Irinotecan-Ebewe
Irinotecani hydrochloridum trihydricum
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 20 mg/ml | Irinotecani hydrochloridum 20 mg/ml
Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG, Austria
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Irinotecan-Ebewe, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Irinotecani hydrochloridum trihydricum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Irinotecan-Ebewe jest lekiem przeciwnowotworowym, zawierającym substancję czynną irynotekanu chlorowodorek trójwodny. Irynotekanu chlorowodorek trójwodny hamuje wzrost i rozprzestrzenianie się komórek rakowych w organizmie. Stosowanie leku Irinotecan-Ebewe wskazane jest razem z innymi lekami w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) lub z rakiem jelita grubego z przerzutami. Lek Irinotecan-Ebewe może być stosowany jako jedyny lek (w monoterapii) u pacjentów z rakiem jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) z przerzutami, u których nastąpił nawrót choroby lub objawy choroby nasiliły się po początkowym leczeniu z zastosowaniem 5-fluorouracylu.
Kiedy nie stosować leku Irinotecan-Ebewe jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na irynotekanu chlorowodorek trójwodny lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); jeśli pacjent ma przewlekłą chorobę zapalną jelit i (lub) lub niedrożność jelita grubego; jeśli pacjentka karmi piersią (patrz punkt 2); jeśli stężenie bilirubiny we krwi pacjenta ponad 3 razy przekracza górną granicę normy; jeśli u pacjenta stwierdzono ciężką niewydolność szpiku kostnego; jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym ( stan sprawności wg klasyfikacji WHO >2); jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował ostatnio preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum); jeśli pacjent ma otrzymać lub otrzymał ostatnio żywą atenuowaną szczepionkę (szczepionka przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej, półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy, rotawirusom, grypie) i w czasie 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan-Ebewe razem z innymi lekami, należy zapoznać się również z zawartymi w ulotkach dla tych leków informacjami dotyczącymi dodatkowych przeciwwskazań.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Irinotecan-Ebewe należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Podczas stosowania leku Irinotecan-Ebewe należy zachować szczególną ostrożność. Lek Irinotecan- Ebewe powinien być podawany na oddziale szpitalnym wyspecjalizowanym w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej i pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Biegunka Lek Irinotecan-Ebewe może wywołać biegunkę, w niektórych przypadkach ciężką. Może ona wystąpić kilka godzin lub kilka dni po podaniu infuzji z lekiem. Nieleczona biegunka może prowadzić do odwodnienia i poważnych zaburzeń równowagi elektrolitowej, co może być groźne dla życia. Lekarz przepisze pacjentowi lek, który ma zapobiegać wystąpieniu lub kontrolować to działanie niepożądane. Należy upewnić się, że pacjent otrzymał ten lek, aby mógł go zabrać do domu i zastosować w razie potrzeby. Należy: zażyć lek przeciwbiegunkowy zalecony przez lekarza po wystąpieniu pierwszych luźnych stolców lub częstych wypróżnień; rozpocząć picie dużych ilości wody i (lub) napojów (woda sodowa, napoje gazowane lub zupy); powiadomić lekarza nadzorującego leczenie lub pielęgniarkę, jeśli biegunka nie ustępuje (zwłaszcza jeśli trwa dłużej niż 24 godziny) albo jeśli pacjent jest oszołomiony, ma zawroty głowy lub zasłabł.
Neutropenia (zmniejszenie liczby pewnych krwinek białych) Ten lek może powodować zmniejszenie liczby krwinek białych (głównie w ciągu tygodni po podaniu leku), co może zwiększyć ryzyko rozwoju zakażenia. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza lub pielęgniarkę o wystąpieniu jakichkolwiek objawów zakażenia, takich jak gorączka (38°C lub większa), dreszcze, ból podczas oddawania moczu, kaszel lub odkrztuszanie plwociny. Należy unikać przebywania w pobliżu osób, które chorują lub mają zakażenie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zakażenia.
Badanie krwi Lekarz zleci badania krwi przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania w celu skontrolowania wpływu leku na liczbę komórek krwi lub jej skład chemiczny. Na podstawie uzyskanych wyników lekarz może uznać za konieczne zastosowanie leków, które pomogą leczyć stwierdzone zmiany. Może być r ównież konieczne zmniejszenie lub opóźnienie podania następnej dawki leku, a nawet przerwanie jego stosowania. Należy przestrzegać zaleconych terminów wizyt u lekarza oraz wykonywania badań laboratoryjnych. Ten lek może spowodować zmniejszenie liczby płytek krwi (w ciągu tygodni po podaniu leku), co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiegokolwiek leku lub suplementu, który może wpływać na proces krzepnięcia krwi (takiego jak kwas acetylosalicylowy lub leki go zawierające, warfaryna lub witamina E). Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent stwierdzi nietypowe powstawanie siniaków lub krwawienie (tj. krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł podczas mycia zębów lub czarne, smoliste stolce).
Nudności i wymioty Nudności i wymioty mogą wystąpić w dniu podania lub w ciągu pierwszych kilku dni po podaniu leku. Przed podaniem leku Irinotecan-Ebewe pacjent może otrzymać lek zapobiegający nudnościom i wymiotom. Lekarz może przepisać pacjentowi lek przeciwwymiotny do stosowania w domu. Należy go przyjmować w razie potrzeby. Należy zwrócić się do lekarza, jeśli nudności i wymioty uniemożliwiają pacjentowi doustne przyjmowanie płynów.
Ostry zespół cholinergiczny Ten lek może wpływać na część układu nerwowego regulującego m.in. pewne funkcje wydzielnicze organizmu, wywołując tzw. zespół cholinergiczny. Do objawów tego zespołu należą: katar, zwiększone wydzielanie śliny, nadmierne łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie skóry, kurcze mięśni brzucha i biegunka. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, gdyż istnieją leki, które pomagają je opanować.
Zaburzenia płuc U niektórych osób otrzymujących lek Irinotecan-Ebewe rzadko mogą wystąpić poważne zaburzenia dotyczące płuc. Jeśli u pacjenta wystąpi lub nasili się kaszel, ma trudności w oddychaniu i gorączkę, należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza. Lekarz może zadecydować o przerwaniu leczenia do czasu opanowania tych zaburzeń. Lek może zwiększyć ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach np. nóg, które mogą przemieszczać się do innych części ciała, takich jak płuca lub mózg. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi ból w klatce piersiowej, duszność lub obrzęk, ból, zaczerwienienie albo odczucie ciepła w ręku lub nodze.
Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelita Należy zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból brzucha i ma zaparcie, zwłaszcza jeśli towarzyszy temu wzdęcie i utrata apetytu.
Radioterapia U pacjentów poddawanych ostatnio napromienianiu w obrębie miednicy lub jamy brzusznej może istnieć zwiększone ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan-Ebewe należy omówić to z lekarzem.
Czynność nerek Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności nerek.
Zaburzenia serca Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent ma lub miał w przeszłości chorobę serca lub otrzymywał wcześniej leki przeciwnowotworowe. Lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjenta i omówi z nim sposób zredukowania czynników ryzyka (takich jak palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i duże stężenie tłuszczów we krwi).
Zaburzenia naczyniowe Stosowanie leku Irinotecan-Ebewe rzadko wiąże się z zaburzeniami przepływu krwi (zakrzepy krwi w naczyniach nóg i płuc), które mogą wystąpić u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka.
Inne Lek może spowodować owrzodzenie jamy ustnej lub warg, często w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Może to być przyczyną bólu w jamie ustnej, krwawienia, a nawet utrudniać jedzenie. Lekarz lub pielęgniarka mogą wskazać metody złagodzenia objawów, np. zmianę sposobu jedzenia lub szczotkowania zębów. W razie konieczności lekarz może przepisać lek łagodzący ból.
Jeśli pacjent ma poddać się operacji lub jakiemukolwiek zabiegowi, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o stosowaniu leku Irinotecan-Ebewe.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan-Ebewe razem z innymi lekami, należy zapoznać się również z treścią ulotek dla tych leków.
Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, przed podaniem leku należy poinformować o tym lekarza.
Irinotecan-Ebewe a inne leki Lek Irinotecan-Ebewe może oddziaływać z innymi lekami i suplementami, co może powodować zwiększenie lub zmniejszenie jego stężenia we krwi. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje, stosował ostatnio lub planuje stosować którykolwiek z następujących leków: leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i fosfenytoina) leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, erytromycyna i telitromycyna) leki stosowane w leczeniu gruźlicy (ryfampicyna i ryfabutyna) ziele dziurawca (roślinny suplement diety) żywe atenuowane szczepionki leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV (indynawir, rytonawir, amprenawir, fosamprenawir, nelfinawir, atazanawir i inne) leki hamujące czynność układu odpornościowego w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (cyklosporyna i takrolimus) leki przeciwnowotworowe (regorafenib, kryzotynib i idelalisyb) antagoniści witaminy K (często stosowane leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna) leki zwiotczające mięśnie stosowane w czasie znieczulenia ogólnego i operacji (suksametonium) 5- fluorouracyl/kwas folinowy bewacyzumab (lek hamujący unaczynienie nowotworów) cetuksymab (inhibitor receptora nabłonkowego czynnika wzrostu, EGF)
Podczas leczenia lekiem Irinotecan-Ebewe nie należy rozpoczynać stosowania ani odstawiać żadnego innego leku bez uprzedniego omówienia tego z lekarzem. Ten lek może wywołać ciężką biegunkę. Podczas jego stosowania należy unikać przyjmowania leków przeczyszczających i środków zmiękczających stolec.
Więcej leków może oddziaływać z lekiem Irinotecan-Ebewe. Należy zapytać lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę o inne przyjmowane leki, leki roślinne i suplementy, a także o możliwe problemy związane z piciem alkoholu w trakcie stosowania tego leku.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i, odpowiednio, do 1 miesiąca i do 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Ciąża Jeśli lek stosowany jest czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, możliwe jest szkodliwe działanie na płód. Kobiety i mężczyźni otrzymujący ten lek powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ważne, aby skonsultować z lekarzem, które rodzaje antykoncepcji można stosować w trakcie stosowania leku Irinotecan-Ebewe. Stosowanie leku w czasie ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy możliwa korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu.
Jeśli kobieta jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Karmienie piersią Wprawdzie nie przeprowadzono badań, ale Irinotecan-Ebewe może przenikać do mleka kobiecego i wpływać na karmione dziecko. Karmienie piersią należy przerwać na czas stosowania tego leku.
Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Płodność Wprawdzie nie przeprowadzono badań, ale lek może wpływać na płodność. Należy omówić z lekarzem potencjalne ryzyko wynikające ze stosowania tego leku oraz metody umożliwiające zachowanie płodności.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W ciągu pierwszych 24 godzin od podania leku Irinotecan-Ebewe pacjent może odczuwać zawroty głowy i (lub) mieć zaburzenia widzenia. W razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Irinotecan-Ebewe zawiera sorbitol Każdy mililitr leku zawiera 45 mg sorbitolu.
Sorbitol jest źródłem fruktozy. Jeśli pacjent ma dziedziczną nietolerancję fruktozy (rzadkie genetyczne zaburzenie), nie może otrzymywać tego leku. Organizm pacjentów z nietolerancją fruktozy nie jest w stanie rozkładać fruktozy, co może być przyczyną poważnych działań niepożądanych. Przed zastosowaniem leku Irinotecan-Ebewe należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent (również dziecko) ma nietolerancję fruktozy lub jeśli dziecko nie może jeść słodkich pokarmów ani pić słodkich napojów ze względu na nudności, wymioty lub nieprzyjemne objawy, takie jak wzdęcie, skurcze brzucha lub biegunka.
Irinotecan-Ebewe zawiera sód Irinotecan-Ebewe zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.
Lek Irinotecan- Ebewe podawany jest przez fachowy personel medyczny.
Przed podaniem pierwszej dawki leku Irinotecan-Ebewe lekarz może zlecić badanie DNA pacjenta. Niektóre osoby mogą być z przyczyn genetycznych bardziej podatne na wystąpienie pewnych działań niepożądanych leku.
Podana ilość leku zależy od wielu czynników, w tym od wzrostu i masy ciała pacjenta, jego stanu ogólnego lub innych problemów zdrowotnych, rodzaju raka lub leczonej choroby. Lekarz ustala dawkę i schemat podawania leku.
Lek Irinotecan-Ebewe podawany jest do żyły (drogą dożylną) w szpitalu. Lek należy podawać wolno w infuzji dożylnej trwającej od 30 do 90 minut.
W trakcie terapii lekiem Irinotecan-Ebewe pacjent może otrzymywać inne leki w celu zapobiegania nudnościom, wymiotom, biegunce oraz innym działaniom niepożądanym. Może być konieczne przyjmowanie tych leków przez co najmniej jeden dzień po podaniu infuzji z lekiem Irinotecan- Ebewe.
Jeśli podczas podawania leku pacjent odczuwa pieczenie, ból lub ma obrzęk wokół miejsca wkłucia, należy powiedzieć o tym opiekunom. Wydostanie się leku poza żyłę może spowodować uszkodzenie tkanki. W razie bólu lub zaczerwienienia albo obrzęku w miejscu podania leku należy natychmiast zaalarmować personel medyczny.
Istnieje obecnie kilka zalecanych schematów leczenia z zastosowaniem leku Irinotecan-Ebewe. Lek podaje się jest zazwyczaj co 3 tygodnie (monoterapia) lub co 2 tygodnie (leczenie skojarzone z 5-FU/kwasem folinowym). Dawka zależy od szeregu czynników, w tym schematu leczenia, wielkości ciała pacjenta, jego wieku i stanu ogólnego, liczby komórek krwi, czynności wątroby, stosowania lub niestosowania radioterapii narządów jamy brzusznej i (lub) miednicy oraz występowania (lub nie) działań niepożądanych, takich jak biegunka.
Wyłącznie lekarz decyduje o czasie trwania leczenia.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Irinotecan-Ebewe Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. Objawami przedawkowania mogą być niektóre z ciężkich działań niepożądanych wymienionych w tej ulotce.
Pominięcie zastosowania leku Irinotecan-Ebewe W razie opuszczenia wizyty, w trakcie której pacjent powinien otrzymać dawkę leku Irinotecan- Ebewe, należy zwrócić się do lekarza po instrukcje dalszego postępowania.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre z działań niepożądanych mogą być ciężkie. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych ciężkich działań niepożądanych, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 2).
Należy zwrócić się o pilną pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z objawów reakcji alergicznej: pokrzywka, trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła.
Biegunka (patrz punkt 2) o Biegunka wczesna: rozpoczyna się w ciągu 24 godzin od otrzymania leku, może przebiegać z następującymi objawami: katar, zwiększone wydzielanie śliny, łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie skóry, kurcze brzucha. (Wczesna biegunka może wystąpić podczas podawania leku. W takim wypadku należy natychmiast zgłosić to personelowi medycznemu. Pacjent może otrzymać lek w celu zahamowania lub złagodzenia tego wczesnego działania niepożądanego). o Biegunka opóźniona: rozpoczyna się po ponad 24 godzinach od podania leku. Ze względu na związane z nią ryzyko odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej ważne jest, aby pacjent skontaktował się z personelem medycznym w celu obserwacji oraz otrzymania porady dotyczącej leczenia i modyfikacji diety.
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki:
Objawy Częstość podczas monoterapii* Częstość podczas leczenia skojarzonego† Nieprawidłowo mała liczba krwinek białych, powodująca zwiększone ryzyko zakażenia Bardzo często Bardzo często Mała liczba krwinek czerwonych, powodująca uczucie zmęczenia i duszność Bardzo często Bardzo często Zmniejszony apetyt Bardzo często Bardzo często Zespół cholinergiczny (patrz punkt “Ostrzeżenia i środki ostrożności”) Bardzo często Bardzo często Wymioty Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Często Utrata włosów (odwracalna) Bardzo często Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Bardzo często Gorączka Bardzo często Często Osłabienie i brak energii Bardzo często Bardzo często Mała liczba płytek krwi (komórek ułatwiających krzepnięcie krwi), która może spowodować powstawanie siniaków lub krwawienie Często Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Bardzo często Zakażenie Często Często Mała liczba krwinek białych z gorączką Często Często Zaparcie Często Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek Często Nie zgłaszano * Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób † Często: mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych ciężka, utrzymująca się lub krwawa biegunka (która może przebiegać z bólem brzucha lub gorączką) wywołana przez bakterie Clostridium difficile zakażenie krwi odwodnienie (na skutek biegunki i wymiotów) zawroty głowy, szybka czynność serca I bladość skóry (tzw. hipowolemia) reakcja alergiczna czasowe zaburzenia mowy w trakcie lub krótko po podaniu leku mrowienie wysokie ciśnienie krwi (w trakcie lub po podaniu infuzji) zaburzenia czynności serca* choroba płuc powodująca świszczący oddech i duszność (patrz punkt 2) czkawka niedrożność jelit powiększenie okrężnicy krwawienie z jelit zapalenie jelita grubego nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych perforacja (przedziurawienie) jelita stłuszczenie wątroby reakcje skórne reakcje w miejscu podania leku małe stężenie potasu we krwi małe stężenie soli we krwi, głównie na skutek biegunki i wymiotów kurcze mięśni zaburzenia czynności nerek* niskie ciśnienie krwi* zakażenia grzybicze zakażenia wirusowe
* Rzadkie przypadki tych działań obserwowano u pacjentów z epizodami odwodnienia związanego z biegunką i (lub) wymiotami albo zakażeniem krwi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e -mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Lek jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.
