Oxaliplatin-Ebewe

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Oxaliplatin-Ebewe, 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Oxaliplatinum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.  Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.  W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki.  Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest Oxaliplatin-Ebewe i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Oxaliplatin-Ebewe

3. Jak sto sować Oxaliplatin-Ebewe

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać Oxaliplatin-Ebewe

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest Oxaliplatin-Ebewe i w jakim celu się go stosuje

Oxaliplatin-Ebewe jest lekiem przeciwnowotworowym. Zawiera substancję czynną oksaliplatynę.
Oxaliplatin-Ebewe stosuje się w leczeniu raka jelita grubego po zabiegu wycięcia guza lub w leczeniu raka z przerzutami.
Oxaliplatin-Ebewe stosuje się w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi: 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA).

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Oxaliplatin-Ebewe

Kiedy nie stosować leku Oxaliplatin-Ebewe  jeśli pacjent ma uczulenie na oksaliplatynę  jeśli pacjentka karmi piersią  jeśli przed rozpoczęciem leczenia krew pacjenta zawiera zmniejszoną liczb ę krwinek  jeśli przed rozpoczęciem leczenia pacjent odczuwa mrowienie i drętwienie palców rąk i (lub) stóp, utrudniające wykonywanie precyzyjnych czynności, takich jak zapinanie guzików  jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenia czynności nerek.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed otrzymaniem leku Oxaliplatin-Ebewe należy omówić to z lekarzem, jeśli:  u pacjenta wystąpiła w przeszłości reakcja alergiczna na leki zawierające platynę, (takie jak karboplatyna, cisplatyna), gdyż reakcje alergiczne mogą również wystąpić podczas infuzji oksaliplatyny.  pacjent ma lekkie lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek.  pacjent ma jakiekolwiek zaburzenia czynności wątroby lub nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby w trakcie leczenia.  pacjent ma lub miał w przeszłości zaburzenia serca, takie jak nieprawidłowy zapis czynności elektrycznej serca (tzw. wydłużenie odstępu QT), nieregularną czynność serca albo zaburzenia serca w wywiadzie rodzinnym.  jeśli pacjent niedawno otrzymał lub planuje otrzymać jakiekolwiek szczepionki. Podczas leczenia oksaliplatyną nie należy szczepić „żywymi” lub „atenuowanymi” szczepionkami, takimi jak szczepionka przeciw żółtej febrze.
Oxaliplatin-Ebewe a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża  Podczas leczenia oksaliplatyną nie zaleca się zajścia w ciążę i trzeba stosować skuteczne metody antykoncepcji. Pacjentki powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu.  Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje ciążę, bardzo ważne jest przedyskutowanie tego z lekarzem przed otrzymaniem leku.  Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, musi niezwłoczne powiadomić o tym lekarza.
Karmienie piersią  Podczas leczenia oksaliplatyną nie wolno karmić piersią.
Płodność  Oksaliplatyna może powodować niepłodność, któ ra może być nieodwracalna. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej możliwości przechowywania nasienia.  Mężczyznom nie zaleca się poczęcia dziecka w trakcie leczenia i w czasie do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Powinni w tym czasie stosować odpowiednią antykoncepcję.
Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Leczenie oksaliplatyną może zwiększyć ryzyko zawrotów głowy, nudności, wymiotów i innych objawów neurologicznych, które wpływają na poruszanie się i zachowanie równowagi. W razie wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Jeśli podczas stosowania leku Oxaliplatin-Ebewe wystąpią u pacjenta zaburzenia widzenia, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać potencjalnie niebezpiecznych czynności.

3. Jak stosować Oxaliplatin-Ebewe

Lek jest podawany przez personel medyczny. Nie wolno stosować go samodzielnie. Lek Oxaliplatin-Ebewe jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych.
Dawkowanie Dawkę leku Oxaliplatin-Ebewe ustala lekarz na podstawie powierzchni ciała pacjenta, wyliczonej z jego wzrostu i masy ciała. Zwykle stosowana dawka u dorosłych (w tym u osób w podeszłym wieku) wynosi 85 mg/m 2
powierzchni ciała. Podana dawka zależy również od wyników badań krwi i wystąpienia działań niepożądanych po poprzednim podaniu leku Oxaliplatin-Ebewe.
Sposób i droga podania  Lek Oxaliplatin-Ebewe przepisywany jest przez lekarza onkologa.  Leczenie prowadzi specjalista, który ustala dawkę odpowiednią dla pacjenta.  Lek Oxaliplatin-Ebewe podawany jest do jednej z żył w powolnej infuzji (infuzja dożylna), trwającej 2 do 6 godzin. Jeśli pacjent odczuwa dyskomfort lub ból w miejscu wstrzyknięcia, należy natychmiast poinformować o tym personel medyczny.  Lek Oxaliplatin-Ebewe podawany jest pacjentowi w tym samym czasie, co kwas folinowy, ale przed infuzją 5-fluorouracylu.
Częstość podawania Lek w infuzji podawany jest zazwyczaj raz na 2 tygodnie.
Czas trwania leczenia Czas leczenia ustala lekarz. Jeśli lek podawany jest po całkowitym wycięciu guza, leczenie trwa maksymalnie 6 miesięcy.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Oxaliplatin-Ebewe Ponieważ lek podawany jest przez personel medyczny, zastosowanie za dużej lub za małej jego ilości jest mało prawdopodobne.
W razie przedawkowania mogą wystąpić nasilone działania niepożądane. W takim przypadku lekarz zastosuje odpowiednie leczenie.
Pominięcie zastosowania leku Oxaliplatin-Ebewe Lekarz decyduje, kiedy pacjent ma otrzymać lek. W razie wątpliwości, czy nie została pominięta dawka leku, należy zwrócić się do lekarza tak szybko, jak to możliwe.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek działanie niepożądane, ważne jest poinformowanie o tym lekarza przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z niżej wymienionych objawów:
 mrowienie i (lub) drętwienie palców rąk i nóg, okolicy jamy ustnej lub gardła, występujące niekiedy z kurczami mięśni, które może również powodować trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów, takich jak zapinanie guzików (objawy neuropatii obwodowej) (bardzo często)  objawy reakcji alergicznej lub anafilaktycznej z takimi nagłymi objawami, jak wysypka skórna, świąd lub pokrzywka, trudności w połkaniu, obrzęk twarzy, warg, języka lub innych części ciała, duszność, świszczący oddech lub trudności w oddychaniu, bardzo silne zmęczenie (odczucie omdlewania). W większości przypadków objawy występowały w trakcie infuzji lub bezpośrednio po niej, ale obserwowano również opóźnione reakcje alergiczne, które występowały po upływie godzin lub nawet dni po podaniu leku w infuzji (bardzo często)  nieprawidłowe powstawanie siniaków, krwawienie lub objawy zakażenia, takie jak ból gardła i wysoka temperatura (na skutek zmniejszenia liczby płytek krwi lub liczby krwinek białych) (bardzo często)  utrzymująca się lub ciężka biegunka lub wymioty (bardzo często)  niewyjaśnione objawy oddechowe, takie jak suchy kaszel, trudności w oddychaniu lub trzeszczenia w drogach oddechowych (bardzo często)  zapalenie jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych (nadżerki warg lub owrzodzenie jamy ustnej) (bardzo często)  obecność w wymiocinach krwi lub ciemnobrązowych cząstek przypominających ziarenka kawy (objawy krwotoku w obrębie przewodu pokarmowego) (często)  zespół takich objawów, jak ból głowy, zaburzenia umysłowe, napady drgawek i zaburzenia widzenia (od niewyraźnego widzenia do utraty wzroku) – objawy rzadkiego zaburzenia neurologicznego, tzw. zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (rzadko)  skrajne zmęczenie tylko ze zmniejszeniem liczby krwinek czerwonych i dusznością (niedokrwistość hemolityczna) (rzadko) lub w połączeniu ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, nieprawidłowym powstawaniem siniaków (małopłytkowość) (rzadko) oraz chorobą nerek, w której pacjent wydala małą ilość moczu lub nie wydala go wcale (zespół hemolityczno-mocznicowy) (częstość nieznana)
Inne z nane działania niepożądane leku Oxaliplatin-Ebewe
Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)  Występujące u niektórych osób mrowienie i odczucie przypominające porażenie prądem, biegnące wzdłuż ramion lub tułowia, wywołane zgięciem szyi  Niekiedy spowodowane przez lek nieprzyjemne wrażenie w gardle, zwłaszcza podczas połykania, odczuwane jako duszność. Działanie to występuje zazwyczaj w trakcie infuzji lub w ciągu kilku godzin po jej zakończeniu, i może być wywołane przez zimno. Wprawdzie jest nieprzyjemne, ale nie trwa długo i zwykle ustępuje bez konieczności leczenia. Lekarz może zadecydować o zmianie schematu leczenia.  Biegunka, lekkie nudności i wymioty. Przed leczeniem lekarz zaleca zwykle lek przeciwwymiotny, który można przyjmować w dalszym ciągu po podaniu leku.  Okre sowe zmniejszenie liczby komórek krwi. Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych może spowodować bladość skóry, osłabienie i duszność (niedokrwistość). Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym cyklem lekarz będzie kontrolował, czy krew pacjenta zawiera wystarczającą ilość komórek  Odczucie dyskomfortu w okolicy lub w miejscu wstrzyknięcia podczas infuzji.  Gorączka, dreszcze, zmęczenie, utrata sił/osłabienie, bóle.  Zmiany masy ciała, zmniejszenie lub brak apetytu, zaburzenia smaku, zaparcie  Ból głowy, ból pleców  Obrzęk nerwów, sztywność szyi, nieprawidłowe odczuwanie języka z możliwością zaburzeń mowy  Ból żołądka  Nieprawidłowe krwawienie, w tym krwawienie z nosa  Kaszel, trudności w oddychaniu  Reakcje alergiczne, wysypka skórna, która może być czerwona i swędząca, nieznaczne wypadanie włosów (łysienie)  Zmiany wyników badań krwi, w tym badań wykrywających nieprawidłową czynność wątroby  Zaburzenia skóry  Duże stężenie glukozy (cukru) we krwi, które może spowodować silne pragnienie, suchość w jamie ustnej lub potrzebę częstego oddawania moczu  Małe stężenie potasu we krwi, co może spowodować nieprawidłowy rytm serca i może się objawiać kurczami mięśni, osłabieniem mięśni lub uczuciem zmęczenia  Duże stężenie sodu we krwi, co może spowodować splątanie, drganie mięśni lub zaburzenia rytmu serca
Często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób):  Zakażenie na skutek zmniejszenia liczby krwinek białych  Ciężkie zakażenie krwi, któremu towarzyszy zmniejszenie liczby krwinek białych (posocznica z neutropenią) – stan, który może prowadzić do śmierci  Niestrawność i zgaga, nagłe zaczerwienienie skóry, czkawka i zawroty głowy  Nasilone pocenie się i zaburzenia paznokci, łuszczenie się skóry  Ból w klatce piersiowej  Katar i zakażenie górnych dróg oddechowych  Ból stawów i ból kości  Ból podczas oddawania moczu i zmiany czynności nerek, zmiana częstości oddawania moczu, odwodnienie  Obecność krwi w moczu i kale  Wysokie ciśnienie tętnicze  Depresja, zaburzenia snu  Zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia  Zawroty głowy  Zapalenie nerwów prowadzące do skurczów/kurczów mięśni i utraty pewnych odruchów  Sztywność szyi, nietolerancja jaskrawego światła i ból głowy  Zakrzep we krwi, zazwyczaj w nodze, powodujący ból, obrzęk lub zaczerwienienie.  Zakrzep w płucach, który wywołuje ból w klatce piersiowej i duszność  Zmniejszenie masy ciała  Wysypka  Zmniejszone stężenie wapnia we krwi
Niezbyt często (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób):  Ciężkie zakażenie krwi (posocznica), które może prowadzić do zgonu  Nerwowość  Zaburzenia słuchu (ototoksyczność)  Osłabione lub zablokowane przemieszczanie się pokarmu przez jelita  Zabu rzenia równowagi kwasowo-zasadowej w organizmie
Rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób):  Zmniejszona liczba płytek krwi na skutek reakcji alergicznej, związana z powstawaniem siniaków i nieprawidłowym krwawieniem (małopłytkowość immunoalergiczna)  Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych spowodowane ich rozpadem  Zaburzenia mowy  Okre sowe zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia, przemijająca, krótkotrwała utrata wzroku, zapalenie nerwu wzrokowego  Głuchota (utrata słuchu)  Zwłóknienie i pogrubienie tkanki płucnej z trudnościami w oddychaniu, niekiedy zakończone zgonem (śródmiąższowa choroba płuc)  Zapalenie jelit powodujące ból lub biegunkę, w tym ciężkie zakażenie bakteryjne (wywołane przez Clostridium difficile)  Zapalenie trzustki  Niespodziewane krwawienie lub powstawanie siniaków na skutek powstawania licznych zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych (rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe), które może prowadzić do zgonu
Bardzo rzadko (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):  Choroby naczyniowe wątroby  Zaburzenia czynności nerek , choroba nerek, w której pacjent nie wydala lub wydala mało moczu (objawy ostrej niewydolności nerek)
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):  Drgawki (niekontrolowane drżenie ciała)  Ciężkie zakażenie krwi z niskim ciśnieniem tętniczym (wstrząs septyczny), które może prowadzić do zgonu  Skurcz gardła powodujący trudności w oddychaniu  Alergiczne zapalenie naczyń krwionośnych  Reakcja autoimmunologiczna, która powoduje zmniejszenie wytwarzania wszystkich linii komórkowych (pancytopenia związana z zaburzeniami autoimmunologicznymi)  Nieprawidłowy rytm serca (wydłużenie odstępu QT) widoczny w zapisie elektrokardiograficznym (EKG), który może prowadzić do zgonu  Ból i obrzęk mięśni w połączeniu z osłabieniem, gorączką lub czerwonobrązowym zabarwieniem moczu (objawy uszkodzenia mięśni o nazwie rabdomioliza), który może prowadzić do zgonu  Ból brzucha, nudności, krwawe wymioty lub wymioty z treścią przypominającą fusy kawy albo ciemne zabarwienie stolca (smoliste stolce) – objawy owrzodzenia żołądka lub jelit z możliwością krwawienia lub perforacji, które może prowadzić do zgonu  Zmniejszony dopływ krwi do jelit (niedokrwienie jelit), które może prowadzić do zgonu  nienowotworowe, nieprawidłowe guzki wątroby (ogniskowy rozrost guzkowy)
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, f aks: + 48 22 49 21 309, stron a internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak pr zechowywać Oxaliplatin-Ebewe

