Rivastigmine Mylan
Rivastigminum
Kapsułki twarde 1,5 mg | Rivastigmini hydrogenotartras 2.4 mg
McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories Mylan Hungary Kft. Pharma-Pack Kft., Irlandia Węgry Węgry
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Rivastigmine Mylan, 1,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 3 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 4,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 6 mg, kapsułki, twarde
Rivastigminum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub - farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Substancją czynną leku Rivastigmine Mylan jest rywastygmina.
Rywastygmina należy do grupy substancji zwanych inhibitorami cholinoesterazy. U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego lub otępieniem spowodowanym chorobą Parkinsona pewne komórki w mózgu obumierają, co powoduje zmniejszenie stężenia acetylocholiny będącej neuroprzekaźnikiem (substancją umożliwiającą komunikowanie się komórek nerwowych między sobą). Działanie rywastygminy polega na blokowaniu enzymów powodujących rozpad acetylocholiny: acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy. Blokując działanie tych enzymów rywastygmina umożliwia zwiększenie stężenia acetylocholiny w mózgu, co pomaga w łagodzeniu objawów choroby Alzheimera i otępienia związanego z chorobą Parkinsona.
Ten lek jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanie ciężkiego otępieniem typu alzheimerowskiego - postępującą chorobą mózgu, która wywołuje stopniowe zaburzenia pamięci, zdolności intelektualnych i zachowania.
Ten lek może być również stosowany w leczeniu łagodnego do umiarkowanego otępienia u dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona.
Przed przyjęciem tego leku należy przeczytać poniższe informacje i omówić ewentualne wątpliwości z lekarzem.
Kiedy nie przyjmować leku Rivastigmine Mylan − jeśli pacjent ma uczulenie na rywastygminę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). − jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na leki znane jako karbaminiany, takie jak neostygmina stosowana w miastenii (chorobie, która wpływa na nerwy i mięśnie) oraz darunawir używany w leczeniu zakażenia HIV − jeśli u pacjenta stosującego w przeszłości rywastygminę w postaci systemów transdermalnych (plastrów) wystąpiła reakcja skórna wykraczająca poza obszar skóry zajmowany przez plaster, z nasiloną reakcją miejscowa (np. wystąpią pęcherze, zaostrzenie stanu zapalnego skóry, opuchnięcie), która nie ustępuje w ciągu 48 godzin po zdjęciu plastra.
Jeśli którakolwiek z tych sytuacji dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza i nie przyjmować Rivastigmine Mylan.
Ostrzeżenia i środki ostrożności: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rivastigmine Mylan należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występował nieregularny lub wolny rytm pracy serca; - jeśli u pacjenta występuje niewydolność serca; - jeśli pacjent miał atak serca; - jeśli pacjent miał kiedykolwiek niski poziom potasu lub magnezu we krwi; - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występowała czynna choroba wrzodowa żołądka; - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występowała trudność w oddawaniu moczu; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały napady drgawkowe; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały astma lub ciężka choroba układu
- jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały zaburzenia czynności nerek; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały zaburzenia czynności wątroby; - jeśli pacjent ma małą masę ciała (poniżej 50 kg);
Jeśli którakolwiek z tych sytuacji odnosi się do pacjenta, lekarz może prowadzić dokładniejszą obserwację pacjenta w czasie stosowania tego leku.
W trakcie leczenia Należy powiadomić lekarza: - jeśli u pacjenta występują drżenia mięśniowe; - jeśli u pacjenta występują dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak uczucie mdłości
przedłużających się wymiotów lub biegunki. - jeśli u pacjenta wystąpi podrażnienie skóry lub pojawią się pęcherze skórne - jeśli pacjent widzi, słyszy lub odczuwa rzeczy, które nie istnieją lub jeżeli odczuwa drżenia, zwłaszcza krótko po zwiększeniu dawki przez lekarza - jeśli pacjent stale czuje się chory, szczególnie zaraz po zwiększeniu dawki - jeśli u pacjenta wystąpił spadek masy ciała . Jeśli ma miejsce którakolwiek z powyższych sytuacji konieczna może być dokładniejsza obserwacja pacjenta przez lekarza w czasie przyjmowania leku.
Jeżeli przyjmowanie leku Rivastigmine Mylan przerwano na trzy dni, nie należy zażywać kolejnej dawki do czasu skonsultowania się z lekarzem prowadzącym.
