Rivaldo
Rivastigminum
Kapsułki twarde 4,5 mg | Rivastigminum 4.5 mg
Adamed Pharma S.A., Polska
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Rivaldo, 1,5 mg kapsułki, twarde Rivaldo, 3,0 mg kapsułki, twarde Rivaldo, 4,5 mg kapsułki, twarde Rivaldo, 6,0 mg kapsułki, twarde Rywastygmina
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiadomić lekarza lub farmaceutę. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Rivaldo i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Rivaldo
3. Jak stosować lek Rivaldo
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Rivaldo
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Rivaldo i w jakim celu się go stosuje
Substancją czynną leku Rivaldo jest rywastygmina.
Rywastygmina należy do grupy substancji zwanych inhibitorami cholinesterazy. U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego lub otępieniem spowodowanym chorobą Parkinsona dochodzi do obumarcia pewnych komórek w mózgu, co powoduje zmniejszenie stężenia neuroprzekaźnika acetylocholiny (substancji umożliwiającej komunikowanie się komórek nerwowych między sobą). Działanie rywastygminy polega na blokowaniu enzymów powodujących rozpad acetylocholiny: acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy. Blokując działanie tych enzymów lek Rivaldo umożliwia zwiększenie stężenia acetylocholiny w mózgu, co pomaga w łagodzeniu objawów choroby Alzheimera i otępienia związanego z chorobą Parkinsona.
Lek Rivaldo jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanie ciężkiego otępieniem typu alzheimerowskiego.
Lek Rivaldo jest stosowany w leczeniu otępienia u dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Rivaldo
Kiedy nie stosować leku Rivaldo − jeśli pacjent ma uczulenie na rywastygminę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6). − jeśli u pacjenta, podczas stosowania plastrów transdermalnych z rywastygminą, wystapiła reakcja skórna wykraczająca poza powierzchnię plastra, jeśli nasili się reakcja miejscowa (np. wystąpią pęcherze, zaostrzenie stanu zapalnego skóry, opuchnięcie) i jeśli zmiany te nie ustąpią w ciągu
Jeśli taka sytuacja dotyczy pacjenta, należy powiedzieć o tym lekarzowi i nie stosować leku Rivaldo.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Rivaldo należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występował nieregularny lub wolny rytm pracy serca; - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występował czynny wrzód żołądka; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały trudności w oddawaniu moczu; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały napady padaczkowe; - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występowała astma oskrzelowa lub ciężka choroba
- jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały zaburzenia czynności nerek; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały zaburzenia czynności wątroby; - jeśli u pacjenta występuje drżenie mięśniowe; - jeśli pacjent ma małą masę ciała; - jeśli u pacjenta występują reakcje ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty i biegunka.
Jeśli któreś z powyższych ostrzeżeń dotyczy pacjenta, może być potrzebna bardziej szczegółowa kontrola lekarska w czasie stosowania leku.
Jeśli pacjent przerwał przyjmowanie leku Rivaldo na kilka dni, nie powinien przyjmować kolejnej dawki zanim nie porozmawia o tym z lekarzem.
Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży nie jest właściwe stosowanie leku Rivaldo w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.
Lek Rivaldo a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o tych lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Leku Rivaldo nie należy stosować jednocześnie z innymi podobnie działającymi lekami. Lek Rivaldo może wpływać na działanie leków cholinolitycznych (leków stosowanych do łagodzenia skurczów żołądka, leczenia choroby Parkinsona czy w zapobieganiu chorobie lokomocyjnej).
Leku Rivaldo nie należy stosować jednocześnie z metoklopramidem (lekiem używanym w łagodzeniu lub zapobieganiu nudnościom i wymiotom). Jednoczesne przyjmowanie tych dwóch leków może spowodować takie zaburzenia, jak sztywność kończyn i drżenie dłoni.