Przed otwarciem Przechowywać fiolkę w opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Po otwarciu Lek należy rozcieńczyć i zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu fiolki.
Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli nie, odpowiedzialność za dalszy okres i warunki przechowywania leku przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Wynosi on zwykle do 24 godzin w temperaturze 2-8°C, chyba że rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i walidowanych warunkach jałowości.
Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 2-8°C oraz w temperaturze pokojowej (20-25°C) przy ochronie przed światłem i przez 48 godzin bez ochrony przed światłem.
Nie podawać leku Irinotecan-Ebewe, jeśli zawiera widoczne cząstki.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera Irinotecan-Ebewe - Substancją czynną leku jest irynotekanu chlorowodorek trójwodny. - 1 ml koncentratu zawiera 20 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. - Każda fiolka z 2 ml zawiera 40 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. - Każda fiolka z 5 ml zawiera 100 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. - Każda fiolka z 7,5 ml zawiera 150 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. - Każda fiolka z 15 ml zawiera 300 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. - Każda fiolka z 25 ml zawiera 500 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. - Ponadto lek zawiera sorbitol, kwas mlekowy, sodu wodorotlenek i wodę do wstrzykiwań.
Jak wygląda Irinotecan-Ebewe i co zawiera opakowanie Fiolka z przezroczystego szkła oranżowego (typu I) zamknięta szarym korkiem z gumy bromobutylowej pokrytej fluoropolimerem, z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off. Fiolka pakowana lub niepakowna w zabezpieczającą plastikową folię Onco-Safe. Folia „Onco-Safe” nie styka się z lekiem, ale zapewnia dodatkową ochronę leku podczas transportu i zwiększa w ten sposób bezpieczeństwo personelu medycznego i pracowników aptek.
Przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór bez widocznych cząstek.
Wielkość opakowań:
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04/2019
Logo firmy
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Instrukcja stosowania leku
Lek cytotoksyczny
Postępowanie z lekiem Irinotecan-Ebewe Podobnie jak w przypadku wszystkich środków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność przygotowując lek Irinotecan-Ebewe do podania. Rozcieńczenia powinny być wykonywane przez wyszkolony personel, w warunkach aseptycznych, w specjalnie wyznaczonym miejscu. Należy zachować ostrożność, by nie doszło do kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi.
Zalecenia dotyczące przygotowania roztworu Irinotecan-Ebewe do infuzji
wyrzucić do pojemnika na NIEBEZPIECZNE ODPADY.
Przygotowanie roztworu do infuzji Irinotecan-Ebewe koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do podawania wyłącznie we wlewie dożylnym po wcześniejszym rozcieńczeniu zalecanymi rozcieńczalnikami: 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy do infuzji. W sposób jałowy pobrać z fiolki wymaganą ilość koncentratu Irinotecan-Ebewe za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka lub butelki z płynem infuzyjnym o pojemności 250 ml. Uzyskany roztwór do infuzji należy dokładnie wymieszać przez ręczne obracanie.
Jeśli w fiolce lub po odtworzeniu leku pojawi się osad, produkt należy wyrzucić zgodnie ze standardowymi procedurami dla środków cytotoksycznych.
Leku Irinotecan-Ebewe nie należy podawać w postaci pojedynczego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) lub infuzji dożylnej trwającej krócej niż 30 minut lub dłużej niż 90 minut.
Usuwanie Wszystkie materiały stosowane do przygotowania i podawania leku lub mające jakikolwiek kontakt z irynotekanem należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania ze środkami cytotoksycznymi.
Irinotecan-Ebewe, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Irinotecani hydrochloridum trihydricum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest Irinotecan-Ebewe i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem l eku Irinotecan-Ebewe
3. Jak stosować Irinotecan-Ebewe
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać Irinotecan-Ebewe
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Irinotecan-Ebewe i w jakim celu się go stosuje
Irinotecan-Ebewe jest lekiem przeciwnowotworowym, zawierającym substancję czynną irynotekanu chlorowodorek trójwodny. Irynotekanu chlorowodorek trójwodny hamuje wzrost i rozprzestrzenianie się komórek rakowych w organizmie. Stosowanie leku Irinotecan-Ebewe wskazane jest razem z innymi lekami w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) lub z rakiem jelita grubego z przerzutami. Lek Irinotecan-Ebewe może być stosowany jako jedyny lek (w monoterapii) u pacjentów z rakiem jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) z przerzutami, u których nastąpił nawrót choroby lub objawy choroby nasiliły się po początkowym leczeniu z zastosowaniem 5-fluorouracylu.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Irinotecan-Ebewe
Kiedy nie stosować leku Irinotecan-Ebewe jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na irynotekanu chlorowodorek trójwodny lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); jeśli pacjent ma przewlekłą chorobę zapalną jelit i (lub) lub niedrożność jelita grubego; jeśli pacjentka karmi piersią (patrz punkt 2); jeśli stężenie bilirubiny we krwi pacjenta ponad 3 razy przekracza górną granicę normy; jeśli u pacjenta stwierdzono ciężką niewydolność szpiku kostnego; jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym ( stan sprawności wg klasyfikacji WHO >2); jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował ostatnio preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum); jeśli pacjent ma otrzymać lub otrzymał ostatnio żywą atenuowaną szczepionkę (szczepionka przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej, półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy, rotawirusom, grypie) i w czasie 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan-Ebewe razem z innymi lekami, należy zapoznać się również z zawartymi w ulotkach dla tych leków informacjami dotyczącymi dodatkowych przeciwwskazań.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed zastosowaniem leku Irinotecan-Ebewe należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Podczas stosowania leku Irinotecan-Ebewe należy zachować szczególną ostrożność. Lek Irinotecan- Ebewe powinien być podawany na oddziale szpitalnym wyspecjalizowanym w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej i pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Biegunka Lek Irinotecan-Ebewe może wywołać biegunkę, w niektórych przypadkach ciężką. Może ona wystąpić kilka godzin lub kilka dni po podaniu infuzji z lekiem. Nieleczona biegunka może prowadzić do odwodnienia i poważnych zaburzeń równowagi elektrolitowej, co może być groźne dla życia. Lekarz przepisze pacjentowi lek, który ma zapobiegać wystąpieniu lub kontrolować to działanie niepożądane. Należy upewnić się, że pacjent otrzymał ten lek, aby mógł go zabrać do domu i zastosować w razie potrzeby. Należy: zażyć lek przeciwbiegunkowy zalecony przez lekarza po wystąpieniu pierwszych luźnych stolców lub częstych wypróżnień; rozpocząć picie dużych ilości wody i (lub) napojów (woda sodowa, napoje gazowane lub zupy); powiadomić lekarza nadzorującego leczenie lub pielęgniarkę, jeśli biegunka nie ustępuje (zwłaszcza jeśli trwa dłużej niż 24 godziny) albo jeśli pacjent jest oszołomiony, ma zawroty głowy lub zasłabł.
Neutropenia (zmniejszenie liczby pewnych krwinek białych) Ten lek może powodować zmniejszenie liczby krwinek białych (głównie w ciągu tygodni po podaniu leku), co może zwiększyć ryzyko rozwoju zakażenia. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza lub pielęgniarkę o wystąpieniu jakichkolwiek objawów zakażenia, takich jak gorączka (38°C lub większa), dreszcze, ból podczas oddawania moczu, kaszel lub odkrztuszanie plwociny. Należy unikać przebywania w pobliżu osób, które chorują lub mają zakażenie. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zakażenia.
Badanie krwi Lekarz zleci badania krwi przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania w celu skontrolowania wpływu leku na liczbę komórek krwi lub jej skład chemiczny. Na podstawie uzyskanych wyników lekarz może uznać za konieczne zastosowanie leków, które pomogą leczyć stwierdzone zmiany. Może być r ównież konieczne zmniejszenie lub opóźnienie podania następnej dawki leku, a nawet przerwanie jego stosowania. Należy przestrzegać zaleconych terminów wizyt u lekarza oraz wykonywania badań laboratoryjnych. Ten lek może spowodować zmniejszenie liczby płytek krwi (w ciągu tygodni po podaniu leku), co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakiegokolwiek leku lub suplementu, który może wpływać na proces krzepnięcia krwi (takiego jak kwas acetylosalicylowy lub leki go zawierające, warfaryna lub witamina E). Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent stwierdzi nietypowe powstawanie siniaków lub krwawienie (tj. krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł podczas mycia zębów lub czarne, smoliste stolce).
Nudności i wymioty Nudności i wymioty mogą wystąpić w dniu podania lub w ciągu pierwszych kilku dni po podaniu leku. Przed podaniem leku Irinotecan-Ebewe pacjent może otrzymać lek zapobiegający nudnościom i wymiotom. Lekarz może przepisać pacjentowi lek przeciwwymiotny do stosowania w domu. Należy go przyjmować w razie potrzeby. Należy zwrócić się do lekarza, jeśli nudności i wymioty uniemożliwiają pacjentowi doustne przyjmowanie płynów.
Ostry zespół cholinergiczny Ten lek może wpływać na część układu nerwowego regulującego m.in. pewne funkcje wydzielnicze organizmu, wywołując tzw. zespół cholinergiczny. Do objawów tego zespołu należą: katar, zwiększone wydzielanie śliny, nadmierne łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie skóry, kurcze mięśni brzucha i biegunka. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, gdyż istnieją leki, które pomagają je opanować.
Zaburzenia płuc U niektórych osób otrzymujących lek Irinotecan-Ebewe rzadko mogą wystąpić poważne zaburzenia dotyczące płuc. Jeśli u pacjenta wystąpi lub nasili się kaszel, ma trudności w oddychaniu i gorączkę, należy niezwłocznie powiadomić o tym lekarza. Lekarz może zadecydować o przerwaniu leczenia do czasu opanowania tych zaburzeń. Lek może zwiększyć ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach np. nóg, które mogą przemieszczać się do innych części ciała, takich jak płuca lub mózg. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi ból w klatce piersiowej, duszność lub obrzęk, ból, zaczerwienienie albo odczucie ciepła w ręku lub nodze.
Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelita Należy zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból brzucha i ma zaparcie, zwłaszcza jeśli towarzyszy temu wzdęcie i utrata apetytu.
Radioterapia U pacjentów poddawanych ostatnio napromienianiu w obrębie miednicy lub jamy brzusznej może istnieć zwiększone ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan-Ebewe należy omówić to z lekarzem.
Czynność nerek Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności nerek.
Zaburzenia serca Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent ma lub miał w przeszłości chorobę serca lub otrzymywał wcześniej leki przeciwnowotworowe. Lekarz będzie uważnie kontrolował stan pacjenta i omówi z nim sposób zredukowania czynników ryzyka (takich jak palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i duże stężenie tłuszczów we krwi).
Zaburzenia naczyniowe Stosowanie leku Irinotecan-Ebewe rzadko wiąże się z zaburzeniami przepływu krwi (zakrzepy krwi w naczyniach nóg i płuc), które mogą wystąpić u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka.
Inne Lek może spowodować owrzodzenie jamy ustnej lub warg, często w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Może to być przyczyną bólu w jamie ustnej, krwawienia, a nawet utrudniać jedzenie. Lekarz lub pielęgniarka mogą wskazać metody złagodzenia objawów, np. zmianę sposobu jedzenia lub szczotkowania zębów. W razie konieczności lekarz może przepisać lek łagodzący ból.
Jeśli pacjent ma poddać się operacji lub jakiemukolwiek zabiegowi, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o stosowaniu leku Irinotecan-Ebewe.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan-Ebewe razem z innymi lekami, należy zapoznać się również z treścią ulotek dla tych leków.
Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, przed podaniem leku należy poinformować o tym lekarza.
Irinotecan-Ebewe a inne leki Lek Irinotecan-Ebewe może oddziaływać z innymi lekami i suplementami, co może powodować zwiększenie lub zmniejszenie jego stężenia we krwi. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent stosuje, stosował ostatnio lub planuje stosować którykolwiek z następujących leków: leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i fosfenytoina) leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, erytromycyna i telitromycyna) leki stosowane w leczeniu gruźlicy (ryfampicyna i ryfabutyna) ziele dziurawca (roślinny suplement diety) żywe atenuowane szczepionki leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV (indynawir, rytonawir, amprenawir, fosamprenawir, nelfinawir, atazanawir i inne) leki hamujące czynność układu odpornościowego w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (cyklosporyna i takrolimus) leki przeciwnowotworowe (regorafenib, kryzotynib i idelalisyb) antagoniści witaminy K (często stosowane leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna) leki zwiotczające mięśnie stosowane w czasie znieczulenia ogólnego i operacji (suksametonium) 5- fluorouracyl/kwas folinowy bewacyzumab (lek hamujący unaczynienie nowotworów) cetuksymab (inhibitor receptora nabłonkowego czynnika wzrostu, EGF)
Podczas leczenia lekiem Irinotecan-Ebewe nie należy rozpoczynać stosowania ani odstawiać żadnego innego leku bez uprzedniego omówienia tego z lekarzem. Ten lek może wywołać ciężką biegunkę. Podczas jego stosowania należy unikać przyjmowania leków przeczyszczających i środków zmiękczających stolec.
Więcej leków może oddziaływać z lekiem Irinotecan-Ebewe. Należy zapytać lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę o inne przyjmowane leki, leki roślinne i suplementy, a także o możliwe problemy związane z piciem alkoholu w trakcie stosowania tego leku.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i, odpowiednio, do 1 miesiąca i do 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Ciąża Jeśli lek stosowany jest czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, możliwe jest szkodliwe działanie na płód. Kobiety i mężczyźni otrzymujący ten lek powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ważne, aby skonsultować z lekarzem, które rodzaje antykoncepcji można stosować w trakcie stosowania leku Irinotecan-Ebewe. Stosowanie leku w czasie ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy możliwa korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu.
Jeśli kobieta jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Karmienie piersią Wprawdzie nie przeprowadzono badań, ale Irinotecan-Ebewe może przenikać do mleka kobiecego i wpływać na karmione dziecko. Karmienie piersią należy przerwać na czas stosowania tego leku.
Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Płodność Wprawdzie nie przeprowadzono badań, ale lek może wpływać na płodność. Należy omówić z lekarzem potencjalne ryzyko wynikające ze stosowania tego leku oraz metody umożliwiające zachowanie płodności.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W ciągu pierwszych 24 godzin od podania leku Irinotecan-Ebewe pacjent może odczuwać zawroty głowy i (lub) mieć zaburzenia widzenia. W razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Irinotecan-Ebewe zawiera sorbitol Każdy mililitr leku zawiera 45 mg sorbitolu.
Sorbitol jest źródłem fruktozy. Jeśli pacjent ma dziedziczną nietolerancję fruktozy (rzadkie genetyczne zaburzenie), nie może otrzymywać tego leku. Organizm pacjentów z nietolerancją fruktozy nie jest w stanie rozkładać fruktozy, co może być przyczyną poważnych działań niepożądanych. Przed zastosowaniem leku Irinotecan-Ebewe należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent (również dziecko) ma nietolerancję fruktozy lub jeśli dziecko nie może jeść słodkich pokarmów ani pić słodkich napojów ze względu na nudności, wymioty lub nieprzyjemne objawy, takie jak wzdęcie, skurcze brzucha lub biegunka.
Irinotecan-Ebewe zawiera sód Irinotecan-Ebewe zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować Irinotecan-Ebewe
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.
Lek Irinotecan- Ebewe podawany jest przez fachowy personel medyczny.
Przed podaniem pierwszej dawki leku Irinotecan-Ebewe lekarz może zlecić badanie DNA pacjenta. Niektóre osoby mogą być z przyczyn genetycznych bardziej podatne na wystąpienie pewnych działań niepożądanych leku.
Podana ilość leku zależy od wielu czynników, w tym od wzrostu i masy ciała pacjenta, jego stanu ogólnego lub innych problemów zdrowotnych, rodzaju raka lub leczonej choroby. Lekarz ustala dawkę i schemat podawania leku.
Lek Irinotecan-Ebewe podawany jest do żyły (drogą dożylną) w szpitalu. Lek należy podawać wolno w infuzji dożylnej trwającej od 30 do 90 minut.
W trakcie terapii lekiem Irinotecan-Ebewe pacjent może otrzymywać inne leki w celu zapobiegania nudnościom, wymiotom, biegunce oraz innym działaniom niepożądanym. Może być konieczne przyjmowanie tych leków przez co najmniej jeden dzień po podaniu infuzji z lekiem Irinotecan- Ebewe.
Jeśli podczas podawania leku pacjent odczuwa pieczenie, ból lub ma obrzęk wokół miejsca wkłucia, należy powiedzieć o tym opiekunom. Wydostanie się leku poza żyłę może spowodować uszkodzenie tkanki. W razie bólu lub zaczerwienienia albo obrzęku w miejscu podania leku należy natychmiast zaalarmować personel medyczny.
