Gemcitabinum Accord

{logo} Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Gemcitabinum
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym nie wymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lek arzowi , farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Gemcitabinum Accord i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem lek u Gemcitabinum Accord

3. Jak stosować lek Gemcitabinum Accord

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Gemcitabinum Accord

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Gemcitabinum Accord i w jakim celu się go stosuje

Lek Gemcitabinum Accord należy do grupy leków cytotoksycznych, których działanie polega na niszczeniu dzielących się komórek, w tym również komórek nowotworowych.
Lek Gemcitabinum Accord można stosować pojedynczo lub jednocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w zależności od rodzaju nowotworu.
Lek Gemcitabinum Accord stosuje się w leczeniu następujących typów nowotworów: - w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC), - w leczeniu raka trzustki, - w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu raka piersi, - w skojarzeniu z karboplatyną w leczeniu raka jajnika, - w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu raka pęcherza moczowego.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gemcitabinum Accord

Kiedy nie stosować leku Gemcitabinum Accord - jeśli pacjent ma uczulenie na gemcytabinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6), - jeśli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyj mowania Gemcitabinum Accord należy zwrocić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Przed pierwszym wlewem personel medyczny pobierze od pacjenta próbki krwi w celu oceny, czy sprawność nerek i wątroby jest wystarczająca. Przed każdym wlewem personel medyczny pobierze od pacjenta próbki krwi w celu oceny, czy we krwi jest odpowiednio dużo komórek, by można było podać lek Gemcitabinum Accord. W zależności od ogólnego stanu pacjenta oraz w przypadku
nadmiernego zmniejszenia liczby komórek krwi lekarz może zmienić dawkę lub odłożyć podanie leku na później. Okresowo będą pobierane od pacjenta próbki krwi w celu oceny czynności nerek i wątroby.
Należy poinformować lekarza: - jeśli u pacjenta kiedykolwiek po zastosowaniu gemcytabiny wystąpiła ciężka wysypka skórna lub łuszczenie się skóry, powstawanie pęcherzy i (lub) owrzodzenia jamy ustnej, - jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby wątroby, serca, naczyń krwionośnych lub problemy z nerkami, - jeśli pacjent był lub będzie poddawany radioterapii (naświetlaniu promieniowaniem jonizującym), ponieważ mogą wystąpić wczesne lub opóźnione reakcje napromieniowania, - jeśli pacjent był niedawno szczepiony, przyjęcie gemcytabiny może wywołać negatywne skutki. Jeśli w trakcie leczenia tym lekiem u pacjenta wystąpią objawy takie jak ból głowy, uczucie splątania, drgawki lub zaburzenia widzenia należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Mogą to być objawy bardzo rzadkiego działania niepożądanego ze strony układu nerwowego zwanego zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii. - jeśli u pacjenta wystąpią trudności w oddychaniu lub osłabienie i bladość skóry (mogą to być objawy problemów z płucami lub niewydolności nerek), - jeśli pacjent cierpi na alkoholizm, ponieważ produkt ten zawiera etanol (alkohol) - jeśli pacjent choruje na padaczkę, ponieważ produkt ten zawiera etanol (alkohol) - jeśli pacjent choruje na zespół przesiąkania włośniczek prowadzący do przecieku płynów z małych naczyń krwionośnych do komórek. Objawy mogą obejmować pocenie nóg, twarzy i ramion, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemię (zmniejszenie ilości albumin w osoczu), niedociśnienie, ostrą niewydolność nerek, obrzęk płuc. - jeśli pacjent choruje na zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) objawiający się utratą przytomności, napadami padaczkowymi, bólem głowy, zaburzeniami widzenia, ogniskowymi objawami neurologicznymi oraz ostrym nadciśnieniem.
W związku z leczeniem gemcytabiną występowały poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i ostrą uogólniona osutka krostkowa (AGEP). Jeśli u pacjenta wystąpią któregokolwiek z objawów związanych z poważnymi reakcjami skórnymi opisanymi w punkcie 4, należy natychmiast skontaktować się z lekar zem .
Dzieci i mlodzież Ze względu na brak wystarczajacych danych dotyczacych bezpieczeństwa i skuteczności lek ten nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.
Inne leki i Gemcitabinum Accord Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować oraz o szczepieniach.
Ciąża , karmienie piersią i wpływ na płodność W ciąży i w okresie karmienia piersią lub gdy istnieje podejrzenie, że kobieta jest w ciąży, lub gdy planuje ciążę, przed zastosowaniem tego leku należy poradzić się lekarza. Należy unikać stosowania leku Gemcitabinum Accord w okresie ciąży. Lekarz poinformuje pacjentkę o ryzyku związanym ze stosowaniem leku Gemcitabinum Accord podczas ciąży. Podczas stosowania leku Gemcitabinum Accord należy zaprzestać karmienia piersią.
Płodność Zaleca się, aby mężczyźni nie starali się o dziecko podczas stosowania leku Gemcitabinum Accord i przez okres do 6. miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni zwrócić się o radę do lekarza lub farmaceuty, jeżeli w okresie leczenia lub w ciągu 6. miesięcy po zakończeniu leczenia chcą mieć dziecko. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci mogą zwrócić się o poradę do instytucji zajmującej się przechowywaniem nasienia.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Gemcitabinum Accord może wywoływać senność, zwłaszcza w przypadku spożycia alkoholu.
Zawartość alkoholu w tym leku może osłabić zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn , do czasu stwierdzenia czy lek Gemcitabinum Accord nie wywołuje u nich senności.
Lek Gemcitabinum Accord zawiera etanol bezwodny 44% w/v tj. do 9,9 g w maksymalnej dawce dziennej (2250 mg), co odpowiada 250 ml piwa lub 100 ml wina na dawkę - jest on szkodliwy dla osób z chorobą alkoholową - należy wziąć to pod uwagę u kobiet w ciąży i karmiących, dzieci oraz pacjentów z grupy wysokiego
- zawartość alkoholu w tym leku może mieć wpływ na działanie innych leków - zawartość alkoholu w tym leku może osłabić zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Lek Gemcitabinum Accord zawiera 206 mg (9,0 mmol) sodu w maksymalnej dawce dziennej (2250 mg) Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