Jeżeli w trakcie stosowania leku Rivaldo zajdzie konieczność wykonania zabiegu chirurgicznego należy, przed zastosowaniem znieczulenia ogólnego, poinformować lekarza o przyjmowaniu tego leku, ponieważ lek Rivaldo może nasilać działanie niektórych leków zwiotczających mięśnie, stosowanych do znieczulenia ogólnego.
Należy zachować ostrożność, gdy lek Rivaldo jest stosowany razem z lekami beta-adrenolitycznymi (lekami, takimi jak atenolol, stosowanymi w leczeniu nadciśnienia, dławicy piersiowej i innych chorób serca). Jednoczesne przyjmowanie tych dwóch leków może spowodować takie zaburzenia, jak spowolnienie pracy serca (bradykardia) prowadzące do omdlenia lub utraty przytomności.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Jeśli pacjentka jest w ciąży, należy dokonać oceny korzyści ze stosowania leku Rivaldo względem możliwych działań leku na nienarodzone dziecko. Lek Rivaldo nie powinien być stosowany w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku Rivaldo.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lekarz poinformuje pacjenta, czy jego stan pozwala na bezpieczne prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Lek Rivaldo może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie na początku leczenia lub w okresie zwiększania dawki. Jeśli pacjent odczuwa zawroty głowy lub senność, nie powinien prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać innych zadań wymagających koncentracji.
3. Jak stosować lek Rivaldo
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak rozpoczynać leczenie Lekarz poinformuje pacjenta, jaką dawkę leku Rivaldo należy zażyć. • Leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od małej dawki. • Lekarz będzie powoli zwiększał dawkę w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. • Największa dawka, jaką można przyjąć to 6,0 mg dwa razy na dobę.
Lekarz będzie regularnie sprawdzał, czy lek działa u danego pacjenta. Podczas stosowania tego leku lekarz będzie również kontrolował masę ciała pacjenta.
Jeśli pacjent przerwał przyjmowanie leku Rivaldo na dłużej niż trzy dni, nie powinien przyjmować kolejnej dawki zanim nie porozmawia o tym z lekarzem.
Pacjenci stosujący ten lek • Powinni powiedzieć swojemu opiekunowi, że przyjmują Rivaldo. • Powinni przyjmować lek codziennie, aby uzyskać pożądane działanie lecznicze. • Lek Rivaldo należy przyjmować dwa razy na dobę (rano i wieczorem) z jedzeniem. • Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem. • Nie otwierać ani nie rozgniatać kapsułek.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Rivaldo W przypadku niezamierzonego przyjęcia większej niż zalecona dawki leku Rivaldo, należy powiadomić lekarza prowadzącego, gdyż może być potrzebna pomoc medyczna. U niektórych osób, które przypadkowo przyjęły za dużo leku Rivaldo, zaobserwowano mdłości (nudności), wymioty, biegunkę, wysokie ciśnienie krwi i omamy. Może również wystąpić wolne bicie serca oraz omdlenie.
Pominięcie przyjęcia leku Rivaldo W razie przypadkowego pominięcia dawki leku Rivaldo, należy odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej wyznaczonej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek Rivaldo może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane pojawiają się najczęściej w początkowym okresie stosowania leku lub w okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane będą stopniowo ustępować, w miarę jak organizm przystosuje się do leczenia.
Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10) - zawroty głowy - utrata apetytu - problemy żołądkowe takie jak mdłości (nudności) lub wymioty, biegunka
Często (mogą dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10) - lęk - pocenie się - ból głowy - zgaga - zmniejszenie masy ciała - ból brzucha - pobudzenie - uczucie zmęczenia lub osłabienia - złe samopoczucie ogólne - drżenia lub splątanie - zmniejszony apetyt - koszmary senne
Niezbyt często (mogą dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100) - depresja - trudności w zasypianiu - omdlenia lub przypadkowe upadki - zmiany w pracy wątroby
Rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 1 000) - ból w klatce piersiowej - wysypka, swędzenie - napady padaczkowe (drgawki) - choroba wrzodowa żołądka lub jelit
Bardzo rzadko (mogą dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10 000) - wysokie ciśnienie krwi - zakażenia układu moczowego - widzenie rzeczy, których nie ma (omamy) - zaburzenia rytmu pracy serca takie, jak szybkie lub wolne bicie serca - krwawienia z przewodu pokarmowego - krew w kale lub w wymiotach - zapalenie trzustki – do objawów należy silny ból w górnej części brzucha, często z nudnościami lub wymiotami - nasilenie objawów choroby Parkinsona lub wystąpienie podobnych objawów – takich jak sztywność mięśni, trudności w wykonywaniu ruchów dowolnych
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - gwałtowne wymioty, które mogą prowadzić do pęknięcia części przewodu pokarmowego łączącego jamę ustną z żołądkiem (przełyku) - odwodnienie (utrata zbyt dużej ilości płynów) - zaburzenia czynności wątroby (zażółcenie skóry, zażółcenie białek oczu, nieprawidłowa ciemna barwa moczu lub niewyjaśnione nudności, wymioty, zmęczenie i utrata apetytu) - agresja, niepokój - nieregularne bicie serca
Pacjenci z otępieniem i chorobą Parkinsona U tych pacjentów niektóre działania niepożądane występują częściej. Mogą również wystąpić inne dodatkowe objawy:
Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 pacjenta na 10) - drżenie
- omdlenie - przypadkowe upadki
Często (mogą dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10) - lęk - niepokój - wolne i szybkie bicie serca - trudności w zasypianiu - nadmierne wydzielanie śliny i odwodnienie - nieprawidłowe spowolnienie ruchów lub słaba kontrola nad ruchami - nasilenie objawów choroby Parkinsona lub wystąpienie podobnych objawów – takich jak sztywność mięśni, trudności w wykonywaniu ruchów dowolnych oraz osłabienie mięśni
Niezbyt często (mogą dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100) - nieregularne bicie serca i słaba kontrola nad ruchami
Inne działania niepożądane po zastosowaniu produktu leczniczego Rivaldo, które mogą również wystąpić po zażyciu kapsułek twardych:
Często (mogą dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 10) - gorączka - ciężkie splątanie - nietrzymanie moczu (niezdolność do właściwego utrzymania moczu)
Niezbyt często (mogą dotyczyć mniej niż 1 pacjenta na 100) - nadmierna ruchliwość (wysoki stopień aktywności, niepokój)
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - reakcja alergiczna w miejscu nalepienia, taka jak pęcherze lub stan zapalny skóry W przypadku wystąpienia powyższych objawów, należy skontaktować się z lekarzem, ponieważ może być potrzebna pomoc medyczna.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301,faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Rivaldo
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze i pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
Leków nie należy wrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Rivaldo - Substancją czynną leku jest rywastygmina. Każda kapsułka zawiera rywastygminy wodorowinian odpowiadający rywastygminie w ilości 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg oraz 6 mg. - Pozostałymi składnikami są:
Rivaldo 1,5 mg Skład kapsułki: hypromeloza, krzemionka koloidalna bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Otoczka: żelatyna, sodu laurylosiarczan, tytanu dwutlenek (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172). Czerwony tusz: szelak; żelaza tlenek czerwony (E 172); lecytyna sojowa; Antifoam DC; tytanu dwutlenek (E 171); Czerwień Allura, lak aluminiowy (E 129), glikol propylenowy.
Rivaldo 3,0 mg Skład kapsułki: hypromeloza, krzemionka koloidalna bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Otoczka: żelatyna, sodu laurylosiarczan, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171). Czerwony tusz: szelak; żelaza tlenek czerwony (E 172); lecytyna sojowa; Antifoam DC; tytanu dwutlenek (E 171); Czerwień Allura, lak aluminiowy (E 129), glikol propylenowy.
Rivaldo 4,5 mg Skład kapsułki: hypromeloza, krzemionka koloidalna bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Otoczka: żelatyna, sodu laurylosiarczan, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171). Biały tusz: szelak, tytanu dwutlenek (E 171).