Istnieje obecnie kilka zalecanych schematów leczenia z zastosowaniem leku Irinotecan-Ebewe. Lek podaje się jest zazwyczaj co 3 tygodnie (monoterapia) lub co 2 tygodnie (leczenie skojarzone z 5-FU/kwasem folinowym). Dawka zależy od szeregu czynników, w tym schematu leczenia, wielkości ciała pacjenta, jego wieku i stanu ogólnego, liczby komórek krwi, czynności wątroby, stosowania lub niestosowania radioterapii narządów jamy brzusznej i (lub) miednicy oraz występowania (lub nie) działań niepożądanych, takich jak biegunka.
Wyłącznie lekarz decyduje o czasie trwania leczenia.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Irinotecan-Ebewe Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. Objawami przedawkowania mogą być niektóre z ciężkich działań niepożądanych wymienionych w tej ulotce.
Pominięcie zastosowania leku Irinotecan-Ebewe W razie opuszczenia wizyty, w trakcie której pacjent powinien otrzymać dawkę leku Irinotecan- Ebewe, należy zwrócić się do lekarza po instrukcje dalszego postępowania.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre z działań niepożądanych mogą być ciężkie. Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z wymienionych ciężkich działań niepożądanych, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 2).
Należy zwrócić się o pilną pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z objawów reakcji alergicznej: pokrzywka, trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła.
Biegunka (patrz punkt 2) o Biegunka wczesna: rozpoczyna się w ciągu 24 godzin od otrzymania leku, może przebiegać z następującymi objawami: katar, zwiększone wydzielanie śliny, łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie skóry, kurcze brzucha. (Wczesna biegunka może wystąpić podczas podawania leku. W takim wypadku należy natychmiast zgłosić to personelowi medycznemu. Pacjent może otrzymać lek w celu zahamowania lub złagodzenia tego wczesnego działania niepożądanego). o Biegunka opóźniona: rozpoczyna się po ponad 24 godzinach od podania leku. Ze względu na związane z nią ryzyko odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej ważne jest, aby pacjent skontaktował się z personelem medycznym w celu obserwacji oraz otrzymania porady dotyczącej leczenia i modyfikacji diety.
W razie wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów należy zwrócić się do lekarza lub pielęgniarki:
Objawy Częstość podczas monoterapii* Częstość podczas leczenia skojarzonego† Nieprawidłowo mała liczba krwinek białych, powodująca zwiększone ryzyko zakażenia Bardzo często Bardzo często Mała liczba krwinek czerwonych, powodująca uczucie zmęczenia i duszność Bardzo często Bardzo często Zmniejszony apetyt Bardzo często Bardzo często Zespół cholinergiczny (patrz punkt “Ostrzeżenia i środki ostrożności”) Bardzo często Bardzo często Wymioty Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Często Utrata włosów (odwracalna) Bardzo często Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Bardzo często Gorączka Bardzo często Często Osłabienie i brak energii Bardzo często Bardzo często Mała liczba płytek krwi (komórek ułatwiających krzepnięcie krwi), która może spowodować powstawanie siniaków lub krwawienie Często Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Bardzo często Zakażenie Często Często Mała liczba krwinek białych z gorączką Często Często Zaparcie Często Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek Często Nie zgłaszano * Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób † Często: mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych ciężka, utrzymująca się lub krwawa biegunka (która może przebiegać z bólem brzucha lub gorączką) wywołana przez bakterie Clostridium difficile zakażenie krwi odwodnienie (na skutek biegunki i wymiotów) zawroty głowy, szybka czynność serca I bladość skóry (tzw. hipowolemia) reakcja alergiczna czasowe zaburzenia mowy w trakcie lub krótko po podaniu leku mrowienie wysokie ciśnienie krwi (w trakcie lub po podaniu infuzji) zaburzenia czynności serca* choroba płuc powodująca świszczący oddech i duszność (patrz punkt 2) czkawka niedrożność jelit powiększenie okrężnicy krwawienie z jelit zapalenie jelita grubego nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych perforacja (przedziurawienie) jelita stłuszczenie wątroby reakcje skórne reakcje w miejscu podania leku małe stężenie potasu we krwi małe stężenie soli we krwi, głównie na skutek biegunki i wymiotów kurcze mięśni zaburzenia czynności nerek* niskie ciśnienie krwi* zakażenia grzybicze zakażenia wirusowe
* Rzadkie przypadki tych działań obserwowano u pacjentów z epizodami odwodnienia związanego z biegunką i (lub) wymiotami albo zakażeniem krwi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e -mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać Irinotecan-Ebewe
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Lek jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.
Przed otwarciem Przechowywać fiolkę w opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na tekturowym pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Po otwarciu Lek należy rozcieńczyć i zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu fiolki.
Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli nie, odpowiedzialność za dalszy okres i warunki przechowywania leku przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Wynosi on zwykle do 24 godzin w temperaturze 2-8°C, chyba że rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i walidowanych warunkach jałowości.
Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 2-8°C oraz w temperaturze pokojowej (20-25°C) przy ochronie przed światłem i przez 48 godzin bez ochrony przed światłem.
Nie podawać leku Irinotecan-Ebewe, jeśli zawiera widoczne cząstki.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera Irinotecan-Ebewe - Substancją czynną leku jest irynotekanu chlorowodorek trójwodny. - 1 ml koncentratu zawiera 20 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. - Każda fiolka z 2 ml zawiera 40 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. - Każda fiolka z 5 ml zawiera 100 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. - Każda fiolka z 7,5 ml zawiera 150 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. - Każda fiolka z 15 ml zawiera 300 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. - Każda fiolka z 25 ml zawiera 500 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. - Ponadto lek zawiera sorbitol, kwas mlekowy, sodu wodorotlenek i wodę do wstrzykiwań.
Jak wygląda Irinotecan-Ebewe i co zawiera opakowanie Fiolka z przezroczystego szkła oranżowego (typu I) zamknięta szarym korkiem z gumy bromobutylowej pokrytej fluoropolimerem, z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off. Fiolka pakowana lub niepakowna w zabezpieczającą plastikową folię Onco-Safe. Folia „Onco-Safe” nie styka się z lekiem, ale zapewnia dodatkową ochronę leku podczas transportu i zwiększa w ten sposób bezpieczeństwo personelu medycznego i pracowników aptek.
Przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór bez widocznych cząstek.
Wielkość opakowań:
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04/2019
Logo firmy
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Instrukcja stosowania leku
Lek cytotoksyczny
Postępowanie z lekiem Irinotecan-Ebewe Podobnie jak w przypadku wszystkich środków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność przygotowując lek Irinotecan-Ebewe do podania. Rozcieńczenia powinny być wykonywane przez wyszkolony personel, w warunkach aseptycznych, w specjalnie wyznaczonym miejscu. Należy zachować ostrożność, by nie doszło do kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi.
Zalecenia dotyczące przygotowania roztworu Irinotecan-Ebewe do infuzji
1. Należy korzystać z specjalnego pomieszczenia wyposażonego w lożę z wyciągiem laminarnym
oraz nakładać rękawiczki ochronne i fartuch. W przypadku braku specjalnego pomieszczenia należy założyć maseczkę na usta i okulary ochronne.2. Otwarte pojemniki takie jak fiolki i butelki z płynem do infuzji oraz zużyte kaniule, strzykawki,
cewniki, rurki jak również resztki substancji cytotoksycznych należy traktować jako odpady niebezpieczne i usuwać zgodnie z lokalnymi wytycznymi postępowania z NIEBEZPIECZNYMI ODPADAMI.3. W przypadku wylania płynu należy postępować według następujących zaleceń:
wyrzucić do pojemnika na NIEBEZPIECZNE ODPADY.
4. Jeśli dojdzie do kontaktu leku Irinotecan-Ebewe ze skórą, miejsce to należy obficie przemyć pod
bieżąca wodą, a następnie umyć wodą z mydłem. Jeśli dojdzie do kontaktu leku z błonami śluzowymi, należy obficie przemyć to miejsce wodą. W przypadku uczucia dyskomfortu związanego z kontaktem leku ze skórą lub błonami śluzowymi, należy zgłosić się do lekarza.5. Jeśli dojdzie do kontaktu leku Irinotecan-Ebewe z oczami, należy przemyć je dużą ilością wody.
Należy natychmiast zgłosić się do okulisty.Przygotowanie roztworu do infuzji Irinotecan-Ebewe koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do podawania wyłącznie we wlewie dożylnym po wcześniejszym rozcieńczeniu zalecanymi rozcieńczalnikami: 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy do infuzji. W sposób jałowy pobrać z fiolki wymaganą ilość koncentratu Irinotecan-Ebewe za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka lub butelki z płynem infuzyjnym o pojemności 250 ml. Uzyskany roztwór do infuzji należy dokładnie wymieszać przez ręczne obracanie.
Jeśli w fiolce lub po odtworzeniu leku pojawi się osad, produkt należy wyrzucić zgodnie ze standardowymi procedurami dla środków cytotoksycznych.
Leku Irinotecan-Ebewe nie należy podawać w postaci pojedynczego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) lub infuzji dożylnej trwającej krócej niż 30 minut lub dłużej niż 90 minut.
Usuwanie Wszystkie materiały stosowane do przygotowania i podawania leku lub mające jakikolwiek kontakt z irynotekanem należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania ze środkami cytotoksycznymi.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Irinotecan-Ebewe, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (Irinotecani hydrochloridum trihydricum), co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml koncentratu zawiera 45 mg sorbitolu (E 420) oraz 0,005 mmol (0,114 mg) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór bez widocznych cząstek, o pH 3,0 - 3,8.
Irinotecan-Ebewe jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w leczeniu zaawansowanego stadium choroby, w monoterapii u pacjentów, u których leczenie ustalonym schematem z 5-fluorouracylem zakończyło się niepowodzeniem.
Irinotecan-Ebewe w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, z ekspresją receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor – EGFR), bez mutacji genu KRAS, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia raka z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu (patrz punkt 5.1).
Irinotecan-Ebewe w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
Irinotecan-Ebewe w skojarzeniu z kapecytabiną oraz bewacyzumabem lub bez niego jest wskazany w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami.
Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie dla pacjentów dorosłych. Irynotekan należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej.
Zalecana dawka
W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych) Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m 2
Leczenie skojarzone (u pacjentów wcześniej nieleczonych) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) oceniano w następującym schemacie leczenia (patrz punkt 5.1):
Irynotekan z 5FU/FA w schemacie co 2 tygodnie.
Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m 2
30-90 minut, po której podaje się w infuzji kwas folinowy oraz 5-fluorouracyl.
Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego cetuksymabu znajdują się w materiałach informacyjnych do tego produktu leczniczego.
Zazwyczaj stosuje się tę samą dawkę irynotekanu, co w ostatnich cyklach wcześniejszego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie
Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego bewacyzumabu znajdują się w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanej kapecytabiny znajdują się w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach jej Charakterystyki Produktu Leczniczego.
Dostosowanie dawkowania
Irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem.
Na początku kolejnego kursu leczenia dawkę irynotekanu i, jeśli to wskazane, 5FU należy zmniejszyć, zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni w celu ustąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem.
Następujące działania niepożądane wymagają zmniejszenia o 15 do 20% dawki irynotekanu i (lub) 5FU: toksyczność hematologiczna (neutropenia stopień 4, gorączka neutropeniczna [neutropenia stopień 3-4 i gorączka stopień 2-4], trombocytopenia i leukopenia [stopień 4]), toksyczność niehematologiczna (stopień 3-4).
Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem, zawartych w materiałach informacyjnych dla tego leku.
Jeśli leczenie skojarzone z kapecytabiną stosowane jest u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m 2
dobę, zgodnie z danymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki w leczeniu skojarzonym, zamieszczonymi w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Czas trwania leczenia Leczenie irynotekanem należy kontynuować aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby lub nietolerowanego nasilenia działań toksycznych.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W monoterapii: U pacjentów w stanie czynnościowym (ang. performance status) ≤2 parametrem określającym dawkę początkową irynotekanu powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3 razy większe od górnej granicy normy, GGN). U takich pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), a w związku z tym ryzyko toksyczności hematologicznej jest zwiększone. Z tego względu u tych pacjentów należy co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi.
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny do 1,5 raza większym niż GGN zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m 2
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy większym niż GGN zalecane dawkowanie irynotekanu wynosi 200 mg/m 2
Pacjenci ze stężeniem bilirubiny przekraczającym do 3 razy GGN nie powinni być leczeni irynotekanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak badań w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych z udziałem osób w podeszłym wieku. Częstość zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku biologicznych jest większa, dlatego należy ostrożnie ustalać dla nich dawkę produktu leczniczego i poddawać szczególnie uważnej kontroli (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności irynotekanu u dzieci. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Środki ostrożności, jakie należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego
Instrukcja rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Stężenie bilirubiny ponad 3-krotnie przekraczające górną granicę normy (patrz punkt 4.4). Ciężka niewydolność szpiku kostnego. Stan czynnościowy pacjenta wg klasyfikacji WHO >2. Jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z żywymi atenuowanymi szczepionkami (patrz punkt 4.5).
Dodatkowe przeciwwskazania do stosowania cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny znajdują się w materiałach informacyjnych tych produktów leczniczych.
Stosowanie irynotekanu należy ograniczyć do oddziałów wyspecjalizowanych w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza z odpowiednimi kwalifikacjami do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej.
Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, irynotekan należy przepisywać wyłącznie w następujących przypadkach, po dokonaniu oceny spodziewanych korzyści wobec możliwego ryzyka: dla pacjentów obarczonych ryzykiem, zwłaszcza znajdujących się w stanie czynnościowym w stopniu 2 wg klasyfikacji WHO, w rzadkich przypadkach, gdy pacjenci nie są w stanie stosować się do zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z piciem dużych ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W takich przypadkach zaleca się umieszczenie pacjentów w szpitalu i objęcie ścisłą obserwacją.
Irynotekan w monoterapii jest zwykle stosowany w schemacie dawkowania raz na 3 tygodnie. Jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią, można rozważyć schemat podawania raz na tydzień (patrz punkt 5).
Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki, występującej po upływie ponad W przypadku monoterapii pierwszy płynny stolec występował średnio (mediana) piątego dnia po wlewie irynotekanu. Pacjenci powinni szybko poinformować lekarza prowadzącego o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.
Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów po wcześniejszej radioterapii okolic brzucha lub miednicy, pacjentów ze zwiększoną leukocytozą przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów w stanie czynnościowym ≥2 wg klasyfikacji WHO oraz u kobiet. Nieleczona odpowiednio biegunka może zagrażać życiu pacjenta, zwłaszcza w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.
Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających elektrolity oraz natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leki przeciwbiegunkowe przepisywane są przez oddział szpitalny, w którym podaje się pacjentowi irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane produkty lecznicze, aby w razie wystąpienia biegunki móc natychmiast rozpocząć jej leczenie. W razie wystąpienia biegunki pacjent musi również poinformować o tym lekarza lub oddział szpitalny, w którym podano irynotekan.
Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. Ze względu na ryzyko porażennej niedrożności jelit loperamidu nie wolno w żadnym wypadku podawać w takich dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin.
Jeśli oprócz biegunki u pacjenta występuje również ciężka neutropenia (liczba neutrofilów <500/mm 3 ), poza leczeniem przeciwbiegunkowym należy podawać zapobiegawczo antybiotyk o szerokim zakresie działania.
Oprócz stosowania antybiotyku leczenie biegunki powinno odbywać się w warunkach szpitalnych w następujących przypadkach: biegunka przebiega z gorączką, biegunka ma ciężki przebieg (konieczne jest dożylne nawodnienie pacjenta), biegunka utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia loperamidem w dużych dawkach
Loperamidu nie należy stosować zapobiegawczo, nawet u pacjentów, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cykli leczenia.
U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, w kolejnych cyklach leczenia zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Hematologia W trakcie badań klinicznych częstość neutropenii stopnia 3. i 4. wg skali NCI-CTC była znacząco większa u pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii miednicy i (lub) jamy brzusznej niż u pacjentów niepoddawanych radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także znacząco większe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl w porównaniu z pacjentami ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl.
Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe pełne badanie krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku neutropenii i znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura >38°C i liczba neutrofilów ≤1000/mm 3 ) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych, podając dożylnie antybiotyki o szerokim zakresie działania.
U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażenia i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologiczne krwi.
Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem terapii należy wykonać badanie czynności wątroby.
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i zwiększone w związku z tym ryzyko toksyczności hematologicznej. Pacjenci ze stężeniem bilirubiny >3 razy większym niż GGN, patrz punkt 4.3.
Nudności i wymioty Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zapobiegawcze podanie leku przeciwwymiotnego. Nudności i wymioty zgłaszano często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty i opóźniona biegunka powinni być natychmiast hospitalizowani w celu leczenia.
Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz różne inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, takie jak pocenie się, kurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (0,25 mg podskórnie), jeśli nie ma ku temu przeciwwskazań (patrz punkt 4.8).
Takie objawy można obserwować w trakcie lub wkrótce po zakończeniu infuzji irynotekanu. Uznaje się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez macierzysty irynotekan i mogą występować częściej po zastosowaniu większych dawek irynotekanu.
Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą oskrzelową. Pacjentom, u których wystąpi ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny razem z kolejnymi dawkami irynotekanu.
Zaburzenia oddechowe Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Choroba ta może zakończyć się zgonem pacjenta. Do ewentualnych czynników ryzyka należą: stosowanie toksycznych dla płuc produktów leczniczych, radioterapia i stosowanie czynników stymulujących wzrost kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować przed i w trakcie leczenia irynotekanem, czy nie występują u nich objawy oddechowe.
