Doxorubicinum Accord
Doxorubicini hydrochloridum
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2 mg/ml | Doxorubicini hydrochloridum 2 mg/ml
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Doxorubicinum Accord, 2 mg/ mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Doxorubicini hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie . Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Doksorubicyna należy do grupy leków nazywanych antracyklinami. Leki te są również znane jako leki przeciwnowotworowe lub chemioterapeutyczne, lub „chemia”. Leki te stosuje się w leczeniu różnych rodzajów raka, w celu opóźnienia lub zatrzymania rozwoju komórek rakowych. Aby osiągnąć lepsze wyniki i zmniejszyć działania niepożądane często stosuje się połączenie różnych leków przeciwnowotworowych.
Lek Doxorubicinum Accord stosuje się w leczeniu następujących typów raków: • rak piersi • rak tkanki łącznej, więzadeł, kości i mięśni (mięsak) • rak żołądka lub jelit • rak płuca • chłoniaki - nowotwory układu immunologicznego • białaczka, nowotwór, który powoduje zaburzenia produkcji komórek krwi • rak gruczołu tarczycy • zaawansowany rak jajnika i trzonu macicy (rak wyściółki macicy lub samej macicy) • rak pęcherza moczowego • zaawansowany nerwiak niedojrzały (neuroblastoma) (rak komórek nerwowych, zwykle występujący u dzieci) • złośliwy nowotwór nerki u dzieci (guz Wilmsa) • szpiczak (rak szpiku kostnego)
Kiedy nie stosować leku Doxorubicinum Accord
• jeśli pacjent ma uczulenie na doksorubicyny chlorowodorek lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) albo na inną antracyklinę, • jeśli u pacjenta występuje trwałe zahamowanie zdolności szpiku kostnego do wytwarzania komórek krwi (mielosupresja), • jeśli pacjent był wcześniej leczony doksorubicyną lub podobnymi chemioterapeutykami, takimi jak idarubicyna, epirubicyna lub daunorubicyna, ponieważ wcześniejsze leczenie tymi lekami może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Doxorubicinum Accord, • jeśli u pacjenta występuje jakakiekolwiek zakażenie, • jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, • jeśli pacjent miał zawał serca, • jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności serca, • jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia rytmu serca (arytmia), • jeśli pacjentka karmi piersią (patrz także punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”).
Leku nie należy podawać przez cewnik do pęcherza moczowego (cienka elastyczna rurka), w następujących przypadkach: • jeśli pacjent ma uczulenie na doksorubicyny chlorowodorek lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), antracendiony lub inne antracykliny, • jeśli u pacjenta występuje guz, który nacieka ścianę pęcherza moczowego, • jeśli u pacjenta występuje zakażenie dróg moczowych, • jeśli u pacjenta występuje zapalenie pęcherza moczowego, • jeśli u pacjenta występuje krew w moczu (krwiomocz), • jeśli u pacjenta występują trudności z wprowadzeniem cewnika, • jeśli pacjentka karmi piersią (patrz także punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości jakiekolwiek z poniżej wymienionych dolegliwości lub chorób należy poinformować o tym lekarza: - zmniejszenie wytwarzania komórek krwi w szpiku kostnym, - choroby serca, - zaburzenia wątroby, - zaburzenia nerek .
Należy również powiadomić lekarza, jeśli: - pacjent był uprzednio leczony doksorubicyną lub jakimkolwiek innym, podobnym lekiem przeciwnowotworowym (antracykliną) stosowaną w leczeniu raka, - pacjent był wcześniej poddany leczeniu napromienianiem górnej części ciała. - pacjent przyjmuje obecnie lub niedawno przyjmował trastuzumab (lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów). Trastuzumab może pozostawać w organizmie do 7 miesięcy. Ponieważ trastuzumab może wpływać na serce, nie należy stosować doksorubicyny przez okres do 7 miesięcy od zaprzestania stosowania trastuzumabu. Jeżeli doksorubicyna zostanie zastosowana wcześniej, należy uważnie monitorować czynność serca.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Doxorubicinum Accord i w jego trakcie, lekarz wykona następujące badania: - badanie morfologii krwi, - badanie czynności serca, wątroby i nerek.
Podczas leczenia doksorubicyną szpik kostny może nie wytwarzać wystarczającej liczby krwinek i płytek krwi, a ich liczba może ulec zmianie; z tego powodu przed i w trakcie każdego leczenia należy przeprowadzać badania krwi. W wyniku niedoboru krwinek i (lub) płytek krwi mogą wystąpić następujące objawy: gorączka, zakażenia, zatrucie krwi, krwawienie i uszkodzenie tkanek. W przypadku wystąpienia gorączki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Wysypka wzdłuż żyły, do której podaje się lek, występuje nierzadko i może po niej nastąpić zapalenie żyły. Może również wystąpić stwardnienie lub zgrubienie ściany żyły, szczególnie w przypadku wielokrotnego podawania leku do cienkiej żyły. W przypadku wycieku leku z naczynia krwionośnego do otaczających tkanek (wynaczynienie) może wystąpić miejscowy ból, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej (zapalenie tkanki łącznej) i uszkodzenie tkanek. Jeśli podczas wstrzyknięcia pojawi się uczucie pieczenia, należy poinformować pielęgniarkę. Należy natychmiast przerwać wlew i ponownie wprowadzić igłę do innej żyły.
Lekarz będzie dokładnie monitorował czynność serca w czasie leczenia, ze względu na to, że: • doksorubicyna może uszkadzać mięsień sercowy • leczenie doksorubicyną może prowadzić do niewydolności serca po podaniu określonej dawki kumulacyjnej (stopniowe podawanie dawek pojedynczych). • u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki mogące uszkadzać mięsień sercowy lub byli poddani radioterapii górnej części ciała ryzyko uszkodzenia mięśnia sercowego jest większe.
Generalnie nie zaleca się stosowania tego leku w skojarzeniu z żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Należy unikać kontaktu z osobami niedawno zaszczepionymi przeciwko polio.
Podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić zapalenie błon śluzowych (głównie jamy ustnej, rzadziej przełyku) obejmujące takie objawy jakból lub pieczenie, wysypka, powierzchowne owrzodzenie błony śluzowej (często na całej powierzchni języka lub pod językiem), krwawienie i zakażenie. Wszelkie stany zapalne w jamie ustnej zwykle pojawiają się wkrótce po podaniu leku, a w ciężkich przypadkach mogą w ciągu kilku dni przekształcić się w owrzodzenia błony śluzowej. W większości przypadków objawy niepożądane ustępują w ciągu 3 tygodni leczenia.
Mogą wystąpić nudności, wymioty i czasami biegunka. Można im zapobiegać lub je łagodzić poprzez odpowiednie leczenie zalecone przez lekarza.
Czerwone zabarwienie moczu (co jest normalne i związane z kolorem leku). Należy poinformować lekarza, jeśli to zabarwienie nie ustąpi w ciągu kilku dni lub jeśli pacjent uważa, że mocz zawiera krew. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią takie objawy.
Doksorubicyna może powodować zaburzenia płodności oraz może uszkadzać komórki rozrodcze. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez okres po zakończeniu leczenia doksorubicyną (patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”). Jeśli po leczeniu doksorubicyną pacjentka planuje zajść w ciążę, przed rozpoczęciem leczenia należy porozmawiać z lekarzem na temat konsultacji genetycznej i możliwości zachowania płodności.
Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości: • może wystąpić utrata włosów i zahamowanie wzrostu brody. To działanie niepożądane jest zwykle przemijające, a całkowity odrost włosów następuje w ciągu dwóch do trzech miesięcy po zakończeniu leczenia. • może wystąpić nagłe zaczerwienienie zwłaszcza twarzy, przebarwienie skóry i paznokci oraz nadwrażliwość na światło słoneczne. • w rzadkich przypadkach mogą wystąpić reakcje alergiczne (nadwrażliwość); objawy i oznaki tych reakcji mogą obejmować wysypkę oraz swędzenie ( świąd , pokrzywka), a także gorączkę, dreszcze i wstrząs anafilaktyczny.
Doxorubicinum Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Lek Doxorubicin Accord może powodować interakcje z następującymi lekami: • inne leki cytostatyczne (przeciwnowotworowe), np. trastuzumab, antracykliny (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyna, cyklofosfamid, cyklosporyna, cytarabina, dakarbazyna, daktynomycyna, fluorouracyl, mitomycyna C, taksany (np. paklitaksel), merkaptopuryna, metotreksat i streptozocyna • cyklosporyna może nasilić działanie doksorubicyny oraz może powodować długotrwałe zmniejszenie czynności szpiku kostnego i liczby komórek krwi (opisywano także śpiączkę i drgawki podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny i doksorubicyny) • leki kardioaktywne (leki stosowane w leczeniu chorób serca) np. leki blokujące kanał wapniowy, werapamil i digoksyna • inhibitory cytochromu P-450 (leki hamujące działanie ważnej dla detoksykacji organizmu substancji, cytochromu P-450: np. cymetydyna), leki indukujące cytochrom P-450 (np. ryfampicyna, barbiturany, w tym fenobarbital) • leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, walproinian) • leki przeciwpsychotyczne: klozapina (lek stosowany w leczeniu schizofrenii) • warfaryna (lek przeciwzakrzepowy) • leki przeciwretrowirusowe (leki stosowane w zakażeniach szczególnymi rodzaj ami wirusów) • chloramfenikol i sulfonamidy (leki stosowane w zakażeniach bakteryjnych ) • amfoterycyna B (lek stosowany w leczeniu chorób grzybiczych) • szczepionki zawierające żywe drobnoustroje (np. polio [zapalenie rdzenia kręgowego], malaria) • niektóre leki wpływają na stężenie i działanie kliniczne doksorubicyny (np. ziele dziurawca zwyczajnego) • paklitaksel: może nasilić działanie doksorubicyny.
Należy pamiętać, że może się to odnosić również do niedawno stosowanych leków.
Ciąża , karmienie piersią i wpływ na płodność
Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
W badaniach na zwierzętach wykazano, że doksorubicyna przenika przez łożysko i uszkadza płód. Jeśli pacjentka jest w ciąży, lekarz przepisuje doksorubicynę tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne szkody dla nienarodzonego dziecka. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że jest w ciąży.
Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia doksorubicyną ani przez 7 miesięcy od zakończenia leczenia. Mężczyźni powinni podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby mieć pewność, że partnerka nie zajdzie w ciążę w trakcie leczenia doksorubicyną ani przez 4 miesięce od zakończenia leczenia.
Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Doxorubicinum Accord i przez co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Lek może przedostać się do organizmu dziecka wraz z mlekiem matki i może mieć szkodliwy wpływ na dziecko.
Wpływ na płodność Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej nie płodności w wyniku leczenia doksorubicyną.
Jeżeli po zakończeniu leczenia pacjenci rozważają możliwość posiadania potomstwa, należy omówić to z lekarzem.
Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Ponieważ po podaniu leku często występują nudności i wymioty, odradza się prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.
Lek Doxorubicinum Accord zawiera sód Ten lek zawiera 0,15 mmol (3,5 mg) sodu na mililitr. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Różne wielkości opakowań tego produktu leczniczego zawierają następujące ilości sodu:
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej 5 mL fiolce, co oznacza, że lek uznaje się za „ wolny od sodu”.
Ten lek zawiera 35,42 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce o pojemności dorosłej.
Ten lek zawiera 88,55 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce o pojemności dorosłej.
Ten lek zawiera 177,10 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce o pojemności dorosłej.
Ten lek zawiera 354,20 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce o pojemności dorosłej.
Sposób i drogi podania Lek Doksorubicinum Accord należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.
Dawka leku zostanie ustalona przez lekarza. Leku nie należy przyjmować bez omówienia tego z lekarzem. Lek będzie podawany w postaci wlewu dożylnego do naczynia krwionośnego pod nadzorem lekarzy specjalistów. Pacjent będzie poddany regularnej kontroli w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. U pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego może być konieczne podanie leku do pęcherza moczowego.
Dawkowanie Dawka leku jest zazwyczaj obliczana na podstawie powierzchni ciała pacjenta. Dawka 60-75 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała może być powtarzana co 3 tygodnie, jeśli lek stosuje się w monoterapii. W przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi konieczne może okazać się zmniejszenie dawki do 30-60 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała i zwiększenie odstępu między leczeniem. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować. W przypadku stosowania leku raz na tydzień zaleca się stosowanie dawki wynoszącej od 15-20 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy zmniejszyć dawkę leku. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować.
Dzieci , pacjenci w podeszłym wieku i (lub) po radioterapii Zmniejszenie dawki może być również konieczne u dzieci, pacjentów w wieku podeszłym lub pacjentów, uprzednio leczonych radioterapią. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować.
Pacjenci z zahamowaniem czynności szpiku kostnego Może być konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować.
Pacjenci otyli U pacjentów otyłych konieczne może być zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować i jak często.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Doxorubicinum Accord Lekarz lub pielęgniarka będzie dokładnie monitorować pacjenta w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. Objawy przedawkowania są najczęściej rozszerzeniem możliwych działań niepożądanych doksorubicyny. W szczególności dotyczy to zmian wskaźników krwi, żołądka i jelit i chorób serca. Zaburzenia mięśnia sercowego mogą występować nawet do 6 miesięcy po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania lekarz podejmie odpowiednie środki . Może być konieczne przetoczenie krwi i (lub) leczenie antybiotykami. Należy powiedzieć lekarz owi, jeśli wystąpią jakie kolwiek objawy niepożądane.
Pominięcie zastosowania dawki leku Doxorubicinum Accord Lekarz zdecyduje o czasie trwania terapii lekiem Doxorubicinum Accord. Jeśli leczenie jest przerwane przed zalecanym terminem zakończenia, skuteczność doksorubicyny może być mniejsza. Przed zaprzestaniem stosowania leku należy poradzić się lekarza.
Przerwanie stosowania leku Doxorubicinum Accord W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
U niektórych osób lek ten może powodować potencjalnie zagrażającą życiu ciężką reakcję alergiczną (anafilaksję). Jeżeli pacjent zauważy nagłe pojawienie się trudności w oddychaniu, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, obrzęk twarzy i gardła oraz ogólne złe samopoczucie (wstrząs).
Doksorubicyna znacząco zmniejsza zdolność układu odpornościowego do odpowiedzi, dlatego istnieje duże ryzyko zakażeń, co może prowadzić do uogólnionego zakażenia związanego z przedostaniem się drobnoustrojów do krwi (zatrucie krwi). W przypadku wysokiej gorączki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ zatrucie krwi może prowadzić do śmierci.
Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić, to: Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób • Zakażenie • Utrata apetytu (anoreksja) • Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych • Biegunka • Nudności lub wymioty • Zmniejszenie liczby komórek krwi: czerwonych krwinek (niedokrwistość), wszystkich lub niektórych białych krwinek (leukopenia, neutropenia) i płytek krwi (trombocytopenia) • Zaczerwienienie, obrzęk, drętwienie, ból i mrowienie dłoni oraz stóp (erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa lub rumień akralny) • Wypadanie włosów na głowie i ciele (łysienie i zahamowanie wzrostu brody) • Gorączka, uczucie osłabienia (astenia), dreszcze • Nieprawidłowy zapis EKG (badanie czynności elektrycznej serca) • Bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory • Zmiany aktywności enzymów wątrobowych (transaminaz) • Zwiększenie masy ciała u pacjentek z wczesnym stadium raka piersi • Uszkodzenie mięśnia sercowego (kardiotoksyczność)
Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób • Zapalenie spojówek, tj. błony pokrywającej przód oka i wewnętrzną stronę powiek • Zmiany czynności serca, zwłaszcza rytmu serca (tachykardia zatokowa), zmniejszenie ilości krwi pompowanej przez serce do organizmu (zastoinowa niewydolność serca) • Zapalenie przełyku • Ból brzucha • Swędząca wysypka, wysypka, przebarwienia (nadmierna pigmentacja) skóry i paznokci • Zatrucie krwi • W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić zaczerwienienie i obrzęk • Miejscowe działania niepożądane po podaniu do pęcherza, takie jak zapalenie pęcherza (chemiczne zapalenie pęcherza moczowego)
Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób • Zator ( zakrzep w naczyniu krwionośnym)
Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób • Białaczka wtórna (nowotwór krwi powstały w wyniku leczenia innego nowotworu), gdy doksorubicyna jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, które uszkadzają DNA • Zespół rozpadu guza (powikłanie po chemioterapii spowodowane produktami rozkładu obumierających komórek nowotworowych, które mogą wpływać np. na krew i nerki).
Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych • Odwodnienie • Zwiększone stężenie mocznika we krwi (hiperurykemia) • Nowotwór krwi (ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa) • Wstrząs • Zapalenie powierzchni rogówki, zwiększone wytwarzanie łez • Zwiększona częstość akcji serca (tachyarytmia), zaburzenia przewodzenia czynności elektrycznej serca (blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa) • Zapalenie żył, całkowita niedrożność żył (zakrzepowe zapalenie żył), uderzenia gorąca, krwawienie (krwotok) • Podrażnienie lub krwawienie w obrębie jelit, bolesność lub owrzodzenie jamy ustnej, które mogą pojawić się dopiero po 3-10 dniach od zabiegu, przebarwienia wewnątrz jamy ustnej • Zwiększona wrażliwość skóry na światło słoneczne • Zapalenie jelita grubego (okrężnicy) i zapalenie błony śluzowej żołądka • Świąd skóry i inne choroby skóry • Nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych) • Czerwone zabarwienie moczu • U kobiet może również wystąpić zatrzymanie miesiączki, ale po zaprzestaniu leczenia miesiączki powinny powrócić do normy. W niektórych przypadkach może wystąpić wczesna menopauza. • U mężczyzn doksorubicyna może powodować brak lub zmniejszenie liczby plemników (oligospermia, azoospermia), ale stan ten może powrócić do normy po zaprzestaniu leczenia. • Nudności lub złe samopoczucie • Toksyczny wpływ na wątrobę • Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych • Stan, w którym nerki przestają pracować (ostra niewydolność nerek) • Duszność spowodowana skurczem mięśni dróg oddechowych (skurcz oskrzeli).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub tekturowym pudełku po ‘Termin ważności (EXP) ’. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Nie stosować tego leku w przypadku zaobserwowania, że roztwór nie jest klarowny, czerwony i wolny od cząstek stałych.Wyłącznie do jednorazowego użycia.
Leków nie należy wyrzucac do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Należy przestrzegać instrukcji dotyczących przygotowywania i stosowania leków cytotoksycznych.
Fiolki nieotwarte: 18 miesięcy
Fiolki otwarte: Lek należy zużyć bezpośrednio po otwarciu fiolki. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną leku przygotowanego w zabezpieczonych przed światłem pojemnikach szklanych przez okres do 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez okres do 7 dni w temperaturze 25°C, po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań i glukozy do wstrzykiwań.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeżeli lek nie zostanie zużyty natychmiast to za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu odpowiada użytkownik. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.
Co zawiera lek Doxorubicinum Accord Substancją czynną leku jest doksorubicyny chlorowodorek. Każdy mL zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Każda fiolka o pojemności 5 mL zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 10 mL zawiera 20 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 25 mL zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 100 mL zawiera 200 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Pozostałe składniki to: sodu chlorek, kwas solny (do u stalenia pH) i woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Doxorubicinum Accord i co zawiera opakowanie Lek Doxorubicinum Accord jest klarownym roztworem o barwie czerwonej, zasadniczo wolnym od cząsteczek stałych.
Wielkości opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00
Wytwórca/Importer Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Holandia
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami:
Kraj Nazwa własna Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Doxorubicin 2 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Austria Doxorubicin Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgia Doxorubicin Accord Healthcare 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion / concentraat voor oplossing voor infusie/ Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Bułgaria Доксорубицин Акорд 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор Niemcy Doxorubicin Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dania Doxorubicin Accord Estonia Doxorubicin Accord 2 mg/ml Hiszpania Doxorubicin Accord 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión Finlandia Doxorubicin Accord 2 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten/koncentrat till infusionsvätska, lösning Węgry Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Irlandia Doxorubicin 2 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Włochy Doxorubicina AHCL Litwa Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Łotwa Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Holandia Doxorubicin Accord 2 mg/ml Concentraat voor oplossing voor infusie Norwegia Doxorubicin Accord 2 mg/ml konsentrat til infusjonsvæke Polska Doxorubicinum Accord Portugalia Doxorrubicina Accord Rumunia Doxorubicinã Accord 2 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilã Szwecja Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Słowenia Doksorubicin Accord 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Data ostatniej aktualizacji ulotki: listopad 2023 Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego
Dawkowanie i sposób podawania Doksorubicynę w postaci roztworu do infuzji należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego, mającego duże doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Pacjenci muszą być także regularnie i dokładnie monitorowani w trakcie leczenia.
Z powodu ryzyka często powodującej zgon kardiomiopatii, ryzyko i korzyści dla danego pacjenta powinny być ocenione przed każdym podaniem.
Doksorubicynę podaje się dożylnie i do pęcherza moczowego. Nie wolno jej podawać doustnie, podskórnie, domięśniowo lub dokanałowo. Doksorubicynę można podawać w bolusie trwającym kilka minut, w krótkim wlewie trwającym do godziny lub we wlewie ciągłym nie dłuższym niż 96 godzin.
Roztwór podaje się przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/mL) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy (50 mg/mL) do wstrzykiwań w ciągu 3 do które mogą prowadzić do miejscowego, ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanek. Nie zaleca się wykonywania bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego, ze względu na możliwość wynaczynienia, które może wystąpić nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi przez igłę.
Podanie dożylne Dawka doksorubicyny zależy od schematu dawkowania, stanu ogólnego i wcześniejszego leczenia pacjenta. Dawka chlorowodorku doksorubicyny może się różnić w zależności od wskazania (guzy lite lub ostra białaczka) oraz zastosowanego określonego schematu leczenia (lek może być podawany w monoterapii, w skojarzeniu z innymi środkami cytotoksycznymi lub jako część wielodyscyplinarnej procedury, która obejmuje połączenie chemioterapii, zabiegu chirurgicznego i radioterapii oraz leczenia hormonalnego).
Monoterapia Dawka jest zazwyczaj obliczana na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 ). Na tej podstawie, w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii, zalecana dawka wynosi 60-75 mg/m 2
powierzchni ciała (pc.), co trzy tygodnie.
Schemat leczenia skojarzonego W przypadku podawania chlorowodorku doksorubicyny jednocześnie z innymi środkami przeciwnowotworowymi o nakładającej się toksyczności, takimi jak duże dawki dożylne cyklofosfamidu lub związkami pochodnymi antracyklin, takimi jak daunorubicyna, idarubicyna i (lub) epirubicyna, dawkowanie doksorubicyny należy zmniejszyć do 30-60 mg/m 2
U pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki produktu leczniczego (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku) alternatywne dawkowanie wynosi 15-20 mg/m² powierzchni ciała na tydzień.
Podanie do pęcherza moczowego Doksorubicyna może być stosowana w postaci wlewki do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego lub w profilaktyce wznowy guza po przezcewkowej resekcji u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu. W miejscowym leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego zaleca się podanie we wlewce do pęcherza moczowego dawki chlorowodorku doksorubicyny 30-50 mg w 25-50 mL 0,9% roztworu chlorku sodu (soli fizjologicznej) do wstrzykiwań (9 mg/ mL). Optymalne stężenie wynosi 1 mg/ mL. Zwykle roztwór należy utrzymywać w pęcherzu moczowym przez 1 do 2 godzin. W tym czasie pacjenta należy obracać o 90° co 15 minut. W celu uniknięcia zbędnego rozcieńczenia moczem, pacjent nie powinien przyjmować żadnych płynów przez 12 godzin przed leczeniem (co powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 mL/h). Wlew ka moż e być powtarzana w odstępach od jednego tygodnia do jednego miesiąca w zależności od tego czy leczenie jest terapeutyczne czy profilaktyczne.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, eliminacja produktu leczniczego może ulec opóźnieniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub zahamowaniem przepływu żółci, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich skutków wtórnych.
Ogólne zalecenia modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są oparte na stężeniu bilirubiny w surowicy:
Stężenie bilirubiny w surowicy Dawka zalecana 1,2 – 3,0 mg/ 100 mL 50% 3,1 – 5,0 mg/ 100 mL 25%
Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (GFR < 10 mL/min) należy podać jedynie 75% planowanej dawki. Aby uniknąć kardiomiopatii, zaleca się, aby skumulowana całkowita dawka dożywotnia doksorubicyny (w tym leków pokrewnych, takich jak daunorubicyna) nie przekraczała 450-550 mg/m 2
powierzchni ciała. U pacjentów z współistniejącą chorobą serca poddawanych napromienianiu śródpiersia i (lub) serca przed leczeniem środkami alkilującymi oraz u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (z nadciśnieniem tętniczym od > 5 lat, z przebytą chorobą wieńcową, zastawkową lub mięśnia sercowego, w wieku powyżej 70 lat) nie należy przekraczać maksymalnej dawki całkowitej wynoszącej 400 mg/m 2
Dawkowanie u dzieci Może być konieczne zmniejszenie dawki u dzieci. Należy zapoznać się z protokołami leczenia i specjalistycznym piśmiennictwem.
Pacjenci otyli i pacjenci z naciekiem nowotworowym szpiku kostnego U pacjentów otyłych i pacjentów z nowotworowym naciekiem szpiku kostnego może zaistnieć konieczność rozważenia zmniejszenia dawki początkowej lub wydłużenia odstępu między dawkami.
Niezgodności farmaceutyczne Doksorubicyny nie należy mieszać z heparyną, ponieważ może wytrącić się osad, ani nie należy jej mieszać z 5-fluorouracylem, ponieważ może nastąpić degradacja. Należy unikać długotrwałego kontaktu z jakimkolwiek roztworem o odczynie zasadowym, gdyż może to spowodować hydrolizę leku. Do czasu uzyskania szczegółowych informacji na temat zgodności dotyczących mieszalności, doksorubicyny nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi niż 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań i 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań.
Przygotowane roztwory do wlewu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu leczniczego przygotowanego w zabezpieczonych przed światłem pojemnikach szklanych przez okres do 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez okres do 7 dni w temperaturze 25°C, po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań i 5% glukozy .
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast to za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu odpowiada użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Usuwanie pozostałości produktu leczniczego Pozostałości produktu leczniczego, jak również wszystkie materiały użyte do rozcieńczenia i podania należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami szpitalnymi dotyczącymi postępowania ze środkami cytotoksycznymi, z uwzględnieniem obecnych przepisów dotyczących usuwania odpadów niebezpiecznych.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Okres ważności i warunki przechowywania Fiolki nieotwarte: 18 miesięcy. Fiolki otwarte: Produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po otwarciu fiolki. Przechowywać w lodówce (2 ̊C – 8 ̊C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Doxorubicinum Accord, 2 mg/ mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Doxorubicini hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie . Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Doxorubicinum Accord i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Doxorubicinum Accord
3. Jak stosować lek Doxorubicinum Accord
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Doxorubicinum Accord
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Doxorubicinum Accord i w jakim celu się go stosuje
Doksorubicyna należy do grupy leków nazywanych antracyklinami. Leki te są również znane jako leki przeciwnowotworowe lub chemioterapeutyczne, lub „chemia”. Leki te stosuje się w leczeniu różnych rodzajów raka, w celu opóźnienia lub zatrzymania rozwoju komórek rakowych. Aby osiągnąć lepsze wyniki i zmniejszyć działania niepożądane często stosuje się połączenie różnych leków przeciwnowotworowych.
Lek Doxorubicinum Accord stosuje się w leczeniu następujących typów raków: • rak piersi • rak tkanki łącznej, więzadeł, kości i mięśni (mięsak) • rak żołądka lub jelit • rak płuca • chłoniaki - nowotwory układu immunologicznego • białaczka, nowotwór, który powoduje zaburzenia produkcji komórek krwi • rak gruczołu tarczycy • zaawansowany rak jajnika i trzonu macicy (rak wyściółki macicy lub samej macicy) • rak pęcherza moczowego • zaawansowany nerwiak niedojrzały (neuroblastoma) (rak komórek nerwowych, zwykle występujący u dzieci) • złośliwy nowotwór nerki u dzieci (guz Wilmsa) • szpiczak (rak szpiku kostnego)
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Doxorubicinum Accord
Kiedy nie stosować leku Doxorubicinum Accord
• jeśli pacjent ma uczulenie na doksorubicyny chlorowodorek lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) albo na inną antracyklinę, • jeśli u pacjenta występuje trwałe zahamowanie zdolności szpiku kostnego do wytwarzania komórek krwi (mielosupresja), • jeśli pacjent był wcześniej leczony doksorubicyną lub podobnymi chemioterapeutykami, takimi jak idarubicyna, epirubicyna lub daunorubicyna, ponieważ wcześniejsze leczenie tymi lekami może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Doxorubicinum Accord, • jeśli u pacjenta występuje jakakiekolwiek zakażenie, • jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, • jeśli pacjent miał zawał serca, • jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności serca, • jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia rytmu serca (arytmia), • jeśli pacjentka karmi piersią (patrz także punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”).
Leku nie należy podawać przez cewnik do pęcherza moczowego (cienka elastyczna rurka), w następujących przypadkach: • jeśli pacjent ma uczulenie na doksorubicyny chlorowodorek lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), antracendiony lub inne antracykliny, • jeśli u pacjenta występuje guz, który nacieka ścianę pęcherza moczowego, • jeśli u pacjenta występuje zakażenie dróg moczowych, • jeśli u pacjenta występuje zapalenie pęcherza moczowego, • jeśli u pacjenta występuje krew w moczu (krwiomocz), • jeśli u pacjenta występują trudności z wprowadzeniem cewnika, • jeśli pacjentka karmi piersią (patrz także punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości jakiekolwiek z poniżej wymienionych dolegliwości lub chorób należy poinformować o tym lekarza: - zmniejszenie wytwarzania komórek krwi w szpiku kostnym, - choroby serca, - zaburzenia wątroby, - zaburzenia nerek .
Należy również powiadomić lekarza, jeśli: - pacjent był uprzednio leczony doksorubicyną lub jakimkolwiek innym, podobnym lekiem przeciwnowotworowym (antracykliną) stosowaną w leczeniu raka, - pacjent był wcześniej poddany leczeniu napromienianiem górnej części ciała. - pacjent przyjmuje obecnie lub niedawno przyjmował trastuzumab (lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów). Trastuzumab może pozostawać w organizmie do 7 miesięcy. Ponieważ trastuzumab może wpływać na serce, nie należy stosować doksorubicyny przez okres do 7 miesięcy od zaprzestania stosowania trastuzumabu. Jeżeli doksorubicyna zostanie zastosowana wcześniej, należy uważnie monitorować czynność serca.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Doxorubicinum Accord i w jego trakcie, lekarz wykona następujące badania: - badanie morfologii krwi, - badanie czynności serca, wątroby i nerek.
Podczas leczenia doksorubicyną szpik kostny może nie wytwarzać wystarczającej liczby krwinek i płytek krwi, a ich liczba może ulec zmianie; z tego powodu przed i w trakcie każdego leczenia należy przeprowadzać badania krwi. W wyniku niedoboru krwinek i (lub) płytek krwi mogą wystąpić następujące objawy: gorączka, zakażenia, zatrucie krwi, krwawienie i uszkodzenie tkanek. W przypadku wystąpienia gorączki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Wysypka wzdłuż żyły, do której podaje się lek, występuje nierzadko i może po niej nastąpić zapalenie żyły. Może również wystąpić stwardnienie lub zgrubienie ściany żyły, szczególnie w przypadku wielokrotnego podawania leku do cienkiej żyły. W przypadku wycieku leku z naczynia krwionośnego do otaczających tkanek (wynaczynienie) może wystąpić miejscowy ból, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej (zapalenie tkanki łącznej) i uszkodzenie tkanek. Jeśli podczas wstrzyknięcia pojawi się uczucie pieczenia, należy poinformować pielęgniarkę. Należy natychmiast przerwać wlew i ponownie wprowadzić igłę do innej żyły.
Lekarz będzie dokładnie monitorował czynność serca w czasie leczenia, ze względu na to, że: • doksorubicyna może uszkadzać mięsień sercowy • leczenie doksorubicyną może prowadzić do niewydolności serca po podaniu określonej dawki kumulacyjnej (stopniowe podawanie dawek pojedynczych). • u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leki mogące uszkadzać mięsień sercowy lub byli poddani radioterapii górnej części ciała ryzyko uszkodzenia mięśnia sercowego jest większe.
Generalnie nie zaleca się stosowania tego leku w skojarzeniu z żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Należy unikać kontaktu z osobami niedawno zaszczepionymi przeciwko polio.
Podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić zapalenie błon śluzowych (głównie jamy ustnej, rzadziej przełyku) obejmujące takie objawy jakból lub pieczenie, wysypka, powierzchowne owrzodzenie błony śluzowej (często na całej powierzchni języka lub pod językiem), krwawienie i zakażenie. Wszelkie stany zapalne w jamie ustnej zwykle pojawiają się wkrótce po podaniu leku, a w ciężkich przypadkach mogą w ciągu kilku dni przekształcić się w owrzodzenia błony śluzowej. W większości przypadków objawy niepożądane ustępują w ciągu 3 tygodni leczenia.
Mogą wystąpić nudności, wymioty i czasami biegunka. Można im zapobiegać lub je łagodzić poprzez odpowiednie leczenie zalecone przez lekarza.
Czerwone zabarwienie moczu (co jest normalne i związane z kolorem leku). Należy poinformować lekarza, jeśli to zabarwienie nie ustąpi w ciągu kilku dni lub jeśli pacjent uważa, że mocz zawiera krew. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią takie objawy.
Doksorubicyna może powodować zaburzenia płodności oraz może uszkadzać komórki rozrodcze. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez okres po zakończeniu leczenia doksorubicyną (patrz punkt „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”). Jeśli po leczeniu doksorubicyną pacjentka planuje zajść w ciążę, przed rozpoczęciem leczenia należy porozmawiać z lekarzem na temat konsultacji genetycznej i możliwości zachowania płodności.
Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości: • może wystąpić utrata włosów i zahamowanie wzrostu brody. To działanie niepożądane jest zwykle przemijające, a całkowity odrost włosów następuje w ciągu dwóch do trzech miesięcy po zakończeniu leczenia. • może wystąpić nagłe zaczerwienienie zwłaszcza twarzy, przebarwienie skóry i paznokci oraz nadwrażliwość na światło słoneczne. • w rzadkich przypadkach mogą wystąpić reakcje alergiczne (nadwrażliwość); objawy i oznaki tych reakcji mogą obejmować wysypkę oraz swędzenie ( świąd , pokrzywka), a także gorączkę, dreszcze i wstrząs anafilaktyczny.
