ApoValsart HCT

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
ApoValsart HCT, 160 mg + 25 mg, tabletki powlekane Valsartanum + Hydrochlorothiazidum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty w razie jakichkolwiek wątpliwości. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może
• Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek ApoValsart HCT i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku ApoValsart HCT

3. Jak przyjmować lek ApoValsart HCT

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek ApoValsart HCT

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek ApoValsart HCT i w jakim celu się go stosuje

Lek ApoValsart HCT zawiera dwie substancje czynne - walsartan i hydrochlorotiazyd. Substancje te pomagają kontrolować wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze).
Walsartan należy do grupy leków nazywanych antagonistami receptora angiotensyny II, które pomagają kontrolować wysokie ciśnienie krwi. Angiotensyna II jest substancją powstającą w organizmie, która powoduje skurcz naczyń krwionośnych, podwyższając w ten sposób ciśnienie krwi. Walsartan działa poprzez blokowanie działania angiotensyny II, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych i obniżenia ciśnienia krwi.
Hydrochlorotiazyd należy do grupy leków nazywanych tiazydowymi lekami moczopędnymi. Hydrochlorotiazyd zwiększa objętość moczu, co również obniża ciśnienie tętnicze krwi.
ApoValsart HCT jest stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi, którego nie udaje się kontrolować podczas stosowania tylko jednej substancji czynnej.
Wysokie ciśnienie krwi zwiększa obciążenie serca i tętnic. Jeśli nie jest leczone, może uszkodzić naczynia krwionośne w mózgu, sercu i nerkach, co może spowodować udar mózgu, niewydolność serca lub nerek. Wysokie ciśnienie krwi zwiększa ryzyko wystąpienia zawału serca. Obniżenie ciśnienia krwi do prawidłowych wartości zmniejsza ryzyko wystąpienia tych zaburzeń.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku ApoValsart HCT

• Jeśli pacjent ma uczulenie na walsartan, hydrochlorotiazyd, pochodne sulfonoamidów (substancje o budowie chemicznej podobnej do hydrochlorotiazydu) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • Jeśli pacjentka jest w ciąży powyżej 3. miesiąca (lepiej także unikać stosowania leku ApoValsart HCT we wczesnym okresie ciąży – patrz punkt Ciąż a i karmienie piersią).
• Jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba wątroby lub uszkodzenie małych przewodów żółciowych w wątrobie (marskość żółciowa wątroby) prowadzące do gromadzenia żółci w wątrobie (cholestaza). • Jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba nerek. • Jeśli pacjent nie może wytwarzać moczu ( bezmocz). • Jeśli pacjent jest poddawany dializoterapii z zastosowaniem „sztucznej nerki”. • Jeśli u pacjenta występuje zmniejszone stężenie potasu lub sodu we krwi lub zwiększone – pomimo leczenia – stężenie wapnia we krwi. • Jeśli pacjent ma dnę moczanową. • Jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren.
Jeśli którykolwiek z powyższych stanów dotyczy pacjenta, nie należy stosować leku oraz należy skontaktować się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku ApoValsart HCT należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: • Jeśli pacjent stosuje leki oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas, lub inne leki, które zwiększają stężenie potasu we krwi, takie jak heparyna. Lekarz może wówczas zlecić regularną kontrolę stężenia potasu we krwi. • Jeśli u pacjenta występuje małe stężenie potasu we krwi. • Jeśli u pacjenta występuje biegunka lub nasilone wymioty. • Jeśli pacjent przyjmuje duże dawki leków moczopędnych. • Jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba serca. • Jeśli pacjent ma niewydolność serca lub przebył zawał serca. Należy ściśle przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących rozpoczynania leczenia. Konieczna może być również kontrola czynności nerek. • Jeśli u pacjenta występuje zwężenie tętnicy nerkowej. • Jeśli pacjentowi w ostatnim czasie przeszczepiono nerkę. • Jeśli u pacjenta występuje hiperaldosteronizm – choroba, w której nadnercza wytwarzają zbyt duże ilości hormonu o nazwie aldosteron. W takim przypadku nie zaleca się stosowania leku ApoValsart HCT. • Jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby lub nerek. • Jeśli u pacjenta wystąpił kiedykolwiek obrzęk języka i twarzy spowodowany reakcją alergiczną, nazywaną obrzękiem naczynioruchowym, po zastosowaniu innego leku (w tym inhibitorów ACE), należy powiadomić o tym lekarza. Jeśli wystąpią takie objawy podczas stosowania leku ApoValsart HCT należy natychmiast przerwać jego przyjmowanie i nigdy nie stosować go ponownie. Patrz punkt 4. • Jeśli u pacjenta występuje gorączka, wysypka i ból stawów, które mogą być objawami tocznia rumieniowatego układowego – SLE (choroba autoimmunologiczna). • Jeśli u pacjenta występuje cukrzyca, dna moczanowa, duże stężenie cholesterolu lub triglicerydów we krwi. • Jeśli u pacjenta występowały reakcje alergiczne po stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie krwi, należących do tej grupy (antagonistów receptora angiotensyny II) lub jeśli u pacjenta występuje uczulenie lub astma. • Jeśli u pacjenta występuje pogorszenie widzenia lub ból oka. Mogą to być objawy zwiększenia ciśnienia w oku, które mogą wystąpić w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku ApoValsart HCT. Nieleczone mogą prowadzić do całkowitej utraty wzroku. U pacjentów z uczuleniem na penicylinę lub sulfonamid ryzyko wystąpienia takich zaburzeń jest większe. • Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi:



• Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił nowotwór złośliwy skóry lub jeśli w trakcie leczenia pojawi się nieoczekiwana zmiana skórna. Leczenie hydrochlorotiazydem, zwłaszcza dużymi dawkami przez dłuższy czas, może zwiększyć ryzyko niektórych rodzajów nowotworów złośliwych skóry i warg (nieczerniakowy nowotwór złośliwy skóry). Podczas stosowania leku ApoValsart HCT należy chronić skórę przed działaniem światła słonecznego i promieniowaniem UV.
Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi.
Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku ApoValsart HCT”.
Lek ApoValsart HCT może powodować zwiększoną wrażliwość skóry na światło słoneczne.
Nie zaleca się stosowania leku ApoValsart HCT u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).
Należy powiedzieć lekarzowi o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Nie zaleca się stosowania leku ApoValsart HCT we wczesnym okresie ciąży oraz nie wolno go stosować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ może poważnie zaszkodzić dziecku, jeśli zostanie przyjęty w tym okresie ciąży (patrz punkt Ciąż a i karmienie piersią).
ApoValsart HCT a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Przyjmowanie innych leków podczas stosowania leku ApoValsart HCT może wpływać na leczenie. Może być konieczna zmiana dawki, zastosowanie dodatkowych środków ostrożności lub w niektórych przypadkach odstawienie jednego z leków. Dotyczy to szczególnie następujących leków: • Litu, stosowanego w leczeniu niektórych chorób psychicznych. • Leków lub substancji, które mogą zwiększać stężenie potasu we krwi, takich jak suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas, leki oszczędzające potas i heparyna. • Leków, które mogą zmniejszać stężenie potasu we krwi, takich jak leki moczopędne (diuretyki), kortykosteroidy, leki przeczyszczające, karbenoksolon, amfoterycyna lub penicylina G. • Niektórych antybiotyków (z grupy ryfamycyny), leków stosowanych w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (cyklosporyna) lub leków przeciwretrowirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV/AIDS (rytonawir). Leki te mogą nasilać działanie leku ApoValsart HCT. • Leków, które mogą wywoływać torsade de pointes (zaburzenia rytmu serca), np. leki przeciwarytmiczne (leki stosowane w leczeniu chorób serca) oraz niektóre leki przeciwpsychotyczne. • Leków, które mogą zmniejszać stężenie sodu we krwi, takich jak leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwpadaczkowe. • Leków stosowanych w leczeniu dny moczanowej, takich jak allopurynol, probenecyd, sulfinpirazon. • Witaminy D w dawkach leczniczych i suplementów wapnia. • Leków stosowanych w leczeniu cukrzycy (leków doustnych, takich jak metformina lub insulin). • Innych leków obniżających ciśnienie tętnicze, w tym metylodopy, inhibitorów ACE (takich jak enalapryl, lizynopryl itp.) lub aliskirenu (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku ApoValsart HCT” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). • Leków zwiększających ciśnienie tętnicze, takich jak noradrenalina lub adrenalina. • Digoksyny lub innych glikozydów naparstnicy (leki stosowane w leczeniu chorób serca). • Leków, które mogą zwiększać stężenie cukru we krwi, takich jak diazoksyd lub beta-adrenolityki. • Leków cytotoksycznych (stosowanych w leczeniu raka), takich jak metotreksat lub cyklofosfamid.
• Leków przeciwbólowych, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2) i kwas acetylosalicylowy w dawce > 3 g. • Leków zwiotczających mięśnie, takich jak tubokuraryna. • Leków przeciwcholinergicznych (leków stosowanych w leczeniu różnych zaburzeń, takich jak skurcze przewodu pokarmowego, skurcze pęcherza moczowego, astma, choroba lokomocyjna, kurcze mięśni, choroba Parkinsona oraz pomocniczo w znieczuleniu). • Amantadyny (leku stosowanego w leczeniu choroby Parkinsona, a także stosowanego w leczeniu lub profilaktyce niektórych chorób powodowanych przez wirusy). • Kolestyraminy oraz kolestypolu (leków stosowanych głównie w leczeniu dużego stężenia lipidów we krwi). • Alkoholu, środków nasennych i znieczulających (leków o działaniu usypiającym lub przeciwbólowym, wykorzystywanych na przykład podczas operacji). • Środków kontrastujących zawierających jod (środki stosowane do badań obrazowych).
ApoValsart HCT z jedzeniem, piciem i alkoholem Należy unikać spożywania alkoholu do czasu skonsultowania się z lekarzem. Alkohol może spowodować dalsze obniżenie ciśnienia krwi i (lub) zwiększyć ryzyko wystąpienia zawrotów głowy i omdlenia.
Ciąża i karmienie piersią
• Należy powiedzieć lekarzowi o ciąży, podejrzeniu lub planowaniu ciąży. Zazwyczaj lekarz zaleci przerwanie stosowania leku ApoValsart HCT zanim pacjentka zajdzie w ciążę lub natychmiast po potwierdzeniu ciąży oraz zaleci stosowanie innego leku zamiast leku ApoValsart HCT. Nie zaleca się stosowania leku ApoValsart HCT we wczesnym okresie ciąży oraz nie wolno go stosować po 3. miesiącu ciąży, ponieważ może poważnie zaszkodzić dziecku, jeśli zostanie przyjęty po 3. miesiącu ciąży.
• Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi piersią lub zamierza karmić piersią. Nie zaleca się stosowania leku ApoValsart HCT u matek karmiących piersią. U pacjentek, które chcą karmić dziecko piersią, szczególnie jeśli dotyczy to noworodka lub wcześniaka, lekarz może zalecić stosowanie innego leku.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie należy prowadzić pojazdów, używać narzędzi, obsługiwać maszyn lub wykonywać innych czynności wymagających koncentracji uwagi, do momentu poznania indywidualnej reakcji na lek ApoValsart HCT. Podobnie, jak wiele innych leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia, ApoValsart HCT może niekiedy powodować zawroty głowy i zaburzać zdolność koncentracji.

3. Jak przyjmować lek ApoValsart HCT

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Takie postępowanie pozwoli uzyskać najlepszy wynik leczenia i zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Osoby z wysokim ciśnieniem krwi często nie dostrzegają żadnych jego objawów. Wiele osób czuje się dobrze. Tym ważniejsze jest więc zgłaszanie się na wizyty u lekarza, nawet w przypadku dobrego samopoczucia.