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Należy unikać kontaktu leku Oxaliplatin-Ebewe z oczami lub skórą. W razie nieumyślnego rozlania należy natychmiast poinformować o tym lekarza lub pielęgniar kę.
Lek przed rozcieńczeniem trzeba przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie wolno go zamrażać. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Po zakończeniu infuzji lek Oxaliplatin-Ebewe zostanie ostrożnie usunięty przez lekarza lub pielęgniarkę.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Oxaliplatin-Ebewe  Substancją czynną jest oksaliplatyna.  Pozostałe składniki to woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Oxaliplatin-Ebewe i co zawiera opakowanie Lek Oxaliplatin-Ebewe jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem, niezawierającym widocznych cząstek.

Lek jest koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji.

Wielkość opakowań: 1, 5 lub 10 fiolek po 10 ml
Fiolka może być umieszczona w zabezpieczającym plastikowym opakowaniu („OncoSafe ® ” lub „Sleeving”). „Onco-Safe” i „Sleeving” nie ma ją styczności z lekiem i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.
Nie wszystkie wielkości opakowań musza znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria
Wytwórca EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria
Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben, Niemcy
Fareva Unterach GmbH Mondseestraße 11
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do:
Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00

Data zatwierdzenia ulotki: 01/2024
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ---- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji, należy zachować ostrożność podczas posługiwania się i przygotowywania roztworów oksaliplatyny.
Instrukcja użytkowania Posługiwanie się tym lekiem cytotoksycznym przez personel pielęgniarski i lekarski wymaga zachowania wszelkich możliwych środków ostrożności dla zagwarantowania ochrony osobie posługującej się lekiem i jej otoczeniu.
Roztwory środków cytotoksycznych przeznaczone do wstrzykiwań lub infuzji muszą być przygotowywane przez odpowiednio wyszkolony, specjalistyczny personel posiadający wiedzę o stoso wanych produktach leczniczych, w warunkach zapewniających czystość produktu, ochronę środowiska, a zwłaszcza bezpieczeństwo personelu posługującego się lekami, zgodnie z zasadami obowiązującymi w szpitalu. Wymaga to przygotowania miejsca, przeznaczonego wyłącznie do tego celu. W wyzn aczonym miejscu nie wolno palić tytoniu, jeść ani pić.
Personel musi być wyposażony w odpowiednie środki ochronne, w szczególności fartuchy z długimi rękawami, maski ochronne, czepki, okulary o chronne, jałowe rękawiczki jednorazowe, osłony ochronne na stanowiska robocze, pojemniki i worki zbiorcze na odpady.
Należy zachować ostrożność w obchodzeniu się z wydalinami i wymiocinami.
Kobiety w ciąży należy przestrzec przed kontaktem ze środkami c ytotoksycznymi.
Ze wszystkimi uszkodzonymi pojemnikami należy obchodzić się z zachowaniem takich samych środków ostrożności i traktować jako odpady skażone. Odpady skażone powinny zostać spalone w odpowiednio oznakowanych, sztywnych kontenerach. Usuwanie – patrz poniżej.
W razie kontaktu koncentratu oksaliplatyny lub roztworu do infuzji ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skażoną powierzchnię wodą. W razie kontaktu koncentratu oksaliplatyny lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi, należy natychmiast dokładnie przemyć skażoną powierzchnię wodą.
Szczególne środki ostrożności dotyczące podawania produktu leczniczego - NIE używać sprzętu do wstrzykiwań zawierającego aluminium. - NIE podawać nierozcieńczonego koncentratu. - Jako rozcieńczalnika można używać tylko 5% roztworu glukozy do infuzji. NIE rozcieńczać rozt worami zawierającymi chlorek sodu lub chlorki. - NIE mieszać z jakimikolwiek innymi produktami leczniczymi w tym samym worku infuzyjnym ani nie podawać jednocześnie przez tę samą linię infuzyjną. - NIE mieszać z produktami leczniczymi lub roztworami o odczynie zasadowym, zwłaszcza z preparatami 5-fluorouracylu, kwasu folinowego zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą oraz z solami trometamolu innych produktów leczniczych. Zasadowe produkty lecznicze lub roztwory wpływają niekorzystnie na stabilność oksaliplatyny.
Instrukcja stosowania z kwasem folinowym (w postaci soli wapniowej lub disodowej) Oksaliplatynę w dawce 85 mg/m 2
glukozy do infuzji, podaje się jednocześnie z dożylną infuzją kwasu folinowego, rozcieńczonego 5% roztworem glukozy. Infuzja trwa od 2 do 6 godzin i podawana jest przez łącznik Y umieszczony bezpośrednio przed miejscem wkłucia. Nie należy łączyć tych dwóch produktów leczniczych w tym samym worku infuzyjnym. Kwas folinowy nie może zawierać trometamolu, jako substancji pomocniczej i może być rozcieńczony wyłącznie izotonicznym 5% roztworem glukozy do infuzji. Nigdy nie należy stosować roztworów o odczynie zas adowym ani chlorku sodu lub innych roztworów zawierających jony chlorkowe.
Instrukcja stosowania z 5-fluorouracylem Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirymidynami (tzn. 5-fluorouracylem). Po podaniu oksaliplatyny należy przepłukać linię dożylną, a następnie podać 5-fluorouracyl. Dodatkowe informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z oksaliplatyną - patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Obejrzeć przed użyciem. Można stosować wyłącznie przejrzysty roztwór nie zawierający cząstek.
Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystany koncentrat należy usunąć.
Rozcieńczenie przed infuzją Pobrać odpowiednią ilość koncentrat u z fiolki (fiolek), a następnie rozcieńczyć w 250 do 500 ml 5% roztworu glukozy do infuzji, aby uzyskać stężenie oksaliplatyny nie mniejsze niż 0,2 mg/ml.
Podawać w infuzji dożylnej.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zużyty natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie było wykonane w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptyki.
Wykazano, że roztwór rozcieńczony 5% roztworem glukozy do stężenia 0,2 mg/ml i 2,0 mg/ml zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8ºC oraz przez
Obejrzeć roztwór przed użyciem. Należy stosować wyłącznie przejrzyste roztwory nie zawierające cząstek.
Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór do infuzji należy usunąć (patrz niżej p unkt „Usuwanie”).
Do rozcieńczania nie stosować NIGDY roztworu chlorku sodu.
Infuzja Podawanie oksaliplatyny nie wymaga uprzedniego nawodnienia pacjenta.
Oksaliplatynę rozcieńczoną w 250 do 500 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu otrzymania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml trzeba podawać w infuzji do żyły obwodowej lub przez centralne wkłucie dożylne przez 2 do 6 godzin. Jeśli oksaliplatyna jest podawana z 5-fluorouracylem, obowiązuje następująca kolejność: najpierw należy podawać oksaliplatynę w infuzji, a następnie 5-fluorouracyl.
Usuwanie Pozostałości produktu leczniczego, jak również wszystkie materiały używane do rozcieńczenia i podawania roztworu, muszą zostać zniszczone zgodnie ze standardowymi procedurami szpitalnymi dotyczącymi leków cytotoksycznych, z odpowiednim uwzględnieniem aktualnych przepisów dotyczących usuwania odpadów niebezpiecznych.
Podawanie
DO STOSOWANIA WYŁĄCZNIE U DOROSŁYCH
Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu wspomagającym wynosi 85 mg/m 2
co 2 tygodnie w 12 cyklach (6 miesięcy).
Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami wynosi 85 mg/m 2
dożylnie, podawana co 2 tygodnie, do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowanej toksyczności.
Podawaną dawkę należy dostosować w zależności od tolerancji pacjenta na lek (patrz punkt

4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego).

Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirymidynami, tzn. 5-fluorouracylem. Oksaliplatynę podaje się w infuzji dożylnej trwającej od 2 do 6 godzin, przygotowanej w 250 do 0,7 mg/ml. Stężenie 0,7 mg/ml jest największym stosowanym w praktyce klinicznej dla dawki oksaliplatyny 85 mg/m 2

Okres ważności
Produkt leczniczy gotowy do sprzedaży: 2 lata
Stabilność po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zużyty natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptyki.
Wykazano, że roztwór rozcieńczony 5% roztworem glukozy do stężenia 0,2 mg/ml i 2,0 mg/ml zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8ºC oraz przez
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać fiolkę w opakowaniu z ewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Nie pr zechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Oxaliplatin-Ebewe, 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Przejrzysty, bezbarwny roztwór
pH: 4,5 – 6,5 Osmolarność: w przybliżeniu 8 mOsmol/kg

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Oksaliplatyna stosowana w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (ang. folinic acid – FA) wskazana jest do: • leczenia wspomagającego raka okrężnicy w stadium III (Duke C) po całkowitej resekcji guza pierwotnego; • leczenia raka jelita grubego z przerzutami.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Roztwory środków cytotoksycznych przeznaczone do wstrzykiwań lub wlewów muszą być przygotowywane przez odpowiednio przeszkolony personel, posiadający wiedzę o stosowanych produktach leczniczych, w warunkach zapewniających czystość produktu leczniczego, ochronę środowiska, a przede wszystkim bezpieczeństwo osób przygotowujących produkty cytotoksyczne, zgodnie z zasadami obowiązującymi w szpitalu. Wymaga to przygotowania miejsca, przeznaczonego wyłącznie do tego celu. W wyznaczonym miejscu nie wolno palić tytoniu, jeść ani pić (szczegółowe informacje, patrz punkt 6.6).
Dawkowanie
DO STOSOWANIA WYŁĄCZNIE U DOROSŁYCH
Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu wspomagającym wynosi 85 mg/m 2

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami wynosi 85 g/m 2
dożylnie, co 2 tygodnie, do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowanej toksyczności.
Podawaną dawkę należy dostosować w zależności od tolerancji pacjenta na produkt (patrz punkt 4.4).
Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirymidynami, tzn. 5-fluorouracylem (5-FU).
Oksaliplatynę podaje się w infuzji dożylnej trwającej od 2 do 6 godzin, przygotowanej w 250 do 0,7 mg/ml. Stężenie 0,7 mg/ml jest największym stężeniem stosowanym w praktyce klinicznej dla dawki oksaliplatyny 85 mg/m 2

Oksaliplatynę stosowano głównie w schematach chemioterapii skojarzonej z ciągłą infuzją 5-FU. W schematach z podawaniem 5-fluorouracylu co dwa tygodnie stosowano połączenie bolusa i infuzji ciągłej.
Szczególne grupy pacjentów
- Zaburzenia czynności nerek
Nie wolno podawać oksaliplatyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty

4.3 i 5.2).