Doxorubicinum Accord a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Lek Doxorubicin Accord może powodować interakcje z następującymi lekami: • inne leki cytostatyczne (przeciwnowotworowe), np. trastuzumab, antracykliny (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyna, cyklofosfamid, cyklosporyna, cytarabina, dakarbazyna, daktynomycyna, fluorouracyl, mitomycyna C, taksany (np. paklitaksel), merkaptopuryna, metotreksat i streptozocyna • cyklosporyna może nasilić działanie doksorubicyny oraz może powodować długotrwałe zmniejszenie czynności szpiku kostnego i liczby komórek krwi (opisywano także śpiączkę i drgawki podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny i doksorubicyny) • leki kardioaktywne (leki stosowane w leczeniu chorób serca) np. leki blokujące kanał wapniowy, werapamil i digoksyna • inhibitory cytochromu P-450 (leki hamujące działanie ważnej dla detoksykacji organizmu substancji, cytochromu P-450: np. cymetydyna), leki indukujące cytochrom P-450 (np. ryfampicyna, barbiturany, w tym fenobarbital) • leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, walproinian) • leki przeciwpsychotyczne: klozapina (lek stosowany w leczeniu schizofrenii) • warfaryna (lek przeciwzakrzepowy) • leki przeciwretrowirusowe (leki stosowane w zakażeniach szczególnymi rodzaj ami wirusów) • chloramfenikol i sulfonamidy (leki stosowane w zakażeniach bakteryjnych ) • amfoterycyna B (lek stosowany w leczeniu chorób grzybiczych) • szczepionki zawierające żywe drobnoustroje (np. polio [zapalenie rdzenia kręgowego], malaria) • niektóre leki wpływają na stężenie i działanie kliniczne doksorubicyny (np. ziele dziurawca zwyczajnego) • paklitaksel: może nasilić działanie doksorubicyny.
Należy pamiętać, że może się to odnosić również do niedawno stosowanych leków.
Ciąża , karmienie piersią i wpływ na płodność
Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
W badaniach na zwierzętach wykazano, że doksorubicyna przenika przez łożysko i uszkadza płód. Jeśli pacjentka jest w ciąży, lekarz przepisuje doksorubicynę tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne szkody dla nienarodzonego dziecka. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że jest w ciąży.
Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia doksorubicyną ani przez 7 miesięcy od zakończenia leczenia. Mężczyźni powinni podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby mieć pewność, że partnerka nie zajdzie w ciążę w trakcie leczenia doksorubicyną ani przez 4 miesięce od zakończenia leczenia.
Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Doxorubicinum Accord i przez co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Lek może przedostać się do organizmu dziecka wraz z mlekiem matki i może mieć szkodliwy wpływ na dziecko.
Wpływ na płodność Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej nie płodności w wyniku leczenia doksorubicyną.
Jeżeli po zakończeniu leczenia pacjenci rozważają możliwość posiadania potomstwa, należy omówić to z lekarzem.
Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Ponieważ po podaniu leku często występują nudności i wymioty, odradza się prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.
Lek Doxorubicinum Accord zawiera sód Ten lek zawiera 0,15 mmol (3,5 mg) sodu na mililitr. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Różne wielkości opakowań tego produktu leczniczego zawierają następujące ilości sodu:
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej 5 mL fiolce, co oznacza, że lek uznaje się za „ wolny od sodu”.
Ten lek zawiera 35,42 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce o pojemności dorosłej.
Ten lek zawiera 88,55 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce o pojemności dorosłej.
Ten lek zawiera 177,10 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce o pojemności dorosłej.
Ten lek zawiera 354,20 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce o pojemności dorosłej.
3. Jak stosować lek Doxorubicinum Accord
Sposób i drogi podania Lek Doksorubicinum Accord należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.
Dawka leku zostanie ustalona przez lekarza. Leku nie należy przyjmować bez omówienia tego z lekarzem. Lek będzie podawany w postaci wlewu dożylnego do naczynia krwionośnego pod nadzorem lekarzy specjalistów. Pacjent będzie poddany regularnej kontroli w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. U pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego może być konieczne podanie leku do pęcherza moczowego.
Dawkowanie Dawka leku jest zazwyczaj obliczana na podstawie powierzchni ciała pacjenta. Dawka 60-75 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała może być powtarzana co 3 tygodnie, jeśli lek stosuje się w monoterapii. W przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi konieczne może okazać się zmniejszenie dawki do 30-60 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała i zwiększenie odstępu między leczeniem. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować. W przypadku stosowania leku raz na tydzień zaleca się stosowanie dawki wynoszącej od 15-20 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy zmniejszyć dawkę leku. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować.
Dzieci , pacjenci w podeszłym wieku i (lub) po radioterapii Zmniejszenie dawki może być również konieczne u dzieci, pacjentów w wieku podeszłym lub pacjentów, uprzednio leczonych radioterapią. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować.
Pacjenci z zahamowaniem czynności szpiku kostnego Może być konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować.
Pacjenci otyli U pacjentów otyłych konieczne może być zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami. Lekarz zaleci jaką dawkę leku należy przyjmować i jak często.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Doxorubicinum Accord Lekarz lub pielęgniarka będzie dokładnie monitorować pacjenta w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. Objawy przedawkowania są najczęściej rozszerzeniem możliwych działań niepożądanych doksorubicyny. W szczególności dotyczy to zmian wskaźników krwi, żołądka i jelit i chorób serca. Zaburzenia mięśnia sercowego mogą występować nawet do 6 miesięcy po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania lekarz podejmie odpowiednie środki . Może być konieczne przetoczenie krwi i (lub) leczenie antybiotykami. Należy powiedzieć lekarz owi, jeśli wystąpią jakie kolwiek objawy niepożądane.
Pominięcie zastosowania dawki leku Doxorubicinum Accord Lekarz zdecyduje o czasie trwania terapii lekiem Doxorubicinum Accord. Jeśli leczenie jest przerwane przed zalecanym terminem zakończenia, skuteczność doksorubicyny może być mniejsza. Przed zaprzestaniem stosowania leku należy poradzić się lekarza.
Przerwanie stosowania leku Doxorubicinum Accord W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
U niektórych osób lek ten może powodować potencjalnie zagrażającą życiu ciężką reakcję alergiczną (anafilaksję). Jeżeli pacjent zauważy nagłe pojawienie się trudności w oddychaniu, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, obrzęk twarzy i gardła oraz ogólne złe samopoczucie (wstrząs).
Doksorubicyna znacząco zmniejsza zdolność układu odpornościowego do odpowiedzi, dlatego istnieje duże ryzyko zakażeń, co może prowadzić do uogólnionego zakażenia związanego z przedostaniem się drobnoustrojów do krwi (zatrucie krwi). W przypadku wysokiej gorączki należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, ponieważ zatrucie krwi może prowadzić do śmierci.
Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić, to: Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób • Zakażenie • Utrata apetytu (anoreksja) • Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych • Biegunka • Nudności lub wymioty • Zmniejszenie liczby komórek krwi: czerwonych krwinek (niedokrwistość), wszystkich lub niektórych białych krwinek (leukopenia, neutropenia) i płytek krwi (trombocytopenia) • Zaczerwienienie, obrzęk, drętwienie, ból i mrowienie dłoni oraz stóp (erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa lub rumień akralny) • Wypadanie włosów na głowie i ciele (łysienie i zahamowanie wzrostu brody) • Gorączka, uczucie osłabienia (astenia), dreszcze • Nieprawidłowy zapis EKG (badanie czynności elektrycznej serca) • Bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory • Zmiany aktywności enzymów wątrobowych (transaminaz) • Zwiększenie masy ciała u pacjentek z wczesnym stadium raka piersi • Uszkodzenie mięśnia sercowego (kardiotoksyczność)
Często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób • Zapalenie spojówek, tj. błony pokrywającej przód oka i wewnętrzną stronę powiek • Zmiany czynności serca, zwłaszcza rytmu serca (tachykardia zatokowa), zmniejszenie ilości krwi pompowanej przez serce do organizmu (zastoinowa niewydolność serca) • Zapalenie przełyku • Ból brzucha • Swędząca wysypka, wysypka, przebarwienia (nadmierna pigmentacja) skóry i paznokci • Zatrucie krwi • W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić zaczerwienienie i obrzęk • Miejscowe działania niepożądane po podaniu do pęcherza, takie jak zapalenie pęcherza (chemiczne zapalenie pęcherza moczowego)
Niezbyt często: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób • Zator ( zakrzep w naczyniu krwionośnym)
Rzadko: mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób • Białaczka wtórna (nowotwór krwi powstały w wyniku leczenia innego nowotworu), gdy doksorubicyna jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, które uszkadzają DNA • Zespół rozpadu guza (powikłanie po chemioterapii spowodowane produktami rozkładu obumierających komórek nowotworowych, które mogą wpływać np. na krew i nerki).
Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych • Odwodnienie • Zwiększone stężenie mocznika we krwi (hiperurykemia) • Nowotwór krwi (ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa) • Wstrząs • Zapalenie powierzchni rogówki, zwiększone wytwarzanie łez • Zwiększona częstość akcji serca (tachyarytmia), zaburzenia przewodzenia czynności elektrycznej serca (blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa) • Zapalenie żył, całkowita niedrożność żył (zakrzepowe zapalenie żył), uderzenia gorąca, krwawienie (krwotok) • Podrażnienie lub krwawienie w obrębie jelit, bolesność lub owrzodzenie jamy ustnej, które mogą pojawić się dopiero po 3-10 dniach od zabiegu, przebarwienia wewnątrz jamy ustnej • Zwiększona wrażliwość skóry na światło słoneczne • Zapalenie jelita grubego (okrężnicy) i zapalenie błony śluzowej żołądka • Świąd skóry i inne choroby skóry • Nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych) • Czerwone zabarwienie moczu • U kobiet może również wystąpić zatrzymanie miesiączki, ale po zaprzestaniu leczenia miesiączki powinny powrócić do normy. W niektórych przypadkach może wystąpić wczesna menopauza. • U mężczyzn doksorubicyna może powodować brak lub zmniejszenie liczby plemników (oligospermia, azoospermia), ale stan ten może powrócić do normy po zaprzestaniu leczenia. • Nudności lub złe samopoczucie • Toksyczny wpływ na wątrobę • Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych • Stan, w którym nerki przestają pracować (ostra niewydolność nerek) • Duszność spowodowana skurczem mięśni dróg oddechowych (skurcz oskrzeli).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Doxorubicinum Accord
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub tekturowym pudełku po ‘Termin ważności (EXP) ’. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Nie stosować tego leku w przypadku zaobserwowania, że roztwór nie jest klarowny, czerwony i wolny od cząstek stałych.Wyłącznie do jednorazowego użycia.
Leków nie należy wyrzucac do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Należy przestrzegać instrukcji dotyczących przygotowywania i stosowania leków cytotoksycznych.
Fiolki nieotwarte: 18 miesięcy
Fiolki otwarte: Lek należy zużyć bezpośrednio po otwarciu fiolki. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną leku przygotowanego w zabezpieczonych przed światłem pojemnikach szklanych przez okres do 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez okres do 7 dni w temperaturze 25°C, po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań i glukozy do wstrzykiwań.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeżeli lek nie zostanie zużyty natychmiast to za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu odpowiada użytkownik. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Doxorubicinum Accord Substancją czynną leku jest doksorubicyny chlorowodorek. Każdy mL zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Każda fiolka o pojemności 5 mL zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 10 mL zawiera 20 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 25 mL zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 100 mL zawiera 200 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Pozostałe składniki to: sodu chlorek, kwas solny (do u stalenia pH) i woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Doxorubicinum Accord i co zawiera opakowanie Lek Doxorubicinum Accord jest klarownym roztworem o barwie czerwonej, zasadniczo wolnym od cząsteczek stałych.
Wielkości opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00
Wytwórca/Importer Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Holandia
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami:
Kraj Nazwa własna Zjednoczone Królestwo (Irlandia Północna) Doxorubicin 2 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Austria Doxorubicin Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgia Doxorubicin Accord Healthcare 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion / concentraat voor oplossing voor infusie/ Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Bułgaria Доксорубицин Акорд 2 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор Niemcy Doxorubicin Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Dania Doxorubicin Accord Estonia Doxorubicin Accord 2 mg/ml Hiszpania Doxorubicin Accord 2 mg/ml concentrado para solución para perfusión Finlandia Doxorubicin Accord 2 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten/koncentrat till infusionsvätska, lösning Węgry Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Irlandia Doxorubicin 2 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion Włochy Doxorubicina AHCL Litwa Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Łotwa Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Holandia Doxorubicin Accord 2 mg/ml Concentraat voor oplossing voor infusie Norwegia Doxorubicin Accord 2 mg/ml konsentrat til infusjonsvæke Polska Doxorubicinum Accord Portugalia Doxorrubicina Accord Rumunia Doxorubicinã Accord 2 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilã Szwecja Doxorubicin Accord 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Słowenia Doksorubicin Accord 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Data ostatniej aktualizacji ulotki: listopad 2023 Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego
Dawkowanie i sposób podawania Doksorubicynę w postaci roztworu do infuzji należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego, mającego duże doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Pacjenci muszą być także regularnie i dokładnie monitorowani w trakcie leczenia.
Z powodu ryzyka często powodującej zgon kardiomiopatii, ryzyko i korzyści dla danego pacjenta powinny być ocenione przed każdym podaniem.
Doksorubicynę podaje się dożylnie i do pęcherza moczowego. Nie wolno jej podawać doustnie, podskórnie, domięśniowo lub dokanałowo. Doksorubicynę można podawać w bolusie trwającym kilka minut, w krótkim wlewie trwającym do godziny lub we wlewie ciągłym nie dłuższym niż 96 godzin.
Roztwór podaje się przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/mL) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy (50 mg/mL) do wstrzykiwań w ciągu 3 do które mogą prowadzić do miejscowego, ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanek. Nie zaleca się wykonywania bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego, ze względu na możliwość wynaczynienia, które może wystąpić nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi przez igłę.
Podanie dożylne Dawka doksorubicyny zależy od schematu dawkowania, stanu ogólnego i wcześniejszego leczenia pacjenta. Dawka chlorowodorku doksorubicyny może się różnić w zależności od wskazania (guzy lite lub ostra białaczka) oraz zastosowanego określonego schematu leczenia (lek może być podawany w monoterapii, w skojarzeniu z innymi środkami cytotoksycznymi lub jako część wielodyscyplinarnej procedury, która obejmuje połączenie chemioterapii, zabiegu chirurgicznego i radioterapii oraz leczenia hormonalnego).
Monoterapia Dawka jest zazwyczaj obliczana na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 ). Na tej podstawie, w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii, zalecana dawka wynosi 60-75 mg/m 2
powierzchni ciała (pc.), co trzy tygodnie.
Schemat leczenia skojarzonego W przypadku podawania chlorowodorku doksorubicyny jednocześnie z innymi środkami przeciwnowotworowymi o nakładającej się toksyczności, takimi jak duże dawki dożylne cyklofosfamidu lub związkami pochodnymi antracyklin, takimi jak daunorubicyna, idarubicyna i (lub) epirubicyna, dawkowanie doksorubicyny należy zmniejszyć do 30-60 mg/m 2
U pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki produktu leczniczego (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku) alternatywne dawkowanie wynosi 15-20 mg/m² powierzchni ciała na tydzień.
Podanie do pęcherza moczowego Doksorubicyna może być stosowana w postaci wlewki do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego lub w profilaktyce wznowy guza po przezcewkowej resekcji u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu. W miejscowym leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego zaleca się podanie we wlewce do pęcherza moczowego dawki chlorowodorku doksorubicyny 30-50 mg w 25-50 mL 0,9% roztworu chlorku sodu (soli fizjologicznej) do wstrzykiwań (9 mg/ mL). Optymalne stężenie wynosi 1 mg/ mL. Zwykle roztwór należy utrzymywać w pęcherzu moczowym przez 1 do 2 godzin. W tym czasie pacjenta należy obracać o 90° co 15 minut. W celu uniknięcia zbędnego rozcieńczenia moczem, pacjent nie powinien przyjmować żadnych płynów przez 12 godzin przed leczeniem (co powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 mL/h). Wlew ka moż e być powtarzana w odstępach od jednego tygodnia do jednego miesiąca w zależności od tego czy leczenie jest terapeutyczne czy profilaktyczne.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, eliminacja produktu leczniczego może ulec opóźnieniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub zahamowaniem przepływu żółci, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich skutków wtórnych.
Ogólne zalecenia modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są oparte na stężeniu bilirubiny w surowicy:
Stężenie bilirubiny w surowicy Dawka zalecana 1,2 – 3,0 mg/ 100 mL 50% 3,1 – 5,0 mg/ 100 mL 25%
Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (GFR < 10 mL/min) należy podać jedynie 75% planowanej dawki. Aby uniknąć kardiomiopatii, zaleca się, aby skumulowana całkowita dawka dożywotnia doksorubicyny (w tym leków pokrewnych, takich jak daunorubicyna) nie przekraczała 450-550 mg/m 2
powierzchni ciała. U pacjentów z współistniejącą chorobą serca poddawanych napromienianiu śródpiersia i (lub) serca przed leczeniem środkami alkilującymi oraz u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (z nadciśnieniem tętniczym od > 5 lat, z przebytą chorobą wieńcową, zastawkową lub mięśnia sercowego, w wieku powyżej 70 lat) nie należy przekraczać maksymalnej dawki całkowitej wynoszącej 400 mg/m 2
Dawkowanie u dzieci Może być konieczne zmniejszenie dawki u dzieci. Należy zapoznać się z protokołami leczenia i specjalistycznym piśmiennictwem.