od reakcji na leczenie może też zalecić zwiększenie lub zmniejszenie dawki leku.
• Zalecana dawka leku ApoValsart HCT to jedna tabletka na dobę. • Nie należy zmieniać dawki ani przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem. • Lek należy przyjmować codziennie o tej samej porze, najlepiej rano.
• ApoValsart HCT można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. • Tabletkę należy połknąć, popijając szklanką wody
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku ApoValsart HCT Jeśli u pacjenta wystąpią silne zawroty głowy i (lub) omdlenie, należy się położyć i niezwłocznie skontaktować z lekarzem. Jeżeli pacjent przypadkowo przyjął zbyt dużą ilość tabletek, należy skontaktować się z lekarzem lub zgłosić do oddziału ratunkowego najbliższego szpitala. Pominięcie zastosowania leku ApoValsart HCT W razie pominięcia dawki leku, należy ją przyjąć jak najszybciej. Jeżeli jednak zbliża się pora zastosowania kolejnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej tabletki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku ApoValsart HCT Przerwanie leczenia lekiem ApoValsart HCT może spowodować nasilenie nadciśnienia tętniczego. Nie należy przerywać stosowania leku bez porozumienia z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre działania niepożądane mogą być poważne i wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej: ● Należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza, jeśli wystąpią objawy obrzęku naczynioruchowego,
o obrzęk twarzy, języka lub gardła o trudności w połykaniu o pokrzywka i trudności w oddychaniu. ● Ciężka choroba skóry z wysypką, zaczerwienieniem skóry, pęcherzami na wargach, oczach lub w
● Pogorszenie wzroku lub ból oczu spowodowany wysokim ciśnieniem (możliwy objaw ostrej
● Gorączka, ból gardła, częstsze zakażenia (agranulocytoza).
Powyższe działania niepożądane występują bardzo rzadko lub ich częstość jest nieznana.
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy przerwać stosowanie leku ApoValsart HCT i natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 2 "Ostrzeżenia i środki ostrożności").
Do innych działań niepożądanych należą:
Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): • kaszel • obniżenie ciśnienia krwi • uczucie „pustki” w głowie • odwodnienie (objawy to uczucie pragnienia, suchość błony śluzowej jamy ustnej i języka, rzadkie oddawanie moczu, ciemne zabarwienie moczu, suchość skóry) • ból mięśni • uczucie zmęczenia • mrowienie lub drętwienie • niewyraźne widzenie
• szumy w uszach (np. syczenie, brzęczenie)
Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 osób): • zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego • biegunka • ból stawów
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • trudności w oddychaniu • znaczne zmniejszenie ilości oddawanego moczu • małe stężenie sodu we krwi (mogące powodować uczucie zmęczenia, dezorientację, kurcze mięśni i (lub) w ciężkich przypadkach drgawki) • małe stężenie potasu we krwi (niekiedy z osłabieniem mięśni, kurczami mięśni, zaburzeniami rytmu serca) • mała liczba krwinek białych we krwi (z objawami takimi jak gorączka, zakażenia skóry, ból gardła lub owrzodzenia jamy ustnej spowodowane zakażeniem, osłabienie) • zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (które w ciężkich przypadkach może spowodować zażółcenie skóry i oczu) • zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi (mogące wskazywać na nieprawidłową czynność nerek) • zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi (które w ciężkich przypadkach może wywołać dnę moczanową) • omdlenie • nowotwory złośliwe skóry i warg (nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry).
Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu walsartanu lub hydrochlorotiazydu w monoterapii:
Walsartan Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób): • uczucie wirowania • ból brzucha
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • powstawanie pęcherzy na skórze (objaw pęcherzowego zapalenia skóry) • wysypka przebiegająca ze swędzeniem skóry lub bez, z niektórymi z następujących objawów: gorączka, ból stawów, ból mięśni, obrzęk węzłów chłonnych i (lub) objawy grypopodobne • wysypka, fioletowo-czerwone plamy, gorączka, swędzenie (objawy zapalenia naczyń krwionośnych) • mała liczba płytek krwi (niekiedy z niewyjaśnionym krwawieniem lub występowaniem sińców) • duże stężenie potasu we krwi (niekiedy z kurczami mięśni, zaburzeniami rytmu serca) • reakcje alergiczne (z takimi objawami, jak wysypka, swędzenie, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy) • obrzęk, głównie twarzy i gardła; wysypka; swędzenie • zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby • zmniejszenie stężenia hemoglobiny i procentowej zawartości krwinek czerwonych we krwi (co w ciężkich przypadkach może spowodować niedokrwistość) • niewydolność nerek • małe stężenie sodu we krwi (mogące powodować uczucie zmęczenia, dezorientację, kurcze mięśni i (lub) drgawki w ciężkich przypadkach)

Hydrochlorotiazyd Bardzo często (mogą dotyczyć co najmniej 1 na 10 pacjentów):
• małe stężenie potasu we krwi • zwiększenie stężenia lipidów we krwi
Często (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów) • małe stężenie sodu we krwi • małe stężenie magnezu we krwi • duże stężenie kwasu moczowego we krwi • swędząca wysypka i inne rodzaje wysypki • zmniejszenie apetytu • łagodne nudności i wymioty • zawroty głowy, omdlenie po wstaniu • niezdolność uzyskania lub utrzymania erekcji
Rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 1 000 pacjentów): • obrzęk i powstawanie pęcherzy na skórze (z powodu zwiększonej wrażliwości na światło słoneczne) • duże stężenie wapnia we krwi • duże stężenie cukru we krwi • obecność cukru w moczu • pogorszenie stanu metabolicznego w przebiegu cukrzycy • zaparcie, biegunka, uczucie dyskomfortu w żołądku lub jelitach, zaburzenia wątroby, które mogą występować razem z zażółceniem skóry i oczu • zaburzenia rytmu serca • ból głowy • zaburzenia snu • przygnębienie (depresja) • mała liczba płytek krwi (niekiedy z krwawieniem lub występowaniem sińców pod skórą) • zawroty głowy • mrowienie lub drętwienie • zaburzenia widzenia
Bardzo rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): • zapalenie naczyń krwionośnych z objawami, takimi jak wysypka, fioletowo-czerwone plamy, gorączka • wysypka, świąd skóry, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy (reakcje nadwrażliwości) • wysypka na twarzy, ból stawów, zaburzenia mięśni, gorączka (toczeń rumieniowaty) • silny ból w nadbrzuszu (zapalenie trzustki) • trudności w oddychaniu z gorączką, kaszlem, świszczącym oddechem, dusznością (niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc) • bladość skóry, zmęczenie, duszność, ciemne zabarwienie moczu (niedokrwistość hemolityczna) • gorączka, ból gardła lub owrzodzenia jamy ustnej spowodowane zakażeniami (leukopenia) • splątanie, zmęczenie, drżenie i kurcze mięśni, przyspieszenie oddychania (zasadowica hipochloremiczna)
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): • osłabienie, powstawanie siniaków i częste zakażenia (niedokrwistość aplastyczna) • znaczne zmniejszenie ilości oddawanego moczu (możliwe objawy zaburzeń czynności nerek lub niewydolności nerek)
• wysypka, zaczerwienienie skóry, powstawanie pęcherzy na wargach, spojówkach lub błonie śluzowej jamy ustnej, złuszczanie się skóry, gorączka (możliwe objawy rumienia wielopostaciowego) • kurcze mięśni • gorączka • osłabienie (astenia)
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek ApoValsart HCT

• Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. • Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po „Termin ważności”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. • Przechowywać w temperaturze poniżej 25 ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. • Nie stosować leku ApoValsart HCT, jeśli jego opakowanie jest uszkodzone lub widoczne są próby jego otwarcia. • Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek ApoValsart HCT Substancjami czynnymi leku są walsartan i hydrochlorotiazyd.
Każda tabletka powlekana leku ApoValsart HCT zawiera 160 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.
Pozostałe składniki to: celuloza, proszek, wapnia wodorofosforan dwuwodny, kroskarmeloza sodowa, krzemionka koloidalna, bezwodna, magnezu stearynian, hypromeloza, hydroksypropyloceluloza, tytanu dwutlenek (E171), Euroxide iron oxide red (E7016), żelaza tlenek czarny (E172) i żelaza tlenek żółty (E172).
Jak wygląda lek ApoValsart HCT i co zawiera opakowanie Brązowe tabletki powlekane o kształcie przypominającym zmodyfikowaną kapsułkę, z wytłoczonym napisem „APO” po jednej stronie i „160/25" po drugiej.
Lek jest dostępny w blistrach w opakowaniach zawierających po 28 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Apotex Europe B.V. Archimedesweg 2 Holandia
Wytwórca: Apotex Nederland B.V. Archimedesweg 2 Holandia