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczenie można rozpoczynać od zwykle zalecanej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
- Zaburzenia czynności wątroby
W badaniu I fazy z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia okazało się, że częstość i nasilenie zaburzeń wątroby i dróg żółciowych były związane z postępującą chorobą i zmianami wyników badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. W trakcie badań klinicznych nie dostosowywano w sposób szczególny dawki u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynnościowych wątroby.
- Pacjenci w podeszłym wieku
Nie obserwowano nasilenia ciężkiego działania toksycznego podczas stosowania oksaliplatyny w monoterapii lub w skojarzeniu z 5-FU u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W związku z tym szczególne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane.
- Dzieci i młodzież
Brak istotnych zaleceń dotyczących stosowania oksaliplatyny u dzieci. Nie ustalono skuteczności oksaliplatyny w monoterapii guzów litych u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).
Sposób podawania
Oksaliplatynę podaje się w infuzji dożylnej.
Podawanie oksaliplatyny nie wymaga dodatkowego nawodnienia pacjenta.
Koncentrat oksaliplatyny rozcieńczony w 250 do 500 ml 5% roztworu glukozy do infuzji (w celu otrzymania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml) podaje się przez 2 do 6 godzin przez centralne wkłucie dożylne lub do żyły obwodowej. Infuzję oksaliplatyny podaje się zawsze przed podaniem 5-fluorouracylu.
W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie.
Instrukcja stosowania
Koncentrat oksaliplatyny trzeba rozcieńczyć przed użyciem. Do rozcieńczania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wolno stosować tylko 5% roztwór glukozy (patrz punkt 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie oksaliplatyny jest przeciwwskazane u następujących pacjentów:  z rozpoznaną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,  karmiących piersią,  z zahamowaną czynnością szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia (wykazaną na podstawie wyjściowej liczby neutrofilów <2 x 10 9 /l i (lub) liczby płytek <100 x 10 9 /l),  z obwodową neuropatią czuciową z zaburzeniem czynnościowym, występującą przed pierwszym cyklem leczenia,  z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), patrz punkt 5.2.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Oksaliplatynę należy stosować wyłącznie w specjalistycznych oddziałach onkologicznych i podawać pod nadzorem doświadczonego onkologa.
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek należy uważnie kontrolować, czy nie występują działania niepożądane i dostosować dawkę w zależności od działań toksycznych (patrz punkt 5.2).
Reakcje nadwrażliwości Szczególnego nadzoru wymagają pacjenci z objawami reakcji alergicznych na inne produkty lecznicze zawierające związki platyny w wywiadzie. W razie wystąpienia objawów reakcji rzekomoanafilaktycznej, infuzję należy natychmiast przerwać i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podanie oksaliplatyny takim pacjentom jest przeciwwskazane. Opisywano reakcje krzyżowe obejmujące wszystkie związki platyny. Niektóre z nich zakończyły się zgonem.
W razie wynaczynienia roztworu oksaliplatyny infuzję trzeba natychmiast przerwać i rozpocząć zwykle stosowane, miejscowe leczenie objawowe.
Objawy neurologiczne Należy ściśle monitorować objawy toksycznego działania oksaliplatyny na układ nerwowy, zwłaszcza podczas jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych o swoistym działaniu neurotoksycznym. Przed każdym podaniem leku należy wykonać badanie neurologiczne, a następnie okresowo je powtarzać.
U pacjentów, u których wystąpią ostre zaburzenia czucia w krtani i gardle (patrz punkt 4.8) w trakcie 2-godzinnej infuzji lub w ciągu kilku godzin po jej zakończeniu, następną infuzję oksaliplatyny trzeba wydłużyć do 6 godzin.
Neuropatia obwodowa Jeśli wystąpią objawy neurologiczne (parestezje, zaburzenia czucia), zaleca się następujące dostosowanie dawki z uwzględnieniem czasu trwania i nasilenia objawów:
 Jeśli objawy utrzymują się dłużej niż siedem dni i są uciążliwe, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m 2
2
wspomagającym).  Jeśli parestezje bez upośledzenia czynnościowego utrzymują się do następnego cyklu chemioterapii, następną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m 2
przerzutów) lub do 75 mg/m 2
 Jeśli parestezje z upośledzeniem czynnościowym utrzymują się do następnego cyklu chemioterapii, oksaliplatynę należy odstawić.  Jeśli wymienione objawy ustępują po przerwaniu stosowania oksaliplatyny, można rozważyć wznowienie leczenia.
Pacjentów należy poinformować o możliwości utrzymywania się objawów obwodowej neuropatii czuciowej po zakończeniu leczenia. Zlokalizowane umiarkowane parestezje lub parestezje zaburzające czynności pacjenta mogą utrzymywać się nawet do 3 lat po zakończeniu stosowania oksaliplatyny w leczeniu wspomagającym.
Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS, Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome) U pacjentów otrzymujących oksaliplatynę w ramach chemioterapii skojarzonej notowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), znanej również jako PRES (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). Zespół RPLS jest rzadkim, odwracalnym i szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, w którym mogą występować napady drgawek, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, splatanie, utrata wzroku oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne (patrz punkt 4.8). Rozpoznanie RPLS potwierdza się badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym.
Nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne Toksyczne działanie oksaliplatyny na przewód pokarmowy z takimi objawami, jak nudności i wymioty, wymaga zapobiegawczego i (lub) leczniczego zastosowania leków przeciwwymiotnych (patrz punkt 4.8).
Ciężka biegunka i (lub) wymioty, zwłaszcza podczas stosowania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU), mogą spowodować odwodnienie, porażenną lub mechaniczną niedrożność jelit, hipokaliemię, kwasicę metaboliczną i zaburzenia czynności nerek.
Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano przypadki niedokrwienia jelit, również zakończone zgonem. W razie stwierdzenia niedokrwienia jelit leczenie oksaliplatyną należy przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.8).
W razie toksycznego działania na krew i układ krwiotwórczy (liczba neutrofilów <1,5 x 10 9 /l lub liczba płytek <50 x 10 9 /l), następny cykl chemioterapii należy opóźnić do czasu powrotu parametrów hematologicznych do akceptowalnych wartości. Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem chemioterapii należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem.
Skutki działania hamującego czynność szpiku kostnego mogą się sumować z działaniem skojarzonej chemioterapii. Pacjenci z ciężką i utrzymującą się mielosupresją obarczeni są dużym ryzykiem powikłań związanych z zakażeniem. U pacjentów leczonych oksaliplatyną odnotowano posocznicę, posocznicę z neutropenią i wstrząs septyczny, włącznie z przypadkami zakończonymi zgonem (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych zdarzeń, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać.
Pacjenci muszą być odpowiednio poinformowani o ryzyku biegunki i (lub) wymiotów, zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej oraz neutropenii po podaniu oksaliplatyny i 5-fluorouracylu (5-FU), aby mogli pilnie skontaktować się z lekarzem prowadzącym w celu podjęcia odpowiedniego leczenia.
Jeśli wystąpi zapalenie błon śluzowych i (lub) zapalenie jamy ustnej z neutropenią lub bez neutropenii, następny cykl chemioterapii należy opóźnić do czasu poprawy stanu błon śluzowych/jamy ustnej (do stopnia 1 lub poniżej) i (lub) zwiększenia liczby neutrofilów do ≥1,5 x 10 9 /l.
Podczas leczenia skojarzonego oksaliplatyną z 5-fluorouracylem (z kwasem folinowym lub bez kwasu folinowego), należy zastosować standardowe zasady dostosowania dawek w zależności od objawów toksycznego działania 5-fluorouracylu.
Jeśli wystąpi biegunka 4. stopnia, neutropenia stopnia 3.–4. (liczba neutrofilów <1,0 x 10 9 /l), gorączka neutropeniczna (gorączka niewiadomego pochodzenia bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofilów <1,0 x 10 9 /l, epizod temperatury >38,3°C lub utrzymująca się przez ponad godzinę temperatura >38°C) lub trombocytopenia stopnia 3.–4. (liczba płytek <50 x 10 9 /l), dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m 2
(w razie przerzutów) lub do 75 mg/m 2
zgodnie z wymaganiami, dawkę 5-fluorouracylu (5-FU).
Działania na układ oddechowy W razie niewyjaśnionych objawów ze strony układu oddechowego, takich jak suchy kaszel, duszność, trzeszczenia lub nacieki płucne widoczne w badaniu radiologicznym, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać do czasu wykluczenia śródmiąższowej choroby lub zwłóknienia płuc w dokładniejszych badaniach układu oddechowego (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia krwi Zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. haemolytic-uraemic syndrome, HUS) jest zagrażającym życiu działaniem niepożądanym (o nieznanej częstości). Po wystąpieniu pierwszych objawów lub jakichkolwiek zmian wskazujących na rozwój mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak szybko zmniejszające się stężenie hemoglobiny z małopłytkowością, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi lub zwiększenie aktywności LDH. Niewydolność nerek może nie ustąpić po przerwaniu leczenia i konieczne może być zastosowanie dializy.
Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano występowanie zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), włącznie z przypadkami zakończonymi zgonem. W razie wystąpienia DIC, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami związanymi z DIC, takimi jak zakażenia, posocznica itd.
Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy regularnie kontrolować odstęp QT przed i po podaniu oksaliplatyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z predyspozycjami do takiego wydłużenia, pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT oraz pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. W razie stwierdzenia wydłużenia odstępu QT, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Rabdomioliza Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano występowanie rabdomiolizy, włącznie z przypadkami zakończonymi zgonem. Jeśli u pacjenta wystąpi ból mięśni i obrzęk wraz z osłabieniem, gorączką lub ciemnym zabarwieniem moczu, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać. W razie potwierdzenia rabdomiolizy, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i produktów leczniczych, których działanie wiąże się z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Owrzodzenie żołądka i jelit/krwawienie z przewodu pokarmowego i perforacja Leczenie oksaliplatyną może spowodować owrzodzenie błony śluzowej żołądka i jelit oraz być powodem takich powikłań, jak krwawienie z przewodu pokarmowego i perforacja (z możliwym skutkiem śmiertelnym). W razie stwierdzenia owrzodzenia żołądka i jelit, stosowanie oksaliplatyny należy przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.8).
Działania na wątrobę W razie nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub nadciśnienia wrotnego, które niekoniecznie wynikają z obecności przerzutów w wątrobie, należy brać pod uwagę możliwość bardzo rzadkich przypadków polekowych zaburzeń naczyń wątrobowych.
Ciąża Stosowanie u kobiet w ciąży, patrz punkt 4.6.
Płodność W badaniach nieklinicznych obserwowano genotoksyczne działanie oksaliplatyny. Dlatego mężczyznom leczonym oksaliplatyną nie zaleca się poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez nasienia przed leczeniem, gdyż oksaliplatyna może hamować płodność, niekiedy w sposób nieodwracalny.
Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia oksaliplatyną i powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Dootrzewnowe podawanie oksaliplatyny (droga podania niezgodna z zatwierdzoną) może spowodować krwotok do otrzewnej.
Efekty immunosupresyjne/Zwiększona podatność na infekcje Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną przez środki chemioterapeutyczne odpornością może spowodować ciężkie lub śmiertelne zakażenia. Należy unikać szczepienia żywą szczepionką pacjentów otrzymujących oksaliplatynę. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

U pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę oksaliplatyny 85 mg/m 2
podaniem 5-fluorouracylu (5-FU), nie obserwowano zmian stężenia 5-FU w osoczu.
W warunkach in vitro nie obserwowano znaczącego wypierania oksaliplatyny z połączeń z białkami osocza przez następujące leki: erytromycynę, salicylany, granisetron, paklitaksel i walproinian sodu.
Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych produktów leczniczych, które powodują wydłużenie odstępu QT. Podczas takiego skojarzonego leczenia należy ściśle kontrolować odstęp QT (patrz punkt 4.4). Zaleca się ostrożność, gdy oksaliplatyna podawana jest jednocześnie z innymi produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).
Należy unikać szczepienia żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę (patrz punkt 4.4)

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Dotychczas brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Dlatego nie zaleca się stosowania oksaliplatyny w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.
Stosowanie oksaliplatyny należy rozważać tylko po dokonaniu odpowiedniej oceny zagrożenia dla płodu i za zgodą pacjentki.
W trakcie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu kobiety muszą stosować odpowiednią antykoncepcję.
Karmienie piersią Nie badano przenikania oksaliplatyny do mleka kobiecego. Karmienie piersią podczas leczenia oksaliplatyną jest przeciwwskazane.
Płodność Oksaliplatyna może hamować płodność (patrz punkt 4.4).
Ze względu na możliwość genotoksycznego działania oksaliplatyny, konieczne jest stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w trakcie leczenia i po jego zakończeniu (kobiety przez 4 miesiące, a mężczyźni przez 6 miesięcy).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak leczenie oksaliplatyną, zwiększające ryzyko zawrotów głowy, nudności i wymiotów oraz innych objawów neurologicznych, które mogą wpływać na chód i utrzymanie równowagi, może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Również zaburzenia widzenia, zwłaszcza przemijająca utrata wzroku (ustępująca po przerwaniu leczenia) może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dlatego pacjentów należy ostrzec o możliwym wpływie takich zaburzeń na opisane czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi oksaliplatyny stosowanej w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5-FU i FA) były zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, małopłytkowość) oraz neurologiczne (ostra i nasilająca się po kumulacji dawek obwodowa neuropatia czuciowa). Ogólnie, wymienione działania niepożądane występowały częściej i były bardziej nasilone podczas leczenia skojarzonego oksaliplatyną i 5-FU/FA niż stosowania 5-FU/FA w monoterapii.
Lista działań niepożądanych Częstości działań niepożądanych przedstawione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych dotyczących leczenia istniejących przerzutów i leczenia wspomagającego [przeprowadzonych z udziałem odpowiednio 416 i 1108 pacjentów w ramionach terapeutycznych z zastosowaniem oksaliplatyny plus 5-fluorouracyl (5-FU)/kwas folinowy (FA)] oraz z obserwacji po wprowadzeniu oksaliplatyny do obrotu.
Częstości podane w tabeli zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dodatkowe informacje znajdują się pod tabelą.
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze * Zakażenie Zapalenie błony śluzowej nosa Zakażenie górnych dróg oddechowych Posocznica z neutropenią +
Posocznica +
Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Niedokrwistość Neutropenia Małopłytko- wość Leukopenia Limfopenia Gorączka neutropeniczna
hemolityczna Małopłytko- wość immuno- alergiczna
nia o podłożu autoimmu- nologicznym Zaburzenia układu immunolo- gicznego* Alergia/reakcja alergiczna ++

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Hiperglikemia Hipokaliemia Hipernatremia Odwodnienie Hipokalcemia Kwasica metaboliczna
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność Nerwowość Zaburzenia układu nerwowego* Obwodowa neuropatia czuciowa Bóle głowy Zaburzenia czucia Zaburzenia smaku Zawroty głowy Zapalenie nerwów ruchowych Odczyn oponowy
Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalo- patii (RPLS lub PRES)**
Zaburzenia oka
spojówek Zaburzenia widzenia
zmniejszenie ostrości wzroku Zaburzenia pola widzenia Zapalenie nerwu wzrokowego Przemijająca utrata wzroku, ustępująca po przerwaniu leczenia
Zaburzenia ucha i błędnika
ność Głuchota Zaburzenia naczyniowe
Nagłe zaczerwienie twarzy Zakrzepica żył głębokich Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego , klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Kaszel Krwawienie z nosa Czkawka Zatorowość płucna
choroba płuc, czasami zakończona zgonem Zwłóknienie płuc**
Zaburzenia żołądka i jelit* Biegunka Nudności Wymioty Zapalenie jamy ustnej / zapalenie błon śluzowych Ból brzucha Niestrawność Refluks żołądkowo- przełykowy Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie Niedrożność porażenna jelit Niedrożność mechaniczna jelit Zapalenie okrężnicy, w tym biegunka wywołana przez Clostridium difficile Zapalenie trzustki
Zaparcie z odbytnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
zespół obturacyjny (patrz niżej) Ogniskowy rozrost guzkowy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia skórne Łysienie Złuszczanie skóry (np. zespół dłoniowo- podeszwowy) Wysypka z rumieniem Wysypka Nadmierne pocenie się Zmiany w obrębie paznokci
naczyń z nadwrażli- wości Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból pleców Bóle stawów Bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Dyzuria Zaburzenia częstości oddawania moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka +++ Reakcje w miejscu wstrzyknięcia +++ + Uczucie zmęczenia Osłabienie Ból
Badania diagnostycz- ne Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych Zwiększenie masy ciała (leczenie wspomagające) Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zmniejszenie masy ciała (w przypadku raka z przerzutami)

* Szczegółowe informacje, patrz niżej. ** Patrz punkt 4.4. +
++
zakończone zgonem. Do częstych reakcji alergicznych należą: wysypka skórna, zwłaszcza pokrzywka, zapalenie spojówek i zapalenie błony śluzowej nosa.
obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie tętnicze, ból w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny. Zgłaszano również reakcje nadwrażliwości typu późnego, występujące po upływie godzin lub nawet dni po infuzji oksaliplatyny. +++
bez neutropenii) lub o podłożu immunologicznym. ++++
i zakrzepicę. Wynaczynienie może również powodować miejscowy ból i stan zapalny, który może być ciężki i prowadzić do takich powikłań, jak martwica tkanek, zwłaszcza jeśli oksaliplatyna podawana jest do żyły obwodowej (patrz punkt 4.4).
Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Częstość w zależności od liczby pacjentów (%) i stopnia nasilenia
Oksaliplatyna/ 5-FU/FA 2
co 2 tygodnie Leczenie raka z przerzutami Leczenie wspomagające Wszystkie stopnie Stopień 3. Stopień 4. Wszystkie stopnie Stopień 3. Stopień 4. Niedokrwistość 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Małopłytkowość 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Gorączka neutropeniczna 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), włącznie z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.4).
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana) Zespół hemolityczno-mocznicowy Pancytopenia o podłożu autoimmunologicznym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Częstość w zależności od liczby pacjentów (%)
Oksaliplatyna i 5-FU/FA 2
co 2 tygodnie Leczenie raka z przerzutami Wszystkie stopnie Leczenie wspomagające Wszystkie stopnie Posocznica (w tym posocznica i posocznica z neutropenią) 1,5 1,7
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana) Wstrząs septyczny, włącznie z przypadkami śmiertelnymi.

Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość reakcji alergicznych w zależności od liczby pacjentów (%) i stopnia nasilenia
Oksaliplatyna/ 5-FU/FA 2
co 2 tygodnie Leczenie raka z przerzutami Leczenie uzupełniające Wszystkie stopnie Stopień 3. Stopień 4. Wszystkie stopnie Stopień 3. Stopień 4. Reakcje alergiczne / alergia 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6
Zaburzenia układu nerwowego
Oksaliplatyna wykazuje działanie toksyczne na układ nerwowy, ograniczające dawkę. Działanie to obejmuje obwodową neuropatię czuciową, charakteryzującą się zaburzeniami czucia i (lub) parestezjami w kończynach, z kurczami mięśni lub bez nich, często wyzwalanymi przez zimno. Objawów tych doświadcza do 95% leczonych pacjentów. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami chemioterapii, wydłuża się wraz z liczbą cykli.
Wystąpienie bólu i (lub) zaburzeń czynnościowych jest wskazaniem do zmiany dawki lub nawet przerwania leczenia, w zależności od czasu utrzymywania się objawów (patrz punkt 4.4).
Te zaburzenia czynnościowe obejmują m.in. trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów i mogą być wynikiem upośledzenia czucia. Ryzyko uporczywych objawów dla dawki skumulowanej 2
2
pc. (12 cykli).
W większości przypadków przerwanie leczenia powodowało złagodzenie lub całkowite ustąpienie przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. Po 6 miesiącach od zakończenia leczenia wspomagającego raka okrężnicy, u 87% pacjentów objawy nie występowały lub były nieznaczne. Po okresie obserwacji trwającym do 3 lat, u około 3% pacjentów występowały uporczywe, miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub parestezje mogące zaburzać czynności pacjenta (0,5%).
Notowano ostre objawy zaburzeń czucia (patrz punkt 5.3), które występują w ciągu kilku godzin po podaniu leku i często są wyzwalane przez zimno. Mają one zwykle postać przemijających parestezji, zaburzeń czucia i niedoczulicy. Ostry zespół zaburzeń czucia w gardle i krtani występuje u 1-2% pacjentów i charakteryzuje się subiektywnie odczuwaną trudnością w połykaniu lub dusznością/odczuciem dławienia się bez obiektywnych oznak niewydolności oddechowej (brak sinicy lub hipoksji), skurczu krtani lub oskrzeli (brak świstu krtaniowego lub świszczącego oddechu). Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwhistaminowe i rozszerzające oskrzela, objawy szybko ustępowały nawet bez leczenia. Wydłużenie czasu infuzji pomaga zmniejszyć częstość występowania tego zespołu (patrz punkt 4.4).
Sporadycznie obserwowano inne objawy, takie jak szczękościsk, kurcz mięśni, mimowolne skurcze mięśni, drgania mięśniowe, drgawki miokloniczne, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodu, ataksja, zaburzenia równowagi, odczucie ucisku, dyskomfort, ból w gardle lub w klatce piersiowej. Ponadto zaburzenia czynności nerwów czaszkowyc h mogą być połączone z wymienionymi wyżej zdarzeniami lub występować również jako zdarzenie odrębne takie, jak opadanie powiek, podwójne widzenie, afonia/dysfonia, chrypka, niekiedy opisywana jako niedowład strun głosowych, zaburzenia czucia w obrębie języka lub dyzartria, niekiedy opisywana jako afazja, neuralgia nerwu trójdzielnego, ból twarzy, ból oka, zmniejszona ostrość wzroku, zaburzenia pola widzenia.
Podczas leczenia oksaliplatyną opisywano inne objawy neurologiczne, takie jak dyzartrię, zanik odruchów głębokich i objaw Lhermitte’a. Notowano pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana) Drgawki
Zaburzenia serca
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana): Wydłużenie odstępu QT, które może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu torsade de pointes (które mogą zakończyć się zgonem), patrz punkt 4.4.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana) Skurcz krtani
Zaburzenia żołądka i jelit
Częstość w zależności od liczby pacjentów (%) i stopnia nasilenia
Oksaliplatyna/5-FU/FA 2
co 2 tygodnie Leczenie raka z przerzutami Leczenie uzupełniające Wszystkie stopnie Stopień 3. Stopień 4. Wszystkie stopnie Stopień 3. Stopień 4. Nudności 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Biegunka 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Wymioty 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Zapalenie błon śluzowych / zapalenie jamy ustnej 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1
Wskazane jest zapobiegawcze i (lub) lecznicze podawanie silnie działających leków przeciwwymiotnych.
Ciężka biegunka i (lub) wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności porażennej lub mechanicznej jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza podczas leczenia skojarzonego oksaliplatyną z 5-fluorouracylem (5-FU), patrz punkt 4.4.
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana): Niedokrwienie jelita, włącznie z przypadkami śmiertelnymi (patrz punkt 4.4). Owrzodzenie żołądka i jelit oraz perforacja, włącznie z przypadkami śmiertelnymi (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko (1/10 000) Zatokowy zespół obturacyjny (znany również jako choroba okluzyjna żylnych naczyń wątrobowych) lub objawy patologiczne związane z takim zaburzeniem wątroby, w tym plamica wątrobowa, guzkowy przerost regeneracyjny wątroby, zwłóknienie okołozatokowe. Objawami klinicznymi mogą być nadciśnienie wrotne i (lub) zwiększona aktywność aminotransferaz.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana) Rabdomioliza, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bardzo rzadko (1/10 000) Ostra nefropatia kanalikowa, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek i ostra niewydolność nerek.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana) Alergiczne zapalenie naczyń
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy Nie jest znana odtrutka na oksaliplatynę. W razie przedawkowania należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych.
Postępowanie Należy rozpocząć kontrolowanie parametrów hematologicznych i zastosować leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe leki przeciwnowotworowe, związki platyny. Kod ATC: L01XA03
Mechanizm działania Oksaliplatyna jest substancją czynną o działaniu przeciwnowotworowym z nowej grupy związków platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem („DACH”) i grupą szczawianową.
Oksaliplatyna jest pojedynczym enancjomerem, cis-[szczawiano-(trans-1-1,2-DACH) platyną].
Oksaliplatyna ma szeroki zakres zarówno działania cytotoksycznego in vitro, jak i działania przeciwnowotworowego in vivo w różnych układach modelowych guzów, w tym modelach raka jelita grubego u ludzi. Oksaliplatyna wykazuje również aktywność in vitro i in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę.
Podczas stosowania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem obserwowano synergiczne działanie cytotoksyczne zarówno in vitro, jak i in vivo. Wprawdzie mechanizm działania oksaliplatyny nie został całkowicie wyjaśniony, ale badania wykazały, że pochodne uwodnione, powstałe w wyniku metabolizmu oksaliplatyny, oddziałują z DNA, tworząc wiązania krzyżowe zarówno pomiędzy, jak i wewnątrz łańcuchów. Powoduje to przerwanie syntezy DNA, którego wynikiem jest działanie cytotoksyczne i przeciwnowotworowe.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność oksaliplatyny opisywano w trzech badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którym podawano oksaliplatynę (w dawce 85 mg/m 2
tygodnie) w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA):
 W badaniu porównawczym III fazy (de Gramont, A. i wsp., 2000), składającym się z 2 ramion chemioterapii, oksaliplatynę stosowano jako lek pierwszego rzutu. Czterystu dwudziestu pacjentów przydzielono losowo albo do grupy otrzymującej tylko 5-FU/FA (LV5FU2, n=210), albo otrzymującej oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=210).