Pacjenci otyli i pacjenci z naciekiem nowotworowym szpiku kostnego U pacjentów otyłych i pacjentów z nowotworowym naciekiem szpiku kostnego może zaistnieć konieczność rozważenia zmniejszenia dawki początkowej lub wydłużenia odstępu między dawkami.
Niezgodności farmaceutyczne Doksorubicyny nie należy mieszać z heparyną, ponieważ może wytrącić się osad, ani nie należy jej mieszać z 5-fluorouracylem, ponieważ może nastąpić degradacja. Należy unikać długotrwałego kontaktu z jakimkolwiek roztworem o odczynie zasadowym, gdyż może to spowodować hydrolizę leku. Do czasu uzyskania szczegółowych informacji na temat zgodności dotyczących mieszalności, doksorubicyny nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi niż 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań i 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań.
Przygotowane roztwory do wlewu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu leczniczego przygotowanego w zabezpieczonych przed światłem pojemnikach szklanych przez okres do 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez okres do 7 dni w temperaturze 25°C, po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań i 5% glukozy .
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast to za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu odpowiada użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Usuwanie pozostałości produktu leczniczego Pozostałości produktu leczniczego, jak również wszystkie materiały użyte do rozcieńczenia i podania należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami szpitalnymi dotyczącymi postępowania ze środkami cytotoksycznymi, z uwzględnieniem obecnych przepisów dotyczących usuwania odpadów niebezpiecznych.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Okres ważności i warunki przechowywania Fiolki nieotwarte: 18 miesięcy. Fiolki otwarte: Produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po otwarciu fiolki. Przechowywać w lodówce (2 ̊C – 8 ̊C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Doxorubicinum Accord, 2 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Każdy mL zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Każda fiolka o pojemności 5 mL zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 10 mL zawiera 20 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 25 mL zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 100 mL zawiera 200 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: zawiera 3,5 mg/mL (0,15 mmol) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Produkt jest klarownym, czerwonym roztworem o pH w zakresie od 2,5 do 3,5 i stężeniu osmolalnym w zakresie od 270 mOsm/kg do 320 mOsm/kg.
Doksorubicyna jest wskazana do stosowania w leczeniu następujących chorób nowotworowych;
Przykłady obejmują: - drobnokomórkowy rak płuca (ang. SCLC– small cell lung cancer) - rak piersi - zaawansowany rak jajnika - rak pęcherza moczowego (dopęcherzowo) - leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe kostniakomięsaka - zaawansowany mięsak tkanek miękkich u dorosłych - mięsak Ewinga - ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina) - chłoniak nieziarniczy (ang. Non-Hodgkin’s lymphoma) - ostra białaczka limfatyczna - ostra białaczka szpikowa - zaawansowany szpiczak mnogi - zaawansowany lub nawrotowy rak trzonu macicy - guz Wilmsa - zaawansowany rak brodawczakowaty i (lub) pęcherzykowy tarczycy - rak anaplastyczny tarczycy - zaawansowany nerwiak niedojrzały
Doksorubicynę często stosuje się w schemacie chemioterapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi.
Doksorubicynę w postaci roztworu do infuzji należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego, mającego duże doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Pacjenci muszą być także regularnie i dokładnie monitorowani w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).
Z powodu ryzyka często powodującej zgon kardiomiopatii, ryzyko i korzyści dla danego pacjenta powinny być ocenione przed każdym podaniem.
Doksorubicynę podaje się dożylnie i do pęcherza moczowego. Nie wolno jej podawać doustnie, podskórnie, domięśniowo lub dokanałowo. Doksorubicynę można podawać w bolusie trwającym kilka minut, w krótkim wlewie trwającym do godziny lub we wlewie ciągłym nie dłuższym niż 96 godzin.
Roztwór podaje się przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/mL) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy (50 mg/mL) do wstrzykiwań w ciągu 3 do które mogą prowadzić do miejscowego, ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanek. Nie zaleca się wykonywania bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego, ze względu na możliwość wynaczynienia, które może wystąpić nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi przez igłę.
Podanie dożylne Dawka doksorubicyny zależy od schematu dawkowania, stanu ogólnego i wcześniejszego leczenia pacjenta. Dawka doksorubicyny chlorowodorku może się różnić w zależności od wskazania (guzy lite lub ostra białaczka) oraz zastosowanego określonego schematu leczenia (lek może być podawany w monoterapii, w skojarzeniu z innymi środkami cytotoksycznymi lub jako część wielodyscyplinarnej procedury, która obejmuje połączenie chemioterapii, zabiegu chirurgicznego i radioterapii oraz leczenia hormonalnego).
Monoterapia Dawka jest zazwyczaj obliczana na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 ). Na tej podstawie, w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii, zalecana dawka wynosi 60-75 mg/m 2
powierzchni ciała (pc.), co trzy tygodnie.
Schemat leczenia skojarzonego W przypadku podawania doksorubicyny chlorowodorku jednocześnie z innymi środkami przeciwnowotworowymi o nakładającej się toksyczności, takimi jak duże dawki dożylne cyklofosfamidu lub związkami pochodnymi antracyklin, takimi jak daunorubicyna, idarubicyna i (lub) epirubicyna, dawkowanie doksorubicyny należy zmniejszyć do 30-60 mg/m 2
U pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki leku (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku) alternatywne dawkowanie wynosi 15-20 mg/m² powierzchni ciała na tydzień.
Podanie do pęcherza moczowego Doksorubicyna może być stosowana w postaci wlewki do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego lub w profilaktyce wznowy guza po przezcewkowej resekcji u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu. W miejscowym leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego zaleca się podanie we wlewce do pęcherza moczowego dawki doksorubicyny chlorowodorku 30-50 mg w 25-50 mL 0,9% roztworu chlorku sodu (soli fizjologicznej) do wstrzykiwań (9 mg/mL). Optymalne stężenie wynosi 1 mg/mL. Zwykle roztwór należy utrzymywać w pęcherzu moczowym przez 1 do 2 godzin. W tym czasie pacjenta należy obracać o 90° co 15 minut. W celu uniknięcia zbędnego rozcieńczenia moczem, pacjent nie powinien przyjmować żadnych płynów przez 12 godzin przed leczeniem (co powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 mL/h). Wlewka moż e być powtarzana w odstępach od jednego tygodnia do jednego miesiąca w zależności od tego czy leczenie jest terapeutyczne czy profilaktyczne.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, eliminacja produktu leczniczego może ulec opóźnieniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub zahamowaniem przepływu żółci, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich skutków wtórnych.
Ogólne zalecenia modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są oparte na stężeniu bilirubiny w surowicy:
Stężenie bilirubiny w surowicy Dawka zalecana 1,2 – 3,0 mg/ 100 mL 50% 3,1 – 5,0 mg/ 100 mL 25%
Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (GFR < 10 mL/min) należy podać jedynie 75% planowanej dawki.
W celu uniknięcia kardiomiopatii, zaleca się, aby otrzymana w ciągu życia całkowita, skumulowana dawka doksorubicyny (w tym leków pochodnych, takich jak daunorubicyna) nie przekroczyła 450- 2
śródpiersia i (lub) mięśnia sercowego, leczonych wcześniej środkami alkilującymi i u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (nadciśnienie tętnicze od ponad 5 lat, z wcześniejszym uszkodzeniem naczyń wieńcowych, zastawek lub mięśnia sercowego, w wieku powyżej 70 lat), nie powinno się przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m 2
czynność serca (patrz punkt 4.4).
Dawkowanie u dzieci Może być konieczne zmniejszenie dawki u dzieci. Należy zapoznać się z protokołami leczenia i specjalistycznym piśmiennictwem.
Pacjenci otyli i pacjenci z naciekiem nowotworowym szpiku kostnego U pacjentów otyłych oraz u pacjentów z naciekiem nowotworowym szpiku kostnego konieczne może być rozważenie zmniejszenia dawki początkowej lub wydłużenie odstępów między dawkami (patrz punkt 4.4).
Nadwrażliwość na substancję czynną (doksorubicyny chlorowodorek) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Przeciwwskazania do podawania dożylnego: • nadwrażliwość na antracenodiony lub inne antracykliny • wyraźne przedłużenie zahamowania czynności szpiku kostnego i (lub) ciężkie zapalenie jamy ustnej spowodowane uprzednim leczeniem środkami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem • uprzednie leczenie maksymalnymi dawkami skumulowanymi doksorubicyny i (lub) innymi antracyklinami (np. daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna) i antracenedionami (patrz punkt 4.4) • zakażenie uogólnione • ciężkie zaburzenia czynności wątroby • ciężkie arytmie, niewydolność serca, przebyty zawał mięśnia sercowego, ostra zapalna choroba serca • karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
Przeciwwskazania do podania do pęcherza moczowego • guzy inwazyjne penetrujące ścianę pęcherza moczowego (poza T1) • zapalenie pęcherza moczowego • krwiomocz • trudności z wprowadzeniem cewnika do pęcherza moczowego (np. w przypadku występowania dużych guzów pęcherza) • karmienie piersią (patrz punkt 4.6) • nadwrażliwość na inne antracykliny lub antracenodiony (patrz punkt 4.4) • zakażenie dróg moczowych
Doksorubicynę w postaci roztworu do infuzji należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych dożylnie lub dopęcherzowo. Doksorubicyny chlorowodorek może nasilać toksyczność innych terapii przeciwnowotworowych. Należy przeprowadzać uważna kontrolę czy nie występują możliwe powikłania kliniczne, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub zahamowaniem czynności szpiku kostnego lub pacjentów wcześniej leczonych antracyklinami lub napromienianiem śródpiersia.
Na początku leczenia doksorubicyną pacjenci wymagają ścisłej obserwacji i rozległego monitorowania laboratoryjnego. Dlatego, zaleca się hospitalizację pacjentów, przynajmniej w początkowej fazie leczenia. Podczas okresu przyjmowania leku, doksorubicyna może powodować bezpłodność.
Leczenie pacjentów doksorubicyną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego zastosowanego wcześniej leczenia cytotoksycznego (takich jak: zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia).
Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną i w jego trakcie, zaleca się przeprowadzenie następujących badań monitorujących (częstość badań będzie zależeć od ogólnego stanu pacjenta, wielkości dawki i jednocześnie stosowanych leków): • zdjęcia rentgenowskie płuc i klatki piersiowej oraz badanie EKG • regularna kontrola czynności serca (ocena frakcji wyrzutowej lewej komory – ang. LVEF poprzez np. badanie EKG (elektrokardiografia), UKG (ultrasonokardiografia) i MUGA (angiokardiografia radioizotopowa) • codzienne kontrolowanie stanu jamy ustnej i gardła czy nie występują zmiany błony śluzowej • badania krwi: hematokryt, płytki krwi, morfologia krwi z rozmazem, aminotransfer azy glutaminianowo pirogronowa (SGPT) i glutaminianowo szczawiooctowa (SGOT), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), bilirubina i kwas moczowy.
Kontrola leczenia Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności wątroby z zastosowaniem standardowych testów, takich jak badanie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), alkalicznej fosfatazy, stężenia bilirubiny, a także czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Kontrola czynności lewej komory Analizę LVEF z zastosowaniem ultrasonografii lub scyntygrafii serca należy przeprowadzić w celu optymalizacji stanu serca pacjenta. Kontrolę tę należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i po każdym podaniu dawki skumulowanej wynoszącej około 100 mg/m 2
Czynność serca Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, które może objawiać się w postaci zdarzeń wczesnych (tj. ostrych) lub późnych (tj. opóźnionych).
Zdarzenia wczesne (ostre): wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny obejmuje głównie przyspieszenie zatokowe i (lub) nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), takie jak nieswoiste zmiany odcinka ST lub załamka T. Opisywano także częstoskurcze, w tym przedwczesne pobudzenia komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi. Objawy te zwykle wskazują na przemijającą ostrą toksyczność. Objawy te zwykle nie wskazują na możliwy rozwój kardiotoksyczności opóźnionej i na ogół nie są wskazaniem do przerwania leczenia doksorubicyną. Spłaszczenie i poszerzenie zespołu załamków elektrokardiogramu QRS poza wartości prawidłowe może wskazywać na kardiomiopatię indukowaną doksorubicyny chlorowodorkiem. Z reguły, u pacjentów z prawidłową wartością wyjściową LVEF (=50%), zmniejszenie całkowitej wartości LVEF o 10% lub jej zmniejszenie do wartości poniżej 50% wartości progowej wskazuje na zaburzenia czynności serca. W takiej sytuacji należy dokładnie rozważyć leczenie doksorubicyny chlorowodorkiem.
Zdarzenia późne: opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia doksorubicyną lub w ciągu 2 do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia, lecz opisywano także późniejsze zdarzenia kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami subiektywnymi i obiektywnymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk opadowy, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Opisywano także działania podostre, takie jak zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowanej antracyklinami i stanowi działanie toksyczne leku ograniczające dawkę skumulowaną.
Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną u pacjentów należy ocenić czynność serca oraz kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko to można zmniejszyć, regularnie monitorując LVEF w trakcie leczenia i niezwłocznie przerywając leczenie doksorubicyną po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Właściwe metody ilościowe do powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują angiografię wielobramkową z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) lub echokardiografię (ECHO). Podstawowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, jest zalecana szczególnie u pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza przy wyższych skumulowanych dawkach antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji.
Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1% do 2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m 2
450-550 mg/m
nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m 2 .
Do czynników ryzyka kardiotoksyczności zalicza się czynną lub utajoną chorobę układu krążenia, wcześniejszą lub jednoczesną radioterapię okolicy śródpiersia/osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracendionami oraz jednoczesne stosowanie leków mogących hamować kurczliwość serca lub substancji kardiotoksycznych (np. trastuzumab), a także wiek powyżej 70 lat. Antracyklin, w tym doksorubicyny, nie należy podawać w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana (patrz punkt 4.5). Pacjenci otrzymujący antracykliny po zaprzestaniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, zwłaszcza tymi o długim okresie półtrwania, takimi jak trastuzumab, również mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Zgłaszany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może pozostawać w krwioobiegu do 7 miesięcy. Dlatego, jeśli to możliwe, należy unikać leczenia opartego na antracyklinach do 7 miesięcy po zaprzestaniu stosowania trastuzumabu. Jeżeli nie jest to możliwe, należy uważnie monitorować czynność serca pacjenta. Należy uważnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Jednak kardiotoksyczność doksorubicyny może wystąpić po zastosowaniu mniejszych dawek skumulowanych, niezależnie od obecności kardiologicznych czynników ryzyka.
U pacjentów z zaburzeniami czynności serca należy dokładnie rozważyć korzyści z dalszego leczenia w stosunku do potencjalnego ryzyka.
Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia opóźnionej kardiotoksyczności po podaniu doksorubicyny. Ryzyko wystąpienia opóźnionej kardiotoksyczności jest większe u kobiet niż u mężczyzn. Zaleca się okresowe monitorowanie czynności serca. Prawdopodobnie toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów jest addytywna.
Czynność wątroby Główną drogą eliminacji doksorubicyny jest wątroba i drogi żółciowe. Przed leczeniem doksorubicyną i w jego trakcie należy oznaczyć stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens leku może być wolniejszy ze zwiększeniem ogólnej toksyczności . U pacjentów tych zaleca się stosowanie mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie powinni otrzymywać doksorubicyny (patrz punkt 4.3).
Toksyczność hematologiczna i szpiku kostnego Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, doksorubicyna może powodować mielosupresję. Przed każdym cyklem leczenia doksorubicyną oraz podczas każdego cyklu należy wykonywać badania hematologiczne, w tym oznaczać liczbę białych krwinek wraz z rozmazem, liczbę czerwonych krwinek i płytek krwi. Głównym objawem toksyczności chematologicznej doksorubicyny jest zależna od dawki, przemijająca leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) i jest to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działanie toksyczne tego leku. Leukopenia i neutropenia mogą mieć ciężki przebieg (i na ogół są cięższe w przypadku stosowania dużych dawek). Leukopenia i neutropenia zazwyczaj osiągają nadir pomiędzy 10. a 14. dniem po podaniu leku. Liczba leukocytów i (lub) neutrofilów u pacjentów z prawidłową zdolnością regeneracji szpiku kostnego wraca do prawidłowych wartości do 21 dnia. Jeśli wystąpi ciężka supresja szpiku kostnego, może być konieczne zastosowanie odpowiedniego wsparcia dla szpiku kostnego [obwodowe komórki macierzyste i (lub) czynniki stymulujące tworzenie kolonii (ang. colony stimulating factors, CSF)]. Może również wystąpić trombocytopenia i niedokrwistość. Do następstw klinicznych ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego należą gorączka, zakażenia, sepsa i (lub) posocznica, wstrząs septyczny, krwawienie, niedotlenienie tkanek lub zgon. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy natychmiast podać dożylnie antybiotyki.
Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane w połączeniu ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1-3 lata.