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 11.2018

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ApoValsart HCT, 160 mg + 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.
Brązowe tabletki powlekane o kształcie przypominającym zmodyfikowaną kapsułkę, z wytłoczonym napisem „APO” po jednej stronie i „160/25” po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych.
Złożony produkt leczniczy ApoValsart HCT jest wskazany do stosowania u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Zalecana dawka produktu leczniczego ApoValsart HCT o mocy 160 mg + 25 mg to 1 tabletka powlekana raz na dobę. Zaleca się oddzielne dostosowanie poszczególnych substancji czynnych. W każdym przypadku należy stopniowo zwiększać dawkę poszczególnych substancji, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia i innych działań niepożądanych.
Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na leczenie produktem złożonym u pacjentów, u których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem, pod warunkiem, że produkt ten zastosuje się w dawce, która została wcześniej określona dla każdej substancji. Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić reakcję na produkt leczniczy ApoValsart HCT, a jeśli ciśnienie tętnicze nie jest dostatecznie kontrolowane, dawkę można zwiększyć poprzez zwiększenie dawki każdego ze składników, aż do uzyskania dawki maksymalnej 320 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.
Wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje w ciągu 2 tygodni.
U większości pacjentów działanie maksymalne występuje w okresie 4 tygodni. U niektórych pacjentów może być jednak konieczne leczenie trwające od 4 do 8 tygodni, co należy wziąć pod uwagę podczas dostosowywania dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min). Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu stosowanie produktu leczniczego ApoValsart HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowywania dawki hydrochlorotiazydu. Ze względu na zawartość walsartanu , stosowanie produktu leczniczego ApoValsart HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żó łciową marskością wątroby i cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu ApoValsart HCT u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Sposób podawania ApoValsart HCT można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Tabletki należy popijać wodą.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne produkty lecznicze będące pochodnymi sulfonoamidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1). • Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i zastój żółci. • Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), bezmocz. • Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia. • Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego ApoValsart HCT z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy
Walsartan Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub z innymi produktami, które mogą zwiększać stężenie potasu (m.in. z heparyną). Należy kontrolować stężenie potasu.
Hydrochlorotiazyd Informowano o występowaniu hipokaliemii podczas leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, wiąże się
z występowaniem hiponatremii i alkalozy hipochloremicznej. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych zmniejsza się wydalanie wapnia, co może spowodować hiperkalcemię.
Podobnie, jak podczas stosowania innych leków moczopędnych, należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy.
Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni Należy obserwować pacjentów stosujących tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, czy nie występują u nich objawy kliniczne świadczące o zaburzeniach równowagi wodno- elektrolitowej.
Rzadko, u pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu stosowania dużych dawek leków moczopędnych, na początku terapii produktem leczniczym ApoValsart HCT może wystąpić objawowa hipotonia. Przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym ApoValsart HCT należy wyrównać niedobory sodu i płynów.
Pacjenci z ciężką przewlekłą niewydolnością serca lub innymi stanami związanymi z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od czynności układu renina-angiotensyna- aldosteron (np. u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny wiązało się z wystąpieniem oligurii i (lub) postępującej azotemii oraz, rzadko, ostrej niewydolności nerek i (lub) zgonu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub pacjentów po zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego ApoValsart HCT u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością serca.
Nie można wykluczyć, że stosowanie produktu leczniczego ApoValsart HCT ze względu na hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron może także powodować zaburzenia czynności nerek.
U tych pacjentów nie należy stosować produktu leczniczego ApoValsart HCT.
Zwężenie tętnicy nerkowej Nie należy stosować produktu leczniczego ApoValsart HCT w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub ze zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy u tych pacjentów.
Pierwotny hiperaldosteronizm U pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy stosować produktu leczniczego ApoValsart HCT ze względu na zahamowanie u nich aktywności układu renina-angiotensyna.
Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca Podobnie, jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty, zastawki dwudzielnej lub z przerostową kardiomiopatią zawężającą.
Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensem kreatyniny wynoszącym co najmniej 30 ml/min (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących produkt leczniczy ApoValsart HCT zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy.
Stan po przeszczepieniu nerki
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego ApoValsart HCT u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, przebiegającymi bez cholestazy, produkt leczniczy ApoValsart HCT należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby należy ostrożnie stosować tiazydy, ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową.
Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie U pacjentów leczonych walsartanem obserwowano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący zwężenie dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka. U niektórych z tych pacjentów wcześniej występował obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniu innych leków, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy należy natychmiast odstawić produkt leczniczy ApoValsart HCT i nie wolno podawać go ponownie (patrz punkt 4.8).
Toczeń rumieniowaty układowy Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, odnotowano przypadki zaostrzenia lub ujawnienia tocznia rumieniowatego układowego.
Inne zaburzenia metaboliczne Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczne dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących.
Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, bez jawnych zaburzeń metabolizmu wapnia.
Znaczna hiperkalcemia może świadczyć o współistniejącej nadczynności przytarczyc. Przed wykonaniem badań w celu oceny czynności przytarczyc należy odstawić tiazydowe leki moczopędne.
Nadwrażliwość na światło Informowano o przypadkach nadwrażliwości na światło związanych ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się jego przerwanie. Jeśli konieczne jest ponowne zastosowanie leku moczopędnego, zaleca się chronić skórę narażoną na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.
Ciąża Podczas ciąży nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (ang. angiotensin II receptor antagonist, AIIRA). Jeśli kontynuacja leczenia lekiem z grupy AIIRA nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie hipotensyjne o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego z grupy AIIRA i, jeśli jest to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Uwagi ogólne Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią lub astmą.
Ostra jaskra zamkniętego kąta Stosowanie hydrochlorotiazydu, sulfonamidu, było związane z reakcją idiosynkrazji, powodującą ostrą przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy obejmują ostry początek zmniejszonej ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj występują w ciągu kilku godzin do tygodnia
od rozpoczęcia leczenia. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może doprowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć inne leczenie lub leczenie chirurgiczne. Czynniki ryzyka powstawania ostrej jaskry zamkniętego kąta mogą obejmować alergię na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.
Podwójna blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAA) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, AIIRAs lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz AIIRAs.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cell carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ. Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możl iwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje dotyczące zarówno walsartanu, jak i hydrochlorotiazydu Niezalecane jednoczesne stosowanie Lit: Informowano o przemijającym zwiększeniu stężenia litu w surowicy i nasileniu jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i tiazydów, w tym hydrochlorotiazydu. Ze względu na brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania walsartanu i litu nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli jednak jednoczesne stosowanie okaże się konieczne, należy monitorować stężenie litu w surowic y.
Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności
Inne leki przeciwnadciśnieniowe Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem może nasilać działanie innych produktów o właściwościach przeciwnadciśnieniowych (np. guanetydyny, metylodopy, leków rozszerzających naczynia krwionośne, inhibitorów ACE, AIIRAs, leków beta-adrenolitycznych, antagonistów wapnia oraz bezpośrednich inhibitorów reniny - DRIs).
Aminy presyjne (np. noradrenalina, adrenalina):
Możliwe osłabienie reakcji na aminy presyjne. Znaczenie kliniczne tego działania jest niejasne i niewystarczające, by wykluczyć ich stosowanie..
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy leki z grupy NLPZ: Leki z grupy NLPZ mogą podczas jednoczesnego stosowania zmniejszać hipotensyjne działanie zarówno antagonistów angiotensyny II, jak i hydrochlorotiazydu. Ponadto jednoczesne stosowanie walsartanu z hydrochlorotiazydem wraz z lekami z grupy NLPZ może pogarszać czynność nerek i zwiększać stężenie potasu w surowicy. Z tych powodów na początku leczenia zaleca się kontrolowanie czynności nerek oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta.
Interakcje dotyczące walsartanu
Podwójna blokada układu RAA z zastosowaniem AIIRAs inhibitorów ACE lub aliskirenu Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, AIIRAs lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Niezalecane jednoczesne stosowanie
Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas oraz inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu: Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walsartanu i produktu leczniczego, który wpływa na stężenie potasu, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.
Białka transportujące Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1/OATP1B3 i transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np. ryfampicyny, cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększyć ogólnoustrojowe narażenie na walsartan. Należy zachować właściwą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego stosowania tych leków.
Brak interakcji
W badaniach dotyczących interakcji walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z następującymi substancjami: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, glibenklamidem. Digoksyna i indometacyna mogą wykazywać interakcje z hydrochlorotiazydem, wchodzącym w skład produktu leczniczego ApoValsart HCT (patrz interakcje dotyczące hydrochlorotiazydu).
Interakcje dotyczące hydrochlorotiazydu
Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności
Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych zwiększających wydalanie potasu z moczem, kortykosteroidów, środków przeczyszczających, ACTH, amfoterycyny, karbenoksolonu, penicyliny G, kwasu salicylowego i jego pochodnych może nasilać działanie hipokaliemiczne hydrochlorotiazydu. Jeśli wymienione produkty lecznicze są stosowane z produktem ApoValsart HCT, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu. (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes:

Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, hydrochlorotiazyd należy stosować ostrożnie z produktami leczniczymi, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes, w szczególności z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i klasy III oraz niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi.
Produkty lecznicze wpływające na stężenie sodu w surowicy: Jednoczesne stosowanie leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych, leków przeciwpadaczkowych, itp. może nasilać hiponatremiczne działanie leków moczopędnych. Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania tych leków.
Glikozydy naparstnicy: Hipokaliemia lub hipomagnezemia, które są działaniami niepożądanymi tiazydowych leków moczopędnych, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca wywołanych przez glikozydy naparstnicy (patrz punkt 4.4).
Sole wapnia i witamina D: Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, jednocześnie z witaminą D lub solami wapnia może nasilać zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych z solami wapnia może powodować hiperkalcemię u pacjentów predysponowanych do wystąpienia hiperkalcemii (np. w przypadku nadczynności przytarczyc, nowotworu złośliwego lub stanów zależnych od witaminy D), poprzez zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych.
Leki hipoglikemizujące (doustne i insulina): Tiazydowe leki moczopędne mogą zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego.
Należy ostrożnie stosować metforminę ze względu na ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej wskutek czynnościowej niewydolności nerek, związanej ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.
Leki beta-adrenolityczne oraz diazoksyd: Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekami beta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko wystąpienia hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemizujące działanie diazoksydu.
Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol): Może być konieczne dostosowanie dawki produktów leczniczych zwiększających wydalanie kwasu moczowego, gdyż hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy. Może zajść konieczność zwiększenia dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może nasilać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.
Leki cholinolityczne i inne produkty lecznicze wpływające na motorykę układu pokarmowego
Dostępność biologiczna tiazydowych leków moczopędnych może zostać zwiększona pod wpływem leków przeciwcholinergicznych (np. atropina, biperyden), najprawdopodobniej w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i tempa opróżniania żołądka z treści pokarmowej. Natomiast leki prokinetyczne, takie jak cyzapryd, mogą zmniejszać biodostępność tiazydów.
Amantadyna: Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.
Żywice jonowymienne: Kolestyramina i kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydów, w tym hydrochlorotiazydu. Może to doprowadzić do niewystarczającego działania tiazydów. Jednakże, zastosowanie dawki hydrochlorotiazydu co najmniej 4 godziny przed lub 4-6 h po podaniu żywicy potencjalnie może zminimalizować interakcje.