3. Jak stosować lek Gemcitabinum Accord

Zalecana dawka leku G emc itabinum Accord to od 1000 mg do 1250 mg na każdy metr kwadratowy powierzchni ciała pacjenta. Powierzchnię ciała oblicza się na podstawie pomiaru wzrostu i masy ciała pacjenta. Dawkę leku ustala się w zależności od obliczonej w ten sposób powierzchni ciała. Możliwa jest zmiana dawki lub opóźnienie leczenia w zależności od wyników badania krwi i ogólnego stanu pacjenta.
Częstość wlewu leku Gemcitabinum Accord zależy od typu nowotworu, z powodu, którego pacjent jest leczony. Przed podaniem leku Gemcitabinum Accord farmaceuta szpitalny lub lekarz rozcieńczy koncentrat.
Lek Gemcitabinum Accord zawsze podaje się we wlewie dożylnym. Wlew trwa około 30 minut.
Lek Gemcitabinum Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 18 roku życia.
W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak ka żdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów należy natychmiast powiadomić lekarza: - Krwawienia z dziąseł, nosa lub jamy ustnej lub inne krwawienie, którego nie można zatamować, czerwone lub różowe zabarwienie moczu, nieoczekiwane sińce na skórze (w związku z możliwością nadmiernego zmniejszenia liczby płytek krwi, co się zdarza bardzo często). - Uczucie zmęczenia, zasłabnięcie, szybko występująca zadyszka lub bladość skóry (w związku z możliwością nadmiernego zmniejszenia stężenia hemoglobiny, co się zdarza bardzo często). - Łagodna do umiarkowanej wysypka skórna (bardzo często), swędzenie (często) lub gorączka (bardzo często) (reakcje alergiczne), - Gorączka 38ºC lub wyższa, poty lub inne objawy zakażenia (w związku z możliwością nadmiernego zmniejszenia liczby białych krwinek z towarzyszącą gorączką tzw. gorączka neutropeniczna (często). - Ból, zaczerwienienie, obrzęki lub owrzodzenie w jamie ustnej (często). - Nieregularny rytm serca (arytmia) (częstość nieznana).
- Skrajne zmęczenie i osłabienie, niewielkie plamki lub wybroczyny na skórze (siniaki), ostra niewydolność nerek (mała ilość oddawanego moczu lub zatrzymanie moczu) i objawy zakażenia . Mogą to być objawy wskazujące na mikroangiopatię zakrzepową (powstawanie zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych) i zespół hemolityczno-mocznicowy, co może prowadzić do śmierci. (niezbyt często). - Trudności w oddychaniu (bardzo często w krótkim czasie po podaniu leku Gemcitabinum Accord mogą wystąpić łagodne zaburzenia oddychania, które wkrótce ustępują. Niezbyt często lub rzadko mogą wystąpić bardziej poważne powikłania płucne). - Silny ból w klatce piersiowej (zawał mięśnia sercowego) (rzadko). - Ciężkie reakcje nadwrażliwości / reakcje alergiczne w tym ciężka wysypka skórna, zaczerwieniona swędząca skóra, obrzęk rąk, stóp, kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła, (które mogą powodować trudności w połykaniu lub oddychaniu), świszczący oddech, szybkie bicie serca , uczucie omdlenia (reakcja anafilaktyczna) (bardzo rzadko). - Uogólnione obrzęki, duszność lub zwiększenie masy ciała, spowodowane poprzez prze ciek płynu z małych naczyń krwionośnych do tkanek (zespół przesiąkania włośniczek) (bardzo rzadko). - Ból głowy z towarzyszącymi zmianami widzenia, uczuciem splątania, napadami padaczkowymi lub drgawkami (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii) (bardzo rzadko). - Ciężka wysypka skórna z towarzyszącym świądem, tworzeniem pęcherzy i złuszczaniem naskórka (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka) (bardzo rzadko) - Czerwona, łuszcząca się, rozległa wysypka z pęcherzami pod obrzękniętą skórą (w tym w fałda ch skórnych, na tuł owiu i kończynach górnych) oraz pęcherze z jednoczesną gorączką - ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP - częstość występowania nieznana).

Pozostałe działania niepożądane mogące wystąpić po zastosowaniu Gemcitabinum Accord obejmują:
Bardzo często występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Mała liczba białych krwinek Mała liczba płytek krwi Trudności w oddychaniu Wymioty Nudności Wypadanie włosów Zaburzenia czynności wątroby, których objawami są nieprawidłowe wyniki badania krwi Obecność krwi w moczu Nieprawidłowe wyniki badania moczu: obecność białka w moczu Objawy grypopodobne, w tym gorączka Obrzęk (okolicy kostek, palców, stóp i twarzy)
Częst o występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 do 10 pacjentów) Brak łaknienia Ból głowy Bezsenność Senność Kaszel Katar Zaparcie Biegunka Swędzenie Potliwość Ból mięśni Ból pleców Gorączka Osłabienie Dreszcze Zakażenia

Niezbyt często występujące działania niepożądane ( mogą wystąpić u 1 do 100 pacjentów) Śródmiąższowe zapalenie płuc (bliznowacenie pęcherzyków płucnych) Skurcz dróg oddechowych (sapanie) Nieprawidłowy obraz klatki piersiowej na zdjęciach rentgenowskich (bliznowacenie płuc) Niewydolność serca Udar Poważne uszkodzenie wątroby w tym niewydolność wątroby Niewydolność nerek
Rzadk o występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 1000 pacjentów) Niskie ciśnienie tętnicze krwi Łuszczenie skóry, tworzenie się pęcherzyków lub owrzodzeń Reakcje w miejscu podania Zgorzel palców rąk i stóp Nagromadzenie się płynu w płucach Zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ciężkie zapalenie płuc powodujące zaburzenia oddychania) Nawrót objawów popromiennych (wysypka skórna podobna do oparzenia słonecznego) w miejscach, które wcześniej naświetlano Zapalenie naczyń krwionośnych obwodowych Łuszczenie skóry i tworzenie się pęcherzy
Bardzo rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u 1 na 10 000 pacjentów) Zwiększona liczba płytek krwi Niedokrwienne zapalenie okrężnicy (zapalenie błony śluzowej jelita grubego spowodowane zmniejszonym dopływem krwi) Mikroangiopatia zakrzepowa (powstawanie zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych) Mały poziom hemoglobiny (niedokrwistość), mała liczba krwinek białych i mała liczba płytek zostaną wykryte przez badanie krwi.
Częstość nieznana Posocznica (stan, w którym bakterie i ich toksyny krążą we krwi i zaczynają uszkadzać narządy) Rzekome zapalenie tkanki podskórnej (zaczerwienienie skóry i opuchlizna)
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wyżej wymienionych działań niepożądanych należy natychmiast poinformować o tym lekarza.
Należy poradzić się lekarza, jeżeli pojawią się jakiekolwiek niepokojące objawy.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Gemcitabinum Accord