Wynaczynienie Nie widomo czy irynotekan jest związkiem o działaniu drażniącym, ale należy zachować ostrożność i w celu uniknięcia wynaczynienia kontrolować miejsce wkłucia, czy nie występują objawy zapalenia. W razie wynaczynienia zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu.
Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na większą częstość zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki irynotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit Pacjentom nie wolno podawać irynotekanu do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).
Czynność nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia przypisywano zwykle powikłaniom zakażenia lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek w wyniku zespołu rozpadu guza.
Radioterapia U pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, którzy otrzymali wcześniej rozległą radioterapię (np. napromienianie >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano epizody niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącą chorobą serca, z innymi znanymi czynnikami ryzyka dla choroby serca lub poddawanych wcześniej cytotoksycznej chemioterapii (patrz punkt 4.8).
Dlatego stan pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować, a także podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka tj. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia.
Zaburzenia naczyniowe Stosowanie irynotekanu rzadko wiązało się ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (zator płucny, zakrzepica żył oraz zakrzepica z zatorami tętnic) u pacjentów z nowotworem i dodatkowo różnymi czynnikami ryzyka.
Inne
U pacjentów, u których występowały epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów lub posocznicy obserwowano rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego lub niewydolności krążeniowej.
Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i, odpowiednio, do 1 miesiąca i do 3 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6).
Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu i silnych inhibitorów (np. ketokonazolu) lub induktorów izoenzymu CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny) ze względu na możliwość zmiany metabolizmu irynotekanu (patrz punkt 4.5).
Każdy ml produktu leczniczego zawiera 45 mg sorbitolu.
Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę).
Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u każdego pacjenta należy przeprowadzić szczegółowy wywiad dotyczący objawów dziedzicznej nietolerancji fruktozy.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Jednoczesne stosownie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Szczepionka przeciw żółtej febrze Ryzyko śmiertelnej uogólnionej reakcji poszczepiennej.
Ziele dziurawca Zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano jednocześnie irynotekan w dawce 350 mg/m 2
i ziele dziurawca (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, obserwowano zmniejszenie o 42% stężenia czynnego metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu. Z tego względu ziela dziurawca nie należy stosować jednocześnie z irynotekanem.
Żywe atenuowane szczepionki Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji poszczepiennej, która może zakończyć się zgonem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie w trakcie leczenia irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można stosować szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, ale odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.
Jednoczesne stosownie niezalecane (patrz punkt 4.4)
Jednoczesne stosowanie irynotekanu i silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu, więc należy go unikać (patrz punkt 4.4).
Silne induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) Ryzyko zmniejszonej ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 (SN-38G) oraz osłabionego działania farmakodynamicznego. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne stosowanie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych indukujących izoenzym CYP3A prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz do osłabienia działania farmakodynamicznego. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych wyrażał się zmniejszeniem o co najmniej 50% wartości AUC dla SN-38 i SN-38G. Poza indukcją CYP3A4, nasilona glukuronidacja i zwiększone wydzielanie z żółcią może odgrywać rolę w osłabieniu działania irynotekanu oraz jego metabolitów.
Dodatkowo fenytoina Ryzyko nasilenia drgawek na skutek zmniejszenia wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez cytotoksyczne produkty lecznicze.
Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna) Wyniki badania wskazują, że w porównaniu z monoterapią irynotekanem, jednoczesne podawanie ketokonazolu prowadziło do zmniejszenia wartości AUC pochodnej kwasu aminowalerianowego (APC) o 87% oraz zwiększenia wartości AUC metabolitu SN-38 o 109%.
Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib) Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38 – czynny metabolit irynotekanu. Należy brać je pod uwagę, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne.
Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalisyb) Ryzyko zwiększonej toksyczności irynotekanu na skutek osłabionego metabolizmu irynotekanu przez kryzotynib lub idelalisyb.
Jednoczesne stosownie wymagające ostrożności
Antagoniści witaminy K Zwiększone ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w przebiegu chorób nowotworowych. Jeśli wskazane jest zastosowanie leków przeciwzakrzepowych z grupy antagonistów witaminy K, konieczne jest częstsze kontrolowanie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).
Jednoczesne stosownie do rozważenia
Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym (np. cyklosporyna, takrolimus) Nadmierne zahamowanie układu odpornościowego z ryzykiem limfoproliferacji.
Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Nie można wykluczyć możliwości interakcji między irynotekanem a lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Irynotekan hamuje aktywność esterazy cholinowej, a produkty lecznicze tego typu mogą wydłużać blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez suksametonium i znosić blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną działaniem niedepolaryzujących produktów leczniczych zwiotczających mięśnie.
Inne połączenia
5- fluorouracyl i kwasu folinowy Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie zmienia właściwości farmakokinetycznych irynotekanu.
Bewacyzumab Wyniki badania interakcji lekowej nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu ani jego czynnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak możliwości zwiększenia toksyczności wynikającej z właściwości farmakologicznych.
Cetuksymab Nie dowiedziono, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie.
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i, odpowiednio, do 1 miesiąca i do 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. Wykazano, że irynotekan ma u zwierząt działanie embriotoksyczne i teratogenne. Ze względu na wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania, irynotekanu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią W mleku samic szczurów w okresie laktacji stwierdzano obecność irynotekanu znakowanego l4 C. Nie wiadomo, czy irynotekan przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt, karmienie piersią należ y przerwać na czas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3).
Płodność Nie ma badań dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach udokumentowano niekorzystne działanie irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3).
Irynotekan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w razie wystąpienia tych objawów.
Badania kliniczne Zebrane szczegółowe działania niepożądane pochodzą z badań prowadzonych u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. Niżej przedstawiono ich częstości. Oczekuje się, że działania niepożądane notowane w innych wskazaniach będą podobne do występujących u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy.
Najczęstsze (≥ 1/10), ograniczające dawkę działania niepożądane irynotekanu to opóźniona biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.
Neutropenia jest działaniem niepożądanym, ograniczającym dawkę. Neutropenia była przemijająca i nie nasilała się wraz z dawką. Mediana czasu do jej największego nasilenia wynosiła 8 dni zarówno podczas monoterapii, jak i leczenia skojarzonego.
Bardzo często obserwowano ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny. Objawiał się głównie wczesną biegunką, występowały też różne inne objawy, takie jak ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie, występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po infuzji. Wymienione objawy ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).
Monoterapia Następujące działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku z podawaniem irynotekanu odnotowano u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m 2
w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).
Działania niepożądane irynotekanu stosowanego w monoterapii (350 mg/m 2
Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Neutropenia z gorączką Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Bardzo często Ból brzucha Często Zaparcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Gorączka Bardzo często Astenia Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi
Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia)
Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów stosujących się do zaleceń leczenia przeciwbiegunkowego. W ocenianych kursach chemioterapii u 14% pacjentów wystąpiła ciężka biegunka. Pierwsze płynne stolce wystąpiły średnio (mediana) w 5. dniu po infuzji trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Nudności i wymioty miały nasilenie ciężkie u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne. Zaparcie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenię odnotowano u 78,7% pacjentów, z czego ciężka neutropenia (liczba neutrofilów <500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 22,6% pacjentów. Spośród ocenianych cykli leczenia w 18% liczba neutrofilów wynosiła <1000 komórek/mm 3 , w tym w 7,6% była mniejsza niż 500 komórek /mm 3 . Całkowite ustąpienie neutropenii następowało zwykle po 22 dniach. Neutropenię z gorączk ą zgłaszano u 6,2% pacjentów (1,7% cykli chemioterapii). Zakażenia występowały u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% cykli), a w 2 przypadkach zakończyły się zgonem pacjenta.. Niedokrwistość zgłaszano u około 58,7% pacjentów (u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło <8 g/dl, a u 0,9% mniej niż 6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm 3 ) obserwowano u 7,4% pacjentów (1,8% cykli), przy czym w 0,9% przypadków liczba płytek wynosiła ≤50 000 komórek/mm 3
pacjentów normalizacja liczby płytek nastąpiła przed 22. dniem. Ostry zespół cholinergiczny: ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów otrzymujących irynotekan w monoterapii. Astenia była poważna u mniej niż 10% pacjentów leczonych irynotekanem w monoterapii. Nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowego ze stosowaniem irynotekanu. Gorączka bez zakażenia i bez ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów otrzymujących irynotekan w monoterapii. Badania diagnostyczne: obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz (9,2% pacjentów), fosfatazy zasadowej (8,1% pacjentów) lub stężenia bilirubiny w surowicy (1,8% pacjentów), bez progresji przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.
Leczenie skojarzone Działania niepożądane wymienione w tym punkcie odnoszą się do irynotekanu.
Nie dowiedziono, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. W przypadku skojarzonego leczenia z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe działania niepożądane związane z tym lekiem (np. trądzikopodobne zapalenie skóry w 88%). Informacje na temat działań niepożądanych irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem znajdują się również w odpowiednich Charakterystykach produktu leczniczego.
Do działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem, oprócz obserwowanych podczas monoterapii kapecytabiną (lub zgłaszanych częściej niż podczas stosowania samej kapecytabiny) należą:
Bardzo często (działania niepożądane wszystkich stopni): zakrzepica/zator; Często (działania niepożądane wszystkich stopni): nadwrażliwość, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego; Często (działania niepożądane stopnia 3. i 4.): neutropenia z gorączką.
Pełna informacja na temat działań niepożądanych kapecytabiny znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego kapecytabinę.
Do działań niepożądanych 3. i 4. stopnia opisywanych u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, oprócz obserwowanych podczas monoterapii bewacyzumabem lub zgłaszanych częściej niż podczas monoterapii kapecytabiną, należą:
Często (działania niepożądane stopnia 3. i 4.): neutropenia, zakrzepica/zator, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego.
Pełna informacja na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu znajduje się w odpowiednich Charakterystykach produktu leczniczego.
Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu z 5FU i FA było nadciśnienie tętnicze stopnia 3. Ponadto, ten schemat chemioterapii powodował, w porównaniu z samym irynotekanem/5FU/FA w bolusie, niewielkie zwiększenie częstości biegunki oraz leukopenii stopnia 3. lub 4. Dodatkowe informacje dotyczące działań niepożądanych w przypadku skojarzenia irynotekanu z bewacyzumabem znajdują się w Charakterystyce produktu leczniczego bewacyzumabu.
Badano irynotekan w skojarzeniu z 5-FU i FA w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami.
Jak wskazują dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, bardzo często notowano działania niepożądane stopnia 3. i 4. NCI, o możliwym lub prawdopodobnym związku z podaniem irynotekanu, dotyczące zaburzeń krwi i układu chłonnego, zaburzeń żołądka i jelit oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA.
Następujące działania niepożądane uznane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podaniem irynotekanu opisywano u 145 pacjentów leczonych irynotekanem podawanym co drugi tydzień w zalecanej dawce 180 mg/m 2
Działania niepożądane irynotekanu stosowanego w leczeniu skojarzonym ( 180 mg/m 2
Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowość Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Neutropenia z gorączką Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Często Ból brzucha Często Zaparcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Bardzo często Zapalenie błon śluzowych podania Bardzo często Astenia Często Gorączka Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) Bardzo często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi
Opis wybranych działań niepożądanych (leczenie skojarzone)
Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów stosujących się do zaleceń leczenia przeciwbiegunkowego. W ocenianych kursach chemioterapii u 3,9% pacjentów wystąpiła ciężka biegunka. Obserwowano mniejszą częstość ciężkich nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcie związane ze stosowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenię odnotowano u 82,5% pacjentów, z czego ciężka neutropenia (liczba neutrofilów <500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9,8% pacjentów. Spośród ocenianych cykli leczenia w 67,3% liczba neutrofilów wynosiła <1000 komórek/mm 3 , w tym w 2,7% była mniejsza niż 500 komórek /mm 3 . Całkowite ustąpienie neutropenii następowało zwykle w ciągu 7-8 dni. Neutropenię z gorączką zgłaszano u 3,4% pacjentów (0,9% cykli chemioterapii). Zakażenia występowały u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli), a w 1 przypadku zakończyły się zgonem pacjenta.. Niedokrwistość zgłaszano u 97,2% pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło <8 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm 3 ) obserwowano u 32,6% pacjentów (21,8% cykli). Nie odnotowano poważnej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm 3 ). Ostry zespół cholinergiczny: ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów otrzymujących irynotekan w leczeniu skojarzonym. Astenia była poważna u 6,2% pacjentów otrzymujących irynotekan w leczeniu skojarzonym. Nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowego ze stosowaniem irynotekanu. Gorączka bez zakażenia i bez ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów otrzymujących irynotekan w leczeniu skojarzonym. Badania diagnostyczne: obserwowano przemijające zwiększenie (stopień 1. i 2.) aktywności AspAT (15% pacjentów), AlAT (11%), fosfatazy zasadowej (11% pacjentów) lub stężenia bilirubiny w surowicy (10% pacjentów), bez progresji przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stopnia
Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem irynotekanu podawanego w schemacie tygodniowym
Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia dotyczące odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, zaburzenia chodu, splątanie, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT), wynaczynienie, zespół rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepica żył głębokich, zator tętnic dolnych kończyn, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagły zgon), patrz punkt 4.4.
Dane z okresu po wprowadzeniu irynotekanu do obrotu Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze ⋅ Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego; jeden z przypadków udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) ⋅ Posocznica ⋅ Zakażenia grzybicze a
⋅ Zakażenia wirusowe b
Zaburzenia krwi i układu chłonnego ⋅ Małopłytkowość z przeciwciałami przeciwpłytkowymi Zaburzenia układu immunologicznego ⋅ Nadwrażliwość ⋅ Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania ⋅ Odwodnienie (w wyniku biegunki i wymiotów) ⋅ Hipowolemia Zaburzenia układu nerwowego ⋅ Zaburzenia mowy, zazwyczaj przemijające, w niektórych przypadkach wiązane z zespołem cholinergicznym obserwowanym w trakcie lub wkrótce po infuzji irynotekanu ⋅ Parestezje ⋅ Mimowolne skurcze mięśni Zaburzenia serca ⋅ Nadciśnienie tętnicze (w trakcie lub po infuzji) ⋅ Niewydolność krążenia* Zaburzenia naczyniowe ⋅ Niedociśnienie tętnicze* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia ⋅ Choroba śródmiąższowa płuc w postaci nacieków w płucach występuje niezbyt często w trakcie leczenia irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4) ⋅ Duszność (patrz punkt 4.4) ⋅ Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit ⋅ Niedrożność jelit ⋅ Niedrożność porażenna jelit (ileus): zgłaszano również przypadki niepoprzedzone zapaleniem jelita grubego ⋅ Okrężnica olbrzymia (megakolon) ⋅ Krwotok z przewodu pokarmowego ⋅ Zapalenie jelita grubego: w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem ⋅ Zapalenie kątnicy ⋅ Niedokrwienne zapalenie jelita grubego ⋅ Wrzodziejące zapalenie jelita grubego ⋅ Objawowe lub bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych ⋅ Perforacja jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych ⋅ Stłuszczeniowe zapalenie wątroby ⋅ Stłuszczenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ⋅ Reakcje skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ⋅ Kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych ⋅ Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolnośc nerek, zazwyczaj u pacjentów z zakażeniem i (lub) niedoborem płynów w wyniku poważnego toksycznego działania na przewód pokarmowy* ⋅ Niewydolność nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ⋅ Reakcja w miejscu podania infuzji Badania diagnostyczne ⋅ Zwiększona aktywność amylazy ⋅ Zwiększona aktywność lipazy ⋅ Hipokaliemia ⋅ Hiponatremia, najczęściej związana z biegunką i wymiotami ⋅ Zwiększona aktywność aminotransferaz (tzn. AspAT i AlAT) bez progresji przerzutów do wątroby (zgłaszana bardzo rzadko) * U pacjentów, u których występowało odwodnienie w wyniku biegunki i (lub) wymiotów albo posocznica niezbyt często obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego lub niewydolności krążenia.
a
kandydoza ogólnoustrojowa b
zapalenie jelita grubego
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e -mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy Istnieją doniesienia o przedawkowaniu po podaniu dawek do około dwóch razy większych niż zalecana dawka terapeutyczna, które może zakończyć się zgonem. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka.
Postępowanie Nie jest znana odtrutka na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania odwodnieniu w wyniku biegunki oraz leczyć powikłania związane z zakażeniami.
Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01XX19
Mechanizm działania
Dane doświadczalne
Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem onkolitycznym, wybiórczo hamującym aktywność topoizomerazy I DNA. W większości tkanek irynotekan jest metabolizowany przez karboksyesterazę do SN-38, który w porównaniu z irynotekanem wykazuje większą aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz większą cytotoksyczność w stosunku do linii komórek nowotworowych mysich i ludzkich. Hamowanie aktywności topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje uszkodzenia pojedynczej nici DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i odpowiadają za działanie cytotoksyczne. Działanie cytotoksyczne zależało od czasu i było wybiórcze wobec fazy S.
W warunkach in vitro irynotekan i SN-38 nie były rozpoznawane w istotnym stopniu przez glikoproteinę P MDR i wykazywały działanie cytotoksyczne na linie komórkowe oporne na doksorubicynę i winblastynę.