Leki cytotoksyczne: Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie cytostatyków (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) z moczem i nasilać ich działanie mielosupresyjne.
Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna): Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie szkieletowe, takich jak pochodne kurary.
Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może zwiększać ryzyko wystąpienia hiperurykemii oraz powikłań o typie dny moczanowej.
Alkohol, barbiturany lub opioidy: Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych z substancjami, które mają także działanie obniżające ciśnienie tętnicze (np. poprzez zmniejszenie aktywności współczulnego układu nerwowego lub bezpośrednie działanie rozszerzające naczynia krwionośne) może nasilać niedociśnienie ortostatyczne.
Metylodopa: Istnieją pojedyncze doniesienia dotyczące występowania niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów otrzymujących jednocześnie metylododopę i hydrochlorotiazyd. Jodowe środki kontrastujące: W odwodnieniu wywołanym przez diuretyki nasila się ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek środków kontrastowych zawierających jod. Przed ich podaniem należy nawodnić pacjenta.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża:
Walsartan: Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego, związanego z całkowitym wpływem inhibitorów ACE na organizm w pierwszym trymestrze ciąży, nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Wprawdzie brak jest danych z epidemiologicznych badań z grupą kontrolną dotyczących ryzyka stosowania AIIA, jednak podobne ryzyko może dotyczyć także tej grupy leków. Jeśli nie zachodzi konieczność kontynuowania leczenia AIIA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie hipotensyjne o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego z grupy AIIRA i, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie.
Stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz na organizm noworodka (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3).
Jeśli całkowity wpływ AIIRA na organizm miał miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały AIIRA, ze względu na ryzyko wystąpienia hipotonii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).
Hydrochlorotiazyd:
Dane dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w okresie ciąży, zwłaszcza w jej pierwszym trymestrze są ograniczone, a badania na zwierzętach niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyska. Mechanizm działania farmakologicznego hydrochlorotiazydu sprawia, że stosowany w drugim i trzecim trymestrze ciąży może zaburzać płodowo-łożyskowy przepływ krwi i wywoływać u płodu i noworodka m.in. żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i małopłytkowość.
Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania walsartanu w okresie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego. Z tych powodów nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ApoValsart HCT w okresie karmienia piersią. Zaleca się alternatywną terapię produktami o korzystniejszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza w odniesieniu do karmienia noworodka lub wcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu produktu leczniczego ApoValsart HCT na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas wykonywania takich czynności należy brać pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej przedstawiono - z uwzględnieniem układów i narządów - działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i diagnostycznych, a także pojedyncze zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania te występowały częściej po podaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem niż po podaniu placebo. Podczas leczenia walsartanem z hydrochlorotiazydem mogą wystąpić działania niepożądane związane ze stosowaniem każdego ze składników produktu złożonego, stosowanych w monoterapii, których nie obserwowano w badaniach klinicznych.
Działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania (występujące najczęściej wymieniono jako pierwsze), stosując następujące kryteria: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1. Częstość działań niepożądanych po stosowaniu połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: parestezje Bardzo rzadko: zawroty głowy Częstość nieznana: omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: hipotonia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel Częstość nieznana: niekardiogenny obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko: biegunka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból mięśni Bardzo rzadko: ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: zaburzenia czynności nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne Częstość nieznana: zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, neutropenia