Podawanie do pęcherza moczowego Podanie doksorubicyny do pęcherza moczowego może spowodować objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (tj. bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, moczenie nocne, stranguria, krwiomocz, martwica ściany pęcherza moczowego). Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (tj. zwężenie cewki moczowej spowodowane przez naciekający guz pęcherza moczowego). Droga podania do pęcherza moczowego jest przeciwwskazana w przypadku występowania guzów penetrujących ściany pęcherza moczowego (poza T1).
Droga podania za pomocą cewnika do pęcherza moczowego nie powinna być stosowana u pacjentów z guzami penetrującymi ścianę pęcherza moczowego, zakażeniem dróg moczowych i stanami zapalnymi pęcherza moczowego.
Wynaczynienie
Podanie poza żyłę może prowadzić do miejscowej martwicy i zakrzepowego zapalenia żył. Piekący ból w miejscu podania wlewu może wskazywać na wynaczynienie pozażylne. Jeśli nastąpi wynaczynienie, należy natychmiast przerwać wstrzykiwanie lub wlew leku; igłę należy pozostawić wkłutą w żyle na krótki czas, po czym usunąć ją po aspiracji krwi (patrz punkt 4.4). W przypadku wynaczynienia należy rozpocząć wlew dożylny deksrazoksanem nie później niż 6 godzin po wynaczynieniu (patrz ChPL dla deksrazoksanu; Dawkowanie i Inne informacje). Jeśli deksrazoksan jest przeciwwskazany do stosowania, zaleca się miejscowe zastosowanie 99% dimetylosulfotlenku w miejscu o polu dwa razy większym niż miejsce podania (4 krople na 10 cm² powierzchni skóry), po czym powtarzać to trzy razy na dobę przez okres co najmniej 14 dni. Jeśli to konieczne, należy rozważyć opracowanie chirurgiczne rany. Ze względu na antagonistyczne działanie, w miejscu wynaczynienia należy położyć okład z lodu po zastosowaniu dimetylosulfotlenku (zwężenie naczynia vs. rozszerzenie naczynia), np. w celu złagodzenia bólu. U pacjentów otrzymujących deksrazoksan w celu leczenia wynaczynienia indukowanego antracyklinami nie wolno stosować dimetylosulfotlenku. W piśmiennictwie inne środki traktowane są kontrowersyjnie i nie mają określonej wartości.
Radioterapia Opisywano również działania toksyczne indukowane napromienianiem (dotyczące mięśnia sercowego, błon śluzowych, skóry i wątroby). Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów poddanych radioterapii w przeszłości, poddawanych radioterapii obecnie lub u pacjentów, u których planuje się zastosowanie radioterapii. U tych pacjentów istnieje szczególne ryzyko wystąpienia miejscowych reakcji w polu naświetlania ( ang. recall phenomenon-" reakcja pamięci promieniowania") podczas stosowania doksorubicyny chlorowodorku. Zgłaszano związane z tym przypadki ciężkiej, czasami kończącej się zgonem hepatotoksyczności (uszkodzenie wątroby). Wcześniejsze napromienianie śródpiersia zwiększa kardiotoksyczność doksorubicyny. Szczególnie w takim przypadku nie wolno przekraczać dawki skumulowanej 400 mg/m².
Rakotwórczość, mutagenność i zaburzenie płodności (patrz punkt 4.6) Doksorubicyna może wykazywać działanie genotoksyczne. Doksorubicyna może powodować niepłodność podczas stosowania leczenia. U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki. Chociaż owulacja i miesiączka zwykle wracają po zakończeniu leczenia, może dojść do wystąpienia przedwczesnej menopauzy. W badaniach na zwierzętach doksorubicyna wykazywała szkodliwe działanie na męskie narządy rozrodcze, prowadząc do zaniku jąder, rozlanego zwyrodnienia kanalików nasiennych i hipospermii.
Doksorubicyna wykazuje działanie mutagenne i może indukować uszkodzenie chromosomalne w ludzkich plemnikach. Oligospermia lub azoospermia mogą być trwałe; jakkolwiek donoszono, że liczba plemników w nasieniu w niektórych przypadkach wraca do prawidłowego poziomu. Może to nastąpić kilka lat po zakończeniu leczenia. Mężczyźni poddawani leczeniu doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Toksyczny wpływ na zarodek i płód Doksorubicyna może powodować genotoksyczność. Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet w trakcie leczenia doksorubicyną i przez pewien okres po jego zakończeniu konieczna jest skuteczna antykoncepcja. Pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po zakończeniu leczenia, należy zalecić, aby w razie potrzeby zasięgnęli porady genetycznej, jeśli jest ona dostępna (patrz punkty 4.6 i 5.3).
Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych doksorubicyną może wystąpić zapalenie błon śluzowych (głównie zapalenie jamy ustnej, rzadziej zapalenie przełyku). Kliniczne objawy zapalenia błony śluzowej obejmują ból lub uczucie podrażnienia, rumień, nadżerki/owrzodzenia (często na całej bocznej powierzchni języka i na błonie śluzowej pod językiem), krwawienie i zakażenia. Zapalenie jamy ustnej zwykle występuje wkrótce po podaniu produktu leczniczego, a w ciężkich przypadkach może w ciągu kilku dni przekształcić się w owrzodzenie błony śluzowej, które zwykle ustępuje około trzeciego tygodnia leczenia. Mogą wystąpić nudności, wymioty, a czasami biegunka i ból brzucha. Ciężkie przypadki wymiotów i biegunki mogą powodować odwodnienie.
Nudnościom i wymiotom można zapobiec lub złagodzić je, stosując odpowiednie leki przeciwwymiotne. U pacjentów z ostrą białaczką nielimfoblastyczną leczonych w cyklu 3-dniowym doksorubicyną w skojarzeniu z cytarabiną opisano owrzodzenie i martwicę okrężnicy, zwłaszcza kątnicy. Mogą one powodować krwotoki lub ciężkie zakażenia, czasami zakończone zgonem .
Leczenie przeciwnowotworowe Doksorubicyna może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, przypadkowo zgłaszano powikłania w trakcie stosowania doksorubicyny, takie jak zakrzepowe zapalenie żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucna (która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu) (patrz punkt 4.8).
Szczepionki Nie jest zazwyczaj zalecane stosowanie tego produktu leczniczego w połączeniu z żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Należy unikać kontaktu z osobami niedawno zaszczepionymi przeciw polio (polimyelitis). Podanie żywych lub żywych, atenuowanych szczepionek pacjentom z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, w tym doksorubicyny może spowodować wystąpienie poważnych lub infekcji prowadzących do zgonu. Można zastosować szczepionki żywe lub nieaktywne. Jednak odpowiedź na takie szczepionki może być obniżona.
Inne U otyłych pacjentów (tj. o masie ciała > 130% idealnej masy) dochodzi do zmniejszenia klirensu ogólnoustrojowego doksorubicyny; takich pacjentów należy ściśle monitorować podczas leczenia pełną dawką (patrz punkt 4.2).
Zespół rozpadu guza Doksorubicyna może wywoływać hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu cytostatyku (zespół lizy guza) (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu leczenia (chemioterapii), należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza.
Doksorubicyny chlorowodorek może powodować czerwone zabarwienie moczu. Pacjentów należy poinformować, że nie stanowi to zagrożenia dla zdrowia.
Dawek nie należy powtarzać w obecności lub w fazie rozwoju depresji szpiku kostnego albo owrzodzeń okolicy ust. Owrzodzenie okolicy ust może być poprzedzone uczuciem pieczenia w okolicy ust. Nie zaleca się powtarzania dawek w obecności tego objawu.
Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości Często występuje łysienie i zahamowanie wzrostu brody. To działanie niepożądane jest zwykle odwracalne, a całkowity odrost włosów następuje w ciągu dwóch do trzech miesięcy po zakończeniu leczenia.
Może również wystąpić nagłe zaczerwienienie, przebarwienia skóry i paznokci, nadwrażliwość na światło i nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych).
W rzadkich przypadkach mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. U pacjentów leczonych doksorubicyną zgłaszano pokrzywkę i anafilaksję; objawy tych reakcji mogą się różnić, od wysypki i świądu po gorączkę, dreszcze i wstrząs. Zgłaszano także występowanie erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej (zespół ręka–stopa).
Sód Ten produkt leczniczy zawiera 0,15 mmol (3,5 mg) sodu na mililitr. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Różne wielkości opakowań tego produktu leczniczego zawierają następujące ilości sodu:
Kardiotoksyczność doksorubicyny zwiększa się po wcześniejszym lub jednoczesnym stosowaniu innych antracyklin lub innych potencjalnie kardiotoksycznych leków (np. 5-fluorouracyl, cyklofosfamid lub paklitaksel) lub leków wpływających na czynność serca (jak antagoniści wapnia). Podczas stosowania doksorubicyny razem z wymienionymi powyżej środkami, musi być uważnie kontrolowana czynność serca.
Jednoczesne stosowanie trastuzumabu z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) jest związane z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Na chwilę obecną trastuzumab i anatracykliny nie powinny być stosowane w skojarzeniu, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca (patrz punkt 4.4).
Działanie toksyczne na wątrobę w wyniku stosowania doksorubicyny może być nasilone przez stosowanie innego leczenia szkodliwego dla wątroby (np. 6-merkaptopuryny).
Doksorubicyna jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem transportera glikoproteiny P (Pgp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP450 i (lub) glikoproteiny P może prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny w osoczu i w ten sposób zwiększać toksyczność. Odwrotnie, jednoczesne stosowanie induktorów CYP450, takich jak ryfampicyna, barbiturany i dziurawiec zwyczajny może zmniejszać stężenia doksorubicyny w osoczu i zmniejszać jej skuteczność.
Cyklosporyna, która jest inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P zwiększa wartość AUC doksorubicyny i doksorubicynolu odpowiednio o 55% i 350%. Jednoczesne podawanie może wymagać dostosowania dawki. Z opublikowanej literatury wynika, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny powoduje cięższe i długotrwałe działanie toksyczne niż toksyczność samej doksorubicyny. Opisywano także śpiączkę i (lub) napady padaczkowe.
Wykazano również, że cymetydyna zmniejsza klirens osoczowy i zwiększa AUC doksorubicyny.
Paklitaksel podany na krótko przed doksorubicyną może zmniejszać klirens i zwiększać stężenia doksorubicyny w osoczu. Niektóre dane wskazują na to, że interakcje są mniej wyraźne w przypadku podania doksorubicyny przed paklitakselem.
Barbiturany mogą prowadzić do zwiększenia klirensu doksorubicyny w osoczu, podczas gdy jednoczesne podawanie fenytoiny może prowadzić do zmniejszenia stężeń fenytoiny w osoczu. Fiolka 5 mL Ta wielkość opakowania zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co znaczyprodukt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka 10 mL Ta wielkość opakowania zawiera 35,42 mg sodu, co odpowiada 1,77% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. Fiolka 25 mL Ta wielkość opakowania zawiera 88,55 mg sodu, co odpowiada 4,43% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawkisodu u osoby dorosłej. Fiolka 50 mL Ta wielkość opakowania zawiera 177,10 mg sodu, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. Fiolka 100 mL Ta wielkość opakowania zawiera 354,20 mg sodu, co odpowiada 17,71% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawkisodu u osoby dorosłej. Zgłoszono występowanie podwyższonych stężeń doksorubicyny w surowicy po jednoczesnym podaniu doksorubicyny i rytonawiru.
Może być zwiększony toksyczny wpływ leczenia doksorubicyną w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi (np. cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Martwica jelita grubego z silnym krw awieniem i ciężkie zakażenia mogą wystąpić na skutek leczenia skojarzonego z cytarabiną.
Klozapina może zwiększać ryzyko i ciężkość hematologicznej toksyczności doksorubicyny.
Podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić znaczna nefrotoksyczność amfoterycyny B.
Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i przeważnie eliminowana przez drogi żółciowe. Jednoczesne podawanie środków chemioterapeutycznych o znanym działaniu toksycznym dla wątroby (np. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może potencjalnie zwiększać toksyczność doksorubicyny, w wyniku zmniejszonego klirensu wątrobowego leku. Dawkowanie doksorubicyny musi być modyfikowane, jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym.
Doksorubicyna jest silnym środkiem, zwiększającym wrażliwość na promieniowanie, a "reakcja pamięci promieniowania"(ang. recall pheomenon) wywoływana przez nią może zagrożać życiu. Każda poprzedzająca, jednoczesna lub późniejsza radioterapia może zwiększać kardiotoksyczność lub hepatoksyczność doksorubicyny. Dotyczy to także jednoczesnego stosowania leków kardiotoksycznych lub hepatotoksycznych.
Doksorubicyna może powodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego wcześniejszą terapią cyklofosfamidem.
Leczenie doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu moczowego w surowicy. Dlatego konieczne może być dostosowanie dawki środków obniżających stężenie kwasu moczowego.
Doksorubicyna może zmniejszać dostępność biologiczną digoksyny po podaniu doustnym.
Podczas leczenia doksorubicyną pacjenci nie powinni być szczepieni szczepionkami żywymi i powinni unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi szczepionką przeciwko polio.
W badaniu klinicznym po podaniu sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę obserwowano 21% zwiększenie AUC doksorubicyny. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.
Jednoczesnemu stosowaniu doksorubicyny i warfaryny może towarzyszyć zwiększone ryzyko wysokiego wskaźnika INR (ang. International Normalized Ratio) i w konsekwencji krwawienia. Może być konieczne zmniejszenie dawki warfaryny i ścisłe monitorowanie wskaźnika INR.
Ciąża Na podstawie cytostatycznego mechanizmu działania istnieje podejrzenie, że doksorubicyna podawana w czasie ciąży powoduje wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Doxorubicinum Accord nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia doksorubicyną.
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia oraz aby stosowały skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki. Mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią Istnieją doniesienia, że doksorubicyna przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Ze względu na to, że doksorubicyny chlorowodorek jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią, to karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia doksorubicyną i przez co najmniej dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.3).
Płodność Doksorubicyna jest genotoksyczna, dlatego może mieć szkodliwy wpływ na płodność. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia doksorubicyną.
Z powodu częstego występowania nudności i wymiotów, należy odradzać prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Leczenie doksorubicyną często powoduje działania niepożądane, a niektóre z ty ch działań są na tyle poważne, że wymagane jest staranne monitorowanie pacjenta. Szybkość podawania i dawki mają wpływ na częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest ostrym działaniem niepożądanym ograniczającym dawk ę, ale jest przeważnie przemijające. Do następstw klinicznych toksycznego działania doksorubicyny na szpik kostny i toksyczności hematologicznej mogą należeć gorączka, zakażenia, sepsa (posocznica), wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. Nudności i wymioty, jak również łysienie obserwuje się u prawie wszystkich pacjentów.
Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych związanych z leczeniem doksorubicyną.
Częstość występowania działań niepożądanych określono stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10) często (≥ 1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) bardzo rzadko (< 1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Tabela działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie Często Posocznica Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Wtórna ostra białaczka szpikowa podczas terapii skojarzonej lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA (patrz punkt 4.4), zespół rozpadu guza Częstość nieznana Ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Hepatotoksyczność, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszony apetyt Częstość nieznana Odwodnienie, hiperurykemia Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek Częstość nieznana Zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie Zaburzenia serca Bardzo często Kardiotoksyczność Często Zastoinowa niewydolność serca, tachykardia zatokowa Częstość nieznana Blok przedsionkowo-komorowy, tachyarytmia, blok odnogi pęczka Hisa Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Zatorowość Częstość nieznana Wstrząs, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Zapalenie błon śluzowych/zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności Często Zapalenie przełyku, ból brzucha Częstość nieznana Krwawienie z przewodu pokarmowego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie okrężnicy, przebarwienia błon śluzowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, łysienie Często Pokrzywka, wysypka, przebarwienia skóry, przebarwienia paznokci Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwości na światło, nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych), świąd, zaburzenia skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Podczas podania dopęcherzowego mogą wystąpić reakcje miejscowe (chemiczne zapalenie pęcherza moczowego) Częstość nieznana Chromaturia a , ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana Brak miesiączki, azoospermia, oligospermia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka, astenia, dreszcze Często Reakcje w miejscu infuzji Częstość nieznana Złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszona frakcja wyrzutowa, nieprawidłowy elektrokardiogram, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała b
a Przez jeden do dwóch dni po podaniu b Zgłaszano u pacjentek z wczesnym rakiem piersi otrzymujących terapię uzupełniającą zawierającą doksorubicynę (badanie NSABP B-15)
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona intenetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Ostre przedawkowanie doksorubicyny może prowadzić do zahamowania czynności szpiku (szczególnie leukopenii i małopłytkowości), zwykle w następnych 10-15 dniach po przedawkowaniu, i ostrych zmian w sercu, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin. Leczenie obejmuje dożylne podawanie antybiotyków, przetoczenie granulocytów i płytek krwi, izolację ochronną pacjenta oraz leczenie objawów ze strony serca. Należy rozważyć przeniesienie pacjenta do jałowego pomieszczenia i zastosowanie krwiotwórczego czynnika wzrostu.
Ostre przedawkowanie doksorubicyny może również prowadzić do działania toksycznego na żołądek i jelita (głównie zapalenia błony śluzowej). Objawy te występują zwykle we wczesnej fazie po podaniu leku i u większości pacjentów ustępują w ciągu trzech tygodni.
Przewlekłe przedawkowanie, ze skumulowan ą dawką przekraczającą 550 mg/m 2
kardiomiopatii i może prowadzić do zastoinowej niewydolności serca.