Ponadto irynotekan wykazuje in vivo szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej w modelach doświadczalnych guzów u myszy (gruczolakorak przewodu trzustkowego P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) oraz ksenotransplantach ludzkich (gruczolakorak jelita grubego Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny w nowotworach wykazujących ekspresję glikoproteiny P MDR (białaczka P388 oporna na winkrystynę i doksorubicynę).
Oprócz aktywności przeciwnowotworowej, najbardziej istotnym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinesterazy.
Dane kliniczne
Terapia skojarzona w leczeniu pierwszej linii raka jelita grubego z przerzutami
Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem
Przeprowadzono badanie III fazy u 385 nieleczonych uprzednio pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których stosowano leczenie zgodnie ze schematem dawkowania co dwa tygodnie (patrz punkt 4.2) lub raz w tygodniu. W każdym schemacie dawkowania co dwa tygodnie, po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m 2
folinowego (200 mg/m 2
2
wstrzyknięciu dożylnym, a następnie 600 mg/m 2
W 2. dniu podaje się ponownie kwas folinowy i 5-fluorouracyl według tego samego schematu dawkowania. W schemacie cotygodniowym, po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m 2
się kwas folinowy w infuzji (500 mg/m 2
(2300 mg/m 2
W badaniu leczenia skojarzonego z zastosowaniem wyżej opisanych dwóch schematów dawkowania, skuteczność irynotekanu oceniano u 198 leczonych pacjentów:
(oba schematy dawkowania) (n=198) Schemat dawkowania raz w tygodniu (n=50) Schemat dawkowania raz na dwa tygodnie (n=148)
+ 5FU/FA 5FU/FA Irynotekan + 5FU/FA 5FU/FA Irynotekan + 5FU/FA 5FU/FA Odpowiedź (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* Wartość p p<0,001 p=0,045 p=0,005 Mediana czasu do progresji (miesiące) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Wartość p p<0,001 NZ p=0,001 Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Wartość p NZ p=0,043 NZ Mediana czasu trwania odpowiedzi i stabilizacji (miesiące) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Wartość p p<0,001 NZ p=0,003 Mediana czasu do niepowodzenia leczenia (miesiące) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Wartość p p=0,0014 NZ p<0,001 Mediana czasu przeżycia (miesiące) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Wartość p p=0,028 NZ p=0,041
5FU: 5-fluorouracyl FA: kwas folinowy NZ: nieznamienne * analiza populacji zgodnie z protokołem badania
Przy schemacie dawkowania raz w tygodniu częstość ciężkiej biegunki wynosiła 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 25,6% u pacjentów leczonych samym schematem 5FU/FA. Częstość ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <500/mm 3 ) wynosiła 5,8% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 2,4% u pacjentów leczonych samym schematem 5FU/FA.
Ponadto w grupie, u której stosowano leczenie skojarzone z irynotekanem, mediana czasu do trwałego pogorszenia stanu czynnościowego pacjenta była znacząco większa niż w grupie leczonej samym 5FU/FA (p=0,046).
W omawianym badaniu III fazy jakość życia pacjentów oceniano za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do trwałego pogorszenia stanu pacjenta był konsekwentnie dłuższy w grupach otrzymujących irynotekan. Przebieg zmian w skali oceniającej ogólny stan zdrowia i jakość życia (Global Health Status/Quality of Life) był nieco lepszy w grupie otrzymującej leczenie skojarzone z irynotekanem. Wprawdzie różnica ta nie była znamienna, pokazuje jednak, że w leczeniu skojarzonym z irynotekanem można uzyskać skuteczność kliniczną bez zmian jakości życia.
Leczenie skojarzone z bewacyzumabem
W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą oceniano zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z irynotekanem/5FU/FA, jako leczenia pierwszej linii w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (badanie AVF2107g). Dołączenie bewacyzumabu do leczenia skojarzonego o składzie irynotekan/5FU/FA spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia. Korzyść kliniczną, mierzoną jako całkowity czas przeżycia, zaobserwowano we wszystkich zdefiniowanych wstępnie podgrupach pacjentów (w tym również w zależności od wieku, płci, statusu czynnościowego, lokalizacji guza pierwotnego, liczby zajętych narządów i czasu trwania przerzutów). Patrz także Charakterystyka Produktu Leczniczego bewacyzumabu.
Podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu AVF2107g zostało przedstawione w tabeli
AVF2107g
Ramię 1 Irynotekan/5FU/FA + Placebo Ramię 2 Irynotekan/5FU/FA + Avastin a
Liczba pacjentów 411 402 Całkowity czas przeżycia Mediana czasu (miesiące) 15,6 20,3 95% przedział ufności 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Ryzyko względne
Wartość p 0,00004 Czas przeżycia bez progresji Mediana czasu (miesiące) 6,2 10,6 Ryzyko względne 0,54 Wartość p <0,0001 Całkowity wskaźnik odpowiedzi Odsetek (%) 34,8 44,8 95% przedział ufności 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8 Wartość p 0,0036 Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu (miesiące) 7,1 10,4 25–75 percentyl (miesiące) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0
a b w stosunku do ramienia kontrolnego.
Leczenie skojarzone z cetuksymabem
EMR 62 202-013: W tym randomizowanym badaniu u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia w tym wskazaniu, porównywano skojarzoną terapię cetuksymabem i irynotekanem plus 5-FU/FA w infuzji (n=599) do samej chemioterapii (n=599). Odsetek pacjentów z guzami bez mutacji genu KRAS w populacji pacjentów, u których możliwa była ocena genu KRAS, wynosił 64%.
Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w tabeli niżej:
Populacja ogólna Populacja bez mutacji genu KRAS Zmienna/statystyka Cetuksymab plus FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) Cetuksymab plus FOLFIRI (N=172) FOLFIRI (N=176) ORR
% (95% CI) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) Wartość p 0,0038 0,0025 PFS
Wskaźnik ryzyka (95% CI) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) Wartość p 0,0479 0,0167
CI = przedział ufności FOLFIRI = irynotekan plus 5-FU/FA w infuzji ORR = całkowity współczynnik odpowiedzi (pacjenci, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź) PFS = czas przeżycia bez progresji
Leczenie skojarzone z kapecytabiną
Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2
trzytygodniowych w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszej linii pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Ośmiuset dwudziestu pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszej linii (1250 mg/m 2
pc. pierwszego dnia) oraz w trzeciej linii skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2
przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2
kapecytabina w pierwszej linii (1000 mg/m 2
z irynotekanem (250 mg/m 2
(1000 mg/m 2
2
pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach 3 tygodni. W pierwszej linii leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji według zamierzonego leczenia (ang. intent-to-treat – ITT ) wyniosła 5,8 miesiąca (95% CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95% CI 7,0 - 8,3 miesiąca) w przypadku terapii schematem XELIRI (p=0,0002).
Dane z analizy przejściowej wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2
pc. przez 2 tygodnie w cyklach co 3 tygodnie, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszej linii pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Stu piętnastu pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m 2
7- dniowa przerwa), irynotekan (200 mg/m 2
z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m 2
tygodnie, a następnie 7-dniowa przerwa), oksaliplatyna (130 mg/m 2
pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90-minutowej infuzji pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie). Przeżycie wolne od progresji choroby po 6 miesiącach w populacji ITT wyniosło 80% (XELIRI plus bewacyzumab) vs. 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity współczynnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita i częściowa) wyniósł 45% (XELOX plus bewacyzumab) vs. 47% (XELIRI plus bewacyzumab).
Monoterapia w leczeniu drugiej linii raka jelita grubego z przerzutami
Badania kliniczne II/III fazy przeprowadzono według schematu dawkowania w odstępach trzytygodniowych u ponad 980 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których wcześniejsze leczenie 5-fluorouracylem zakończyło się niepowodzeniem. Skuteczność irynotekanu oceniano u 765 pacjentów z udokumentowaną progresją choroby w trakcie stosowania 5-fluorouracylu w chwili przyjęcia do badania.
Irynotekan a leczenie podtrzymujące Irynotekan a 5FU Irynotekan n=183 Leczenie podtrzymujące n=90 wartość p Irynotekan n=127 5FU n=129 wartość p Czas przeżycia bez progresji po 6 miesiącach (%) n.d. n.d. 33,5* 26,7 p=0,03 Czas przeżycia po 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351 Mediana czasu przeżycia (miesiące) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351
n.d. nie dotyczy * różnica znamienna statystycznie
W badaniach II fazy przeprowadzonych u 455 pacjentów z zastosowaniem schematu dawkowania co trzy tygodnie wskaźnik przeżycia bez progresji po 6 miesiącach wynosił 30%, a mediana czasu przeżycia wynosiła 9 miesięcy. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła 18 miesięcy.
Ponadto przeprowadzono nieporównawcze badania II fazy z udziałem 304 pacjentów leczonych według schematu dawkowania raz w tygodniu dawką 125 mg/m 2
infuzji dożylnej przez 4 kolejne tygodnie, po których następowały 2 tygodnie przerwy. W badaniach tych mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia wynosiła 10 miesięcy. W grupie 193 pacjentów leczonych według cotygodniowego schematu dawkowania, z dawką początkową 125 mg/m 2
schematu dawkowania co trzy tygodnie. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych wodnistych stolców wynosiła 11 dni.
Leczenie skojarzone z cetuksymabem po niepowodzeniu terapii cytotoksycznej z irynotekanem
Skuteczność leczenia skojarzonego cetuksymabem z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Leczenie skojarzone zastosowano ogółem u 356 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami wykazującym ekspresję EGFR, u których stwierdzono ostatnio niepowodzenie cytotoksycznej chemioterapii z irynotekanem i których sprawność oceniono na minimum 60 punktów w skali Karnofsky’ego (przy czym u większości pacjentów tej grupy wynik był ≥80).
EMR 62 202-007 W tym randomizowanym badaniu porównywano leczenie skojarzone cetuksymabem z irynotekanem (218 pacjentów) do cetuksymabu stosowanego w monoterapii (111 pacjentów).
IMCL CP02-9923 W otwartym badaniu z pojedynczym ramieniem oceniano leczenie skojarzone u 138 pacjentów.
Dane dotyczące skuteczności w tych badaniach zostały podsumowane w poniższej tabeli:
Badanie N ORR DCR PFS (miesiące) OS (miesiące)
Cetuksymab+irynotekan EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5,
CI = przedział ufności; DCR = odsetek kontroli choroby: pacjenci wykazujący pełną lub częściową odpowiedź, lub stabilizację przebiegu choroby przez co najmniej 6 tygodni; ORR = całkowity współczynnik odpowiedzi (pacjenci, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź); OS = całkowity czas przeżycia; PFS = czas przeżycia bez progresji
Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem cetuksymabu z irynotekanem była większa niż cetuksymabu stosowanego w monoterapii w odniesieniu do takich parametrów oceny, jak ORR (całkowity współczynnik odpowiedzi), DCR (odsetek kontroli choroby) i PFS (czas przeżycia bez progresji). W randomizowanym badaniu nie wykazano wpływu na przeżycie całkowite (wskaźnik ryzyka 0,91, p=0,48).
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1
Urydylodifosfoglukuronylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w metabolicznej inaktywacji czynnego metabolitu irynotekanu, SN-38 do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 jest wysoko polimorficzny, co powoduje zmienną międzyosobniczą wydolność metaboliczną. Jedna szczególna zmiana w genie UGT1A1 dotyczy polimorfizmu regionu promotorowego, znanego jako wariant allelu UGT1A1*28. Obecność tego wariantu oraz inne wrodzone niedobory UGT1A1 (tj. zespół Criglera-Najjara i zespół Gilberta) wiążą się ze zmniejszeniem aktywności tego enzymu. Metaanaliza danych wskazuje, że u osób z zespołem Criglera-Najjara typu 1 i 2 lub u osób homozygotycznych w odniesieniu do alleli UGT1A1*28 (zespół Gilberta) zwiększone jest ryzyko toksyczności hematologicznej (stopnia 3 i 4) po podaniu irynotekanu w umiarkowanych lub dużych dawkach (>150 mg/m 2
UGT1A1 a występowaniem biegunki wywołanej przez irynotekan.
Pacjenci będący homozygotami w odniesieniu do alleli UGT1A1*28 powinni otrzymywać zwykłą dawkę początkową irynotekanu. Jednak należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy toksycznego działania na układ krwiotwórczy. U pacjentów, u których podczas wcześniejszego leczenia wystąpiły objawy toksyczności hematologicznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu. Nie wiadomo, o ile dokładnie należy zmniejszyć dawkę początkową w tej grupie pacjentów, ale kolejne modyfikacje dawki należy ustalać na podstawie indywidualnej tolerancji leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne obecnie dane są niewystarczające do ustalenia przydatności klinicznej genotypowania enzymu UGT1A1.
Wchłanianie
Średnie maksymalne stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu, uzyskane pod koniec infuzji zalecanej dawki 350 mg/m 2
krzywą) wynosiła, odpowiednio, 34 μg x godz./ml i 451 μg x godz./ml. W przypadku SN-38 obserwowano zasadniczo dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.
Dystrybucja
W badaniu I fazy, w którym 60 pacjentów otrzymywało co trzy tygodnie od 100 do 750 mg/m pc. irynotekanu w infuzji dożylnej trwającej 30 minut objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 157 l/m 2 . In vitro irynotekan wiąże się z białkami osocza w 65%, a SN-38 w 95%.
Metabolizm
Badania rozkładu masy i badania metabolizmu z użyciem irynotekanu znakowanego 14 C wykazały, że ponad 50% podanej dożylnie dawki wydalane jest w postaci niezmienionej, z czego 33% z kałem głównie przez żółć, a 22% w moczu.
Wykazano istnienie dwóch szlaków metabolicznych, z których każdy dotyczy co najmniej 12% dawki: hydroliza przez karboksyloesterazę do czynnego metabolitu SN-38. Związek ten jest wydalany głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, a następnie wydalany drogą żółciową i nerkową (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie hydrolizowany następnie w jelitach. procesy utleniania przy udziale enzymów 3A cytochromu P450, prowadzące do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydyny i powstania pochodnej kwasu aminowalerianowego (ang. aminopentanoic acid derivative – APC) i pochodnej pierwszorzędowej aminy (NPC), patrz punkt 4.5.
W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, glukuronidu SN-38 i SN-38. Jedynie metabolit SN-38 wykazuje znaczące działanie cytotoksyczne.
Wydalanie
W badaniu I fazy, w którym 60 pacjentów otrzymywało co trzy tygodnie od 100 do 750 mg/m pc. irynotekanu w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, wykazano dwu- lub trójfazową eliminację leku. Średni klirens osoczowy wynosił 15 l/godz./m pc. Średni okres półtrwania w osoczu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w fazie drugiej 2,5 godziny, a w końcowej fazie eliminacji 14,2 godziny. Profil eliminacji SN-38 był dwufazowy, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,8 godziny. Klirens irynotekanu jest zmniejszony o około 40% u pacjentów, u których stężenia bilirubiny są 1,5 do pc. powoduje stężenia w osoczu porównywalne do stężeń obserwowanych po podaniu 350 mg/m 2
z nowotworem złośliwym i prawidłowymi parametrami czynności wątroby.
Liniowość/nieliniowość
Analizę parametrów farmakokinetycznych irynotekanu przeprowadzono u 148 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, leczonych z zastosowaniem różnych schematów i różnych dawek w badaniach II fazy. Parametry farmakokinetyczne oszacowane na podstawie modelu 3-kompartmentowego odpowiadały wartościom stwierdzonym w badaniach I fazy. Wszystkie badania wykazały, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i SN-38 zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11, a ich parametry farmakokinetyczne są zależne od liczby wcześniejszych cykli i schematu podawania.
Dane farmakokinetyczne i farmakodynamiczne Nasilenie najważniejszych działań toksycznych irynotekanu (np. neutropenii i biegunki) jest zależne od wielkości ekspozycji (AUC) zarówno na lek macierzysty, jak i na metabolit SN-38. Podczas leczenia w monoterapii stwierdzono istotne korelacje między działaniem toksycznym na układ krwiotwórczy (zmniejszenie do minimum liczby leukocytów i neutrofilów) lub biegunką a wartością AUC irynotekanu i metabolitu SN-38.
Działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 wykazano in vitro w teście aberracji chromosomów w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Nie wykazano działania mutagennego w teście Amesa.
U szczurów, którym podawano raz w tygodniu przez 13 tygodni lek w maksymalnej dawce 150 mg/m 2
pc. (co stanowi mniej niż połowę zalecanej dawki dla ludzi), w ciągu 91 tygodni od zakończenia podawania irynotekanu nie stwierdzono obecności guzów będących następstwem leczenia. Badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki i podaniu wielokrotnym prowadzono na myszach, szczurach i psach. Najistotniejsze działania toksyczne obserwowano w układzie krwiotwórczym i limfatycznym. U psów odnotowano opóźnioną biegunkę z atrofią i ogniskową martwicą błon śluzowych jelit, a także wyłysienie. Nasilenie tych działań było zależne od podanej dawki i przemijające.
Reprodukcja Irynotekan w dawkach mniejszych niż dawka lecznicza u ludzi miał działanie teratogenne u szczurów i królików. U potomstwa szczurów otrzymujących irynotekan, u których wystąpiły wady zewnętrzne, stwierdzono zmniejszoną płodność. Nie obserwowano tego u młodych bez zmian morfologicznych. U ciężarnych samic szczura odnotowano zmniejszenie masy łożyska, zmniejszoną żywotność płodów i zwiększenie liczby nieprawidłowości dotyczących zachowania u potomstwa.