Rivaldo 6,0 mg Skład kapsułki: hypromeloza, krzemionka koloidalna bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian. Otoczka: żelatyna, sodu laurylosiarczan, żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171). Czerwony tusz: szelak; żelaza tlenek czerwony (E 172); lecytyna sojowa; Antifoam DC; tytanu dwutlenek (E 171); Czerwień Allura, lak aluminiowy (E 129), glikol propylenowy.
Jak wygląda lek Rivaldo i co zawiera opakowanie Rivaldo 1,5 mg: żółta kapsułka z czerwonym nadrukiem "R 1.5" na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek. Rivaldo 3,0 mg: pomarańczowa kapsułka z czerwonym nadrukiem "R 3.0" na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek. Rivaldo 4,5 mg: czerwona kapsułka z białym nadrukiem "R 4.5" na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek. Rivaldo 6,0 mg: czerwono-pomarańczowa kapsułka z czerwonym nadrukiem "R 6.0" na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.
Lek Rivaldo pakowany jest w blistry po 14 kapsułek.
Rivaldo 1,5 mg kapsułki, twarde Opakowanie jednostkowe zawiera 28 kapsułek.
Rivaldo 3 mg, 4,5 mg, 6 mg kapsułki, twarde Opakowanie jednostkowe zawiera 28 lub 56 kapsułek.
Podmiot odpowiedzialny Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów
Wytwórca Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Polska: Rivaldo
Data zatwierdzenia ulotki: 03.2019
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Rivaldo, 1,5 mg kapsułki, twarde Rivaldo, 3 mg kapsułki, twarde Rivaldo, 4,5 mg kapsułki, twarde Rivaldo, 6,0 mg kapsułki, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Rivaldo, 1,5 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.
Rivaldo, 3 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 3 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.
Rivaldo, 4,5 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 4,5 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.
Rivaldo, 6,0 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 6,0 mg rywastygminy w postaci rywastygminy wodorowinianu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka, twarda
Rivaldo, 1,5 mg kapsułki, twarde Żółta kapsułka z czerwonym nadrukiem „R 1.5” na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.
Rivaldo, 3 mg kapsułki, twarde Pomarańczowa kapsułka z czerwonym nadrukiem „R 3.0” na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.
Rivaldo, 4,5 mg kapsułki, twarde Czerwona kapsułka z białym nadrukiem „R 4.5” na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.
Rivaldo, 6,0 mg kapsułki, twarde Czerwono-pomarańczowa kapsułka z czerwonym nadrukiem "R 6.0" na korpusie, zawierająca biały lub białawy proszek.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Leczenie objawowe łagodnej do średniozaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu
i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Rozpoznanie należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy możliwe jest zapewnienie opieki osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu leczniczego przez pacjenta.
Dawkowanie Rywastygminę należy przyjmować dwa razy na dobę, z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułkę należy połykać w całości.
Dawka początkowa: 1,5 mg dwa razy na dobę.
Ustalanie optymalnej dawki: Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można zwiększyć ją do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę, jest możliwe, gdy pacjent dobrze toleruje obecnie stosowaną dawkę, i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką.
Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. Jeśli działania niepożądane się utrzymują, dawka dobowa powinna zostać czasowo zmniejszona do poprzedniej, dobrze tolerowanej dawki lub należy przerwać leczenie.
Dawka podtrzymująca: Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego, pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt leczniczy w największej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.
Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego względu należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego.
Indywidualna reakcja pacjenta na leczenie rywastygminą jest niemożliwa do przewidzenia. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie, lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).
Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.
Wznowienie leczenia: Jeżeli przerwano podawanie produktu leczniczego na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak jak opisano powyżej.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby: Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Jednak ze względu na zwiększenie ekspozycji w tych populacjach, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności od indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności wątroby, jednakże kapsułki z rywastygminą mogą być stosowane w tej populacji pacjentów pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkty 4.4 i 5.2)
Dzieci i młodzież Brak odpowiedniego zastosowania rywastygminy u dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne karbaminiany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Wcześniejsze reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać podawanie leku stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).
