] 12% 28% (22,0–33,9)
20% (16%) [11,3–21,0] 7% 15% (11,2–20,4)
7% (2%) [0,6–4,4] 8% 1 Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po ≥ 4 tygodniach): CHR (ang. Complete Haematological Response): badanie 0110 [leukocyty < 10 x 10 9 /l, płytki krwi < 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak ognisk hemopoezy pozaszpikowej], w badaniach 0102 oraz 0109 [ANC≥ 1,5 x 10 9 /l, płytki krwi ≥100 x 10 9 /l, brak blastów we krwi, blasty w szpiku kostnym < 5% i brak pozaszpikowych ognisk białaczki]. NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale ANC ≥ 1 x 10 9 /l, płytki krwi ≥ 20 x 10 9 /l (tylko w badaniach 0102 i 0109). RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30% blastów + promielocytów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej, brak pozaszpikowych ognisk białaczki z wyjątkiem śledziony i wątroby (tylko w badaniach 0102 i 0109). 2 Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej: odpowiedź całkowita (0% metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35%). 3 Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.

Dzieci i młodzież: 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46%

transplantacją szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 260 mg/m pc./dobę (n=5), 340 mg/m2 pc./dobę (n=9), 440 mg/m pc./dobę (n=7) i 570 mg/m pc./dobę (n=5). Z 9 pacjentów w fazie przewlekłej CML i wykonanymi badaniami cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%.
Łącznie 51 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną i nieleczoną CML w fazie przewlekłej zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy. Pacjenci byli leczeni imatynibem w dawce 340 mg/m pc./dobę bez przerw przy braku toksyczności zależnej od dawki. Leczenie imatynibem powodowało szybką całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR - ang. complete haematological response) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po 8 tygodniach leczenia. Wysoki współczynnik CHR u 65% pacjentów towarzyszył całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR - ang. complete cytogenetic response), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (PCyR - ang. partial cytogenetic response) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR - ang. major cytogenetic response) u 81% pacjentów. Większość pacjentów z całkowitą odpowiedzią cytogenetyczną osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera, wynoszącą 5,6 miesiąca.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dotyczących imatynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL: W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p=0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p=0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po 8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).
Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 3) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (DFS - ang. diseaese-free survival) oraz całkowity czas przeżycia (OS - ang. overall survival) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p<0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).


Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem
Badanie ADE10 Faza wstępna DEX 10 mg/m doustnie, dni 1-5; CP 200 mg/m iv., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg dooponowo, dzień 1 Indukcja remisji DEX 10 mg/m doustnie, dni 6-7, 13-16; VCR 1 mg iv., dni 7, 14; IDA 8 mg/m iv. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m iv.(1 h) dzień 1; Ara-C 60 mg/m iv., dni 22-25, 29-32 Konsolidacja leczenia I, III, V MTX 500 mg/m iv. (24 h), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m doustnie, dzień 1-20 Konsolidacja leczenia II, IV Ara-C 75 mg/m iv. (1 h), dni 1-5; VM26 60 mg/m iv. (1 h), dni 1-5 Badanie AAU02 Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL) Daunorubicyna 30 mg/m iv., dni 1-3, 15-16; VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m iv., dni 1, 8; Prednizon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 doustnie, dni 1-28; MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Metylprednizolon 40 mg doooponowo, dni 1, 8, 15, 22 Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1 000 mg/m 2 /12 h iv (3 h), dni 1-4; Mitoksantron 10 mg/m iv. dni 3-5; MTX 15 mg dooponowo, dzień 1; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1 Badanie ADE04 Faza wstępna DEX 10 mg/m 2
CP 200 mg/m iv., dni 3-5; MTX 15 mg dooponowo, dzień 1 Leczenie indukcyjne I DEX 10 mg/m doustnie, dni 1-5; VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20; Daunorubicyna 45 mg/m iv., dni 6-7, 13-14 Leczenie indukcyjne II CP 1 g/m2 iv. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m iv. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m doustnie, dni 26-46 Konsolidacja leczenia DEX 10 mg/m doustnie, dni 1-5; Windezyna 3 mg/m iv., dzień 1; MTX 1,5 g/m iv. (24 h), dzień 1; Etopozyd 250 mg/m iv. (1 h) dni 4-5; Ara-C 2x 2 g/m iv. (3 h, co 12 h), dzień 5 Badanie AJP01 Leczenie indukcyjne CP 1,2 g/m iv. (3 h), dzień 1; Daunorubicyna 60 mg/m iv. (1 h), dni 1-3; Winkrystyna 1,3 mg/m iv., dni 1, 8, 15, 21; Prednizolon 60 mg/m 2 /doba doustnie Konsolidacja leczenia Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m iv. (24 h), dzień 1 i Ara-C 2 g/m iv. (co Podtrzymywanie remisji VCR 1,3 g/m iv., dzień 1; Prednizolon 60 mg/m doustnie, dni 1-5 Badanie AUS01 Leczenie indukcyjno- konsolidacyjne Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m iv. (3 h, co 12 h), dzień 1-3;

Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11; Doksorubicyna 50 mg/m iv. (24 h), dzień 4; DEX 40 mg/doba w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie z MTX 1 g/m 2 iv. (24 h), dzień 1, Ara-C 1 g/m iv. (2 h, co 12 h), dni 2-3 (ogółem Podtrzymywanie remisji VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesięcy; Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego układu nerwowego. Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie
Dzieci i młodzież: Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 pacjentów z grupy dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph (+) ALL, którym podawano imatynib (340 mg/m pc./dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia imatynibem w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie imatynibem o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii). Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
Tabela 5 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301
Konsolidacja blok 1 (3 tygodnie) VP-16 (100 mg/m pc./dobę, iv.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m pc./dobę, iv.): dni 1-5 MESNA (360 mg/m pc./dawka co 3 godz., x 8 dawek/dobę, iv.): dni 1-5 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru IT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15 Konsolidacja blok 2 (3 tygodnie) Metotreksat (5 g/m pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1 Leukoworyna (75 mg/m pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m pc./dawkę co 12 godz. x 4, iv.): dni 2 i 3 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Reindukcja blok 1 (3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2 CPM (250 mg/m pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m pc., im.): dzień 4 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21

Intensyfikacja blok 1 (9 tygodni) Metotreksat (5 g/m pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15 Leukoworyna (75 mg/m pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m 2
lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m pc./dobę, iv.): dni 22-26 CPM (300 mg/m pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/ m pc./dobę, iv.): dni 22-26 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m pc., im.): dzień 44 Reindukcja blok 2 (3 tygodnie) VCR (1,5 mg/m pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2 CPM (250 mg/m pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv): Dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m pc., im.): dzień 4 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21 Intensyfikacja blok 2 (9 tygodni) Metotreksat (5 g/m pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15 Leukoworyna (75 mg/m pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m pc./dobę, iv.): dni 22-26 CPM (300 mg/m pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m pc./dobę, iv.): dni 22-26 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m pc., im.): dzień 44 Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4 Metotreksat (5 g/m 2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1 Leukoworyna (75 mg/m pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m 2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m pc., iv.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m pc./dobę po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m pc./dobę, po.): dni 8-28 Metotreksat (20 mg/m pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m pc., iv.): dni 29-33 CPM (300 mg/m pc., iv.): dni 29-33 MESNA IV dni 29-33 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 34-43 Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5 Napromienianie czaszki (Tylko blok 5) jako pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania pozostających w stanie CNS3 w chwili rozpoznania VCR (1,5 mg/m 2 pc./dobę, iv.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m pc./dobę, po.): days 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m 2 /dobę, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6-10 dni napromieniania czaszki poczynając od dnia 1 Cyklu 5. Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.) Metotreksat (20 mg/m pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43,

Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 6-12 VCR (1,5 mg/m pc./dobę, iv.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m pc./dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m pc./dobę, po.): dni 1-56 Metotreksat (20 mg/m pc./tydzień, po.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6- merkaptopuryna, L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG-asparaginaza, MESNA= 2- merkaptoetanosulfonian sodowy, iii = lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 μM, Gy= Gray
Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL.
Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL: Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%. (co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.
Badania kliniczne w MDS/MPD Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak jest badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące imatynib w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych imatynibem w dawce – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat.
Prowadzono obserwacyjny rejestr (badanie L2401) w celu zgromadzenia danych o długotrwałym bezpieczeństwie stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-β, leczonych imatynibem. 23 pacjentów włączonych do tego rejestru otrzymywało imatynib w dawce dobowej o medianie 264 mg (zakres: 100 do 400 mg) przez medianę 7,2 lat (zakres 0,1 do 12,7 lat). Z uwagi na obserwacyjny typ tego rejestru, dane dotyczące oceny hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej były dostępne odpowiednio dla 22, danymi byli pacjentami bez odpowiedzi, CHR obserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, CCyR u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR u 11/23 (47,8%) pacjentów. Obliczając wskaźnik odpowiedzi na podstawie danych pochodzących od pacjentów z przynajmniej jedną ważną oceną, wskaźnik odpowiedzi CHR, CCyR i MR wyniósł odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%).
Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało imatynib w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji

opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez przekracza 4 lata. U 11 pacjentów całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60) i 47 miesięcy (zakres 16-59). Całkowite przeżycie od chwili postawienia rozpoznania wynosi daje poprawy.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną.
Badania kliniczne w HES/CEL Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące imatynib w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1,000 mg na dobę. Kolejnych przypadków otrzymywało imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich hematologiczną utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m pc. na dobę lub w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną.
Badania kliniczne w DFSP Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani jako nie kwalifikujący się do ponownej resekcji. Wstępne dowody skuteczności leku uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano odpowiedź, u 1 - całkowitą, a u 8 – odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalny czas leczenia wyniósł 24,3 miesiący. Kolejnych w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) imatynibu na dobę. U pięciu (5) pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia

opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy. Translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano częściową i (lub) całkowitą odpowiedź.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka imatynibu Właściwości farmakokinetyczne imatynibu oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1 000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano w 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi.
Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był nieznacznie zmniejszony (11% obniżenie C max i wydłużenie t max o 1,5 h), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.
Dystrybucja W badaniach in vitro, z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną.
Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.
Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC (0-48h) ). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami.
Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P- z imatynibem (paracetamol, acyklowir, allopurynol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC 50 =50 μmol/l) i flukonazol (IC 50 =118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie.
W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości K i w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 μmol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (K i = 34,7 μmol/l) hamuje metabolizm paklitakselu. Ta wartość K i jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.
Eliminacja

W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14 C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.
Właściwości farmakokinetyczne w osoczu Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t ½ ) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie leku raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowo proporcjonalne do dawki zwiększenie średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1,000 mg. Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5-2,5- krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę.
Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, przewidywany średni klirens wyniesie 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg - klirens zwiększy się do 11,8 l/h. Uważa się, że zmiany te nie wymagają zmiany dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.
Farmakokinetyka u dzieci Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do pc. spowodowały taką samą ekspozycję jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC (0-24)
pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.
W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.
Zaburzenia czynności narządów Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawartego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5 do 2-krotne, co związane jest z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do takiego, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. (patrz punkty 4.2 i 4.4)
Mimo, iż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przedklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików.

W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku.
U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.
U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.
W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level), czyli największa dawka, która nie wywołuje działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki leku 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie naturalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.
Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików chińskich) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.
W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano w dawkach ≤ 20 mg/kg. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg.
W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc. na dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona. U młodych pokolenia F 1 , ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc. na dobę. Największa dawka, która nie wywołuje działań niepożądanych (NOEL), zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi czyli 800 mg).


Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki lub przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg.
W badaniu toksykologicznym, prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie), nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w odniesieniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów. W badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach obserwowano wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka, przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki pc.
W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc. na dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach martwych osobników jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.
Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc. na dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę, oraz 0,4-krotnośc dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki pc. na dobę. Dawka NOEL (największa dawka która nie wywołuje działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę. Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc. na dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1 krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę oraz 1,2- krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m pc. na dobę. Największa dawka która nie wywołuje działań niepożądanych (NOEL) wynosiła
Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione.
Do zmian nienowotworowych nie obserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.
Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona

Powidon Krospowidon (Typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 400 Talk Żelaza tlenek, czerwony (E 172) Żelaza tlenek, żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierający 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU
Alvogen IPCo S.àr.l. 5, rue Heienhaff L-1736, Senningerberg Luksemburg

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 20946

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4.02.2013 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29.01.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
15.05.2020