Sorbitol Kwas mlekowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi lub roztworami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Fiolka przed otwarciem
Po otwarciu Zawartość fiolki należy zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu.
Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli nie, odpowiedzialność za dalszy okres i warunki przechowywania produktu przed zastosowaniem ponosi użytkownik (zwykle do 24 godzin w temperaturze 2-8°C, chyba że rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i walidowanych warunkach jałowości). Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 2-8°C oraz w temperaturze pokojowej (20-25°C) przy ochronie przed światłem i przez 48 godzin bez ochrony przed światłem.
Fiolki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
Fiolka z oranżowego szkła (typu I) zamknięta szarym korkiem z gumy bromobutylowej pokrytej fluoropolimerem, z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off. Fiolka pakowana lub niepakowana w zabezpieczającą plastikową folię Onko-Safe, w tekturowym pudełku. Opakowanie Onko-Safe nie styka się z produktem leczniczym, ale zapewnia dodatkową ochronę leku podczas transportu i zwiększa bezpieczeństwo personelu medycznego.
Wielkość opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Postępowanie z irynotekanem Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność przygotowując produkt Irinotecan-Ebewe do podania. Rozcieńczenia powinny być wykonywane przez wyszkolony personel w warunkach jałowych i specjalnie wyznaczonym miejscu. Należy zachować ostrożność, aby nie dopuścić do kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi.
Instrukcja rozcieńczania Produkt Irinotecan-Ebewe w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do podawania wyłącznie w infuzji dożylnej po uprzednim rozcieńczeniu zalecanymi rozcieńczalnikami: 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy do infuzji. W sposób jałowy pobrać z fiolki wymaganą ilość koncentratu Irinotecan-Ebewe za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka lub butelki z płynem infuzyjnym o pojemności 250 ml. Uzyskany roztwór do infuzji należy dokładnie wymieszać przez ręczne obracanie.
Jeśli w fiolce lub przygotowanym roztworze pojawi się osad, produkt należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami usuwania odpadów po lekach cytotoksycznych.
Zalecenia ochronne dotyczące przygotowania produktu Irinotecan-Ebewe w roztworze do infuzji
Usuwanie Wszystkie materiały stosowane do przygotowania i podawania leku lub mające jakikolwiek kontakt z produktem Irinotecan-Ebewe należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi postępowania ze środkami cytotoksycznymi.
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11
Pozwolenie nr 18249
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3.06.2011 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.11.2017 r.
29.04.2019 r.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Irinotecan-Ebewe, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trójwodnego (Irinotecani hydrochloridum trihydricum), co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml koncentratu zawiera 45 mg sorbitolu (E 420) oraz 0,005 mmol (0,114 mg) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór bez widocznych cząstek, o pH 3,0 - 3,8.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Irinotecan-Ebewe jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii w leczeniu zaawansowanego stadium choroby, w monoterapii u pacjentów, u których leczenie ustalonym schematem z 5-fluorouracylem zakończyło się niepowodzeniem.
Irinotecan-Ebewe w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, z ekspresją receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor – EGFR), bez mutacji genu KRAS, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia raka z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu (patrz punkt 5.1).
Irinotecan-Ebewe w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
Irinotecan-Ebewe w skojarzeniu z kapecytabiną oraz bewacyzumabem lub bez niego jest wskazany w leczeniu pierwszej linii u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie dla pacjentów dorosłych. Irynotekan należy podawać do żyły obwodowej lub centralnej.
Zalecana dawka
W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych) Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m 2
Leczenie skojarzone (u pacjentów wcześniej nieleczonych) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) oceniano w następującym schemacie leczenia (patrz punkt 5.1):
Irynotekan z 5FU/FA w schemacie co 2 tygodnie.
Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m 2
30-90 minut, po której podaje się w infuzji kwas folinowy oraz 5-fluorouracyl.
Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego cetuksymabu znajdują się w materiałach informacyjnych do tego produktu leczniczego.
Zazwyczaj stosuje się tę samą dawkę irynotekanu, co w ostatnich cyklach wcześniejszego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie
Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanego bewacyzumabu znajdują się w jego Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Dawkowanie i sposób podawania jednocześnie stosowanej kapecytabiny znajdują się w punkcie 5.1 oraz w odpowiednich punktach jej Charakterystyki Produktu Leczniczego.
Dostosowanie dawkowania
Irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem.
Na początku kolejnego kursu leczenia dawkę irynotekanu i, jeśli to wskazane, 5FU należy zmniejszyć, zależnie od najcięższych działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni w celu ustąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem.
Następujące działania niepożądane wymagają zmniejszenia o 15 do 20% dawki irynotekanu i (lub) 5FU: toksyczność hematologiczna (neutropenia stopień 4, gorączka neutropeniczna [neutropenia stopień 3-4 i gorączka stopień 2-4], trombocytopenia i leukopenia [stopień 4]), toksyczność niehematologiczna (stopień 3-4).
Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem, zawartych w materiałach informacyjnych dla tego leku.
Jeśli leczenie skojarzone z kapecytabiną stosowane jest u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m 2
dobę, zgodnie z danymi zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki w leczeniu skojarzonym, zamieszczonymi w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego.
Czas trwania leczenia Leczenie irynotekanem należy kontynuować aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby lub nietolerowanego nasilenia działań toksycznych.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W monoterapii: U pacjentów w stanie czynnościowym (ang. performance status) ≤2 parametrem określającym dawkę początkową irynotekanu powinno być stężenie bilirubiny we krwi (do 3 razy większe od górnej granicy normy, GGN). U takich pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), a w związku z tym ryzyko toksyczności hematologicznej jest zwiększone. Z tego względu u tych pacjentów należy co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi.
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny do 1,5 raza większym niż GGN zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m 2
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy większym niż GGN zalecane dawkowanie irynotekanu wynosi 200 mg/m 2
Pacjenci ze stężeniem bilirubiny przekraczającym do 3 razy GGN nie powinni być leczeni irynotekanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania irynotekanu w terapii skojarzonej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak badań w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych z udziałem osób w podeszłym wieku. Częstość zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku biologicznych jest większa, dlatego należy ostrożnie ustalać dla nich dawkę produktu leczniczego i poddawać szczególnie uważnej kontroli (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności irynotekanu u dzieci. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Środki ostrożności, jakie należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego
Instrukcja rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
4.3 Przeciwwskazania
Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Stężenie bilirubiny ponad 3-krotnie przekraczające górną granicę normy (patrz punkt 4.4). Ciężka niewydolność szpiku kostnego. Stan czynnościowy pacjenta wg klasyfikacji WHO >2. Jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z żywymi atenuowanymi szczepionkami (patrz punkt 4.5).
Dodatkowe przeciwwskazania do stosowania cetuksymabu, bewacyzumabu lub kapecytabiny znajdują się w materiałach informacyjnych tych produktów leczniczych.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Stosowanie irynotekanu należy ograniczyć do oddziałów wyspecjalizowanych w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza z odpowiednimi kwalifikacjami do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej.
Ze względu na rodzaj i częstość działań niepożądanych, irynotekan należy przepisywać wyłącznie w następujących przypadkach, po dokonaniu oceny spodziewanych korzyści wobec możliwego ryzyka: dla pacjentów obarczonych ryzykiem, zwłaszcza znajdujących się w stanie czynnościowym w stopniu 2 wg klasyfikacji WHO, w rzadkich przypadkach, gdy pacjenci nie są w stanie stosować się do zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego połączonego z piciem dużych ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W takich przypadkach zaleca się umieszczenie pacjentów w szpitalu i objęcie ścisłą obserwacją.
Irynotekan w monoterapii jest zwykle stosowany w schemacie dawkowania raz na 3 tygodnie. Jednak u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub szczególnie zagrożonych ciężką neutropenią, można rozważyć schemat podawania raz na tydzień (patrz punkt 5).
Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku opóźnionej biegunki, występującej po upływie ponad W przypadku monoterapii pierwszy płynny stolec występował średnio (mediana) piątego dnia po wlewie irynotekanu. Pacjenci powinni szybko poinformować lekarza prowadzącego o wystąpieniu biegunki i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.
Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów po wcześniejszej radioterapii okolic brzucha lub miednicy, pacjentów ze zwiększoną leukocytozą przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów w stanie czynnościowym ≥2 wg klasyfikacji WHO oraz u kobiet. Nieleczona odpowiednio biegunka może zagrażać życiu pacjenta, zwłaszcza w przypadku występującej jednocześnie neutropenii.
Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających elektrolity oraz natychmiast zastosować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leki przeciwbiegunkowe przepisywane są przez oddział szpitalny, w którym podaje się pacjentowi irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane produkty lecznicze, aby w razie wystąpienia biegunki móc natychmiast rozpocząć jej leczenie. W razie wystąpienia biegunki pacjent musi również poinformować o tym lekarza lub oddział szpitalny, w którym podano irynotekan.
Obecnie zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach (dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. Ze względu na ryzyko porażennej niedrożności jelit loperamidu nie wolno w żadnym wypadku podawać w takich dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin.
Jeśli oprócz biegunki u pacjenta występuje również ciężka neutropenia (liczba neutrofilów <500/mm 3 ), poza leczeniem przeciwbiegunkowym należy podawać zapobiegawczo antybiotyk o szerokim zakresie działania.
Oprócz stosowania antybiotyku leczenie biegunki powinno odbywać się w warunkach szpitalnych w następujących przypadkach: biegunka przebiega z gorączką, biegunka ma ciężki przebieg (konieczne jest dożylne nawodnienie pacjenta), biegunka utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia loperamidem w dużych dawkach
Loperamidu nie należy stosować zapobiegawczo, nawet u pacjentów, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich cykli leczenia.
U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, w kolejnych cyklach leczenia zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Hematologia W trakcie badań klinicznych częstość neutropenii stopnia 3. i 4. wg skali NCI-CTC była znacząco większa u pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii miednicy i (lub) jamy brzusznej niż u pacjentów niepoddawanych radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także znacząco większe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl w porównaniu z pacjentami ze stężeniem bilirubiny poniżej 1,0 mg/dl.
Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe pełne badanie krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku neutropenii i znaczeniu gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura >38°C i liczba neutrofilów ≤1000/mm 3 ) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych, podając dożylnie antybiotyki o szerokim zakresie działania.
U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażenia i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologiczne krwi.
Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem terapii należy wykonać badanie czynności wątroby.
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy co tydzień kontrolować pełną morfologię krwi ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) i zwiększone w związku z tym ryzyko toksyczności hematologicznej. Pacjenci ze stężeniem bilirubiny >3 razy większym niż GGN, patrz punkt 4.3.
Nudności i wymioty Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zapobiegawcze podanie leku przeciwwymiotnego. Nudności i wymioty zgłaszano często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty i opóźniona biegunka powinni być natychmiast hospitalizowani w celu leczenia.
Ostry zespół cholinergiczny W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz różne inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, takie jak pocenie się, kurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (0,25 mg podskórnie), jeśli nie ma ku temu przeciwwskazań (patrz punkt 4.8).
Takie objawy można obserwować w trakcie lub wkrótce po zakończeniu infuzji irynotekanu. Uznaje się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez macierzysty irynotekan i mogą występować częściej po zastosowaniu większych dawek irynotekanu.
Należy zachować ostrożność u pacjentów z astmą oskrzelową. Pacjentom, u których wystąpi ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny razem z kolejnymi dawkami irynotekanu.
Zaburzenia oddechowe Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych. Choroba ta może zakończyć się zgonem pacjenta. Do ewentualnych czynników ryzyka należą: stosowanie toksycznych dla płuc produktów leczniczych, radioterapia i stosowanie czynników stymulujących wzrost kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować przed i w trakcie leczenia irynotekanem, czy nie występują u nich objawy oddechowe.
Wynaczynienie Nie widomo czy irynotekan jest związkiem o działaniu drażniącym, ale należy zachować ostrożność i w celu uniknięcia wynaczynienia kontrolować miejsce wkłucia, czy nie występują objawy zapalenia. W razie wynaczynienia zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu.
Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na większą częstość zaburzeń czynności biologicznych u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki irynotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit Pacjentom nie wolno podawać irynotekanu do czasu ustąpienia niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).
Czynność nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia przypisywano zwykle powikłaniom zakażenia lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek w wyniku zespołu rozpadu guza.
Radioterapia U pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, którzy otrzymali wcześniej rozległą radioterapię (np. napromienianie >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano epizody niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącą chorobą serca, z innymi znanymi czynnikami ryzyka dla choroby serca lub poddawanych wcześniej cytotoksycznej chemioterapii (patrz punkt 4.8).
Dlatego stan pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować, a także podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka tj. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia.
Zaburzenia naczyniowe Stosowanie irynotekanu rzadko wiązało się ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (zator płucny, zakrzepica żył oraz zakrzepica z zatorami tętnic) u pacjentów z nowotworem i dodatkowo różnymi czynnikami ryzyka.
Inne
U pacjentów, u których występowały epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów lub posocznicy obserwowano rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego lub niewydolności krążeniowej.
Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i, odpowiednio, do 1 miesiąca i do 3 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6).
Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu i silnych inhibitorów (np. ketokonazolu) lub induktorów izoenzymu CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny) ze względu na możliwość zmiany metabolizmu irynotekanu (patrz punkt 4.5).
Każdy ml produktu leczniczego zawiera 45 mg sorbitolu.
Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę).
Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u każdego pacjenta należy przeprowadzić szczegółowy wywiad dotyczący objawów dziedzicznej nietolerancji fruktozy.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Jednoczesne stosownie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Szczepionka przeciw żółtej febrze Ryzyko śmiertelnej uogólnionej reakcji poszczepiennej.
Ziele dziurawca Zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano jednocześnie irynotekan w dawce 350 mg/m 2
i ziele dziurawca (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, obserwowano zmniejszenie o 42% stężenia czynnego metabolitu irynotekanu, SN-38, w osoczu. Z tego względu ziela dziurawca nie należy stosować jednocześnie z irynotekanem.
Żywe atenuowane szczepionki Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji poszczepiennej, która może zakończyć się zgonem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie w trakcie leczenia irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można stosować szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, ale odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.
Jednoczesne stosownie niezalecane (patrz punkt 4.4)
Jednoczesne stosowanie irynotekanu i silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu, więc należy go unikać (patrz punkt 4.4).
Silne induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) Ryzyko zmniejszonej ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 (SN-38G) oraz osłabionego działania farmakodynamicznego. W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne stosowanie przeciwdrgawkowych produktów leczniczych indukujących izoenzym CYP3A prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz do osłabienia działania farmakodynamicznego. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych wyrażał się zmniejszeniem o co najmniej 50% wartości AUC dla SN-38 i SN-38G. Poza indukcją CYP3A4, nasilona glukuronidacja i zwiększone wydzielanie z żółcią może odgrywać rolę w osłabieniu działania irynotekanu oraz jego metabolitów.
Dodatkowo fenytoina Ryzyko nasilenia drgawek na skutek zmniejszenia wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez cytotoksyczne produkty lecznicze.
Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna) Wyniki badania wskazują, że w porównaniu z monoterapią irynotekanem, jednoczesne podawanie ketokonazolu prowadziło do zmniejszenia wartości AUC pochodnej kwasu aminowalerianowego (APC) o 87% oraz zwiększenia wartości AUC metabolitu SN-38 o 109%.
Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib) Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38 – czynny metabolit irynotekanu. Należy brać je pod uwagę, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne.
Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalisyb) Ryzyko zwiększonej toksyczności irynotekanu na skutek osłabionego metabolizmu irynotekanu przez kryzotynib lub idelalisyb.
Jednoczesne stosownie wymagające ostrożności
Antagoniści witaminy K Zwiększone ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w przebiegu chorób nowotworowych. Jeśli wskazane jest zastosowanie leków przeciwzakrzepowych z grupy antagonistów witaminy K, konieczne jest częstsze kontrolowanie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).
Jednoczesne stosownie do rozważenia
Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym (np. cyklosporyna, takrolimus) Nadmierne zahamowanie układu odpornościowego z ryzykiem limfoproliferacji.
Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Nie można wykluczyć możliwości interakcji między irynotekanem a lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Irynotekan hamuje aktywność esterazy cholinowej, a produkty lecznicze tego typu mogą wydłużać blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez suksametonium i znosić blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną działaniem niedepolaryzujących produktów leczniczych zwiotczających mięśnie.
Inne połączenia
5- fluorouracyl i kwasu folinowy Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie zmienia właściwości farmakokinetycznych irynotekanu.
Bewacyzumab Wyniki badania interakcji lekowej nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu ani jego czynnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak możliwości zwiększenia toksyczności wynikającej z właściwości farmakologicznych.
Cetuksymab Nie dowiedziono, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i, odpowiednio, do 1 miesiąca i do 3 miesięcy po jego zakończeniu.
Ciąża Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. Wykazano, że irynotekan ma u zwierząt działanie embriotoksyczne i teratogenne. Ze względu na wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania, irynotekanu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią W mleku samic szczurów w okresie laktacji stwierdzano obecność irynotekanu znakowanego l4 C. Nie wiadomo, czy irynotekan przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt, karmienie piersią należ y przerwać na czas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3).