 W badaniu porównawczym III fazy (Rothenberg, M.L. i wsp., 2003) z udziałem pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia irynotekanem (CPT-11) z 5-FU/FA, 821 pacjentów zostało losowo przydzielonych do trzech grup (ramion) chemioterapii: grupy otrzymującej tylko 5-FU/FA (LV5FU2, n=275), grupy otrzymującej oksaliplatynę w monoterapii (n=275) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=271).
 Wreszcie, w badaniu II fazy bez grupy kontrolnej (André, T. i wsp., 1999) pacjenci oporni na leczenie samym 5-FU/FA otrzymywali oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=57).
Dwa randomizowane badania kliniczne z chemioterapią pierwszego rzutu (de Gramont, A. i wsp.) i u leczonych uprzednio pacjentów (Rothenberg, M.L. i wsp.) wykazały znacząco większy odsetek odpowiedzi i wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival – PFS) oraz czasu do wystąpienia progresji (ang. time to progression – TTP) w porównaniu z leczeniem samym 5-FU/FA. W badaniu Rottenberga i wsp., przeprowadzonym u pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival – OS) w stosunku do grupy otrzymującej oksaliplatynę w skojarzeniu z 5- FU/FA.
Odsetek odpowiedzi na leczenie FOLFOX4 versus LV5FU2
Odsetek odpowiedzi (%) (95% CI) niezależna ocena radiologiczna; analiza w populacji zgodnej z zamierzonym leczeniem (ITT) LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatyna w monoterapii Leczenie pierwszego rzutu (de Gramont, A. i wsp., 2000) Ocena odpowiedzi co 8 tygodni (16 - 27) (42 - 46) ND* Wartość p=0,0001 Pacjenci wcześniej leczeni (Rothenberg, M.L. i wsp., 2003) (oporni na CPT-11 + 5-FU/FA) Ocena odpowiedzi co 6 tygodni 0,7 (0,0 - 2,7) 11,1 (7,6 - 15,5) 1,1 (0,2 - 3,2) Wartość p <0,0001 Pacjenci wcześniej leczeni (André, T. i wsp., 1999) (oporni na 5-FU/FA) Ocena odpowiedzi co 12 tygodni ND* (13 - 36) ND* *ND = nie dotyczy
Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS)/mediana czasu do wystąpienia progresji choroby (TTP) po zastosowaniu schematu FOLFOX4 versus LV5FU2
Mediana PFS/TTP, miesiące (95% CI) niezależna ocena radiologiczna; analiza w populacji zgodnej z zamierzonym leczeniem (ITT) LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatyna w monoterapii Leczenie pierwszego rzutu (de Gramont, A. i wsp., 2000) (PFS)
6,0 (5,5 - 6,5) 8,2 (7,2 - 8,8) ND* Wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,0003 Pacjenci wcześniej leczeni (Rothenberg, M.L. i wsp., 2003) (TTP) (oporni na CPT-11 + 5-FU/FA) 2,6 (1,8 - 2,9) 5,3 (4,7 - 6,1) 2,1 (1,6 - 2,7) Wartość p w logarytmicznym teście rang <0,0001 Pacjenci wcześniej leczeni ND* 5,1 ND* (André, T. i wsp., 1999) (oporni na 5-FU/FA) (3,1 - 5,7) *ND = nie dotyczy
Mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) w grupie FOLFOX4 versus LV5FU2
Mediana OS, miesiące (95% CI) analiza w populacji zgodnej z zamierzonym leczeniem (ITT) LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatyna w m onoterapii Leczenie pierwszego rzutu (de Gramont, A. i wsp., 2000)
14,7 (13,0 - 18,2) 16,2 (14,7 - 18,2) ND* Wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,12 Pacjenci wcześniej leczeni (Rothenberg, M.L. i wsp., 2003) (TTP) (oporni na CPT-11 + 5-FU/FA) 8,8 (7,3 - 9,3) 9,9 (9,1 - 10,5) 8,1 (7,2 - 8,7) Wartość p w logarytmicznym teście rang <0,09 Pacjenci wcześniej leczeni (André, T. i wsp., 1999) (oporni na 5-FU/FA) ND* 10,8 (9,3 - 12,8) ND* *ND = nie dotyczy
Spośród leczonych wcześniej pacjentów (Rothenberg, M.L. i wsp., 2003), u których występowały objawy choroby na początku leczenia, u większego odsetka osób leczonych oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU/FA uzyskano znaczącą poprawę w porównaniu z osobami leczonymi samym 5- FU/FA (27,7% vs. 14,6%, p=0,0033).
U pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni (de Gramont, A. i wsp., 2000), nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami terapeutycznymi w odniesieniu do wyników oceny jakości życia. Jednak wyniki oceny jakości życia były przeważnie lepsze w ramieniu kontrolnym pod względem ogólnego stanu zdrowia i bólu oraz gorsze pod względem nudności i wymiotów w grupie otrzymującej oksaliplatynę.
W badaniu porównawczym III fazy (badanie MOSAIC), dotyczącym leczenia wspomagającego, i 1347 z rakiem okrężnicy w stopniu III/C wg Duke) w uzupełnieniu doszczętnej resekcji guza pierwotnego zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej tylko 5-FU/FA (LV5FU2, n=1123 [B2/C=448/675]) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1123 [B2/C=451/672]).
Badanie MOSAIC: 3-letnie przeżycie bez objawów choroby (analiza ITT)* dla całej populacji
Ramię terapeutyczne LV5FU2 FOLFOX4 Odsetek 3-letnich przeżyć bez objawów choroby (95% CI) 73,3 (70,6 - 75,9) 78,7 (76,2 - 81,1) Wskaźnik ryzyka (95% CI) 0,76 (0,64 - 0,89) Stratyfikowany logarytmiczny test rang (test log-rank) p=0,0008 * Mediana czasu obserwacji: 44,2 miesiąca (co najmniej 3 lata u wszystkich pacjentów).
Badanie wykazało znaczącą, całkowitą przewagę leczenia oksaliplatyną w skojarzeniu z 5- FU/FA (FOL FOX4) w porównaniu z leczeniem samym 5-FU/FA (LV5FU2) pod względem 3-letniego przeżycia bez objawów choroby
Badanie MOSAIC: 3-letnie przeżycie bez objawów choroby (analiza ITT)* według stadium zaawansowania choroby
Stopień zaawansowania choroby Stopień II (Duke B2) Stopień III (Duke C) Ramię terapeutyczne LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Odsetek 3-letnich przeżyć bez objawów choroby (95% CI) 84,3 (80,9 - 87,7) 87,4 (84,3 - 90,5) 65,8 (62,2 - 69,5) 72,8 (69,4 - 76,2) Wskaźnik ryzyka (95% CI) 0,79 (0,57 - 1,09) 0,75 (0,62 - 0,90) Logarytmiczny test rang (test log- rank) p=0,151 p=0,002 * Mediana czasu obserwacji: 44,2 miesiąca (co najmniej 3 lata u wszystkich pacjentów).
Całkowity czas przeżycia (analiza ITT): W czasie analizy 3-letniego okresu przeżycia bez objawów choroby (który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu MOSAIC), 85,1% pacjentów pozostawało przy życiu w ramieniu FOLFOX4 w porównaniu z 83,8% w ramieniu LV5FU2. Oznacza to całkowite obniżenie ryzyka umieralności, które wynosiło 10% na korzyść schematu FOLFOX4, nie osiągając jednak znamienności statystycznej (wskaźnik ryzyka= 0,90). Wartości liczbowe były następujące: 92,2% vs. 92,4% w podgrupie z II stopniem zaawansowania klinicznego (Duke B2) (wskaźnik ryzyka= 1,01) i 80,4% vs. 78,1% w podgrupie z III stopniem zaawansowania klinicznego (Duke C) (wskaźnik ryzyka = 0,87), odpowiednio dla schematu FOLFOX4 i LV5FU2.
Dzieci i młodzież Monoterapię oksaliplatyną oceniano w populacji pediatrycznej w 2 badaniach I fazy (u 69 pacjentów) i 2 badaniach fazy II (u 166 pacjentów). Ogółem leczeniu poddano 235 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z guzami litymi. Nie ustalono skuteczności monoterapii oksaliplatyną u dzieci i młodzieży. Nie zwiększano liczby pacjentów w obydwu badaniach II fazy ze względu na brak odpowiedzi guza na leczenie.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchł anianie i dystrybucja Nie ustalono właściwości farmakokinetycznych poszczególnych związków czynnych. Właściwości farmakokinetyczne platyny podlegającej ultrafiltracji, stanowiącej mieszaninę wszystkich rodzajów platyny niezwiązanej, czynnej i nieaktywnej, po dwugodzinnej infuzji oksaliplatyny w dawce 2
2
podawanej co dwa tygodnie w 1 do 3 cykli, przedstawia się następująco:
Podsumowanie oszacowanych parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie po wielokrotnym podawaniu oksaliplatyny w dawce 85 mg/m 2
2