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Ten lek nie wymaga żadnych szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.
Fiolka po otwarciu, przed rozcieńczeniem: każda fiolka jest jednorazowego użytku, jej zawartość powinna być zużyta natychmiast po otwarciu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty, za okres i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.
Koncentrat po rozcieńczeniu: Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu wykazano przez 60 dni w temperaturze 25°C oraz w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z wyjątkiem sytuacji, gdy rozcieńczenie roztworu odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i fiolce po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.
Lek zostanie przygotowany oraz podany pacjentowi przez pracowników służby zdrowia. Wszelkie resztki niewykorzystanego leku muszą być zutylizowane przez pracowników służby zdrowia.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Gemcitabinum Accord Substancją czynną leku jest gemcytabina. Każdy ml koncentratu zawiera 100 mg gemcytabiny (w postaci gemcytabiny chlorowodorku). Każda fiolka zawiera 200 mg, 1000 mg, 1500 mg lub 2000 mg gemcytabiny (w postaci gemcytabiny chlorowodorku).
Pozostałe składniki to: makrogol 300, glikol propylenowy, etanol bezwodny, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH), kwas solny stężony (do ustalenia pH).
Jak wygląda lek Gemcitabinum Accord i co zawiera opakowanie Lek Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji to klarowny, bezbarwny do lekko żółtego roztwór.
Gemcitabinum Accord jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off, w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00
Wytwórca/ Importer Accord Healthcare Polska Sp.z o.o.,
ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Holandia
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Nazwa kraju członkowskiego Nazwa produktu leczniczego Holandia Gemcitabine Accord 100 mg/ml Concentraat voor Oplossing voor Infusie Austria Gemcitabin Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgia Gemcitabine Accord Healthcare 100 mg/ml Solution à Diluer pour Perfusion / concentraat voor oplossing voor infusie / Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Bułgaria Gemcitabine Accord 100 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Cypr Gemcitabine Accord 100 mg Concentrate for Solution for Infusion Republika Czeska Gemcitabine Accord 100 mg/ml Koncentrát pro Přípravu Infuzního Roztoku Niemcy Gemcitabine Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dania Gemcitabin Accord Estonia Gemcitabine Accord 100 mg/ml Grecja GEMCITABINE / ACCORD Hiszpania Gemcitabina Accord 100 mg/ml concentrado para solución para perfusión Finlandia Gemcitabine Accord 100 mg/ml Infuusiokonsentraatti, Liuosta Varten Węgry Gemcitabine Accord 100 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Irlandia Gemcitabine 100 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Włochy GEMCITABINA ACCORD Łotwa Gemcitabine Accord 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Litwa Gemcitabine Accord 100mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Malta Gemcitabine 100 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Norwegia Gemcitabine Accord Polska Gemcitabinum Accord Portugalia Gemcitabine Accord Słowacja Gemcitabine 100 mg/ml concentrate for solution for infusion Rumunia Gemcitabina 100 mg / ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Szwecja Gemcitabine Accord
Data ostatniej aktualizacji ulotki: grudzień 2023
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Instrukcje dotyczące przygotowania, stosowania leku oraz usuwania jego pozostałości
Lek Gemcitabinum Accord wymaga odpowiedniego rozcieńczenia przed podaniem. Stężenie gemcytabiny w Gemcitabinum Accord różni się od pozostałych dostępnych leków zawierających gemcytabinę.
Należy zwrócić uwagę, iż roztwór jest w postaci koncentratu (100 mg/ml), w przypadku jego zastosowania w postaci nierozcieńczonej może wystąpić zagrażające życiu przedawkowanie
Koncentrat Gemcitabinum Accord do sporządzania roztworu do infuzji przed podaniem musi być rozcieńczony.
- Przygotowanie roztworu gemcytabiny do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych
- Koncentrat Gemcitabinum Accord przeznaczony do sporządzania roztworu do infuzji jest klarownym, bezbarwnym do lekko żółtego roztworem o stężeniu 100 mg/ml gemcytabiny. Całkowita ilość koncentratu gemcytabiny do sporządzania roztworu do infuzji wymagana dla indywidualnego pacjenta powinna być rozcieńczona sterylnym roztworem chlorku sodu o stężeniu również klarownym bezbarwnym do lekko żółtego roztworem.
- DEHP (ftalan di-(2-etyloheksylowy)) jeden ze składników PVC może zostać wymyty podczas przechowywania rozcieńczonego roztworu gemcytabiny w pojemnikach z PVC. W związku z tym przygotowywanie, przechowywanie oraz podawanie rozcieńczonego roztworu należy przeprowadzać przy użyciu sprzętu nie zawierającego PVC.
- Środki ostrożności przy przechowywaniu
Fiolka po otwarciu, przed rozcieńczeniem: każda fiolka jest jednorazowego użytku, jej zawartość powinna być zużyta natychmiast po otwarciu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty, za okres i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.
Koncentrat po rozcieńczeniu: Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu wykazano przez 60 dni w temperaturze 25°C oraz w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z wyjątkiem sytuacji, gdy rozcieńczenie roztworu odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych.
Przygotowanie roztworu do infuzji Koncentrat Gemcitabinum Accord przeznaczony do przygotowania roztworu do infuzji zawiera 100 mg gemcytabiny w 1 ml roztworu koncentratu. Rozcieńczenia koncentratu należy dokonać tuż przed podaniem leku.
Jeśli fiolki przechowywane są w lodówce należy przed użyciem odpowiednią liczbę opakowań z koncentratem pozostawić na 5 minut poniżej temperatury 25°C. W celu uzyskania wymaganej dawki dla jednego pacjenta konieczne może okazać się użycie więcej niż jednej fiolki.
Należy z zachowaniem warunków aseptycznych pobrać roztwór gemcytabiny za pomocą wykalibrowanej strzykawki.
Wymaganą do podania objętość koncentratu gemcytabiny należy podawać z worka infuzyjnego zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu.
Zawartość worka przed podaniem należy wymieszać ręcznie ruchem kołyszącym. Dalsze rozcieńczenie z użyciem tego samego rozcieńczalnika można przeprowadzić aż do uzyskania końcowego stężenia od około 0,1 do 9 mg/ml. Biorąc pod uwagę zastosowanie maksymalnej dawki gemcytabiny (ok.2,25 g) stężenie 4,5 mg/ml (uzyskane po użyciu 500ml rozcieńczalnika) do 9 mg/ml (uzyskane po użyciu 250ml rozcieńczalnika) odpowiadają wartościom osmolarności odpowiednio od
Podobnie jak w przypadku wszystkich leków do podawania pozajelitowego, roztwór gemcytabiny należy przed infuzją ocenić wizualnie na obecność cząstek stałych lub wystąpienie odbarwienia
roztworu. W przypadku zaobserwowania cząstek stałych w roztworze nie należy go podawać pacjentowi.
Specjalne środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku Przy przygotowywaniu i usuwaniu roztworu do wlewu należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych. Przygotowanie roztworu do wlewu należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W przypadku dostania się roztworu leku do oczu może dojść do ciężkiego podrażnienia. Należy natychmiast dokładnie spłukać oczy wodą. Jeżeli podrażnienie się utrzymuje należy skonsultować się z lekarzem. Jeżeli dojdzie do rozlania roztworu i kontaktu ze skórą należy dokładnie umyć skórę wodą.
Usuwanie pozostałości leku Wszelkie resztki niewykorzystanego leku i jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Gemcitabinum Accord, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml koncentratu zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej
Każda fiolka o objętości 2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 200 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 1000 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 15 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 1500 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 2000 mg gemcytabiny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml) sodu
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Klarowny, bezbarwny do lekko żółtego roztwór o pH w zakresie od około 6,0 do 7,5 i osmolalności w zakresie od około 270 do 330 mOsm/l w stężeniu 0,1 mg/ml po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami.
Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami.
Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stopniu sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii.
Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu.

Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, u których wystąpił nawrót po uzupełniającej lub neoadiuwantowej chemioterapii. Wcześniejsza chemioterapia powinna zawierać antracykliny, chyba że istnieją kliniczne przeciwwskazania do ich stosowania.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.
Zalecane dawkowanie
Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m 2
wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m 2
każdego 28-dniowego cyklu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu.
Rak trzustki Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m 2
tygodniowa przerwa w leczeniu. W kolejnych cyklach leczenia produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu.
Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m pc. we wlewie dożylnym w ciągu w leczeniu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu.
Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m pc. we wlewie dożylnym w ciągu produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatynę w dawce 75 do 100 mg/m 2

Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m 2
gemcytabiny (1250 mg/m 2
dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu . Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek x 10 6 /l.
Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m 2

w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/ml x min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu.
Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności
Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia objawów toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek.
Produkt leczniczy Gemcitabinum Accord zawiera 440 mg bezwodnego etanolu na 1 ml koncentratu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką (patrz punkt 4.4).
W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w każdym kolejnym cyklu lub podczas jego trwania. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza. Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu zmniejszenia objawów toksyczności zgodnie z oceną lekarza.
Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych.
Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć liczbę płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 10 6 /l), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 10 6 /l).
Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami:
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 10 6 /l) Liczba płytek krwi (x 10 6 /l) Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%) > 1000 i > 100 000 100 500-1000 lub 50 000-100 000 75 < 500 lub < 50 000 pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x 10 6 /l) a liczba płytek krwi 50 000 (x 10 6 /l).
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 10 6 /l) Liczba płytek krwi (x 10 6 /l) Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%) ≥ 1200 i > 75 000 100 1000- < 1200 lub 50 000-75 000 75 700- < 1000 i ≥ 50 000 50 < 700 lub < 50 000 pominąć dawkę*
*Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x 10 6 /l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 10 6 /l).
Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 10 6 /l) Liczba płytek krwi (x 10 6 /l) Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%) > 1500 i ≥ 100 000 100 1000-1500 lub 75 000-100 000 50 < 1000 lub < 75 000 pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x 10 6 /l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 10 6 /l).
Modyfikacja dawki ze względu na wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: • bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 10 6 /l dłużej niż 5 dni • bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 10 6 /l dłużej niż 3 dni • gorączka neutropeniczna • liczba płytek krwi < 25 000 x 10 6 /l • opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień, z powodu toksyczności.
Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta.
Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma dowodów wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczna jest modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież (< 18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Należy zwrócić uwagę, iż roztwór jest w postaci koncentratu (100 mg/ml), w przypadku jego zastosowania w postaci nierozcieńczonej może wystąpić zagrażające życiu przedawkowanie. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji przed podaniem musi być rozcieńczony. Całkowita ilość koncentratu gemcytabiny do sporządzania roztworu do infuzji wymagana dla indywidualnego pacjenta powinna być rozcieńczona sterylnym roztworem chlorku sodu o stężeniu leku do stosowania).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Koncentrat gemcytabiny do sporządzania roztworu do infuzji wymaga odpowiedniego rozcieńczenia przed użyciem. Stężenie gemcytabiny w koncentracie różni się od pozostałych produktów zawierających gemcytabinę (patrz punkt 6.6 Przygotowanie leku do stosowania).
Należy zwrócić uwagę, iż roztwór jest w postaci koncentratu (100 mg/ml), w przypadku jego zastosowania w postaci nierozcieńczonej może wystąpić zagrażające życiu przedawkowanie. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji przed podaniem musi być rozcieńczony. Całkowita ilość koncentratu gemcytabiny do sporządzania roztworu do infuzji wymagana dla indywidualnego pacjenta powinna być rozcieńczona sterylnym roztworem chlorku sodu o stężeniu leku do stosowania).
W związku z leczeniem gemcytabiną zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy informować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić gemcytabinę.
Przedłużenie czasu wlewu i zwiększenie częstości podawania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności gemcytabiny.
Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może powodować hamowanie czynności szpiku kostnego przebiegające z leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością. W trakcie leczenia gemcytabiną przed podaniem kolejnej dawki produktu należy oznaczyć liczbę płytek krwi, liczbę leukocytów i granulocytów. W razie wystąpienia objawów toksycznego wpływu produktu na szpik kostny należy rozważyć przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki produktu, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. Po przerwaniu leczenia liczba komórek krwi może się nadal zmniejszać. Rozpoczynając stosowanie gemcytabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego należy zachować ostrożność. Tak jak w przypadku innych terapii cytotoksycznych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia skumulowanego działania hamującego czynność szpiku kostnego, jeśli leczenie gemcytabiną jest stosowane z inną chemioterapią.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby U pacjentów, u których występują przerzuty do wątroby lub u pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby, alkoholizm lub marskość wątroby w wywiadzie, podanie gemcytabiny może spowodować zaostrzenie zaburzeń czynności wątroby.
Należy okresowo wykonywać badania czynności nerek i wątroby (w tym testy wirusologiczne).
Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub
z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić jednoznaczne zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).
Jednoczesne stosowanie radioterapii Stosowanie radioterapii jednocześnie z gemcytabiną (lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni): zgłaszano występowanie objawów toksyczności (szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania patrz punkt 4.5).

Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych gemcytabiną (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia sercowo-naczyniowe Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) naczyń krwionośnych, należy zachować szczególną ostrożność stosując gemcytabinę u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie.
Zespół przesiąkania włośniczek (CLS) U pacjentów otrzymujących gemcytabinę zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi odnotowano przypadki zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). Stan ten jest uleczalny, jeśli diagnoza zostanie postawiona we wczesnym stadium oraz podjęte zostanie odpowiednie leczenie, zgłaszano jednak przypadki śmiertelne. Choroba prowadzi do nadmiernej przepuszczalności naczyń włosowatych, co skutkuje przeciekiem płynów i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do przestrzeni śródmiąższowej. Objawy kliniczne obejmują obrzęk uogólniony, przyrost masy ciała, hipoalbuminemię, niedociśnienie, ostrą niewydolność nerek i obrzęk płuc. Jeśli zespół przesiąkania włośniczek rozwinie się w trakcie terapii należy przerwać podawanie gemcytabiny oraz zastosować leczenie podtrzymujące. Zespół przesiąkania włośniczek może rozwinąć się w trakcie kolejnych cykli leczenia. Zgodnie z doniesieniami z piśmiennictwa naukowego jego wystąpienie związane jest z zespołem ostrego wyczerpania oddechowego u dorosłych.
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) U pacjentów otrzymujących gemcytabinę zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi odnotowano również przypadki odwracalnej tylnej encefalopatii. PRES jest rzadkim zespołem kliniczno-radiologicznym z odwracalną dysfunkcją korową i obrzękiem podkorowym, który obejmuje szereg objawów klinicznych takich jak utrata przytomności, napady padaczkowe, bóle głowy, zaburzenia widzenia, ogniskowe objawy neurologiczne i ostre nadciśnienie. Jest to stan potencjalnie odwracalny, jeśli zostanie szybko rozpoznany i wprowadzone zostanie leczenie podtrzymujące, kontrola ciśnienia tętniczego, leczenie przeciwdrgawkowe i/lub wyeliminowana zostanie pierwotna przyczyna choroby (np. zaprzestanie podawania leku), aby uniknąć uszkodzenia lub śmierci centralnego układu nerwowego. Objawy kliniczne jak również związane z tym nieprawidłowości w obrazie rezonansu magnetycznego zwykle ustępują w ciągu kilku dni do kilku tygodni. PRES może rozwinąć się także w trakcie kolejnych cykli leczenia. Z chorobą tą związane jest występowanie infekcji, posocznicy, wstrząsu septycznego, stanu przedrzucawkowego, rzucawki, chorób autoimmunologicznych, przewlekłej niewydolności nerek i przewlekłego nadciśnienia. Pacjenci otrzymujący inne chemioterapeutyki związane z PRES mogą być zagrożeni rozwojem tej choroby.
Powikłania płucne U pacjentów leczonych gemcytabiną zgłaszano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych - ARDS) o nieznanej etiologii. W razie wystąpienia tych powikłań należy rozważyć odstawienie gemcytabiny. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta.
Zaburzenia czynności nerek
Zespół hemolityczno-mocznicowy U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu (HUS) (dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu) (patrz punkt 4.8). HUS jest chorobą potencjalnie zagrażającą życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w razie wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek ilości hemoglobiny z współistniejącą trombocytopenią i zwiększeniem stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, mocznika i LDH we krwi. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet pomimo odstawienia produktu, a u pacjentów może być konieczne leczenie dializami.
Wpływ na płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni starać się o dziecko podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 6. miesięcy po zakończeniu leczenia. Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę bezpłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia (patrz punkt 4.6).
Sód Produkt leczniczy Gemcitabinum Accord zawiera 206 mg (9,0 mmol) sodu w maksymalnej dziennej dawce (2250 mg). Należy zwrócić na to uwagę w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.
Etanol Produkt leczniczy Gemcitabinum Accord zawiera 440 mg bezwodnego etanolu na 1 ml koncentratu. Może to być szkodliwe u pacjentów cierpiących na alkoholizm i należy również wziąć to pod uwagę u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Należy wziąć pod uwagę możliwe skutki dla ośrodkowego układu nerwowego i inne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2).
Radioterapia Stosowanie radioterapii (równocześnie z gemcytabiną lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni) - Toksyczność związana z takim leczeniem skojarzonym zależy od wielu czynników, w tym od dawki gemcytabiny, częstości jej podawania, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, rodzaju oraz objętości docelowej tkanki. Wyniki badań nieklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. W pojedynczym badaniu klinicznym, w którym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stosowano do 6. tygodni jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m 2
znaczną toksyczność, w tym ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej, głównie przełyku i płuc. Objawy te występowały zwłaszcza u pacjentów, którzy otrzymywali intensywną radioterapię (mediana dawki napromieniania 4795 cm 3 ). Kolejne badania z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, sugerowały, że możliwe jest jednoczesne stosowanie mniejszych dawek gemcytabiny z radioterapią z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniu II fazy. Przez 6. tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (dawka napromieniania 66 Gy), gemcytabinę (cztery razy w dawce 600 mg/m 2
razy w dawce 80 mg/m 2
jednoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią stosowaną w dawkach terapeutycznych we wszystkich typach nowotworów.
Stosowanie gemcytabiny przed lub po radioterapii (w odstępie dłuższym niż 7 dni) - Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności po podaniu gemcytabiny pacjentom w odstępie dłuższym niż wynika, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ciężkich powikłań po radioterapii, ale nie wcześniej niż tydzień po napromienianiu.

Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano zarówno podczas jednoczesnego stosowania radioterapii z gemcytabiną jak również w przypadku stosowania radioterapii przed lub po gemcytabinie.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej mogącej prowadzić do zgonu, zwłaszcza w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością.
Zawartość alkoholu w produkcie leczniczym może mieć wpływ na działanie innych leków.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach i mechanizm działania, nie należy stosować gemcytabiny w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podczas leczenia gemcytabiną kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę natychmiast poinformowały o tym lekarza.
Karmienie piersią Nie wiadomo czy gemcytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć wystąpienia objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki. Podczas leczenia gemcytabiną należy zaprzestać karmienia piersią.
Płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni starać się o dziecko podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 6. miesięcy po zakończeniu leczenia. Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę bezpłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zawartość alkoholu w produkcie leczniczym może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia

4.8 Działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leczenia gemcytabiną należą: nudności z wymiotami lub bez wymiotów, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT lub AlAT) i fosfatazy zasadowej zgłaszane u około 60% pacjentów, białkomocz i krwiomocz zgłaszane u około 50% pacjentów, duszność zgłaszana u 10 do 40% pacjentów (najczęściej u pacjentów z rakiem płuc), uczuleniowa wysypka skórna występująca u około 25% pacjentów i alergiczna wysypka z towarzyszącym świądem u 10% pacjentów.
Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależne są od dawki, szybkości wlewu i długości przerw między podaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, które powodują konieczność ograniczenia dawki to zmniejszenie liczby trombocytów, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2).

Dane z badań klinicznych Ocena częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Układ, narząd Częstość Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często • Leukocytopenia (neutropenia stopnia 3.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i wpływa przede wszystkim na liczbę granulocytów (patrz punkt 4.2 i 4.4) • Trombocytopenia • Niedokrwistość
Często • Gorączka neutropeniczna
Bardzo rzadko • Trombocytoza • Mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko • Reakcja rzekomoanafilaktyczna
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często • Zakażenia
Częstość nieznana • Posocznica
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często • Brak łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego Często • Ból głowy • Bezsenność • Senność
Niebyt często • Udar naczyniowy mózgu
Bardzo rzadko • Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia serca Niezbyt często • Zaburzenia rytmu serca, przeważnie nadkomorowe • Niewydolność serca
Rzadko
Układ, narząd Częstość • Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Rzadko • Kliniczne objawy zapalenia naczyń obwodowych i zgorzel • Niedociśnienie tętnicze krwi
Bardzo rzadko • Zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często • Duszność – zazwyczaj łagodna i szybko przemijająca bez konieczności leczenia
Często • Kaszel • Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często • Śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) • Skurcz oskrzeli – zazwyczaj łagodny i przemijający, ale może wymagać zastosowania leczenia pozajelitowego
Rzadko • Obrzęk płuc • Zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często • Wymioty • Nudności
Często • Biegunka • Zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej • Zaparcie
Bardzo rzadko • Niedokrwienne zapalenie okrężnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często • Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT iAlAT) i fosfatazy zasadowej
Często • Zwiększenie stężenia bilirubiny
Niezbyt często • Ciężka hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon
Rzadko • Zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy (GGT)
Układ, narząd Częstość
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często • Wysypka uczuleniowa często z towarzyszącym świądem • Łysienie
Często • Świąd • Potliwość

Rzadko • Ciężkie reakcje skórne w tym łuszczenie się skóry i wysypka pęcherzowa • Owrzodzenie • Tworzenie się pęcherzyków i owrzodzeń • Złuszczanie naskórka
Bardzo rzadko • Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka • Zespół Stevensa-Johnsona
Częstość nieznana • Rzekome zapalenia tkanki łącznej • Ostra uogólniona osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Często • Ból pleców • Ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo często • Krwiomocz • Łagodny białkomocz
Niezbyt często • Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) • Zespół hemolityczno-mocznicowy (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często • Objawy grypopodobne – najczęściej występujące objawy to gorączka, ból głowy, dreszcze, ból mięśni, osłabienie i brak łaknienia. Zgłaszano także: kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa, złe samopoczucie, potliwość i trudności z zasypianiem. • Obrzęki i (lub) obrzęki obwodowe, w tym obrzęk twarzy. Obrzęki z reguły ustępują po przerwaniu leczenia.
Często • Gorączka • Osłabienie • Dreszcze
Rzadko
Układ, narząd Częstość • Reakcje w miejscu wstrzyknięcia - przeważnie łagodne
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko • Toksyczność radioterapii (patrz punkt 4.5) • Nawrót objawów popromiennych
Leczenie skojarzone w raku piersi Częstość występowania toksyczności hematologicznej stopnia 3. i 4., zwłaszcza neutropenii jest większa w przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem. Zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie jest jednak związane z nasileniem występowania zakażeń lub objawów krwotocznych. Zmęczenie i gorączka neutropeniczna występują częściej, gdy gemcytabina stosowana jest w skojarzeniu z paklitakselem. Zmęczenie, któremu nie towarzyszy niedokrwistość przeważnie ustępuje po pierwszym cyklu leczenia.

Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Paklitaksel vs gemcytabina z paklitakselem
Paklitaksel

Gemcytabina z paklitakselem
Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Obserwowane w badaniach laboratoryjnych
Niedokrwistość 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocytopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych
Gorączka neutropeniczna Zmęczenie 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Biegunka 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowych *Neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni występowała u 12,6% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone i u 5% pacjentów z grupy paklitakselu.
Leczenie skojarzone w raku pęcherza moczowego
Działania niepożądane stopnia 3. i 4. M-VAC vs gemcytabina z cisplatyną
Schemat M-VAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) Gemcytabina z cisplatyną
(N=200)

(N=196) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Obserwowane w badaniach laboratoryjnych
Niedokrwistość 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombocytopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych
Nudności i wymioty 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Biegunka 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)
Zapalenie jamy ustnej 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)
Leczenie skojarzone w raku jajnika
Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Karboplatyna vs gemcytabina z karboplatyną
Karboplatyna (N=174) Gemcytabina z karboplatyną
Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Obserwowane w badaniach laboratoryjnych

Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych

neutropeniczna


Neuropatia nerwów czuciowych występowała częściej w przypadku leczenia skojarzonego niż po monoterapii karboplatyną.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Dawki tak duże, jak do 5700 mg/m 2
w stopniu akceptowalnym klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uważnie kontrolować stan pacjenta, wykonywać badania krwi monitorując liczbę krwinek i zastosować leczenie wspomagające, jeśli konieczne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi pirymidyny, kod ATC: L01BC05.
Działanie cytotoksyczne w hodowlach komórkowych Gemcytabina wykazywała znaczne działanie cytotoksyczne na różnorodnych hodowlach mysich i ludzkich komórek nowotworowych. Jej działanie jest swoiste dla określonej fazy tak, że gemcytabina przede wszystkim niszczy komórki, w których zachodzi synteza DNA (faza S) i w określonych warunkach uniemożliwia przejście komórki z fazy G1 do fazy S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od jej stężenia i od czasu ekspozycji na lek.
Działanie przeciwnowotworowe w badaniach nieklinicznych W badaniach na zwierzętach działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależało od schematu dawkowania. Gdy gemcytabinę podawano codziennie, obserwowano wysoką śmiertelność i minimalne działanie przeciwnowotworowe. Podawanie produktu co 3-4 dni w dawkach nieletalnych wykazało doskonałe działanie przeciwnowotworowe i było skuteczne w przypadku wielu różnorodnych nowotworów spotykanych u myszy.
Mechanizm działania Metabolizm komórkowy i mechanizm działania: Gemcytabina (dFdC), jest antymetabolitem pirymidyny, jest przekształcana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do aktywnych nukleozydów: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Cytotoksyczne właściwości gemcytabiny zależą od hamowania syntezy DNA dzięki połączeniu dwóch mechanizmów działania dFdCDP i dFdCTP. Difosforan (dFdCDP) hamuje aktywność reduktazy rybonukleotydowej, która jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), wykorzystywanych w syntezie DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu przez dFdCDP zmniejsza stężenie wszystkich deoksynukleozydów, a w szczególności stężenie dCTP. Trifosforan (dFdCTP) konkuruje z dCTP o wbudowywanie do nici DNA (tzw. zjawisko samowzmocnienia).
Niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w nić RNA. Zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia gemcytabiny i naprawy wydłużającej się nici DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, do nici dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, po czym dalsza synteza DNA zostaje całkowicie zahamowana (maskowane terminacji łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki, tzw. apoptozy.
Dane z badań klinicznych Rak pęcherza moczowego W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych w stopniu zaawansowanym lub z przerzutami, nie wykazano różnic między grupą pacjentów, której podawano gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną a grupą, w której stosowano schemat M-VAC (metotreksat, winblastyna, adriamycyna i cisplatyna): mediana czasu przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesięcy, p=0,547); czas bez progresji (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesięcy, p=0,842) i odsetek odpowiedzi (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512). Jednak leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną miało lepszy profil toksyczności niż schemat leczenia M-VAC.
Rak trzustki
W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (wartość p w teście Log Rank <0,0002) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (p<0,0024).
Niedrobnokomórkowy rak płuca W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu z samą cisplatyną (odpowiednio 31% i 12%, p=0,0001), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (p<0,0012) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (p<0,004). W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną z etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025), istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p<0,014). W obu badaniach tolerancja leczenia była podobna w porównywanych grupach.
Rak jajnika W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną w porównaniu z samą karboplatyną obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesięcy (p<0,0038), różnicę w odsetku odpowiedzi 47,2% vs 30,9%, p=0,0016 i w medianie czasu przeżycia 18 vs 17,3 miesięcy, p=0,73 co dawało przewagę grupie leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną.
Rak piersi W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii, gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem wykazała istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesięcy (p<0,0002). Po 377 przypadkach śmiertelnych, całkowity czas przeżycia wynosił 18,6 miesięcy vs 15,8 miesięcy (p=0,0489, HR 0,82) u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem, a całkowity odsetek odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% i 26,2% (p=0,0002).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny oceniano u 353 pacjentów w 7 badaniach. W badaniach wzięło udział 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% pacjentów stwierdzono niedrobnokomórkowego raka płuca a u 35% raka trzustki. Uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek od 500 do 2592 mg/m 2
od 0,4 do 1,2 godziny.
Maksymalne stężenie w osoczu (mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu) wynosiło od 3,2 μg/ml do 45,50 μg/ml. Po podaniu dawki 1000 mg/m 2
w osoczu jest większe niż 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu wlewu, a przez następną godzinę pozostaje większe niż 0,4 μg/ml.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji środkowego przedziału wynosiła 12,4 l/m 2
2
u mężczyzn (zmienność osobnicza 91,9%). Objętość dystrybucji przedziału obwodowego wynosiła 47,4 l/m 2
Wiązanie z białkami osocza uważa się za nieistotne. Okres półtrwania: wynosił od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Po podaniu zgodnie z zalecanym schematem, gemcytabina powinna być wydalona z organizmu w ciągu od 5 do 11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Gemcytabina nie kumuluje się w organizmie, jeżeli jest podawana raz w tygodniu.
Metabolizm Gemcytabina jest szybko przekształcana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny są mono-, di- i trifosforan gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Di- i trifosforan są uważane za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, o nazwie 2’-deoksy-2’, 2’-difluorourydyna (dFdU), występujący w osoczu i w moczu, nie jest biologicznie czynny.
Eliminacja Klirens układowy wynosi od 29,2 l/h/m 2
2
osobnicza 52,2%). Klirens u kobiet jest około 25% mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo dużego tempa, klirens wydaje się zmniejszać u kobiet i u mężczyzn wraz z wiekiem. Po podaniu zalecanej dawki gemcytabiny 1000 mg/m 2
stanowi powodu, aby zmniejszyć dawkę gemcytabiny. Wydalanie z moczem: mniej niż 10% leku wydalane jest w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy: od 2 do 7 l/h/m 2

W ciągu tygodnia po podaniu, 92 do 98% podanej dawki gemcytabiny jest wydalane, w tym 99% w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% z kałem.
Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP) Ten metabolit można wykryć w krążących we krwi komórkach jednojądrzastych. Poniższe informacje odnoszą się do tych komórek. Stężenie wewnątrz komórki jest proporcjonalne do dawki gemcytabiny: dawki od 35 do 350 mg/m 2
Stężenia trifosforanu nie zwiększają się, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu jest większe niż 5 μg/ml, co wskazuje, że wewnątrzkomórkowe zasoby metabolitu są wtedy wysycone. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi od 0,7 do 12 godzin.
Kinetyka dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (w 3 do 15 minut po zakończeniu wlewu 1000 mg/m 2
Po podawaniu produktu raz na tydzień najmniejsze stężenie wynosi 0,07 do 1,12 μg/ml bez objawów kumulacji dFdU w organizmie. Zmiany stężeń w osoczu odpowiadające trójfazowej krzywej eliminacji: średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 65 godzin (w zakresie 33 do 84 godzin). Przekształcenie gemcytabiny w dFdU: 91%-98% Średnia objętość dystrybucji przedziału środkowego wynosi 18 l/m 2
2
Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V SS ) – 150 l/m 2
2
Przenikanie do tkanek: w dużym stopniu Średni klirens wynosi 2,5 l/h/m 2
2
Wydalanie w moczu: całkowite
Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem Leczenie skojarzone nie zmienia farmakokinetyki gemcytabiny ani paklitakselu.
Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną Jednoczesne stosowanie karboplatyny nie zmienia farmakokinetyki gemcytabiny.