Informacje dodatkowe odnoszące się do poszczególnych składników produktu: Działania niepożądane odnotowane uprzednio po zastosowaniu składników produktu w monoterapii mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego ApoValsart HCT, nawet jeśli nie występowały w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabela 2. Częstość działań niepożądanych po zastosowaniu walsartanu
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Częstość nieznana: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: inne reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne, w tym choroba posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika
Częstość nieznana: zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: zapalenie naczyń Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana: zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: niewydolność nerek
Tabela 3. Częstość działań niepożądanych po zastosowaniu hydrochlorotiazydu
Hydrochlorotiazyd jest szeroko stosowany od wielu lat, często w dawkach większych niż w produkcie leczniczym ApoValsart HCT. U pacjentów leczonych tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem w monoterapii, odnotowano następujące działania niepożądane:
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: małopłytkowość, niekiedy z plamicą Bardzo rzadko: agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, zahamowanie czynności szpiku kostnego Nieznana: niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipokaliemia, zwiększenie stężenia lipidów we krwi (zwłaszcza podczas stosowania większych dawek) Często: hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia Rzadko: hiperkalcemia, hiperglikemia, cukromocz i nasilenie zaburzeń metabolicznych w przebiegu cukrzycy Bardzo rzadko: zasadowica hipochloremiczna Zaburzenia psychiczne Rzadko: depresja, zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia osrodkowego, parestezja
Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia Nieznana: ostra jaskra zamkniętego kąta Zaburzenia serca Rzadko: zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe Często: niedociśnienie rtostatyczne Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często: utrata łaknienia, łagodne nudności i wymioty Rzadko: zaparcie, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, biegunka Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nieznana: Zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: pokrzywka i inne postacie wysypki Rzadko: nadwrażliwość na światło Bardzo rzadko: martwicze zapalenie naczyń i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcje o typie tocznia rumieniowatego skórnego, reaktywacja tocznia rumieniowatego skórnego Nieznana: rumień wielopostaciowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana: gorączka, osłabienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Nieznana: kurcze mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często: impotencja Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nieznana: nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)
Opis wybranych działań niepożądanych Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych ul. Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy: Przedawkowanie walsartanu może powodować znaczną hipotonię, która może prowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto po przedawkowaniu hydrochlorotiazydu
mogą wystąpić następujące objawy przedmiotowe i podmiotowe: nudności, senność, hipowolemia i zaburzenia gospodarki elektrolitowej związane z zaburzeniami czynności serca i kurczami mięśni.
Leczenie: Postępowanie lecznicze zależy od czasu przyjęcia produktu leczniczego oraz rodzaju i stopnia nasilenia objawów. Najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia. Jeśli wystąpi hipotonia, pacjenta należy ułożyć na plecach i szybko wyrównać niedobór soli i objętość krwi krążącej.
W przeciwieństwie do hydrochlorotiazydu, walsartanu nie można usunąć z organizmu metodą hemodializy ze względu na silne wiązanie z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki; walsartan w skojarzeniu z lekami moczopędnymi kod ATC: C09D A03
Walsartan + hydrochlorotiazyd: W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną poddaną aktywnemu leczeniu, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niedostatecznie wyrównanym hydrochlorotiazydem stosowanym w monoterapii w dawce 12,5 mg, wystąpiło znamiennie większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego (12,4/7,5 mm Hg) po zastosowaniu produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (160 mg + 12,5 mg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mm Hg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów wystąpiła reakcja (ciśnienie tętnicze mniejsze niż 140/90 mm Hg lub zmniejszenie ciśnienia skurczowego o co najmniej 20 mm Hg albo ciśnienia rozkurczowego o co najmniej 10 mm Hg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 12,5 mg (50%) w porównaniu z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (25%).
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną poddaną aktywnemu leczeniu, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niedostatecznie wyrównanym przez walsartan stosowany w monoterapii w dawce 160 mg, wystąpiło znamiennie większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego zarówno po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg + 25 mg (14,6/11,9 mm Hg), jak i w dawce 160 mg + 12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg) w porównaniu do walsartanu w dawce 160 mg (8,7/8,8 mm Hg). Różnica w obniżeniu ciśnienia tętniczego przez produkt złożony stosowany w dawce 160 mg + 25 mg oraz w dawce 160 mg + 12,5 mg również była znamienna statystycznie. Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów wystąpiła reakcja (ciśnienie rozkurczowe mniejsze niż 90 mm Hg lub zmniejszenie ciśnienia o co najmniej 10 mm Hg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 25 mg (68%) oraz 160 mg + 12,5 mg (62%) w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (49%).
W randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo i podwójnie ślepą próbą, ze schematem oceny czynnikowej, w którym podawano łącznie walsartan i hydrochlorotiazyd w różnych dawkach, porównując ich działanie z poszczególnymi składnikami produktu złożonego, wystąpiło znamiennie większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu produktu złożonego, zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg + 12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) oraz w dawce 160 mg + 25 mg (22,5/15,3 mm Hg) w porównaniu do placebo (1,9/4,1 mm Hg), a także do stosowanego w monoterapii hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg), hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) oraz walsartanu w dawce 160 mg (12,1/9,4 mm Hg). Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów wystąpiła reakcja (ciśnienie rozkurczowe mniejsze niż 90 mm Hg lub zmniejszenie o co najmniej 10 mm Hg) na leczenie walsartanem z hydrochlorotiazydem w dawce 160 mg + 25 mg (81%) oraz w dawce 160 mg
+ 12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) i monoterapią: hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%) oraz walsartanem w dawce 160 mg (59%).
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, z zastosowaniem produktu złożonego, zawierającego walsartan z hydrochlorotiazydem, występowało zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie to występowało częściej u pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg niż w dawce 12,5 mg. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, z zastosowaniem produktu złożonego, zawierającego walsartan z hydrochlorotiazydem, zmniejszenie stężenia potasu przez hydrochlorotiazyd ulegało osłabieniu przez oszczędzające potas działanie walsartanu.
Brak jest dotychczas danych dotyczących korzystnego wpływu połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem na zachorowalność i umieralność z przyczyn dotyczących układu krążenia. W badaniach epidemiologicznych wykazano, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko zachorowalności i umieralności z przyczyn dotyczących układu krążenia.
Walsartan: Podany doustnie walsartan jest aktywnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT 1 , który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT przez walsartan może pobudzać niezablokowany receptor AT 2 , co wydaje się równoważyć działanie receptora AT 1 . Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT 1
większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT niż do receptora AT 2 . Nie stwierdzono, aby walsartan blokował lub wiązał się z innymi receptorami hormonów lub kanałami jonowymi odgrywającymi ważną rolę w regulacji układu krążenia.
Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, mało prawdopodobne jest, aby leki z grupy antagonistów angiotensyny II powodowały kaszel. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p<0,05) wśród pacjentów leczonych walsartanem niż pacjentów leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym u pacjentów z wywiadem, świadczącym o występowaniu suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE, kaszel występował u 19,5% badanych otrzymujących walsartan oraz u 19,0% otrzymujących tiazydowe leki moczopędne w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (p<0,05).
Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania hipotensyjnego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego uzyskuje się w ciągu 4 do 6 godzin. Działanie hipotensyjne utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia ostatniej dawki. Podczas wielokrotnego stosowania walsartanu maksymalne obniżenie ciśnienia po podaniu dowolnej dawki występuje zazwyczaj w ciągu 2 do 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem powoduje znaczące, dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Nagłe odstawienie walsartanu nie powodowało wystąpienia nadciśnienia „z odbicia" ani innych działań niepożądanych.
Wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano wpływ walsartanu (80 do 160 mg raz na dobę) na zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. urinary albumin excretion, UAE) w porównaniu z amlodypiną (5 do 10 mg raz na dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) i z mikroalbuminurią (walsartan: zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi mniejsze niż 120 μmol/l). Po 24 tygodniach wartość UAE zmniejszyła się o 42% (p<0,00l) (-24,2 μg/min; 95% CI: -40,4 do -19,1) w grupie otrzymującej walsartan oraz o około 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: -5,6 do 14,9) w grupie otrzymującej amlodypinę, mimo podobnego stopnia zmniejszenia ciśnienia tętniczego w obu
badanych grupach. Także w badaniu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) oceniano skuteczność walsartanu w zmniejszaniu wartości UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (wartość ciśnienia tętniczego = 150/88 mm Hg) i cukrzycą typu 2, albuminurią (średnio: 102 μg/min; zakres 20 do 700 μg/min) oraz zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy 80 μmol/1). Pacjentów przydzielono losowo do jednej z 3 grup otrzymujących przez 30 tygodni walsartan (w dawce 160 mg, 320 mg lub 640 mg na dobę). Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu, zmniejszającej nerkowe wydalanie albumin u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach procentowa zmiana wartości UAE zmniejszyła się znacząco w stosunku do wartości początkowych: o 36% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 160 mg (95% CI: 22% do 47%) oraz o 44% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 320 mg (95% CI: 31% do 54%). Stwierdzono, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 walsartan w dawce
Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z AIIRAs. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz AIIRAs. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz AIIRAs. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub AIIRAs u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. Hydrochlorotiazyd: Działanie diuretyków tiazydowych zachodzi głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Wykazano, że w korze nerkowej znajduje się receptor o wysokim powinowactwie, stanowiący główne miejsce wiązania dla diuretyków tiazydowych oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania diuretyków tiazydowych polega na hamowaniu transportu błonowego jonów Na +
- , prawdopodobnie na drodze konkurowania o miejsca Cl - , co wpływa na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Działanie bezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równych ilościach, natomiast działaniem pośrednim jest działanie moczopędne i zmniejszające objętość osocza, którego następstwem jest zwiększenie aktywności reninowej osocza, zwiększenie wydzielania aldosteronu i wydalania potasu z moczem oraz zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Mediatorem układu renina-aldosteron jest angiotensyna II, co powoduje, że podczas jednoczesnego podawania walsartanu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest słabiej zaznaczone niż podczas stosowania hydrochlorotiazydu w monoterapii.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną
zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walsartan + hydrochlorotiazyd: Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30%, jeśli jest on podawany razem z walsartanem. Jednoczesne podanie hydrochlorotiazydu nie wpływa znacząco na właściwości farmakokinetyczne walsartanu. Obserwowana interakcja nie ma wpływu na jednoczesne stosowanie walsartanu i hydrochlorotiazydu, gdyż w badaniach klinicznych z grupą kontrolną wykazano wyraźne działanie hipotensyjne produktu złożonego, większe niż po podaniu każdego ze składników w monoterapii lub po podaniu placebo.
Walsartan
Wchłanianie Po doustnym podaniu walsartanu maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się w ciągu 2 do 4 godzin. Średnia całkowita biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza całkowitą ekspozycję organizmu na walsartan(mierzoną jako pole pod krzywą zależności stężenia od czasu [ang. area under the curve, AUC]) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (C max ) o około 50%, chociaż po upływie 8 godzin od podania stężenie walsartanu w osoczu pacjentów, którzy przyjęli produkt leczniczy po posiłku lub na czczo, było zbliżone. Ponieważ zmniejszeniu wartości AUC nie towarzyszy klinicznie istotne zmniejszenie działania leczniczego, walsartan można stosować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Objętość dystrybucji walsartanu w stanie równowagi wynosi po podaniu dożylnym około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji do tkanek. Walsartan wiąże się silnie z białkami osocza (94%– 97%), głównie z albuminami.