Późna niewydolność serca może wystąpić do 6 miesięcy po przedawkowaniu. Pacjentów należy uważnie obserwować, a w razie pojawienia się objawów niewydolności serca należy wdrożyć konwencjonalne leczenie preparatami naparstnicy, lekami moczopędnymi, lekami rozszerzającymi naczynia obwodowe i inhibitorami ACE.
Grupa farmakoterapeutyczna: antracykliny i substancje pochodne Kod ATC: L01DB01
Doksorubicyna jest antybiotykiem antracyklinowym. Mechanizm działania nie został całkowicie wyjaśniony. Uważa się, że działanie przeciwnowotworowe doksorubicyny chlorowodorku odbywa się za pomocą cytotoksycznych mechanizmów, w szczególności zdolności wbudowania w DNA, hamowania enzymu topoizomerazy II, jak również przez tworzenie reaktywnych postaci tlenu (wolnych rodników). Wszystkie te mechanizmy wywierają negatywny wpływ na syntezę DNA: wbudowanie cząsteczki doksorubicyny do DNA hamuje działanie polimeraz RNA i DNA przez zaburzanie zdolności rozpoznawania zasad i specyficzności ich sekwencji. Hamowanie topoizomerazy-II powoduje pęknięcia w pojedynczych i podwójnych łańcuchach helisy DNA. Rozszczepienie DNA następuje także w reakcji chemicznej z reaktywnymi postaciami tlenu, takimi jak rodnik hydroksylowy OH • . W wyniku tego procesu powstają mutacje i abberacje chromosomalne.
Swoistość toksyczności doksorubicyny wydaje się być związana głównie z aktywnością proliferacyjną prawidłowej tkanki. Szpik kostny, przewód pokarmowy i gruczoły płciowe są głównymi tkankami, zwykle uszkadzanymi.
Ważną przyczyną niepowodzenia leczenia doksorubicyną i innymi antracyklinami jest rozwinięcie się oporności. W celu zwalczania oporności komórkowej na doksorubicynę rozważano zastosowanie antagonistów kanałów wapniowych, takich jak werapamil, ponieważ podstawowym miejscem jego działanie jest błona komórkowa. Werapamil hamuje wolny transport w kanale wapniowym i może zwiększać wychwyt doksorubicyny przez komórki. Jednoczesne podawanie doksorubicyny i werapamilu jest związane z wystąpieniem ciężkich działań kardiotoksycznych.
Wchłanianie Po podaniu doksorubicyny w ciągłym wlewie dożylnym (przez 48 do 96 godzin lub przez 21 dni), maksymalne stężenie w osoczu zmniejsza się zazwyczaj w zależności od czasu trwania infuzji.
Po podaniu dopęcherzowym doksorubicyna przenika do powierzchownych warstw błony śluzowej pęcherza. Stężenia w osoczu zwykle pozostają poniżej 2 ng/mL.
Dystrybucja Po podaniu dożylnym, doksorubicyna jest bardzo szybko eliminowana z krwi i rozprowadzana do wielu tkanek, w tym płuc, wątroby, serca, śledziony, węzłów chłonnych, szpiku kostnego i nerek. Objętość dystrybucji wynosi około 25 litrów . Wiązanie z białkami wynosi 60-70%.
Doksorubicyna nie przenika przez barierę krew mózg, chociaż wyższe stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą być osiągane w przypadku przerzutów guzów do mózgu lub rozsiania białaczki do mózgu. Dystrybucja doksorubicyny do płynu jamy otrzewnowej (wodobrzusza) zachodzi szybko, gdzie osiąga wyższe stężenia niż w osoczu. Doksorubicyna jest wydzielana do mleka matki.
Metabolizm i eliminacja Eliminacja doksorubicyny z krwi jest trójfazowa, ze średnimi okresami półtrwania wynoszącymi metabolizowana w wątrobie. Głównym metabolitem jest farmakologicznie czynny doksorubicynol. Inne metabolity to aglikon deoksyrubicyny, glukuronid i sprzężony siarczan. Około 40 do 50% dawki jest wydalane z żółcią w ciągu 7 dni, z czego około połowa w niezmienionej postaci, a reszta jako metabolity. Tylko 5-15% podanej dawki jest wydalane z moczem.
Szczególne grupy pacjentów Ze względu na to, że eliminacja doksorubicyny zachodzi głównie w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby powodują wolniejsze usuwanie, a w konsekwencji zwiększone zatrzymywanie i gromadzenie się leku w osoczu i tkankach. Zwykle zaleca się zmniejszenie dawki.
Chociaż wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą eliminacji doksorubicyny, ciężkie zaburzenia czynności nerek mogą wpływać na całkowitą eliminację i wymagać zmniejszenia dawki.
W badaniu pacjentów otyłych (o masie ciała > 130% idealnej masy) klirens doksorubicyny był zmniejszony, a okres półtrwania zwiększony w porównaniu do tego w kontrolnej grupie pacjentów z prawidłową masą ciała. U pacjentów otyłych może być konieczne dostosowanie dawki.
U pacjentów onkologicznych doksorubicyna redukowana jest do adriamycynolu, który jest aktywnym czynnikiem cytotoksycznym. Redukcja ta katalizowana jest przez cytoplazmatyczne NADPH-zależne reduktazy aldo-ketonowe, które występują we wszystkich tkankach i odgrywają istotną rolę w farmakokinetyce doksorubicyny.
Mikrosomalne glikozydazy występujące w większości tkanek przekształcają doksorubicynę i adriamycynol do nieaktywnych aglikonów. Aglikony poddane następnie O-demetylacji i sprzęganiu z siarczanami lub estrami kwasu glukuronowego wydalane są z żółcią.
Dane z piśmiennictwa dotyczące badań na zwierzętach wykazują, że doksorubicyna wpływa na płodność, wywołuje działanie teratogenne i działanie toksyczne na zarodek i płód. Inne dane wskazują, że doksorubicyna ma właściwości mutagenne.
Sodu chlorek Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań
Doksorubicyny nie należy mieszać z heparyną, ze względu na możliwość wytrącenia osadu, ani z 5-fluorouracylem, z uwagi na niebezpieczeństwo degradacji. Należy unikać długotrwałego kontaktu z jakimkolwiek roztworem o pH zasadowym, ponieważ skutkiem tego jest hydroliza leku. Doksorubicyny nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6, do czasu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zgodności mieszania.
Fiolki nieotwarte: 18 miesięcy
Fiolki otwarte: produkt należy zużyć bezpośrednio po otwarciu fiolki.
Przygotowane roztwory do wlewu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przygotowanego w zabezpieczonych przed światłem pojemnikach szklanych przez okres do 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez okres do 7 dni w temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań i glukozy do wstrzykiwań.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli lek nie jest zużyty od razu za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu odpowiada użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych.
Przechowywać w lodówce (2 ̊C – 8 ̊C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
Fiolka o pojemności 5 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce cylindrycznej o pojemności 5 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off.
Fiolka o pojemności 10 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce cylindrycznej o pojemności uszczelnieniem typu flip-off.
Fiolka o pojemności 25 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce o pojemności 30 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off.
Fiolka o pojemności 50 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce o pojemności 50 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off.
Fiolka o pojemności 100 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce o pojemności 100 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym i uszczelnieniem typu flip-off.
Wielkości opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Doksorubicyna jest silnym lekiem cytotoksycznym i powinna być przepisywana, przygotowywana i podawana wyłącznie przez osoby wykwalifikowane w bezpiecznym stosowaniu produktu leczniczego. Należy zastosować następujące procedury dotyczące stosowania, przygotowywania i usuwania doksorubicyny.
Przygotowanie
Zanieczyszczenie
Sposób podawania Należy zachować szczególną ostrożność podczas dożylnego podawania doksorubicyny. Zaleca się podawanie produktu leczniczego przez cewnik we wlewie dożylnym kroplowym 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/mL) lub 5% roztworem glukozy (50 mg/mL) w ciągu 2-15 minut. Ta metoda zmniejsza ryzyko rozwoju zakrzepicy i wynaczynienia pozażylnego, które może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanek, a także zapewnia przepłukanie żyły po podaniu leku.
Pozostałości produktu leczniczego, jak również wszystkie materiały użyte do rozcieńczenia i podania należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami szpitalnymi dotyczącymi postępowania ze środkami cytotoksycznymi, z uwzględnieniem obecnych przepisów dotyczących usuwania odpadów niebezpiecznych.
Usuwanie pozostałości produktu leczniczego Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy przestrzegać instrukcji dotyczących przygotowywania i stosowania leków cytotoksycznych.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.03.2011 Data wydania ostatniego przedłużenia: 26.04.2018
30.11.2023
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Doxorubicinum Accord, 2 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy mL zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Każda fiolka o pojemności 5 mL zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 10 mL zawiera 20 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 25 mL zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 100 mL zawiera 200 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: zawiera 3,5 mg/mL (0,15 mmol) sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Produkt jest klarownym, czerwonym roztworem o pH w zakresie od 2,5 do 3,5 i stężeniu osmolalnym w zakresie od 270 mOsm/kg do 320 mOsm/kg.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Doksorubicyna jest wskazana do stosowania w leczeniu następujących chorób nowotworowych;
Przykłady obejmują: - drobnokomórkowy rak płuca (ang. SCLC– small cell lung cancer) - rak piersi - zaawansowany rak jajnika - rak pęcherza moczowego (dopęcherzowo) - leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe kostniakomięsaka - zaawansowany mięsak tkanek miękkich u dorosłych - mięsak Ewinga - ziarnica złośliwa (choroba Hodgkina) - chłoniak nieziarniczy (ang. Non-Hodgkin’s lymphoma) - ostra białaczka limfatyczna - ostra białaczka szpikowa - zaawansowany szpiczak mnogi - zaawansowany lub nawrotowy rak trzonu macicy - guz Wilmsa - zaawansowany rak brodawczakowaty i (lub) pęcherzykowy tarczycy - rak anaplastyczny tarczycy - zaawansowany nerwiak niedojrzały
Doksorubicynę często stosuje się w schemacie chemioterapii skojarzonej z innymi lekami cytotoksycznymi.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Doksorubicynę w postaci roztworu do infuzji należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego, mającego duże doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Pacjenci muszą być także regularnie i dokładnie monitorowani w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).
Z powodu ryzyka często powodującej zgon kardiomiopatii, ryzyko i korzyści dla danego pacjenta powinny być ocenione przed każdym podaniem.
Doksorubicynę podaje się dożylnie i do pęcherza moczowego. Nie wolno jej podawać doustnie, podskórnie, domięśniowo lub dokanałowo. Doksorubicynę można podawać w bolusie trwającym kilka minut, w krótkim wlewie trwającym do godziny lub we wlewie ciągłym nie dłuższym niż 96 godzin.
Roztwór podaje się przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/mL) do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy (50 mg/mL) do wstrzykiwań w ciągu 3 do które mogą prowadzić do miejscowego, ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanek. Nie zaleca się wykonywania bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego, ze względu na możliwość wynaczynienia, które może wystąpić nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi przez igłę.
Podanie dożylne Dawka doksorubicyny zależy od schematu dawkowania, stanu ogólnego i wcześniejszego leczenia pacjenta. Dawka doksorubicyny chlorowodorku może się różnić w zależności od wskazania (guzy lite lub ostra białaczka) oraz zastosowanego określonego schematu leczenia (lek może być podawany w monoterapii, w skojarzeniu z innymi środkami cytotoksycznymi lub jako część wielodyscyplinarnej procedury, która obejmuje połączenie chemioterapii, zabiegu chirurgicznego i radioterapii oraz leczenia hormonalnego).
Monoterapia Dawka jest zazwyczaj obliczana na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 ). Na tej podstawie, w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii, zalecana dawka wynosi 60-75 mg/m 2
powierzchni ciała (pc.), co trzy tygodnie.
Schemat leczenia skojarzonego W przypadku podawania doksorubicyny chlorowodorku jednocześnie z innymi środkami przeciwnowotworowymi o nakładającej się toksyczności, takimi jak duże dawki dożylne cyklofosfamidu lub związkami pochodnymi antracyklin, takimi jak daunorubicyna, idarubicyna i (lub) epirubicyna, dawkowanie doksorubicyny należy zmniejszyć do 30-60 mg/m 2
U pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki leku (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku) alternatywne dawkowanie wynosi 15-20 mg/m² powierzchni ciała na tydzień.
Podanie do pęcherza moczowego Doksorubicyna może być stosowana w postaci wlewki do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego lub w profilaktyce wznowy guza po przezcewkowej resekcji u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu. W miejscowym leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego zaleca się podanie we wlewce do pęcherza moczowego dawki doksorubicyny chlorowodorku 30-50 mg w 25-50 mL 0,9% roztworu chlorku sodu (soli fizjologicznej) do wstrzykiwań (9 mg/mL). Optymalne stężenie wynosi 1 mg/mL. Zwykle roztwór należy utrzymywać w pęcherzu moczowym przez 1 do 2 godzin. W tym czasie pacjenta należy obracać o 90° co 15 minut. W celu uniknięcia zbędnego rozcieńczenia moczem, pacjent nie powinien przyjmować żadnych płynów przez 12 godzin przed leczeniem (co powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 mL/h). Wlewka moż e być powtarzana w odstępach od jednego tygodnia do jednego miesiąca w zależności od tego czy leczenie jest terapeutyczne czy profilaktyczne.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, eliminacja produktu leczniczego może ulec opóźnieniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub zahamowaniem przepływu żółci, co może prowadzić do wystąpienia ciężkich skutków wtórnych.
Ogólne zalecenia modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są oparte na stężeniu bilirubiny w surowicy:
Stężenie bilirubiny w surowicy Dawka zalecana 1,2 – 3,0 mg/ 100 mL 50% 3,1 – 5,0 mg/ 100 mL 25%
Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (GFR < 10 mL/min) należy podać jedynie 75% planowanej dawki.
W celu uniknięcia kardiomiopatii, zaleca się, aby otrzymana w ciągu życia całkowita, skumulowana dawka doksorubicyny (w tym leków pochodnych, takich jak daunorubicyna) nie przekroczyła 450- 2
śródpiersia i (lub) mięśnia sercowego, leczonych wcześniej środkami alkilującymi i u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (nadciśnienie tętnicze od ponad 5 lat, z wcześniejszym uszkodzeniem naczyń wieńcowych, zastawek lub mięśnia sercowego, w wieku powyżej 70 lat), nie powinno się przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m 2
czynność serca (patrz punkt 4.4).
Dawkowanie u dzieci Może być konieczne zmniejszenie dawki u dzieci. Należy zapoznać się z protokołami leczenia i specjalistycznym piśmiennictwem.
Pacjenci otyli i pacjenci z naciekiem nowotworowym szpiku kostnego U pacjentów otyłych oraz u pacjentów z naciekiem nowotworowym szpiku kostnego konieczne może być rozważenie zmniejszenia dawki początkowej lub wydłużenie odstępów między dawkami (patrz punkt 4.4).
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną (doksorubicyny chlorowodorek) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Przeciwwskazania do podawania dożylnego: • nadwrażliwość na antracenodiony lub inne antracykliny • wyraźne przedłużenie zahamowania czynności szpiku kostnego i (lub) ciężkie zapalenie jamy ustnej spowodowane uprzednim leczeniem środkami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem • uprzednie leczenie maksymalnymi dawkami skumulowanymi doksorubicyny i (lub) innymi antracyklinami (np. daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna) i antracenedionami (patrz punkt 4.4) • zakażenie uogólnione • ciężkie zaburzenia czynności wątroby • ciężkie arytmie, niewydolność serca, przebyty zawał mięśnia sercowego, ostra zapalna choroba serca • karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
Przeciwwskazania do podania do pęcherza moczowego • guzy inwazyjne penetrujące ścianę pęcherza moczowego (poza T1) • zapalenie pęcherza moczowego • krwiomocz • trudności z wprowadzeniem cewnika do pęcherza moczowego (np. w przypadku występowania dużych guzów pęcherza) • karmienie piersią (patrz punkt 4.6) • nadwrażliwość na inne antracykliny lub antracenodiony (patrz punkt 4.4) • zakażenie dróg moczowych
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Doksorubicynę w postaci roztworu do infuzji należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych dożylnie lub dopęcherzowo. Doksorubicyny chlorowodorek może nasilać toksyczność innych terapii przeciwnowotworowych. Należy przeprowadzać uważna kontrolę czy nie występują możliwe powikłania kliniczne, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub zahamowaniem czynności szpiku kostnego lub pacjentów wcześniej leczonych antracyklinami lub napromienianiem śródpiersia.
Na początku leczenia doksorubicyną pacjenci wymagają ścisłej obserwacji i rozległego monitorowania laboratoryjnego. Dlatego, zaleca się hospitalizację pacjentów, przynajmniej w początkowej fazie leczenia. Podczas okresu przyjmowania leku, doksorubicyna może powodować bezpłodność.
Leczenie pacjentów doksorubicyną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego zastosowanego wcześniej leczenia cytotoksycznego (takich jak: zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia).
Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną i w jego trakcie, zaleca się przeprowadzenie następujących badań monitorujących (częstość badań będzie zależeć od ogólnego stanu pacjenta, wielkości dawki i jednocześnie stosowanych leków): • zdjęcia rentgenowskie płuc i klatki piersiowej oraz badanie EKG • regularna kontrola czynności serca (ocena frakcji wyrzutowej lewej komory – ang. LVEF poprzez np. badanie EKG (elektrokardiografia), UKG (ultrasonokardiografia) i MUGA (angiokardiografia radioizotopowa) • codzienne kontrolowanie stanu jamy ustnej i gardła czy nie występują zmiany błony śluzowej • badania krwi: hematokryt, płytki krwi, morfologia krwi z rozmazem, aminotransfer azy glutaminianowo pirogronowa (SGPT) i glutaminianowo szczawiooctowa (SGOT), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), bilirubina i kwas moczowy.
Kontrola leczenia Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności wątroby z zastosowaniem standardowych testów, takich jak badanie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), alkalicznej fosfatazy, stężenia bilirubiny, a także czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Kontrola czynności lewej komory Analizę LVEF z zastosowaniem ultrasonografii lub scyntygrafii serca należy przeprowadzić w celu optymalizacji stanu serca pacjenta. Kontrolę tę należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i po każdym podaniu dawki skumulowanej wynoszącej około 100 mg/m 2
Czynność serca Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, które może objawiać się w postaci zdarzeń wczesnych (tj. ostrych) lub późnych (tj. opóźnionych).
Zdarzenia wczesne (ostre): wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny obejmuje głównie przyspieszenie zatokowe i (lub) nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), takie jak nieswoiste zmiany odcinka ST lub załamka T. Opisywano także częstoskurcze, w tym przedwczesne pobudzenia komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi. Objawy te zwykle wskazują na przemijającą ostrą toksyczność. Objawy te zwykle nie wskazują na możliwy rozwój kardiotoksyczności opóźnionej i na ogół nie są wskazaniem do przerwania leczenia doksorubicyną. Spłaszczenie i poszerzenie zespołu załamków elektrokardiogramu QRS poza wartości prawidłowe może wskazywać na kardiomiopatię indukowaną doksorubicyny chlorowodorkiem. Z reguły, u pacjentów z prawidłową wartością wyjściową LVEF (=50%), zmniejszenie całkowitej wartości LVEF o 10% lub jej zmniejszenie do wartości poniżej 50% wartości progowej wskazuje na zaburzenia czynności serca. W takiej sytuacji należy dokładnie rozważyć leczenie doksorubicyny chlorowodorkiem.
Zdarzenia późne: opóźniona kardiotoksyczność zwykle rozwija się w późniejszej fazie leczenia doksorubicyną lub w ciągu 2 do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia, lecz opisywano także późniejsze zdarzenia kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami subiektywnymi i obiektywnymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk opadowy, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Opisywano także działania podostre, takie jak zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowanej antracyklinami i stanowi działanie toksyczne leku ograniczające dawkę skumulowaną.
Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną u pacjentów należy ocenić czynność serca oraz kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko to można zmniejszyć, regularnie monitorując LVEF w trakcie leczenia i niezwłocznie przerywając leczenie doksorubicyną po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Właściwe metody ilościowe do powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują angiografię wielobramkową z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) lub echokardiografię (ECHO). Podstawowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, jest zalecana szczególnie u pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza przy wyższych skumulowanych dawkach antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji.
Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1% do 2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m 2
450-550 mg/m
nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m 2 .
Do czynników ryzyka kardiotoksyczności zalicza się czynną lub utajoną chorobę układu krążenia, wcześniejszą lub jednoczesną radioterapię okolicy śródpiersia/osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracendionami oraz jednoczesne stosowanie leków mogących hamować kurczliwość serca lub substancji kardiotoksycznych (np. trastuzumab), a także wiek powyżej 70 lat. Antracyklin, w tym doksorubicyny, nie należy podawać w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana (patrz punkt 4.5). Pacjenci otrzymujący antracykliny po zaprzestaniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, zwłaszcza tymi o długim okresie półtrwania, takimi jak trastuzumab, również mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Zgłaszany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może pozostawać w krwioobiegu do 7 miesięcy. Dlatego, jeśli to możliwe, należy unikać leczenia opartego na antracyklinach do 7 miesięcy po zaprzestaniu stosowania trastuzumabu. Jeżeli nie jest to możliwe, należy uważnie monitorować czynność serca pacjenta. Należy uważnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka. Jednak kardiotoksyczność doksorubicyny może wystąpić po zastosowaniu mniejszych dawek skumulowanych, niezależnie od obecności kardiologicznych czynników ryzyka.
U pacjentów z zaburzeniami czynności serca należy dokładnie rozważyć korzyści z dalszego leczenia w stosunku do potencjalnego ryzyka.
Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia opóźnionej kardiotoksyczności po podaniu doksorubicyny. Ryzyko wystąpienia opóźnionej kardiotoksyczności jest większe u kobiet niż u mężczyzn. Zaleca się okresowe monitorowanie czynności serca. Prawdopodobnie toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów jest addytywna.
Czynność wątroby Główną drogą eliminacji doksorubicyny jest wątroba i drogi żółciowe. Przed leczeniem doksorubicyną i w jego trakcie należy oznaczyć stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens leku może być wolniejszy ze zwiększeniem ogólnej toksyczności . U pacjentów tych zaleca się stosowanie mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie powinni otrzymywać doksorubicyny (patrz punkt 4.3).
Toksyczność hematologiczna i szpiku kostnego Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, doksorubicyna może powodować mielosupresję. Przed każdym cyklem leczenia doksorubicyną oraz podczas każdego cyklu należy wykonywać badania hematologiczne, w tym oznaczać liczbę białych krwinek wraz z rozmazem, liczbę czerwonych krwinek i płytek krwi. Głównym objawem toksyczności chematologicznej doksorubicyny jest zależna od dawki, przemijająca leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) i jest to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działanie toksyczne tego leku. Leukopenia i neutropenia mogą mieć ciężki przebieg (i na ogół są cięższe w przypadku stosowania dużych dawek). Leukopenia i neutropenia zazwyczaj osiągają nadir pomiędzy 10. a 14. dniem po podaniu leku. Liczba leukocytów i (lub) neutrofilów u pacjentów z prawidłową zdolnością regeneracji szpiku kostnego wraca do prawidłowych wartości do 21 dnia. Jeśli wystąpi ciężka supresja szpiku kostnego, może być konieczne zastosowanie odpowiedniego wsparcia dla szpiku kostnego [obwodowe komórki macierzyste i (lub) czynniki stymulujące tworzenie kolonii (ang. colony stimulating factors, CSF)]. Może również wystąpić trombocytopenia i niedokrwistość. Do następstw klinicznych ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego należą gorączka, zakażenia, sepsa i (lub) posocznica, wstrząs septyczny, krwawienie, niedotlenienie tkanek lub zgon. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy natychmiast podać dożylnie antybiotyki.
Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane w połączeniu ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1-3 lata.
Podawanie do pęcherza moczowego Podanie doksorubicyny do pęcherza moczowego może spowodować objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (tj. bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, częste oddawanie moczu, moczenie nocne, stranguria, krwiomocz, martwica ściany pęcherza moczowego). Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (tj. zwężenie cewki moczowej spowodowane przez naciekający guz pęcherza moczowego). Droga podania do pęcherza moczowego jest przeciwwskazana w przypadku występowania guzów penetrujących ściany pęcherza moczowego (poza T1).
Droga podania za pomocą cewnika do pęcherza moczowego nie powinna być stosowana u pacjentów z guzami penetrującymi ścianę pęcherza moczowego, zakażeniem dróg moczowych i stanami zapalnymi pęcherza moczowego.
Wynaczynienie
Podanie poza żyłę może prowadzić do miejscowej martwicy i zakrzepowego zapalenia żył. Piekący ból w miejscu podania wlewu może wskazywać na wynaczynienie pozażylne. Jeśli nastąpi wynaczynienie, należy natychmiast przerwać wstrzykiwanie lub wlew leku; igłę należy pozostawić wkłutą w żyle na krótki czas, po czym usunąć ją po aspiracji krwi (patrz punkt 4.4). W przypadku wynaczynienia należy rozpocząć wlew dożylny deksrazoksanem nie później niż 6 godzin po wynaczynieniu (patrz ChPL dla deksrazoksanu; Dawkowanie i Inne informacje). Jeśli deksrazoksan jest przeciwwskazany do stosowania, zaleca się miejscowe zastosowanie 99% dimetylosulfotlenku w miejscu o polu dwa razy większym niż miejsce podania (4 krople na 10 cm² powierzchni skóry), po czym powtarzać to trzy razy na dobę przez okres co najmniej 14 dni. Jeśli to konieczne, należy rozważyć opracowanie chirurgiczne rany. Ze względu na antagonistyczne działanie, w miejscu wynaczynienia należy położyć okład z lodu po zastosowaniu dimetylosulfotlenku (zwężenie naczynia vs. rozszerzenie naczynia), np. w celu złagodzenia bólu. U pacjentów otrzymujących deksrazoksan w celu leczenia wynaczynienia indukowanego antracyklinami nie wolno stosować dimetylosulfotlenku. W piśmiennictwie inne środki traktowane są kontrowersyjnie i nie mają określonej wartości.
Radioterapia Opisywano również działania toksyczne indukowane napromienianiem (dotyczące mięśnia sercowego, błon śluzowych, skóry i wątroby). Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów poddanych radioterapii w przeszłości, poddawanych radioterapii obecnie lub u pacjentów, u których planuje się zastosowanie radioterapii. U tych pacjentów istnieje szczególne ryzyko wystąpienia miejscowych reakcji w polu naświetlania ( ang. recall phenomenon-" reakcja pamięci promieniowania") podczas stosowania doksorubicyny chlorowodorku. Zgłaszano związane z tym przypadki ciężkiej, czasami kończącej się zgonem hepatotoksyczności (uszkodzenie wątroby). Wcześniejsze napromienianie śródpiersia zwiększa kardiotoksyczność doksorubicyny. Szczególnie w takim przypadku nie wolno przekraczać dawki skumulowanej 400 mg/m².
Rakotwórczość, mutagenność i zaburzenie płodności (patrz punkt 4.6) Doksorubicyna może wykazywać działanie genotoksyczne. Doksorubicyna może powodować niepłodność podczas stosowania leczenia. U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki. Chociaż owulacja i miesiączka zwykle wracają po zakończeniu leczenia, może dojść do wystąpienia przedwczesnej menopauzy. W badaniach na zwierzętach doksorubicyna wykazywała szkodliwe działanie na męskie narządy rozrodcze, prowadząc do zaniku jąder, rozlanego zwyrodnienia kanalików nasiennych i hipospermii.
Doksorubicyna wykazuje działanie mutagenne i może indukować uszkodzenie chromosomalne w ludzkich plemnikach. Oligospermia lub azoospermia mogą być trwałe; jakkolwiek donoszono, że liczba plemników w nasieniu w niektórych przypadkach wraca do prawidłowego poziomu. Może to nastąpić kilka lat po zakończeniu leczenia. Mężczyźni poddawani leczeniu doksorubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Toksyczny wpływ na zarodek i płód Doksorubicyna może powodować genotoksyczność. Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet w trakcie leczenia doksorubicyną i przez pewien okres po jego zakończeniu konieczna jest skuteczna antykoncepcja. Pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po zakończeniu leczenia, należy zalecić, aby w razie potrzeby zasięgnęli porady genetycznej, jeśli jest ona dostępna (patrz punkty 4.6 i 5.3).
Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych doksorubicyną może wystąpić zapalenie błon śluzowych (głównie zapalenie jamy ustnej, rzadziej zapalenie przełyku). Kliniczne objawy zapalenia błony śluzowej obejmują ból lub uczucie podrażnienia, rumień, nadżerki/owrzodzenia (często na całej bocznej powierzchni języka i na błonie śluzowej pod językiem), krwawienie i zakażenia. Zapalenie jamy ustnej zwykle występuje wkrótce po podaniu produktu leczniczego, a w ciężkich przypadkach może w ciągu kilku dni przekształcić się w owrzodzenie błony śluzowej, które zwykle ustępuje około trzeciego tygodnia leczenia. Mogą wystąpić nudności, wymioty, a czasami biegunka i ból brzucha. Ciężkie przypadki wymiotów i biegunki mogą powodować odwodnienie.
Nudnościom i wymiotom można zapobiec lub złagodzić je, stosując odpowiednie leki przeciwwymiotne. U pacjentów z ostrą białaczką nielimfoblastyczną leczonych w cyklu 3-dniowym doksorubicyną w skojarzeniu z cytarabiną opisano owrzodzenie i martwicę okrężnicy, zwłaszcza kątnicy. Mogą one powodować krwotoki lub ciężkie zakażenia, czasami zakończone zgonem .
Leczenie przeciwnowotworowe Doksorubicyna może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, przypadkowo zgłaszano powikłania w trakcie stosowania doksorubicyny, takie jak zakrzepowe zapalenie żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucna (która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu) (patrz punkt 4.8).
Szczepionki Nie jest zazwyczaj zalecane stosowanie tego produktu leczniczego w połączeniu z żywymi, atenuowanymi szczepionkami. Należy unikać kontaktu z osobami niedawno zaszczepionymi przeciw polio (polimyelitis). Podanie żywych lub żywych, atenuowanych szczepionek pacjentom z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, w tym doksorubicyny może spowodować wystąpienie poważnych lub infekcji prowadzących do zgonu. Można zastosować szczepionki żywe lub nieaktywne. Jednak odpowiedź na takie szczepionki może być obniżona.
Inne U otyłych pacjentów (tj. o masie ciała > 130% idealnej masy) dochodzi do zmniejszenia klirensu ogólnoustrojowego doksorubicyny; takich pacjentów należy ściśle monitorować podczas leczenia pełną dawką (patrz punkt 4.2).
Zespół rozpadu guza Doksorubicyna może wywoływać hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu cytostatyku (zespół lizy guza) (patrz punkt 4.8). Po rozpoczęciu leczenia (chemioterapii), należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza.
Doksorubicyny chlorowodorek może powodować czerwone zabarwienie moczu. Pacjentów należy poinformować, że nie stanowi to zagrożenia dla zdrowia.
Dawek nie należy powtarzać w obecności lub w fazie rozwoju depresji szpiku kostnego albo owrzodzeń okolicy ust. Owrzodzenie okolicy ust może być poprzedzone uczuciem pieczenia w okolicy ust. Nie zaleca się powtarzania dawek w obecności tego objawu.
Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości Często występuje łysienie i zahamowanie wzrostu brody. To działanie niepożądane jest zwykle odwracalne, a całkowity odrost włosów następuje w ciągu dwóch do trzech miesięcy po zakończeniu leczenia.
Może również wystąpić nagłe zaczerwienienie, przebarwienia skóry i paznokci, nadwrażliwość na światło i nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych).
W rzadkich przypadkach mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. U pacjentów leczonych doksorubicyną zgłaszano pokrzywkę i anafilaksję; objawy tych reakcji mogą się różnić, od wysypki i świądu po gorączkę, dreszcze i wstrząs. Zgłaszano także występowanie erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej (zespół ręka–stopa).
Sód Ten produkt leczniczy zawiera 0,15 mmol (3,5 mg) sodu na mililitr. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Różne wielkości opakowań tego produktu leczniczego zawierają następujące ilości sodu:
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Kardiotoksyczność doksorubicyny zwiększa się po wcześniejszym lub jednoczesnym stosowaniu innych antracyklin lub innych potencjalnie kardiotoksycznych leków (np. 5-fluorouracyl, cyklofosfamid lub paklitaksel) lub leków wpływających na czynność serca (jak antagoniści wapnia). Podczas stosowania doksorubicyny razem z wymienionymi powyżej środkami, musi być uważnie kontrolowana czynność serca.
Jednoczesne stosowanie trastuzumabu z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) jest związane z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Na chwilę obecną trastuzumab i anatracykliny nie powinny być stosowane w skojarzeniu, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca (patrz punkt 4.4).
Działanie toksyczne na wątrobę w wyniku stosowania doksorubicyny może być nasilone przez stosowanie innego leczenia szkodliwego dla wątroby (np. 6-merkaptopuryny).
Doksorubicyna jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem transportera glikoproteiny P (Pgp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP450 i (lub) glikoproteiny P może prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny w osoczu i w ten sposób zwiększać toksyczność. Odwrotnie, jednoczesne stosowanie induktorów CYP450, takich jak ryfampicyna, barbiturany i dziurawiec zwyczajny może zmniejszać stężenia doksorubicyny w osoczu i zmniejszać jej skuteczność.
Cyklosporyna, która jest inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P zwiększa wartość AUC doksorubicyny i doksorubicynolu odpowiednio o 55% i 350%. Jednoczesne podawanie może wymagać dostosowania dawki. Z opublikowanej literatury wynika, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny powoduje cięższe i długotrwałe działanie toksyczne niż toksyczność samej doksorubicyny. Opisywano także śpiączkę i (lub) napady padaczkowe.
Wykazano również, że cymetydyna zmniejsza klirens osoczowy i zwiększa AUC doksorubicyny.
Paklitaksel podany na krótko przed doksorubicyną może zmniejszać klirens i zwiększać stężenia doksorubicyny w osoczu. Niektóre dane wskazują na to, że interakcje są mniej wyraźne w przypadku podania doksorubicyny przed paklitakselem.