Płodność Nie ma badań dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach udokumentowano niekorzystne działanie irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Irynotekan ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania irynotekanu oraz doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w razie wystąpienia tych objawów.
4.8 Działania niepożądane
Badania kliniczne Zebrane szczegółowe działania niepożądane pochodzą z badań prowadzonych u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. Niżej przedstawiono ich częstości. Oczekuje się, że działania niepożądane notowane w innych wskazaniach będą podobne do występujących u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy.
Najczęstsze (≥ 1/10), ograniczające dawkę działania niepożądane irynotekanu to opóźniona biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.
Neutropenia jest działaniem niepożądanym, ograniczającym dawkę. Neutropenia była przemijająca i nie nasilała się wraz z dawką. Mediana czasu do jej największego nasilenia wynosiła 8 dni zarówno podczas monoterapii, jak i leczenia skojarzonego.
Bardzo często obserwowano ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny. Objawiał się głównie wczesną biegunką, występowały też różne inne objawy, takie jak ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie, występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po infuzji. Wymienione objawy ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).
Monoterapia Następujące działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku z podawaniem irynotekanu odnotowano u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m 2
w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).
Działania niepożądane irynotekanu stosowanego w monoterapii (350 mg/m 2
Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Neutropenia z gorączką Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Bardzo często Ból brzucha Często Zaparcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Gorączka Bardzo często Astenia Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi
Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia)
Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów stosujących się do zaleceń leczenia przeciwbiegunkowego. W ocenianych kursach chemioterapii u 14% pacjentów wystąpiła ciężka biegunka. Pierwsze płynne stolce wystąpiły średnio (mediana) w 5. dniu po infuzji trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Nudności i wymioty miały nasilenie ciężkie u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne. Zaparcie obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Neutropenię odnotowano u 78,7% pacjentów, z czego ciężka neutropenia (liczba neutrofilów <500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 22,6% pacjentów. Spośród ocenianych cykli leczenia w 18% liczba neutrofilów wynosiła <1000 komórek/mm 3 , w tym w 7,6% była mniejsza niż 500 komórek /mm 3 . Całkowite ustąpienie neutropenii następowało zwykle po 22 dniach. Neutropenię z gorączk ą zgłaszano u 6,2% pacjentów (1,7% cykli chemioterapii). Zakażenia występowały u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% cykli), a w 2 przypadkach zakończyły się zgonem pacjenta.. Niedokrwistość zgłaszano u około 58,7% pacjentów (u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło <8 g/dl, a u 0,9% mniej niż 6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm 3 ) obserwowano u 7,4% pacjentów (1,8% cykli), przy czym w 0,9% przypadków liczba płytek wynosiła ≤50 000 komórek/mm 3
pacjentów normalizacja liczby płytek nastąpiła przed 22. dniem. Ostry zespół cholinergiczny: ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów otrzymujących irynotekan w monoterapii. Astenia była poważna u mniej niż 10% pacjentów leczonych irynotekanem w monoterapii. Nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowego ze stosowaniem irynotekanu. Gorączka bez zakażenia i bez ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów otrzymujących irynotekan w monoterapii. Badania diagnostyczne: obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz (9,2% pacjentów), fosfatazy zasadowej (8,1% pacjentów) lub stężenia bilirubiny w surowicy (1,8% pacjentów), bez progresji przerzutów do wątroby. U 7,3% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.
Leczenie skojarzone Działania niepożądane wymienione w tym punkcie odnoszą się do irynotekanu.
Nie dowiedziono, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. W przypadku skojarzonego leczenia z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe działania niepożądane związane z tym lekiem (np. trądzikopodobne zapalenie skóry w 88%). Informacje na temat działań niepożądanych irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem znajdują się również w odpowiednich Charakterystykach produktu leczniczego.
Do działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem, oprócz obserwowanych podczas monoterapii kapecytabiną (lub zgłaszanych częściej niż podczas stosowania samej kapecytabiny) należą:
Bardzo często (działania niepożądane wszystkich stopni): zakrzepica/zator; Często (działania niepożądane wszystkich stopni): nadwrażliwość, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego; Często (działania niepożądane stopnia 3. i 4.): neutropenia z gorączką.
Pełna informacja na temat działań niepożądanych kapecytabiny znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego kapecytabinę.
Do działań niepożądanych 3. i 4. stopnia opisywanych u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, oprócz obserwowanych podczas monoterapii bewacyzumabem lub zgłaszanych częściej niż podczas monoterapii kapecytabiną, należą:
Często (działania niepożądane stopnia 3. i 4.): neutropenia, zakrzepica/zator, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego.
Pełna informacja na temat działań niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu znajduje się w odpowiednich Charakterystykach produktu leczniczego.
Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekanu z 5FU i FA było nadciśnienie tętnicze stopnia 3. Ponadto, ten schemat chemioterapii powodował, w porównaniu z samym irynotekanem/5FU/FA w bolusie, niewielkie zwiększenie częstości biegunki oraz leukopenii stopnia 3. lub 4. Dodatkowe informacje dotyczące działań niepożądanych w przypadku skojarzenia irynotekanu z bewacyzumabem znajdują się w Charakterystyce produktu leczniczego bewacyzumabu.
Badano irynotekan w skojarzeniu z 5-FU i FA w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami.
Jak wskazują dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, bardzo często notowano działania niepożądane stopnia 3. i 4. NCI, o możliwym lub prawdopodobnym związku z podaniem irynotekanu, dotyczące zaburzeń krwi i układu chłonnego, zaburzeń żołądka i jelit oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA.
Następujące działania niepożądane uznane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podaniem irynotekanu opisywano u 145 pacjentów leczonych irynotekanem podawanym co drugi tydzień w zalecanej dawce 180 mg/m 2
Działania niepożądane irynotekanu stosowanego w leczeniu skojarzonym ( 180 mg/m 2
Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowość Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Neutropenia z gorączką Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Często Ból brzucha Często Zaparcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Bardzo często Zapalenie błon śluzowych podania Bardzo często Astenia Często Gorączka Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) Bardzo często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi
Opis wybranych działań niepożądanych (leczenie skojarzone)
Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów stosujących się do zaleceń leczenia przeciwbiegunkowego. W ocenianych kursach chemioterapii u 3,9% pacjentów wystąpiła ciężka biegunka. Obserwowano mniejszą częstość ciężkich nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zaparcie związane ze stosowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów. Neutropenię odnotowano u 82,5% pacjentów, z czego ciężka neutropenia (liczba neutrofilów <500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9,8% pacjentów. Spośród ocenianych cykli leczenia w 67,3% liczba neutrofilów wynosiła <1000 komórek/mm 3 , w tym w 2,7% była mniejsza niż 500 komórek /mm 3 . Całkowite ustąpienie neutropenii następowało zwykle w ciągu 7-8 dni. Neutropenię z gorączką zgłaszano u 3,4% pacjentów (0,9% cykli chemioterapii). Zakażenia występowały u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli), a w 1 przypadku zakończyły się zgonem pacjenta.. Niedokrwistość zgłaszano u 97,2% pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło <8 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm 3 ) obserwowano u 32,6% pacjentów (21,8% cykli). Nie odnotowano poważnej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm 3 ). Ostry zespół cholinergiczny: ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów otrzymujących irynotekan w leczeniu skojarzonym. Astenia była poważna u 6,2% pacjentów otrzymujących irynotekan w leczeniu skojarzonym. Nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowego ze stosowaniem irynotekanu. Gorączka bez zakażenia i bez ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów otrzymujących irynotekan w leczeniu skojarzonym. Badania diagnostyczne: obserwowano przemijające zwiększenie (stopień 1. i 2.) aktywności AspAT (15% pacjentów), AlAT (11%), fosfatazy zasadowej (11% pacjentów) lub stężenia bilirubiny w surowicy (10% pacjentów), bez progresji przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stopnia
3. odnotowano u, odpowiednio, 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów, a zwiększenie stopnia 4. nie wystąpiło
u żadnego pacjenta. Bardzo rzadko zgłaszano zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy. Zgłoszono rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii, najczęściej spowodowane biegunką i wymiotami.Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem irynotekanu podawanego w schemacie tygodniowym
Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia dotyczące odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, zaburzenia chodu, splątanie, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT), wynaczynienie, zespół rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepica żył głębokich, zator tętnic dolnych kończyn, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagły zgon), patrz punkt 4.4.
Dane z okresu po wprowadzeniu irynotekanu do obrotu Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze ⋅ Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego; jeden z przypadków udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) ⋅ Posocznica ⋅ Zakażenia grzybicze a
⋅ Zakażenia wirusowe b
Zaburzenia krwi i układu chłonnego ⋅ Małopłytkowość z przeciwciałami przeciwpłytkowymi Zaburzenia układu immunologicznego ⋅ Nadwrażliwość ⋅ Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania ⋅ Odwodnienie (w wyniku biegunki i wymiotów) ⋅ Hipowolemia Zaburzenia układu nerwowego ⋅ Zaburzenia mowy, zazwyczaj przemijające, w niektórych przypadkach wiązane z zespołem cholinergicznym obserwowanym w trakcie lub wkrótce po infuzji irynotekanu ⋅ Parestezje ⋅ Mimowolne skurcze mięśni Zaburzenia serca ⋅ Nadciśnienie tętnicze (w trakcie lub po infuzji) ⋅ Niewydolność krążenia* Zaburzenia naczyniowe ⋅ Niedociśnienie tętnicze* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia ⋅ Choroba śródmiąższowa płuc w postaci nacieków w płucach występuje niezbyt często w trakcie leczenia irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4) ⋅ Duszność (patrz punkt 4.4) ⋅ Czkawka Zaburzenia żołądka i jelit ⋅ Niedrożność jelit ⋅ Niedrożność porażenna jelit (ileus): zgłaszano również przypadki niepoprzedzone zapaleniem jelita grubego ⋅ Okrężnica olbrzymia (megakolon) ⋅ Krwotok z przewodu pokarmowego ⋅ Zapalenie jelita grubego: w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem ⋅ Zapalenie kątnicy ⋅ Niedokrwienne zapalenie jelita grubego ⋅ Wrzodziejące zapalenie jelita grubego ⋅ Objawowe lub bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych ⋅ Perforacja jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych ⋅ Stłuszczeniowe zapalenie wątroby ⋅ Stłuszczenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej ⋅ Reakcje skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ⋅ Kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych ⋅ Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolnośc nerek, zazwyczaj u pacjentów z zakażeniem i (lub) niedoborem płynów w wyniku poważnego toksycznego działania na przewód pokarmowy* ⋅ Niewydolność nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ⋅ Reakcja w miejscu podania infuzji Badania diagnostyczne ⋅ Zwiększona aktywność amylazy ⋅ Zwiększona aktywność lipazy ⋅ Hipokaliemia ⋅ Hiponatremia, najczęściej związana z biegunką i wymiotami ⋅ Zwiększona aktywność aminotransferaz (tzn. AspAT i AlAT) bez progresji przerzutów do wątroby (zgłaszana bardzo rzadko) * U pacjentów, u których występowało odwodnienie w wyniku biegunki i (lub) wymiotów albo posocznica niezbyt często obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego lub niewydolności krążenia.
a
kandydoza ogólnoustrojowa b
zapalenie jelita grubego
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e -mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy Istnieją doniesienia o przedawkowaniu po podaniu dawek do około dwóch razy większych niż zalecana dawka terapeutyczna, które może zakończyć się zgonem. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka.
Postępowanie Nie jest znana odtrutka na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania odwodnieniu w wyniku biegunki oraz leczyć powikłania związane z zakażeniami.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01XX19
Mechanizm działania
Dane doświadczalne
Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem onkolitycznym, wybiórczo hamującym aktywność topoizomerazy I DNA. W większości tkanek irynotekan jest metabolizowany przez karboksyesterazę do SN-38, który w porównaniu z irynotekanem wykazuje większą aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz większą cytotoksyczność w stosunku do linii komórek nowotworowych mysich i ludzkich. Hamowanie aktywności topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje uszkodzenia pojedynczej nici DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i odpowiadają za działanie cytotoksyczne. Działanie cytotoksyczne zależało od czasu i było wybiórcze wobec fazy S.
W warunkach in vitro irynotekan i SN-38 nie były rozpoznawane w istotnym stopniu przez glikoproteinę P MDR i wykazywały działanie cytotoksyczne na linie komórkowe oporne na doksorubicynę i winblastynę.
Ponadto irynotekan wykazuje in vivo szeroki zakres aktywności przeciwnowotworowej w modelach doświadczalnych guzów u myszy (gruczolakorak przewodu trzustkowego P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) oraz ksenotransplantach ludzkich (gruczolakorak jelita grubego Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny w nowotworach wykazujących ekspresję glikoproteiny P MDR (białaczka P388 oporna na winkrystynę i doksorubicynę).
Oprócz aktywności przeciwnowotworowej, najbardziej istotnym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinesterazy.
Dane kliniczne
Terapia skojarzona w leczeniu pierwszej linii raka jelita grubego z przerzutami
Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem
Przeprowadzono badanie III fazy u 385 nieleczonych uprzednio pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których stosowano leczenie zgodnie ze schematem dawkowania co dwa tygodnie (patrz punkt 4.2) lub raz w tygodniu. W każdym schemacie dawkowania co dwa tygodnie, po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m 2
folinowego (200 mg/m 2
2
wstrzyknięciu dożylnym, a następnie 600 mg/m 2
W 2. dniu podaje się ponownie kwas folinowy i 5-fluorouracyl według tego samego schematu dawkowania. W schemacie cotygodniowym, po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m 2
się kwas folinowy w infuzji (500 mg/m 2
(2300 mg/m 2
W badaniu leczenia skojarzonego z zastosowaniem wyżej opisanych dwóch schematów dawkowania, skuteczność irynotekanu oceniano u 198 leczonych pacjentów:
(oba schematy dawkowania) (n=198) Schemat dawkowania raz w tygodniu (n=50) Schemat dawkowania raz na dwa tygodnie (n=148)
+ 5FU/FA 5FU/FA Irynotekan + 5FU/FA 5FU/FA Irynotekan + 5FU/FA 5FU/FA Odpowiedź (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* Wartość p p<0,001 p=0,045 p=0,005 Mediana czasu do progresji (miesiące) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Wartość p p<0,001 NZ p=0,001 Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Wartość p NZ p=0,043 NZ Mediana czasu trwania odpowiedzi i stabilizacji (miesiące) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Wartość p p<0,001 NZ p=0,003 Mediana czasu do niepowodzenia leczenia (miesiące) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Wartość p p=0,0014 NZ p<0,001 Mediana czasu przeżycia (miesiące) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Wartość p p=0,028 NZ p=0,041
5FU: 5-fluorouracyl FA: kwas folinowy NZ: nieznamienne * analiza populacji zgodnie z protokołem badania
Przy schemacie dawkowania raz w tygodniu częstość ciężkiej biegunki wynosiła 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 25,6% u pacjentów leczonych samym schematem 5FU/FA. Częstość ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <500/mm 3 ) wynosiła 5,8% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 2,4% u pacjentów leczonych samym schematem 5FU/FA.
Ponadto w grupie, u której stosowano leczenie skojarzone z irynotekanem, mediana czasu do trwałego pogorszenia stanu czynnościowego pacjenta była znacząco większa niż w grupie leczonej samym 5FU/FA (p=0,046).
W omawianym badaniu III fazy jakość życia pacjentów oceniano za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do trwałego pogorszenia stanu pacjenta był konsekwentnie dłuższy w grupach otrzymujących irynotekan. Przebieg zmian w skali oceniającej ogólny stan zdrowia i jakość życia (Global Health Status/Quality of Life) był nieco lepszy w grupie otrzymującej leczenie skojarzone z irynotekanem. Wprawdzie różnica ta nie była znamienna, pokazuje jednak, że w leczeniu skojarzonym z irynotekanem można uzyskać skuteczność kliniczną bez zmian jakości życia.
Leczenie skojarzone z bewacyzumabem
W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą oceniano zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z irynotekanem/5FU/FA, jako leczenia pierwszej linii w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (badanie AVF2107g). Dołączenie bewacyzumabu do leczenia skojarzonego o składzie irynotekan/5FU/FA spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia. Korzyść kliniczną, mierzoną jako całkowity czas przeżycia, zaobserwowano we wszystkich zdefiniowanych wstępnie podgrupach pacjentów (w tym również w zależności od wieku, płci, statusu czynnościowego, lokalizacji guza pierwotnego, liczby zajętych narządów i czasu trwania przerzutów). Patrz także Charakterystyka Produktu Leczniczego bewacyzumabu.
Podsumowanie wyników oceny skuteczności w badaniu AVF2107g zostało przedstawione w tabeli
AVF2107g
Ramię 1 Irynotekan/5FU/FA + Placebo Ramię 2 Irynotekan/5FU/FA + Avastin a
Liczba pacjentów 411 402 Całkowity czas przeżycia Mediana czasu (miesiące) 15,6 20,3 95% przedział ufności 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Ryzyko względne
Wartość p 0,00004 Czas przeżycia bez progresji Mediana czasu (miesiące) 6,2 10,6 Ryzyko względne 0,54 Wartość p <0,0001 Całkowity wskaźnik odpowiedzi Odsetek (%) 34,8 44,8 95% przedział ufności 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8 Wartość p 0,0036 Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu (miesiące) 7,1 10,4 25–75 percentyl (miesiące) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0
a b w stosunku do ramienia kontrolnego.