Metabolizm Walsartan nie podlega znaczącemu metabolizmowi, gdyż jedynie 20% podanej dawki jest wykrywane w postaci metabolitów. W osoczu wykryto małe stężenia hydroksymetabolitu (mniej niż 10% wartości AUC dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieczynny.
Eliminacja Walsartan wykazuje wielowykładniczą farmakokinetykę procesu eliminacji (t 0,5α = mniej niż 1 godz.; t 0,5β = około 9 godz.). Walsartan jest wydalany przede wszystkim z kałem (około 83% dawki), a także z moczem (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej.
Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy 0,62 l/godz. (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.
Hydrochlorotiazyd
Wchłanianie Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko (t max
średniej powierzchni pola pod krzywą przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, o ile istnieje, ma
niewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu wynosi 70% po podaniu doustnym.
Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40–70%), głównie z albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach, osiągając stężenie około 3- krotnie większe od stężenia w osoczu.
Eliminacja Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza z okresem półtrwania wynoszącym w końcowej fazie eliminacji 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Na klirens nerkowy składa się bierne przesączanie oraz czynne wydalanie w kanalikach nerkowych
Szczególne grupy pacjentów:
Osoby w podeszłym wieku: Informowano, że u niektórych pacjentów w podeszłym wieku występuje nieco większy całkowity wpływ walsartanu na organizm, niż u osób młodych, jednak nie wykazano, aby miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.
Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, występuje zmniejszony układowy klirens hydrochlorotiazydu w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.
Zaburzenia czynności nerek: W przypadku stosowania zalecanej dawki produktu leczniczego ApoValsart HCT nie ma konieczności jej zmiany u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30 do 70 ml/min. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego ApoValsart HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych. Walsartan wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza i nie można go usunąć z organizmu metodą dializy, podczas gdy hydrochlorotiazyd można eliminować tą metodą.
W przypadku występowania zaburzeń czynności nerek zwiększa się średnie maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu oraz pole powierzchni pod krzywą, natomiast zmniejsza się tempo wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, obserwowano 3-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) , natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obserwowano 8-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC). Stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniu właściwości farmakokinetycznych z udziałem pacjentów z łagodnym (n = 6) do umiarkowanego (n = 5) zaburzeniem czynności wątroby, narażenie na walsartan był o zwiększone około dwukrotnie w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Choroba wątroby nie wpływa znacząco na właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwających do 6 miesięcy badaniach, przeprowadzonych na szczurach i marmozetach (małpach szerokonosych) oceniano potencjalną toksyczność produktu zawierającego walsartan z hydrochlorotiazydem po doustnym podaniu.
Nie stwierdzono żadnych działań wykluczających stosowanie dawek leczniczych produktu u ludzi.
Przyczyną zmian obserwowanych w badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu produktu złożonego jest najprawdopodobniej walsartan. Narządem docelowym, którego dotyczyła toksyczność, były nerki, przy czym silniejsza reakcja występowała u marmozet niż u szczurów. Stosowanie produktu złożonego (dawki: 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg na dobę hydrochlorotiazydu u szczurów i 10 mg/kg na dobę walsartanu + 3 mg/kg na dobę hydrochlorotiazydu u marmozet) powodowało uszkodzenie nerek (nefropatia z naciekami granulocytów zasadochłonnych w kanalikach nerkowych, zwiększenie stężeń mocznika i kreatyniny w osoczu oraz potasu w surowicy, zwiększenie objętości moczu i stężeń elektrolitów w moczu), prawdopodobnie w wyniku zmian hemodynamicznych w nerkach. Dawki stosowane u szczurów stanowią równoważnik odpowiednio 0,9- i 3,5-krotnej maksymalnej dawki walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m 2
walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m 2
przyjęto dawkę doustną walsartanu 320 mg na dobę stosowanego z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).
Duże dawki produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd (odpowiednio 100 mg/kg na dobę + 31 mg/kg na dobę u szczurów oraz 30 mg/kg na dobę + 9 mg/kg na dobę u marmozet) zmniejszały parametry czerwonokrwinkowe (liczbę krwinek czerwonych, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu). Dawki stosowane u szczurów stanowią równoważnik odpowiednio 3- i 12-krotnej maksymalnej dawki walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m 2
maksymalnej dawki walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m 2
(w obliczeniach przyjęto dawkę doustną walsartanu 320 mg na dobę stosowanego z hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).
U marmozet wystąpiło uszkodzenie błony śluzowej żołądka po zastosowaniu produktu w dawce 30 mg/kg na dobę + 9 mg/kg mc na dobę. Produkt złożony powodował również hiperplazję tętniczek doprowadzających w nerkach (po zastosowaniu dawek 600 mg/kg na dobę + 188 mg/kg na dobę u szczurów i 30 mg/kg na dobę + 9 mg/kg na dobę u marmozet). Dawki podawane marmozetom stanowią równoważnik odpowiednio 0,9- i 3,5-krotnej maksymalnej zalecanej dla ludzi dawki walsartanu i hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m 2
większe od maksymalnej dawki walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m 2
hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).
Wymienione wyżej działania wydają się być następstwem działania farmakologicznego dużych dawek walsartanu (blokowanie wywołanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny, z pobudzeniem komórek wytwarzających reninę) i występują również po zastosowaniu inhibitorów ACE. Wydaje się, że dane te nie mają znaczenia w odniesieniu do stosowania walsartanu w dawkach leczniczych u ludzi.
Nie badano działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd, ponieważ brak jest dowodów na występowanie interakcji między tymi dwiema substancjami. Jednak badania takie przeprowadzono oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu, nie wykazując dowodów na ich działanie mutagenne, klastogenne i rakotwórcze.
Walsartan stosowany u szczurów w ostatnich dniach ciąży i w okresie laktacji w dawkach toksycznych dla matek (600 mg/kg na dobę) powodował zmniejszenie wskaźnika przeżywalności, mniejszy przyrost masy ciała i opóźnienie rozwoju (oddzielenie małżowin usznych i otwarcie przewodu słuchowego) potomstwa (patrz punkt 4.6). Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg na dobę) są
około 18-krotnie większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m 2
obliczeniach przyjęto dawkę doustną 320 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg). Podobne wyniki uzyskano po podaniu połączenia walsartanu i hydrochlorotiazydu szczurom i królikom. W badaniach, dotyczących rozwoju embrionalnego i płodowego u szczurów i królików (segment II) po podaniu produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd, nie stwierdzono dowodów na działanie teratogenne, jednak odnotowano działanie toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Celuloza, proszek Wapnia wodorofosforan dwuwodny Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian
Otoczka tabletki: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E171) Euroxide iron oxide red (E7016) Żelaza tlenek czarny (E172). Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVDC/PE/PVC/Aluminium zawierające 14, 28, 30 lub 98 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2 Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

20.11.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

11.2018