Dawka C max
0-48
1/2 α t 1/2 β t 1/2 γ Vss Cl
(μg/ml) (μg⋅godz. /ml) (μg⋅godz ./ml) (godz.) (godz.) (godz.) (l) (l/godz.) 2
Średnia
0,814
4,19
4,68
0,43
16,8


17,4 OS 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 pc.
Średnia
1,21
8,20
11,9
0,28
16,3


10,1 OS 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 OS oznacza odchylenie standardowe.
Średnie wartości AUC 0- 48
max
2
dawki 130 mg/m 2
Średnie wartości AUC, V ss , CL i CLR 0- 48 ustalano w cyklu 1. Wartości C end , C max , AUC, AUC 0- 48 , V ss
Wartości t 1/2α , t 1/2β
1/2γ

Pod koniec dwugodzinnej infuzji 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu układowym, a pozostałe 85% ulega szybkiej dystrybucji do tkanek lub jest wydalane w moczu. Nieodwracalne wiązanie z krwinkami czerwonymi i białkami osocza powoduje, że okresy półtrwania w tych podłożach są zbliżone do naturalnego okresu obrotu erytrocytów i albumin surowicy. Nie obserwowano kumulacji leku w ultrafiltracie osocza po podaniu dawki 85 mg/m 2
lub dawki 130 mg/m 2
pierwszym cyklu. Zmienność międzyosobnicza i osobnicza jest przeważnie niewielka.
Metabolizm Uważa się, że biotransformacja in vitro jest wynikiem nieenzymatycznego rozpadu i nie ma dowodu na udział cytochromu P450 w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH).
Oksaliplatyna podlega w organizmie pacjenta znacznemu metabolizmowi. Pod koniec dwugodzinnej infuzji nie wykrywa się niezmienionej substancji czynnej w ultrafiltracie osocza. W krążeniu układowym wykryto szereg cytotoksycznych produktów biotransformacji, w tym monochloro-, dichloro-, diwodziano- diaminoheksanowe pochodne platyny oraz kilka nieczynnych związków sprzężonych w późniejszych punktach czasowych.
Wydalanie Platyna jest wydalana przede wszystkim w moczu, głównie w ciągu 48 godzin po podaniu. W ciągu
Znaczące zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 l/godz. do wartości 9,95 ± 1,91 l/godz. obserwowano w zaburzeniach czynności nerek, razem ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objętości dystrybucji z 330±40,9 l do 241±36,1 l.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Wpływ zaburzeń czynności nerek na rozmieszczenie oksaliplatyny badano u pacjentów z różnego stopnia upośledzeniem czynności nerek. Oksaliplatynę w dawce 85 mg/m 2
kontrolnej pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLkr >80 ml/min, n=12), u pacjentów z łagodnymi (CLkr = 50 do 80 ml/min, n=13) i umiarkowanymi (CLkr = 30 do 49 ml/min, n=11) zaburzeniami czynności nerek, zaś w dawce 65 mg/m 2
czynności nerek (CLkr <30 ml/min, n=5). Mediana ekspozycji wynosiła 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne uzyskano, odpowiednio u 11, 13, 10 i 4 pacjentów. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC, AUC/dawka i zmniejszenie całkowitego i nerkowego klirensu oraz V ss
osocza (PUF) w raz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza w (małej) grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek: oceniany punkt (90% CI) szacowanych średnich wskaźników stanu czynności nerek wobec prawidłowej czynności nerek dla AUC/dawka u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosiły, odpowiednio, 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) i 4,81 (3,49, 6,64).
Eliminacja oksaliplatyny koreluje znacząco z klirensem kreatyniny. U pacjentów z łagodną, umiarkowana i ciężką niewydolnością nerek całkowity klirens platyny w PUF wynosił, odpowiednio, 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) i 0,21 (0,15, 0,29), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) odpowiednio 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) i 0,27 (0,20, 0,36). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens platyny w PUF zmniejszył się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek o 26%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek o 65% i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek o 79%, a klirens nerkowy platyny w PUF zmniejszył się, odpowiednio, o 30%, 65% i 84%. Wraz ze zwiększaj ącym się stopniem zaburzeń czynności nerek wystąpiło wydłużenie okresu półtrwania beta platyny w PUF, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami. Mimo niewielkiej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dane te dotyczą pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i należy brać je pod uwagę podczas przepisywania oksaliplatyny pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy i [lub] małp y) z zastosowaniem dawek pojedynczych i wielokrotnych, narządami docelowymi były: szpik kostny, układ pokarmowy, nerki, jądra, układ nerwowy i serce. Toksyczny wpływ na narządy docelowe, obserwowany u zwierząt doświadczalnych, jest zgodny z działaniem wywoływanym przez inne produkty lecznicze zawierające platynę oraz cytotoksyczne produkty lecznicze uszkadzające DNA, stosowane w leczeniu nowotworów złośliwych u ludzi, z wyjątkiem wpływu na serce. Wpływ na serce obserwowano tylko u psów i obejmował on na zaburzenia elektrofizjologiczne ze śmiertelnym migotaniem komór. Kardiotoksyczność jest uważana za efekt swoisty gatunkowo u psów nie tylko dlatego, że była obserwowana wyłącznie u tych zwierząt, lecz także z uwagi na to, że dawki podobne do dawek o letalnym działaniu kardiotoksycznym u psów (150 mg/m 2
przez ludzi. Badania niekliniczne z zastosowaniem neuronów czuciowych szczura wskazują, że ostre objawy zaburzeń czucia związane z oksaliplatyną mogą polegać na oddziaływaniu na zależne od potencjału błonowego kanały sodowe.
Oksaliplatyna wykazywała działanie mutagenne i klastogenne w układach testowych z użyciem linii komórek ssaków oraz działała toksycznie na rozwój zarodka i płodu u szczurów. Oksaliplatyna jest uważana za potencjalny karcynogen, chociaż nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Rozcieńczonego produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi w tym samym worku infuzyjnym lub linii infuzyjnej. Oksaliplatynę można podawać jednocześnie z kwasem foliniowym (FA) przez łącznik Y, zgodnie z instrukcjami przedstawionymi w punkcie 6.6.
- NIE mieszać z produktami leczniczymi lub roztworami o odczynie zasadowym, zwłaszcza z 5-flu orouracylem, trometamolem, preparatami kwasu folinowego zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą i z solami trometamolu innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze lub roztwory o odczynie zasadowym wpływają niekorzystnie na stabilność oksaliplatyny (patrz punkt 6.6). - NIE rozcieńczać oksaliplatyny roztworem chlorku sodu lub innymi roztworami zawierającymi jony chlorkowe (w tym chlorki wapnia, potasu lub sodu). - NIE mieszać z innymi produktami leczniczymi w tym samym worku infuzyjnym lub linii infuzyjnej (instrukcje dotyczące jednoczesnego podawania z kwasem folinowym - patrz punkt 6.6). - NIE stosować sprzętu do wstrzykiwań, zawierającego aluminium.