Po zastosowaniu plastra z rywastygminą mogą wystąpić reakcje skórne w miejscu przylepienia plastra, a ich nasilenie jest zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Te reakcje same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak stosowanie plastrów z rywastygminą może prowadzić do rozwoju alergicznego kontaktowego zapalenia skóry.
Należy podejrzewać wystąpienie alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, jeśli reakcje w miejscu przyklejenia plastra rozprzestrzenią się na obszar skóry większy niż rozmiar plastra, jeśli istnieją oznaki wskazujące na większe nasilenie reakcji miejscowej (np. narastający rumień, obrzęk, grudki, pęcherze) i jeśli w ciągu 48 godzin od zdjęcia plastra nie dojdzie do znaczącego złagodzenia objawów. W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).
Pacjentów z reakcjami w miejscu zastosowania plastra wskazującymi na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry w wyniku zastosowania plastra z rywastygminą, którzy w dalszym ciągu wymagają leczenia rywastygminą, można przestawić na rywastygminę doustną dopiero po ujemnym wyniku testu alergicznego i pod ścisłym nadzorem lekarskim. Możliwe jest, że niektórzy pacjenci uczuleni na rywastygminę poprzez kontakt z plastrami zawierającymi rywastygminę nie będą mogli przyjmować rywastygminy w żadnej postaci.
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki pacjentów z alergicznym zapaleniem skóry (rozsianym) po podaniu rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie, przezskórnie). W takich przypadkach leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.3).
Należy odpowiednio poinstruować w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.
Ustalanie optymalnej dawki: Działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem występującym w chorobie Alzheimera oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) były obserwowane krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie rywastygminy (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty, biegunka są zależne od przyjmowanej dawki i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Pacjenci z objawami odwodnienia na skutek długotrwałych wymiotów lub biegunki mogą być leczeni dożylnym
podaniem płynów i zmniejszeniem dawki lub przerwaniem podawania leku, jeśli ustalenie rozpoznania i rozpoczęcie leczenia nastąpi szybko. Odwodnienie może mieć poważne następstwa.
U pacjentów z chorobą Alzheimera może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane ze zmniejszeniem masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą należy kontrolować masę ciała pacjenta.
W razie nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą należy dostosować właściwą dawkę, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie przypadki występowały zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po dużych dawkach rywastygminy.
Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Rywastygminę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8).
Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentów, u których istnieją predyspozycje do tych chorób.
Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.
Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężką postacią otępienia związanego z chorobą Alzheimera lub chorobą Parkinsona, innymi typami otępienia ani z innymi typami zaburzeń pamięci (np. ze związanym z wiekiem pogorszeniem się funkcji poznawczych), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów.
Podobnie jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. U pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona obserwowano nasilenie choroby (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) oraz zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach omawiane zdarzenia doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia: 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pacjentów pod kątem tych działań niepożądanych.
Szczególne populacje pacjentów U pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących stopniowego zwiększania dawki odpowiednio do indywidualnej tolerancji. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w wypadku stosowania produktu leczniczego Rivaldo w tej populacji pacjentów, konieczne jest ścisłe ich monitorowanie. U pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg może wystąpić więcej działań niepożądanych, a ryzyko przerwania leczenia z powodu tych działań jest u nich większe.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania środków znieczulających. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, jeśli to konieczne. Ze względu na działanie farmakodynamiczne, rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi; rywastygmina może wpływać na działanie antycholinergicznych produktów leczniczych (np. oksybutynina, tolterodyna).
Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (która może skutkować omdleniem) były zgłaszane po zastosowaniu skojarzenia różnych leków beta-adrenolitycznych (w tym atenololu) i rywastygminy. Uważa się, że leki beta-adrenolityczne wywierające wpływ na układ sercowo-naczyniowy są związane z największym ryzykiem tych działań, jednak otrzymano również zgłoszenia dotyczące pacjentów stosujących inne leki beta-adrenolityczne. Z tego względu należy zachować ostrożność podając rywastygminę w skojarzeniu z lekami beta-adrenolitycznymi, a także innymi lekami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina).
Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, leczenie skojarzone rywastygminą i produktami leczniczymi wywołującymi torsade de pointes, takimi jak leki antypsychotyczne, tj. niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności i może wymagać monitorowania stanu klinicznego (EKG).
W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na czas protrombinowy wydłużony przez podawaną warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących przewodnictwa w mięśniu sercowym.
Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi lekami, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm leków metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko. Nie wiadomo, czy tak samo dzieje się u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią U zwierząt rywastygmina przenika do mleka karmiących samic. Nie wiadomo czy rywastygmina przenika do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.
Płodność Nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności reprodukcyjne szczurów (patrz punkt 5.3). Wpływ rywastygminy na płodność ludzi nie jest znany.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Choroba Alzheimera może stopniowo osłabiać zdolności kierowania pojazdami lub zaburzać zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. Dlatego, u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą lekarz prowadzący powinien systematycznie oceniać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej wrażliwe od mężczyzn na wystąpienie, jako działań niepożądanych, zaburzeń żołądka i jelit oraz zmniejszenia masy ciała.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji MedDRA układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, obserwowano u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych produktem leczniczym Rivaldo.
Tabela 1* Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko
Zakażenie dróg moczowych Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Często Nieznane
Brak łaknienia Zmniejszony apetyt Odwodnienie Zaburzenia psychiczne Często Często Często Często Niezbyt często Niezbyt często Bardzo rzadko Nieznana
Koszmary senne Pobudzenie Splątanie Lęk Bezsenność Depresja Omamy Agresja, niepokój ruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Często Nieznane
Brak łaknienia Zmniejszony apetyt Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często Często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zawroty głowy Bóle głowy Senność Drżenie Omdlenie Drgawki Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona) Zaburzenia serca Rzadko
Dławica piersiowa
Bardzo rzadko
Nieznana Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia) Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko
Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Nieznana
Nudności Wymioty Biegunka Bóle brzucha i dyspepsja Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Krwawienie z przewodu pokarmowego Zapalenie trzustki Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Nieznana
Zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Rzadko Nieznana
Nadmierne pocenie Wysypka Świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Często Niezbyt często
Uczucie zmęczenia, astenia Złe samopoczucie Przypadkowy upadek Badania diagnostyczne Często
Zmniejszenia masy ciała
Dodatkowo obserwowano po zastosowaniu rywastygminy w postaci plastra (systemu transdermalnego) następujące działania niepożądane: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, nietrzymanie moczu (często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (częstość nieznana).
W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane odnotowane w czasie badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych produktem Rivaldo.
Tabela 2 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Często
Brak łaknienia Odwodnienie Zaburzenia psychiczne Często Często Często Często Często Nieznana
Bezsenność Lęk Niepokój Omamy wzrokowe Depresja Agresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często Często Często Często
Drżenie Zawroty głowy Senność Ból głowy Choroba Parkinsona (nasilenie)
Często Często Często Często Niezbyt często Spowolnienie ruchowe Dyskineza Hipokineza Sztywność typu „koła zębatego” Dystonia Zaburzenia serca Często Niezbyt często Niezbyt często Nieznana
Bradykardia Migotanie przedsionków Blok przedsionkowo-komorowy Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Często Niezbyt często
Nadciśnienie Niedociśnienie Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Bardzo często Często Często Często
Nudności Wymioty Biegunka Ból brzucha i niestrawność Nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana
Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nieznana
Zwiększona potliwość Alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Często Często Często
Upadki Zmęczenie i astenia Zaburzenia chodu Chód parkinsonowski
Następujące dodatkowe działanie niepożądane obserwowano w badaniu u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych produktem leczniczym z rywastygminą w postaci systemu transdermalnego: pobudzenie (często).
Tabela 3 przedstawia liczbę i odsetek pacjentów uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z zastosowaniem produktu leczniczego Rivaldo u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, u których wystąpiły wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, mogące oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona.