Barbiturany mogą prowadzić do zwiększenia klirensu doksorubicyny w osoczu, podczas gdy jednoczesne podawanie fenytoiny może prowadzić do zmniejszenia stężeń fenytoiny w osoczu. Fiolka 5 mL Ta wielkość opakowania zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co znaczyprodukt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka 10 mL Ta wielkość opakowania zawiera 35,42 mg sodu, co odpowiada 1,77% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. Fiolka 25 mL Ta wielkość opakowania zawiera 88,55 mg sodu, co odpowiada 4,43% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawkisodu u osoby dorosłej. Fiolka 50 mL Ta wielkość opakowania zawiera 177,10 mg sodu, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u osoby dorosłej. Fiolka 100 mL Ta wielkość opakowania zawiera 354,20 mg sodu, co odpowiada 17,71% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawkisodu u osoby dorosłej. Zgłoszono występowanie podwyższonych stężeń doksorubicyny w surowicy po jednoczesnym podaniu doksorubicyny i rytonawiru.
Może być zwiększony toksyczny wpływ leczenia doksorubicyną w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi (np. cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Martwica jelita grubego z silnym krw awieniem i ciężkie zakażenia mogą wystąpić na skutek leczenia skojarzonego z cytarabiną.
Klozapina może zwiększać ryzyko i ciężkość hematologicznej toksyczności doksorubicyny.
Podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić znaczna nefrotoksyczność amfoterycyny B.
Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i przeważnie eliminowana przez drogi żółciowe. Jednoczesne podawanie środków chemioterapeutycznych o znanym działaniu toksycznym dla wątroby (np. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może potencjalnie zwiększać toksyczność doksorubicyny, w wyniku zmniejszonego klirensu wątrobowego leku. Dawkowanie doksorubicyny musi być modyfikowane, jeśli konieczne jest jednoczesne zastosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym.
Doksorubicyna jest silnym środkiem, zwiększającym wrażliwość na promieniowanie, a "reakcja pamięci promieniowania"(ang. recall pheomenon) wywoływana przez nią może zagrożać życiu. Każda poprzedzająca, jednoczesna lub późniejsza radioterapia może zwiększać kardiotoksyczność lub hepatoksyczność doksorubicyny. Dotyczy to także jednoczesnego stosowania leków kardiotoksycznych lub hepatotoksycznych.
Doksorubicyna może powodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego wcześniejszą terapią cyklofosfamidem.
Leczenie doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu moczowego w surowicy. Dlatego konieczne może być dostosowanie dawki środków obniżających stężenie kwasu moczowego.
Doksorubicyna może zmniejszać dostępność biologiczną digoksyny po podaniu doustnym.
Podczas leczenia doksorubicyną pacjenci nie powinni być szczepieni szczepionkami żywymi i powinni unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi szczepionką przeciwko polio.
W badaniu klinicznym po podaniu sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę obserwowano 21% zwiększenie AUC doksorubicyny. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.
Jednoczesnemu stosowaniu doksorubicyny i warfaryny może towarzyszyć zwiększone ryzyko wysokiego wskaźnika INR (ang. International Normalized Ratio) i w konsekwencji krwawienia. Może być konieczne zmniejszenie dawki warfaryny i ścisłe monitorowanie wskaźnika INR.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Na podstawie cytostatycznego mechanizmu działania istnieje podejrzenie, że doksorubicyna podawana w czasie ciąży powoduje wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Doxorubicinum Accord nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia doksorubicyną.
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia oraz aby stosowały skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki. Mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią Istnieją doniesienia, że doksorubicyna przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Ze względu na to, że doksorubicyny chlorowodorek jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią, to karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia doksorubicyną i przez co najmniej dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.3).
Płodność Doksorubicyna jest genotoksyczna, dlatego może mieć szkodliwy wpływ na płodność. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia doksorubicyną.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Z powodu częstego występowania nudności i wymiotów, należy odradzać prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Leczenie doksorubicyną często powoduje działania niepożądane, a niektóre z ty ch działań są na tyle poważne, że wymagane jest staranne monitorowanie pacjenta. Szybkość podawania i dawki mają wpływ na częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest ostrym działaniem niepożądanym ograniczającym dawk ę, ale jest przeważnie przemijające. Do następstw klinicznych toksycznego działania doksorubicyny na szpik kostny i toksyczności hematologicznej mogą należeć gorączka, zakażenia, sepsa (posocznica), wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon. Nudności i wymioty, jak również łysienie obserwuje się u prawie wszystkich pacjentów.
Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych związanych z leczeniem doksorubicyną.
Częstość występowania działań niepożądanych określono stosując następującą konwencję: bardzo często (≥ 1/10) często (≥ 1/100 do < 1/10) niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) bardzo rzadko (< 1/10 000) częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Tabela działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie Często Posocznica Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Wtórna ostra białaczka szpikowa podczas terapii skojarzonej lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA (patrz punkt 4.4), zespół rozpadu guza Częstość nieznana Ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Hepatotoksyczność, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszony apetyt Częstość nieznana Odwodnienie, hiperurykemia Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek Częstość nieznana Zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie Zaburzenia serca Bardzo często Kardiotoksyczność Często Zastoinowa niewydolność serca, tachykardia zatokowa Częstość nieznana Blok przedsionkowo-komorowy, tachyarytmia, blok odnogi pęczka Hisa Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Zatorowość Częstość nieznana Wstrząs, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Zapalenie błon śluzowych/zapalenie jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności Często Zapalenie przełyku, ból brzucha Częstość nieznana Krwawienie z przewodu pokarmowego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie okrężnicy, przebarwienia błon śluzowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, łysienie Często Pokrzywka, wysypka, przebarwienia skóry, przebarwienia paznokci Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwości na światło, nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych), świąd, zaburzenia skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Podczas podania dopęcherzowego mogą wystąpić reakcje miejscowe (chemiczne zapalenie pęcherza moczowego) Częstość nieznana Chromaturia a , ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Skurcz oskrzeli Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana Brak miesiączki, azoospermia, oligospermia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka, astenia, dreszcze Często Reakcje w miejscu infuzji Częstość nieznana Złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszona frakcja wyrzutowa, nieprawidłowy elektrokardiogram, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała b
a Przez jeden do dwóch dni po podaniu b Zgłaszano u pacjentek z wczesnym rakiem piersi otrzymujących terapię uzupełniającą zawierającą doksorubicynę (badanie NSABP B-15)
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona intenetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Ostre przedawkowanie doksorubicyny może prowadzić do zahamowania czynności szpiku (szczególnie leukopenii i małopłytkowości), zwykle w następnych 10-15 dniach po przedawkowaniu, i ostrych zmian w sercu, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin. Leczenie obejmuje dożylne podawanie antybiotyków, przetoczenie granulocytów i płytek krwi, izolację ochronną pacjenta oraz leczenie objawów ze strony serca. Należy rozważyć przeniesienie pacjenta do jałowego pomieszczenia i zastosowanie krwiotwórczego czynnika wzrostu.
Ostre przedawkowanie doksorubicyny może również prowadzić do działania toksycznego na żołądek i jelita (głównie zapalenia błony śluzowej). Objawy te występują zwykle we wczesnej fazie po podaniu leku i u większości pacjentów ustępują w ciągu trzech tygodni.
Przewlekłe przedawkowanie, ze skumulowan ą dawką przekraczającą 550 mg/m 2
kardiomiopatii i może prowadzić do zastoinowej niewydolności serca.
Późna niewydolność serca może wystąpić do 6 miesięcy po przedawkowaniu. Pacjentów należy uważnie obserwować, a w razie pojawienia się objawów niewydolności serca należy wdrożyć konwencjonalne leczenie preparatami naparstnicy, lekami moczopędnymi, lekami rozszerzającymi naczynia obwodowe i inhibitorami ACE.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: antracykliny i substancje pochodne Kod ATC: L01DB01
Doksorubicyna jest antybiotykiem antracyklinowym. Mechanizm działania nie został całkowicie wyjaśniony. Uważa się, że działanie przeciwnowotworowe doksorubicyny chlorowodorku odbywa się za pomocą cytotoksycznych mechanizmów, w szczególności zdolności wbudowania w DNA, hamowania enzymu topoizomerazy II, jak również przez tworzenie reaktywnych postaci tlenu (wolnych rodników). Wszystkie te mechanizmy wywierają negatywny wpływ na syntezę DNA: wbudowanie cząsteczki doksorubicyny do DNA hamuje działanie polimeraz RNA i DNA przez zaburzanie zdolności rozpoznawania zasad i specyficzności ich sekwencji. Hamowanie topoizomerazy-II powoduje pęknięcia w pojedynczych i podwójnych łańcuchach helisy DNA. Rozszczepienie DNA następuje także w reakcji chemicznej z reaktywnymi postaciami tlenu, takimi jak rodnik hydroksylowy OH • . W wyniku tego procesu powstają mutacje i abberacje chromosomalne.
Swoistość toksyczności doksorubicyny wydaje się być związana głównie z aktywnością proliferacyjną prawidłowej tkanki. Szpik kostny, przewód pokarmowy i gruczoły płciowe są głównymi tkankami, zwykle uszkadzanymi.
Ważną przyczyną niepowodzenia leczenia doksorubicyną i innymi antracyklinami jest rozwinięcie się oporności. W celu zwalczania oporności komórkowej na doksorubicynę rozważano zastosowanie antagonistów kanałów wapniowych, takich jak werapamil, ponieważ podstawowym miejscem jego działanie jest błona komórkowa. Werapamil hamuje wolny transport w kanale wapniowym i może zwiększać wychwyt doksorubicyny przez komórki. Jednoczesne podawanie doksorubicyny i werapamilu jest związane z wystąpieniem ciężkich działań kardiotoksycznych.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu doksorubicyny w ciągłym wlewie dożylnym (przez 48 do 96 godzin lub przez 21 dni), maksymalne stężenie w osoczu zmniejsza się zazwyczaj w zależności od czasu trwania infuzji.
Po podaniu dopęcherzowym doksorubicyna przenika do powierzchownych warstw błony śluzowej pęcherza. Stężenia w osoczu zwykle pozostają poniżej 2 ng/mL.
Dystrybucja Po podaniu dożylnym, doksorubicyna jest bardzo szybko eliminowana z krwi i rozprowadzana do wielu tkanek, w tym płuc, wątroby, serca, śledziony, węzłów chłonnych, szpiku kostnego i nerek. Objętość dystrybucji wynosi około 25 litrów . Wiązanie z białkami wynosi 60-70%.
Doksorubicyna nie przenika przez barierę krew mózg, chociaż wyższe stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą być osiągane w przypadku przerzutów guzów do mózgu lub rozsiania białaczki do mózgu. Dystrybucja doksorubicyny do płynu jamy otrzewnowej (wodobrzusza) zachodzi szybko, gdzie osiąga wyższe stężenia niż w osoczu. Doksorubicyna jest wydzielana do mleka matki.
Metabolizm i eliminacja Eliminacja doksorubicyny z krwi jest trójfazowa, ze średnimi okresami półtrwania wynoszącymi metabolizowana w wątrobie. Głównym metabolitem jest farmakologicznie czynny doksorubicynol. Inne metabolity to aglikon deoksyrubicyny, glukuronid i sprzężony siarczan. Około 40 do 50% dawki jest wydalane z żółcią w ciągu 7 dni, z czego około połowa w niezmienionej postaci, a reszta jako metabolity. Tylko 5-15% podanej dawki jest wydalane z moczem.
Szczególne grupy pacjentów Ze względu na to, że eliminacja doksorubicyny zachodzi głównie w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby powodują wolniejsze usuwanie, a w konsekwencji zwiększone zatrzymywanie i gromadzenie się leku w osoczu i tkankach. Zwykle zaleca się zmniejszenie dawki.
Chociaż wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą eliminacji doksorubicyny, ciężkie zaburzenia czynności nerek mogą wpływać na całkowitą eliminację i wymagać zmniejszenia dawki.
W badaniu pacjentów otyłych (o masie ciała > 130% idealnej masy) klirens doksorubicyny był zmniejszony, a okres półtrwania zwiększony w porównaniu do tego w kontrolnej grupie pacjentów z prawidłową masą ciała. U pacjentów otyłych może być konieczne dostosowanie dawki.
U pacjentów onkologicznych doksorubicyna redukowana jest do adriamycynolu, który jest aktywnym czynnikiem cytotoksycznym. Redukcja ta katalizowana jest przez cytoplazmatyczne NADPH-zależne reduktazy aldo-ketonowe, które występują we wszystkich tkankach i odgrywają istotną rolę w farmakokinetyce doksorubicyny.
Mikrosomalne glikozydazy występujące w większości tkanek przekształcają doksorubicynę i adriamycynol do nieaktywnych aglikonów. Aglikony poddane następnie O-demetylacji i sprzęganiu z siarczanami lub estrami kwasu glukuronowego wydalane są z żółcią.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane z piśmiennictwa dotyczące badań na zwierzętach wykazują, że doksorubicyna wpływa na płodność, wywołuje działanie teratogenne i działanie toksyczne na zarodek i płód. Inne dane wskazują, że doksorubicyna ma właściwości mutagenne.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Sodu chlorek Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Doksorubicyny nie należy mieszać z heparyną, ze względu na możliwość wytrącenia osadu, ani z 5-fluorouracylem, z uwagi na niebezpieczeństwo degradacji. Należy unikać długotrwałego kontaktu z jakimkolwiek roztworem o pH zasadowym, ponieważ skutkiem tego jest hydroliza leku. Doksorubicyny nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6, do czasu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zgodności mieszania.
6.3 Okres ważności
Fiolki nieotwarte: 18 miesięcy
Fiolki otwarte: produkt należy zużyć bezpośrednio po otwarciu fiolki.
Przygotowane roztwory do wlewu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przygotowanego w zabezpieczonych przed światłem pojemnikach szklanych przez okres do 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez okres do 7 dni w temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań i glukozy do wstrzykiwań.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli lek nie jest zużyty od razu za czas i warunki przechowywania przygotowanego roztworu odpowiada użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych.
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w lodówce (2 ̊C – 8 ̊C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolka o pojemności 5 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce cylindrycznej o pojemności 5 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off.
Fiolka o pojemności 10 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce cylindrycznej o pojemności uszczelnieniem typu flip-off.
Fiolka o pojemności 25 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce o pojemności 30 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off.
Fiolka o pojemności 50 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce o pojemności 50 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym korkiem i uszczelnieniem typu flip-off.
Fiolka o pojemności 100 mL Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu znajduje się w fiolce o pojemności 100 mL z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętej chlorobutylowym, gumowym i uszczelnieniem typu flip-off.
Wielkości opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Doksorubicyna jest silnym lekiem cytotoksycznym i powinna być przepisywana, przygotowywana i podawana wyłącznie przez osoby wykwalifikowane w bezpiecznym stosowaniu produktu leczniczego. Należy zastosować następujące procedury dotyczące stosowania, przygotowywania i usuwania doksorubicyny.
Przygotowanie
1. Personel powinien być przeszkolony w przygotowywaniu i stosowaniu leku.
2. Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy w przygotowywaniu leku.
3. Personel pracujący z doksorubicyną powinien nałożyć odpowiednie ubranie ochronne, w tym
okulary ochronne, fartuchy, rękawice jednorazowego użytku i maski.4. Wszelkie materiały użyte do podawania lub czyszczenia, w tym rękawice, powinny być
umieszczone w torbach na śmieci wysokiego ryzyka znieczyszczenia, do spalania w wysokich temperaturach (700°C).5. Wszelkie materiały użyte do czyszczenia powinny być usunięte w sposób uprzednio
przedstawiony.6. Po zdjęciu rękawic zawsze należy umyć ręce.
Zanieczyszczenie
1. W razie kontaktu leku ze skórą lub błonami śluzowymi zanieczyszczone miejsce należy
przemyć obfitą ilością wody z mydłem lub roztworem wodorowęglanu sodu. Nie należy pocierać skóry przez użycie szczotki do szorowania. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować łagodny krem.2. W razie kontaktu leku z oczami, należy unieść powiekę (powieki), a zanieczyszczone miejsce
płukać obfitą ilością wody przez 15 minut lub zwykłym roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%). Następnie należy zasięgnąć porady medycznej u lekarza lub okulisty.3. W razie wycieku lub rozlania leku należy zastosować 1% roztwór podchlorynu sodu lub po
prostu bufor fosforanowy (pH> 8) do całkowitego zebrania roztworu. Należy użyć tkaniny lub gąbki przechowywanej w specjalnie wyznaczonym do tego miejscu. Przepłukać dwukrotnie wodą. Wszystkie ścierki należy umieścić w plastikowym worku, po czym zapieczętować go do spalenia.Sposób podawania Należy zachować szczególną ostrożność podczas dożylnego podawania doksorubicyny. Zaleca się podawanie produktu leczniczego przez cewnik we wlewie dożylnym kroplowym 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/mL) lub 5% roztworem glukozy (50 mg/mL) w ciągu 2-15 minut. Ta metoda zmniejsza ryzyko rozwoju zakrzepicy i wynaczynienia pozażylnego, które może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanek, a także zapewnia przepłukanie żyły po podaniu leku.
Pozostałości produktu leczniczego, jak również wszystkie materiały użyte do rozcieńczenia i podania należy zniszczyć zgodnie ze standardowymi procedurami szpitalnymi dotyczącymi postępowania ze środkami cytotoksycznymi, z uwzględnieniem obecnych przepisów dotyczących usuwania odpadów niebezpiecznych.
Usuwanie pozostałości produktu leczniczego Wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy przestrzegać instrukcji dotyczących przygotowywania i stosowania leków cytotoksycznych.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.03.2011 Data wydania ostatniego przedłużenia: 26.04.2018
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO30.11.2023