6.3 Okres ważności

Produkt leczniczy gotowy do sprzedaży: 2 lata
Stabilność po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien być zużyty natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż i walidowanych warunkach aseptyki.
Wykazano, że roztwór po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy do stężenia 0,2 mg/ml i 2,0 mg/ml zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8ºC oraz przez

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z amknięta korkiem z gumy halobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Fiolka może być pakowana w zabezpieczające plastikowe opakowanie („OncoSafe ® ” lub „Sleeving”). „Onco-Safe” i „Sleeving” nie mają styczności z produktem leczniczym i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.
Wielkość opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji, należy zachować ostrożność podczas posługiwania się i przygotowywania roztworów oksaliplatyny.
Instrukcja użytkowania
Posługiwanie się tym lekiem cytotoksycznym przez personel pielęgniarski i lekarski wymaga zachowania wszelkich możliwych środków ostrożności dla zagwarantowania ochrony osobie posługującej się lekiem i jej otoczeniu.
Roztwory środków cytotoksycznych przeznaczone do wstrzykiwań lub infuzji muszą być przygotowywane przez odpowiednio wyszkolony, specjalistyczny personel posiadający wiedzę o stosowanych produktach leczniczych, w warunkach zapewniających czystość produktu, ochronę śro dowiska, a zwłaszcza bezpieczeństwo personelu posługującego się lekami, zgodnie z zasadami obowiązującymi w szpitalu. Wymaga to przygotowania miejsca, przeznaczonego wyłącznie do tego celu. W wyznaczonym miejscu nie wolno palić tytoniu, jeść ani pić.
Personel musi być wyposażony w odpowiednie środki ochronne, w szczególności fartuchy z długimi rękawami, maski ochronne, czepki, okulary ochronne, jałowe rękawiczki jednorazowe, osłony ochronne na stanowiska robocze, pojemniki i worki zbiorcze na odpady.
Należy zachować ostrożność w obchodzeniu się z wydalinami i wymiocinami.
Kobiety w ciąży należy przestrzec przed kontaktem ze środkami cytotoksycznymi.
Ze wszystkimi uszkodzonymi pojemnikami należy obchodzić się z zachowaniem takich samych środków ostrożności i traktować jako odpady skażone. Odpady skażone powinny zostać spalone w odpowiednio oznakowanych, sztywnych kontenerach. Usuwanie – patrz poniżej.
W razie kontaktu koncentratu oksaliplatyny lub roztworu do infuzji ze skórą, należy natychmiast dokładnie umyć skażoną powierzchnię wodą.
W razie kontaktu koncentratu oksaliplatyny lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi, należy natychmiast dokładnie przemyć skażoną powierzchnię wodą.
Szczególne środki ostrożności dotyczące podawania produktu leczniczego - NIE używać sprzętu do wstrzykiwań zawierającego aluminium. - NIE podawać nierozcieńczonego koncentratu. - Jako rozcieńczalnika można używać tylko 5% roztworu glukozy do infuzji. NIE rozcieńczać roztworami zawierającymi chlorek sodu lub chlorki. - NIE mieszać z jakimikolwiek innymi produktami leczniczymi w tym samym worku infuzyjnym ani nie podawać jednocześnie przez tę samą linię infuzyjną. - NIE mieszać z produktami leczniczymi lub roztworami o odczynie zasadowym, zwłaszcza z preparatami 5-fluorouracylu, kwasu folinowego zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą oraz z solami trometamolu innych produktów leczniczych. Zasadowe produkty lecznicze lub roztwory wpływają niekorzystnie na stabilność oksaliplatyny.
Instrukcja stosowania z kwasem folinowym (w postaci soli wapniowej lub disodowej) Oksaliplatynę w dawce 85 mg/m 2
glukozy do infuzji, podaje się jednocześnie z dożylną infuzją kwasu folinowego, rozcieńczonego 5% roztworem glukozy. Infuzja trwa od 2 do 6 godzin i podawana jest przez łącznik Y umieszczony bezpośrednio przed miejscem wkłucia. Nie należy łączyć tych dwóch produktów leczniczych w tym samym worku infuzyjnym. Kwas folinowy nie może zawierać trometamolu jako substancji pomocniczej i może być rozcieńczony wyłącznie izotonicznym 5% roztworem glukozy do infuzji. Nigdy nie należy stosować roztworów o odczynie zasadowym ani chlorku sodu lub innych roztworów zawierających jony chlorkowe.
Instrukcja stosowania z 5-fluorouracylem Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirymidynami (tzn. 5-fluorouracylem). Po podaniu oksaliplatyny należy przepłukać linię dożylną, a następnie podać 5-fluorouracyl. Dodatkowe informacje dotyczące produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z oksaliplatyną - patrz odpowiednie charakterystyki produktu leczniczego.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Obejrzeć przed użyciem. Można stosować wyłącznie przejrzysty roztwór nie zawierający cząstek.
Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystany koncentrat należy usunąć.
Rozcieńczenie przed infuzją Pobrać odpowiednią ilość koncentratu z fiolki (fiolek), a następnie rozcieńczyć w 250 do 500 ml 5% roztworu glukozy do infuzji, aby uzyskać stężenie oksaliplatyny nie mniejsze niż 0,2 mg/ml.
Podawać w infuzji dożylnej.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zużyty natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie było wykonane w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptyki.
Wykazano, że roztwór rozcieńczony 5% roztworem glukozy do stężenia 0,2 mg/ml i 2,0 mg/ml zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8ºC oraz przez
Obejrzeć roztwór przed użyciem. Należy stosować wyłącznie przejrzyste roztwory niezawierające cząstek.
Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór do infuzji należy usunąć (patrz niżej punkt „Usuwanie”).
Do rozcieńczania nie stosować NIGDY roztworu chlorku sodu.
Infuzja Podawanie oksaliplatyny nie wymaga uprzedniego nawodnienia pacjenta.
Oksaliplatynę rozcieńczoną w 250 do 500 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu otrzymania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml trzeba podawać w infuzji do żyły obwodowej lub przez centralne wkłucie dożylne, przez 2 do 6 godzin. Jeśli oksaliplatyna jest podawana z 5-fluorouracylem, obowiązuje następująca kolejność: najpierw należy podawać oksaliplatynę w infuzji, a następnie 5-fluorouracyl.
Usuwanie Pozostałości produktu leczniczego, jak również wszystkie materiały używane do rozcieńczenia i podawania roztworu, muszą zostać zniszczone zgodnie ze standardowymi procedurami szpitalnymi dotyczącymi leków cytotoksycznych, z odpowiednim uwzględnieniem aktualnych przepisów dotyczących usuwania odpadów niebezpiecznych.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 18330

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08.06.2011 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
02.01.2024 r.