Tabela 3 Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u chorych z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona Rywastygmina n (%) Placebo n (%) Wszyscy badani pacjenci Wszyscy pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi Drżenie Upadek Choroba Parkinsona (nasilenie) Nadmierne wydzielane śliny Dyskineza Parkinsonizm Hipokineza Zaburzenia ruchu Spowolnienie ruchowe Dystonia Zaburzenia chodu
Sztywność mięśni Zaburzenia równowagi Sztywność mięśniowo-kostna Stężenie mięśni Zaburzenia motoryczne
Bardzo rzadko lecytyna z soi może powodować reakcje alergiczne. Czerwony barwnik (lak aluminiowy czerwony, E 129) może powodować reakcje alergiczne.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Objawy W większości przypadków, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych ani przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu leczniczego i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po 24 godzinach od przedawkowania.
Zgłaszano występowanie toksycznych działań cholinergicznych z objawami muskarynowymi, które obserwuje się po umiarkowanym zatruciu, jak zwężenie źrenic, zaczerwienienie twarzy, zaburzenia trawienia obejmujące ból brzucha, nudności, wymioty oraz biegunka, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększona ilość wydzieliny z oskrzeli, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i (lub) stolca, łzawienie, niedociśnienie i nadmierne ślinienie się.
W cięższych przypadkach mogą wystąpić działania nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżenie pęczkowe mięśni, drgawki i zatrzymanie oddychania, mogące powodować zgon.
Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólów głowy, senności, stanów splątania, nadciśnienia, omamów lub złego samopoczucia.
Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu towarzyszą nasilone nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W razie wystąpienia innych działań niepożądanych, należy zastosować leczenie objawowe.
W przypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinoesterazy, kod ATC: N06D A03
Uważa się, że rywastygmina jest inhibitorem acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne, przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.
Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych młodych mężczyzn produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera, hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki, w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (nie stosowano większych dawek). Hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera, leczonych rywastygminą było podobne do hamowania aktywności AChE.
Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne kryteria, za pomocą których oceniano wyniki, w regularnych odstępach czasu, w trakcie 6-miesięcznego leczenia. Do narzędzi oceny należały: skala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – ocena zdolności poznawczych, skala CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza uwzględniająca udział opiekuna, oraz skala PDS (Progressive Deterioration Scale) – dokonana przez opiekuna ocena sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.
U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10-24. Wyniki dotyczące pacjentów, u których wystąpiła klinicznie istotna reakcja na leczenie, zebrane z dwóch (spośród trzech najważniejszych) wieloośrodkowych, 26tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, przeprowadzonych u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego, przedstawiono w Tabeli 4, poniżej. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano a priori jako: poprawę o przynajmniej PDS.
Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono dane dotyczące retrospektywnie zdefiniowanej reakcji na leczenie. W przypadku tej drugiej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa o 4 punkty lub większa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej według tej definicji u pacjentów przyjmujących rywastygminę w zakresie od 6 do 12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.
Tabela 4
(%)
włączeni do badania Pacjenci poddani ostatniej obserwacji Kryterium oceny odpowiedzi Rywastygmina 6-12 mg N=473 Placebo
N=472 Rywastygmina 6-12 mg N=379 Placebo
N=444 ADAS-Cog: poprawa o co najmniej 4 punkty 21*** 12 25*** 12 CIBIC-Plus: poprawa 29*** 18 32*** 19 PDS: poprawa stanu klinicznego o co najmniej 10% 26*** 17 30*** 18 Poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, przy braku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS 10* 6 12** 6 *p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001
Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym, kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie, wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach czasu podczas 6-miesięcznego leczenia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Tabela 5 Otępienie związane z chorobą Parkinsona
ADAS-Cog Rywastygmina ADAS-Cog Placebo ADCS-CGIC Rywastygmina ADCS-CGIC Placebo Populacja ITT + RDO
Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po (n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2 (n=161)
24,3 ± 10,5
-0,7 ± 7,5 (n=329)
nd
3,8 ± 1,4 (n=165)
nd
4,3 ± 1,5 Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami Wartość p w porównaniu z placebo 2,88 1
<0,001 1
nd
0,007 2
Populacja ITT - LOCF
Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po (n=287)
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4 (n=154)
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5 (n=289)
nd
3,7 ± 1,4 (n=158)
nd
4,3 ± 1,5 Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami Wartość p w porównaniu z placebo 3,54 1
<0,001 1
nd
<0,001 2
1 ANCOVA z grupą terapii i krajem, jako czynnikami, oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog, jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. 2 Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena
ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrived Drop Ostu): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forvard): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej
Chociaż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).