Leczenie skojarzone z cetuksymabem
EMR 62 202-013: W tym randomizowanym badaniu u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia w tym wskazaniu, porównywano skojarzoną terapię cetuksymabem i irynotekanem plus 5-FU/FA w infuzji (n=599) do samej chemioterapii (n=599). Odsetek pacjentów z guzami bez mutacji genu KRAS w populacji pacjentów, u których możliwa była ocena genu KRAS, wynosił 64%.
Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w tabeli niżej:
Populacja ogólna Populacja bez mutacji genu KRAS Zmienna/statystyka Cetuksymab plus FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=599) Cetuksymab plus FOLFIRI (N=172) FOLFIRI (N=176) ORR
% (95% CI) 46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9) Wartość p 0,0038 0,0025 PFS
Wskaźnik ryzyka (95% CI) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934) Wartość p 0,0479 0,0167
CI = przedział ufności FOLFIRI = irynotekan plus 5-FU/FA w infuzji ORR = całkowity współczynnik odpowiedzi (pacjenci, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź) PFS = czas przeżycia bez progresji
Leczenie skojarzone z kapecytabiną
Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2
trzytygodniowych w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszej linii pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Ośmiuset dwudziestu pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia z zastosowaniem leczenia skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszej linii (1250 mg/m 2
pc. pierwszego dnia) oraz w trzeciej linii skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m 2
przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m 2
kapecytabina w pierwszej linii (1000 mg/m 2
z irynotekanem (250 mg/m 2
(1000 mg/m 2
2
pierwszego dnia). Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach 3 tygodni. W pierwszej linii leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w populacji według zamierzonego leczenia (ang. intent-to-treat – ITT ) wyniosła 5,8 miesiąca (95% CI 5,1 - 6,2 miesiąca) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95% CI 7,0 - 8,3 miesiąca) w przypadku terapii schematem XELIRI (p=0,0002).
Dane z analizy przejściowej wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2
pc. przez 2 tygodnie w cyklach co 3 tygodnie, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu pierwszej linii pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Stu piętnastu pacjentów przydzielono losowo do leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m 2
7- dniowa przerwa), irynotekan (200 mg/m 2
z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m 2
tygodnie, a następnie 7-dniowa przerwa), oksaliplatyna (130 mg/m 2
pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90-minutowej infuzji pierwszego dnia cyklu co 3 tygodnie). Przeżycie wolne od progresji choroby po 6 miesiącach w populacji ITT wyniosło 80% (XELIRI plus bewacyzumab) vs. 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity współczynnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita i częściowa) wyniósł 45% (XELOX plus bewacyzumab) vs. 47% (XELIRI plus bewacyzumab).
Monoterapia w leczeniu drugiej linii raka jelita grubego z przerzutami
Badania kliniczne II/III fazy przeprowadzono według schematu dawkowania w odstępach trzytygodniowych u ponad 980 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których wcześniejsze leczenie 5-fluorouracylem zakończyło się niepowodzeniem. Skuteczność irynotekanu oceniano u 765 pacjentów z udokumentowaną progresją choroby w trakcie stosowania 5-fluorouracylu w chwili przyjęcia do badania.
Irynotekan a leczenie podtrzymujące Irynotekan a 5FU Irynotekan n=183 Leczenie podtrzymujące n=90 wartość p Irynotekan n=127 5FU n=129 wartość p Czas przeżycia bez progresji po 6 miesiącach (%) n.d. n.d. 33,5* 26,7 p=0,03 Czas przeżycia po 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351 Mediana czasu przeżycia (miesiące) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351
n.d. nie dotyczy * różnica znamienna statystycznie
W badaniach II fazy przeprowadzonych u 455 pacjentów z zastosowaniem schematu dawkowania co trzy tygodnie wskaźnik przeżycia bez progresji po 6 miesiącach wynosił 30%, a mediana czasu przeżycia wynosiła 9 miesięcy. Mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła 18 miesięcy.
Ponadto przeprowadzono nieporównawcze badania II fazy z udziałem 304 pacjentów leczonych według schematu dawkowania raz w tygodniu dawką 125 mg/m 2
infuzji dożylnej przez 4 kolejne tygodnie, po których następowały 2 tygodnie przerwy. W badaniach tych mediana czasu do wystąpienia progresji wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia wynosiła 10 miesięcy. W grupie 193 pacjentów leczonych według cotygodniowego schematu dawkowania, z dawką początkową 125 mg/m 2
schematu dawkowania co trzy tygodnie. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych wodnistych stolców wynosiła 11 dni.
Leczenie skojarzone z cetuksymabem po niepowodzeniu terapii cytotoksycznej z irynotekanem
Skuteczność leczenia skojarzonego cetuksymabem z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Leczenie skojarzone zastosowano ogółem u 356 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami wykazującym ekspresję EGFR, u których stwierdzono ostatnio niepowodzenie cytotoksycznej chemioterapii z irynotekanem i których sprawność oceniono na minimum 60 punktów w skali Karnofsky’ego (przy czym u większości pacjentów tej grupy wynik był ≥80).
EMR 62 202-007 W tym randomizowanym badaniu porównywano leczenie skojarzone cetuksymabem z irynotekanem (218 pacjentów) do cetuksymabu stosowanego w monoterapii (111 pacjentów).
IMCL CP02-9923 W otwartym badaniu z pojedynczym ramieniem oceniano leczenie skojarzone u 138 pacjentów.
Dane dotyczące skuteczności w tych badaniach zostały podsumowane w poniższej tabeli:
Badanie N ORR DCR PFS (miesiące) OS (miesiące)
Cetuksymab+irynotekan EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5,
29.1
(55,5) 48,6, 62,2 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6 IMCLCP02-9923 138 21 (15,2) 9,7, 22,3 84 (60,9) 52,2, 69,1 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, 10,3 Cetuksymab EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7, 18,1 36 (32,4) 23,9, 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1CI = przedział ufności; DCR = odsetek kontroli choroby: pacjenci wykazujący pełną lub częściową odpowiedź, lub stabilizację przebiegu choroby przez co najmniej 6 tygodni; ORR = całkowity współczynnik odpowiedzi (pacjenci, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź); OS = całkowity czas przeżycia; PFS = czas przeżycia bez progresji
Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem cetuksymabu z irynotekanem była większa niż cetuksymabu stosowanego w monoterapii w odniesieniu do takich parametrów oceny, jak ORR (całkowity współczynnik odpowiedzi), DCR (odsetek kontroli choroby) i PFS (czas przeżycia bez progresji). W randomizowanym badaniu nie wykazano wpływu na przeżycie całkowite (wskaźnik ryzyka 0,91, p=0,48).
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1
Urydylodifosfoglukuronylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w metabolicznej inaktywacji czynnego metabolitu irynotekanu, SN-38 do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 jest wysoko polimorficzny, co powoduje zmienną międzyosobniczą wydolność metaboliczną. Jedna szczególna zmiana w genie UGT1A1 dotyczy polimorfizmu regionu promotorowego, znanego jako wariant allelu UGT1A1*28. Obecność tego wariantu oraz inne wrodzone niedobory UGT1A1 (tj. zespół Criglera-Najjara i zespół Gilberta) wiążą się ze zmniejszeniem aktywności tego enzymu. Metaanaliza danych wskazuje, że u osób z zespołem Criglera-Najjara typu 1 i 2 lub u osób homozygotycznych w odniesieniu do alleli UGT1A1*28 (zespół Gilberta) zwiększone jest ryzyko toksyczności hematologicznej (stopnia 3 i 4) po podaniu irynotekanu w umiarkowanych lub dużych dawkach (>150 mg/m 2
UGT1A1 a występowaniem biegunki wywołanej przez irynotekan.
Pacjenci będący homozygotami w odniesieniu do alleli UGT1A1*28 powinni otrzymywać zwykłą dawkę początkową irynotekanu. Jednak należy uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy toksycznego działania na układ krwiotwórczy. U pacjentów, u których podczas wcześniejszego leczenia wystąpiły objawy toksyczności hematologicznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu. Nie wiadomo, o ile dokładnie należy zmniejszyć dawkę początkową w tej grupie pacjentów, ale kolejne modyfikacje dawki należy ustalać na podstawie indywidualnej tolerancji leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne obecnie dane są niewystarczające do ustalenia przydatności klinicznej genotypowania enzymu UGT1A1.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Średnie maksymalne stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu, uzyskane pod koniec infuzji zalecanej dawki 350 mg/m 2
krzywą) wynosiła, odpowiednio, 34 μg x godz./ml i 451 μg x godz./ml. W przypadku SN-38 obserwowano zasadniczo dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.
Dystrybucja
W badaniu I fazy, w którym 60 pacjentów otrzymywało co trzy tygodnie od 100 do 750 mg/m pc. irynotekanu w infuzji dożylnej trwającej 30 minut objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła 157 l/m 2 . In vitro irynotekan wiąże się z białkami osocza w 65%, a SN-38 w 95%.
Metabolizm
Badania rozkładu masy i badania metabolizmu z użyciem irynotekanu znakowanego 14 C wykazały, że ponad 50% podanej dożylnie dawki wydalane jest w postaci niezmienionej, z czego 33% z kałem głównie przez żółć, a 22% w moczu.
Wykazano istnienie dwóch szlaków metabolicznych, z których każdy dotyczy co najmniej 12% dawki: hydroliza przez karboksyloesterazę do czynnego metabolitu SN-38. Związek ten jest wydalany głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, a następnie wydalany drogą żółciową i nerkową (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie hydrolizowany następnie w jelitach. procesy utleniania przy udziale enzymów 3A cytochromu P450, prowadzące do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydyny i powstania pochodnej kwasu aminowalerianowego (ang. aminopentanoic acid derivative – APC) i pochodnej pierwszorzędowej aminy (NPC), patrz punkt 4.5.
W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, glukuronidu SN-38 i SN-38. Jedynie metabolit SN-38 wykazuje znaczące działanie cytotoksyczne.
Wydalanie
W badaniu I fazy, w którym 60 pacjentów otrzymywało co trzy tygodnie od 100 do 750 mg/m pc. irynotekanu w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, wykazano dwu- lub trójfazową eliminację leku. Średni klirens osoczowy wynosił 15 l/godz./m pc. Średni okres półtrwania w osoczu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w fazie drugiej 2,5 godziny, a w końcowej fazie eliminacji 14,2 godziny. Profil eliminacji SN-38 był dwufazowy, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,8 godziny. Klirens irynotekanu jest zmniejszony o około 40% u pacjentów, u których stężenia bilirubiny są 1,5 do pc. powoduje stężenia w osoczu porównywalne do stężeń obserwowanych po podaniu 350 mg/m 2
z nowotworem złośliwym i prawidłowymi parametrami czynności wątroby.
Liniowość/nieliniowość
Analizę parametrów farmakokinetycznych irynotekanu przeprowadzono u 148 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, leczonych z zastosowaniem różnych schematów i różnych dawek w badaniach II fazy. Parametry farmakokinetyczne oszacowane na podstawie modelu 3-kompartmentowego odpowiadały wartościom stwierdzonym w badaniach I fazy. Wszystkie badania wykazały, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i SN-38 zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11, a ich parametry farmakokinetyczne są zależne od liczby wcześniejszych cykli i schematu podawania.
Dane farmakokinetyczne i farmakodynamiczne Nasilenie najważniejszych działań toksycznych irynotekanu (np. neutropenii i biegunki) jest zależne od wielkości ekspozycji (AUC) zarówno na lek macierzysty, jak i na metabolit SN-38. Podczas leczenia w monoterapii stwierdzono istotne korelacje między działaniem toksycznym na układ krwiotwórczy (zmniejszenie do minimum liczby leukocytów i neutrofilów) lub biegunką a wartością AUC irynotekanu i metabolitu SN-38.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 wykazano in vitro w teście aberracji chromosomów w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Nie wykazano działania mutagennego w teście Amesa.
U szczurów, którym podawano raz w tygodniu przez 13 tygodni lek w maksymalnej dawce 150 mg/m 2
pc. (co stanowi mniej niż połowę zalecanej dawki dla ludzi), w ciągu 91 tygodni od zakończenia podawania irynotekanu nie stwierdzono obecności guzów będących następstwem leczenia. Badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki i podaniu wielokrotnym prowadzono na myszach, szczurach i psach. Najistotniejsze działania toksyczne obserwowano w układzie krwiotwórczym i limfatycznym. U psów odnotowano opóźnioną biegunkę z atrofią i ogniskową martwicą błon śluzowych jelit, a także wyłysienie. Nasilenie tych działań było zależne od podanej dawki i przemijające.
Reprodukcja Irynotekan w dawkach mniejszych niż dawka lecznicza u ludzi miał działanie teratogenne u szczurów i królików. U potomstwa szczurów otrzymujących irynotekan, u których wystąpiły wady zewnętrzne, stwierdzono zmniejszoną płodność. Nie obserwowano tego u młodych bez zmian morfologicznych. U ciężarnych samic szczura odnotowano zmniejszenie masy łożyska, zmniejszoną żywotność płodów i zwiększenie liczby nieprawidłowości dotyczących zachowania u potomstwa.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Sorbitol Kwas mlekowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi lub roztworami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
Fiolka przed otwarciem
Po otwarciu Zawartość fiolki należy zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu.
Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli nie, odpowiedzialność za dalszy okres i warunki przechowywania produktu przed zastosowaniem ponosi użytkownik (zwykle do 24 godzin w temperaturze 2-8°C, chyba że rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i walidowanych warunkach jałowości). Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 2-8°C oraz w temperaturze pokojowej (20-25°C) przy ochronie przed światłem i przez 48 godzin bez ochrony przed światłem.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Fiolki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolka z oranżowego szkła (typu I) zamknięta szarym korkiem z gumy bromobutylowej pokrytej fluoropolimerem, z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off. Fiolka pakowana lub niepakowana w zabezpieczającą plastikową folię Onko-Safe, w tekturowym pudełku. Opakowanie Onko-Safe nie styka się z produktem leczniczym, ale zapewnia dodatkową ochronę leku podczas transportu i zwiększa bezpieczeństwo personelu medycznego.
Wielkość opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaPostępowanie z irynotekanem Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność przygotowując produkt Irinotecan-Ebewe do podania. Rozcieńczenia powinny być wykonywane przez wyszkolony personel w warunkach jałowych i specjalnie wyznaczonym miejscu. Należy zachować ostrożność, aby nie dopuścić do kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi.
Instrukcja rozcieńczania Produkt Irinotecan-Ebewe w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do podawania wyłącznie w infuzji dożylnej po uprzednim rozcieńczeniu zalecanymi rozcieńczalnikami: 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy do infuzji. W sposób jałowy pobrać z fiolki wymaganą ilość koncentratu Irinotecan-Ebewe za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka lub butelki z płynem infuzyjnym o pojemności 250 ml. Uzyskany roztwór do infuzji należy dokładnie wymieszać przez ręczne obracanie.
Jeśli w fiolce lub przygotowanym roztworze pojawi się osad, produkt należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami usuwania odpadów po lekach cytotoksycznych.
Zalecenia ochronne dotyczące przygotowania produktu Irinotecan-Ebewe w roztworze do infuzji
1. Należy korzystać z specjalnego pomieszczenia wyposażonego w lożę z wyciągiem laminarnym
oraz nakładać rękawiczki ochronne i fartuch. W przypadku braku specjalnego pomieszczenia należy założyć maseczkę na usta i okulary ochronne.2. Otwarte pojemniki, takie jak fiolki i butelki do infuzji oraz zużyte kaniule, strzykawki, cewniki,
rurki i resztki substancji cytotoksycznych należy traktować jako odpady niebezpieczne i usuwać zgodnie z lokalnymi wytycznymi postępowania z NIEBEZPIECZNYMI ODPADAMI.3. W przypadku wylania płynu należy postępować według następujących zaleceń:
- należy nosić odzież ochronną - rozbite szkło należy zebrać i wrzucić do pojemnika na NIEBEZPIECZNE ODPADY - zanieczyszczone powierzchnie należy spłukać dużą ilością zimnej wody - po opłukaniu powierzchnie te należy dokładnie wytrzeć, a materiały użyte do wycierania4. Jeśli dojdzie do kontaktu produktu Irinotecan-Ebewe ze skórą, miejsce to należy obficie przemyć
pod bieżącą wodą, a następnie umyć wodą z mydłem. W razie kontaktu leku z błonami śluzowymi, należy je natychmiast przemyć wodą. W razie uczucia dyskomfortu związanego z kontaktem leku ze skórą lub błonami śluzowymi, należy zgłosić się do lekarza.5. Jeśli dojdzie do kontaktu produktu Irinotecan-Ebewe z oczami, należy przemyć je dużą ilością
wody. Należy natychmiast zgłosić się do okulisty.Usuwanie Wszystkie materiały stosowane do przygotowania i podawania leku lub mające jakikolwiek kontakt z produktem Irinotecan-Ebewe należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi postępowania ze środkami cytotoksycznymi.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUEbewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 18249
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 3.06.2011 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.11.2017 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO29.04.2019 r.