Zaburzenia czynności nerek Łagodna i umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na myszach i psach, dotyczących wpływu wielokrotnych dawek przez okres do krwiotwórczych. Nasilenie tych zaburzeń, ustępujących po przerwaniu leczenia, zależało od schematu dawkowania i wielkości dawki.
Gemcytabina wywoływała mutacje genów w badaniach in vitro i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego in vivo. Nie przeprowadzano długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny możliwego działania rakotwórczego gemcytabiny.
W badaniach dotyczących wpływu na płodność, u samców myszy gemcytabina powodowała odwracalne zaburzenia spermatogenezy. Nie stwierdzono podobnego działania w odniesieniu do samic.
Ocena eksperymentalnych badań na zwierzętach wykazała szkodliwy wpływ na reprodukcję, tj. ciężkie wady wrodzone, szkodliwe działanie na rozwój zarodka/płodu, przebieg ciąży i rozwój pourodzeniowy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Makrogol 300 Glikol propylenowy Etanol bezwodny Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W trakcie przechowywania rozcieńczonego roztworu gemcytabiny w opakowaniach z PVC może dojść do wymycia z PVC jednego ze składników - DEHP (ftalanu di-(2-etyloheksylowego)). W związku z tym przygotowywanie, przechowywanie oraz podawanie rozcieńczonego roztworu należy przeprowadzać przy użyciu sprzętu nie zawierającego PVC.
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka:
Fiolka po otwarciu, przed rozcieńczeniem: każda fiolka jest jednorazowego użytku, jej zawartość powinna być zużyta natychmiast po otwarciu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty, za okres i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.
Koncentrat po rozcieńczeniu: Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu wykazano przez 60 dni w temperaturze 25°C oraz w temperaturze od 2°C
do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z wyjątkiem sytuacji, gdy rozcieńczenie roztworu odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Koncentrat ma postać klarownego bezbarwnego do lekko żółtego roztworu. Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 2 ml, z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte gumowym korkiem o średnicy 13 mm z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off o średnicy 13 mm. Koncentrat ma postać klarownego bezbarwnego do lekko żółtego roztworu. Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 10 ml, z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte gumowym korkiem o średnicy 20 mm z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off o średnicy 20 mm. Koncentrat ma postać klarownego bezbarwnego do lekko żółtego roztworu. Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 15 ml, z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte gumowym korkiem o średnicy 20 mm z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off o średnicy 20 mm. Koncentrat ma postać klarownego bezbarwnego do lekko żółtego roztworu. Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 20 ml, z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte gumowym korkiem o średnicy 20 mm z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off o średnicy 20 mm.
Wielkości opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

Przygotowanie leku do stosowania Przy przygotowaniu i usuwaniu roztworu do infuzji należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych. Przygotowanie roztworu do infuzji należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W przypadku dostania się roztworu leku do oczu może dojść do ciężkiego podrażnienia. Należy natychmiast dokładnie spłukać oczy wodą. Jeżeli podrażnienie się utrzymuje należy skonsultować się z lekarzem. Jeżeli dojdzie do rozlania roztworu i kontaktu ze skórą należy dokładnie umyć skórę wodą.
Instrukcja rozcieńczenia Roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierający substancji konserwujących jest jedynym zatwierdzonym rozcień czalnikiem do rozcieńczenia koncentratu gemcytabiny. - rozcieńczenie roztworu gemcytabiny do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach
- koncetrat Gemcitabinum Accord przeznaczony do sporządzania roztworu do infuzji jest klarownym



Końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu przygotowanego z zastosowaniem maksymalnej dawki gemcytabiny (ok.2,25 g) powinno wynosić w przybliżeniu od 0,1 do 9 mg/ml. Stężenia 4,5 mg/ml (uzyskane po użyciu 500ml rozcieńczalnika) do 9mg/ml (uzyskane po użyciu 250ml rozcieńczalnika) odpowiadają wartościom osmolarności odpowiednio od 1000 mOsmol/Kg do 1700 mOsmol/Kg. Rozcieńczony roztwór jest klarownym bezbarwnym do lekko żółtego roztworem. - przygotowywanie, przechowywanie oraz podawanie rozcieńczonego roztworu należy przeprowadzać

Przygotowanie roztworu do infuzji Koncentrat Gemcitabinum Accord przeznaczony do przygotowania roztworu do infuzji zawiera 100 mg gemcytabiny w 1 ml roztworu koncentratu. Rozcieńczenia koncentratu należy dokonać tuż przed podaniem leku. Jeśli fiolki przechowywane są w lodówce należy przed użyciem odpowiednią liczbę opakowań z koncentratem pozostawić na 5 minut poniżej temperatury 25°C. W celu uzyskania wymaganej dawki dla jednego pacjenta konieczne może okazać się użycie więcej niż jednej fiolki.
Należy z zachowaniem warunków aseptycznych pobrać roztwór gemcytabiny za pomocą wykalibrowanej strzykawki.
Wymaganą do podania objętość koncentratu gemcytabiny należy podawać z worka infuzyjnego zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu.
Zawartość worka przed podaniem należy wymieszać ręcznie ruchem kołyszącym. Dalsze rozcieńczenie z użyciem tego samego rozcieńczalnika można przeprowadzić aż do uzyskania końcowego stężenia od 0,1 do 9 mg/ml.
Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych do podawania pozajelitowego, roztwór gemcytabiny należy przed infuzją ocenić wizualnie na obecność cząstek stałych lub wystąpienie odbarwienia roztworu. W przypadku zaobserwowania cząstek stałych w roztworze nie należy go podawać pacjentowi (patrz punkt 6.3 Okres ważności po pierwszym otwarciu i po rozcieńczeniu).
Przygotowany rozcieńczony roztwór gemcytabiny do infuzji jest do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
17.05.2012/ 07.09.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
15.12.2023