Tabela 6 Otępienie związane z chorobą Parkinsona
ADAS-Cog Rywastygmina ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog Rywastygmina ADAS-Cog Placebo
wzrokowymi Pacjenci bez omamów wzrokowych
Populacja ITT +RDO
Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po
(n=107)
25,4 ± 9,9
1,0 ± 9,2
(n=60)
27,4 ± 10,4
-2,1 ± 8,3
(n=220)
23,1 ± 10,4
2,6 ± 7,6
(n=101)
22,5 ± 10,1
0,1 ± 6,9 Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami Wartość p w porównaniu z placebo 4,27 1
0,002 1
2,09 1
0,015 1
otępieniem (MMSE 10-17) Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24)
Populacja ITT +RDO
Średnie wartości wyjściowe ± SD Średnia zmiana po
(n=87)
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4
(n=44)
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2
(n=237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7
(n=115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5 Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami Wartość p w porównaniu z placebo 4,73 1
0,002 1
2,14 1
0,010 1
1 ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrived Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane)
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około biodostępności jest około 1,5 raza większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępność po dawce 3 mg wynosi około 36%±13%. Podanie rywastygminy z pokarmem opóźnia wchłanianie leku (t max ) o 90 min, zmniejsza wartość C max
Dystrybucja Rywastygmina wiąże się z białkami w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg.
Metabolizm Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%). Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.
Wydalanie W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy, znakowanej izotopem 14 C, wydalanie z moczem jest szybkie i prawie całkowite (>90%), w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu.
Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.
Stosowanie u osób w podeszłym wieku W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie C max
była ponad dwukrotnie większa.
Zaburzenia czynności nerek U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości C max
max
zmieniały się u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość stosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka.
Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 10 4
Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były negatywne. Główny metabolit, NAP226-90 również nie wykazywał działania genotoksycznego.
W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych
zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. U zwierząt uzyskano jednak dawkę ok. 6-krotnie większą, w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi.
U zwierząt rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach po podaniu doustnym u samców i samic szczura nie obserwowano szkodliwego wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne zwierząt ani w pokoleniu rodziców, ani u ich potomstwa.
W badaniu na królikach odnotowano łagodne podrażnienia oczu/śluzówki wywołane przez rywastygminę.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Skład kapsułki: Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian
Otoczka (Rivaldo, 1,5 mg): Żelatyna Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Czerwony tusz: Szelak; żelaza tlenek czerwony (E 172); lecytyna sojowa; Antifoam DC; tytanu dwutlenek (E 171); Czerwień Allura, lak aluminiowy (E 129); glikol propylenowy.
Otoczka (Rivaldo, 3 mg i 6 mg): Żelatyna Sodu laurylosiarczan Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Czerwony tusz: Szelak; żelaza tlenek czerwony (E 172); lecytyna sojowa; Antifoam DC; tytanu dwutlenek (E 171); Czerwień Allura, lak aluminiowy (E 129); glikol propylenowy.
Otoczka (Rivaldo, 4,5 mg): Żelatyna Sodu laurylosiarczan Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Biały tusz: Szelak, tytanu dwutlenek (E 171)
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Każde opakowanie zawiera 28, 30, 50, 56, 60, 100, 112, 120 lub 250 kapsułek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUAdamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA16.11.2010 r.\ 15.10.2015 r.