Dzieci i młodzież Lek Rivastigmine Mylan nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Alzheimera.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Leku Rivastigmine Mylan nie należy przyjmować wspólnie z innymi lekami mającymi podobne do rywastygminy działanie. Rywastygmina może wpływać na działanie leków przeciwcholinergicznych (leków stosowanych do łagodzenia skurczów żołądka, leczenia choroby Parkinsona, w leczeniu nadwrażliwości pęcherza moczowego (np. oksybutynina, tolterodyna)
lokomocyjnej).
Jeśli w trakcie przyjmowania leku Rivastigmine Mylan zajdzie konieczność wykonania zabiegu chirurgicznego, pacjent powinien poinformować lekarza o przyjmowaniu leku przed podaniem znieczulenia ogólnego. Rywastygmina może nasilać działanie niektórych leków zwiotczających mięśnie, podawanych w czasie znieczulenia ogólnego.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania rywastygminy jest razem z lekami, takimi jak beta- blokery, np. atenolol (stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi, dusznicy bolesnej i innych chorób serca) lub tymolol (krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry). Należy również zachować ostrożność w przypadku stosowania z innymi lekami, które mogą obniżyć tętno np. diltiazem, sotalol, digoksyna, pilokarpina. Jednoczesne stosowanie z tymi lekami może powodować problemy, takie jak spowolnienie bicia serca (bradykardia), co może prowadzić do omdlenia lub utraty przytomności.
Jeśli pacjent przyjmuje inne leki o znanym wpływie na prawidłowy rytm serca, np. chloropromazyna, lewomepromazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd, pimozyd, haloperydol, droperydol (stosowany w leczeniu niektórych zaburzeń psychicznych), cyzapryd (stosowany w leczeniu zaburzeń żołądka i problemów jelitowych), citalopram (stosowany w leczeniu depresji), difemanil (stosowany w leczeniu zaburzeń żołądkowych), erytromycyna IV, moksyfloksacyna (antybiotyki), halofantryna (stosowana w leczeniu malarii), mizolastyna (stosowana w leczeniu alergii), metadon (stosowany w leczeniu bólu i leczeniu uzależnienia od heroiny) oraz pentamidyna (lek stosowany w leczeniu zapalenia płuc), lekarz może przeprowadzać regularne badania serca.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Jeśli pacjentka jest w ciąży, należy dokonać oceny korzyści ze stosowania leku Rivastigmine Mylan względem możliwego wpływu leku na nienarodzone dziecko. Lek Rivastigmine Mylan nie powienien być stosowany w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Kobiety stosujące lek Rivastigmine Mylan nie powinny karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lekarz poinformuje pacjenta, czy jego stan pozwala na bezpieczne prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak zawroty głowy lub senność, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn, ani wykonywać czynności wymagających uwagi.
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak rozpocząć leczenie Sposób dawkowania tego leku określa lekarz prowadzący. - Leczenie rozpoczyna się od małych dawek. - Lekarz stopniowo zwiększa dawki leku, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie. - Maksymalna dawka leku wynosi 6 mg dwa razy na dobę.
Lekarz prowadzący powinien regularnie sprawdzać, czy leczenie przynosi pożądane efekty. Lekarz prowadzący będzie kontrolował masę ciała pacjenta w czasie przyjmowania leku.
Jeżeli przyjmowanie tego leku przerwano na trzy dni, nie należy zażywać kolejnej dawki do czasu skonsultowania się z lekarzem prowadzącym.
Przyjmując lek Rivastigmine Mylan należy: - Poinformować opiekuna o przyjmowaniu leku Rivastigmine Mylan. - Aby leczenie przyniosło korzyści, lek należy przyjmować codziennie. - Kapsułki należy przyjmować dwa razy na dobę (rano i wieczorem) podczas posiłku. - Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą. - Nie należy otwierać ani rozgniatać kapsułek.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Rivastigmine Mylan W razie przyjęcia większej dawki leku niż zalecona, należy powiadomić lekarza prowadzącego, gdyż może być potrzebna pomoc medyczna. U niektórych osób, które przypadkowo przyjęły za dużo leku Rivastigmine Mylan mogą wystąpić zmniejszenie wielkości źrenic, uderzenia gorąca, ból żołądka, trudności w oddychaniu i zwiększone wydzielanie śluzu, zwiększone pocenie, utrata kontroli wypróżnień, nietrzymanie moczu, zwiększone wydzielanie śliny, wzrost łzawienia, niskie ciśnienie tętnicze krwi, nudności, wymioty, biegunka, wysokie ciśnienie krwi i omamy. Może również wystąpić spowolnienie czynności serca oraz omdlenie. W ciężkich przypadkach miały miejsce prowadzące do zgonu osłabienie mięśni, skurcze, drgawki i zatrzymanie oddechu. Dodatkowo obserwowano zawroty głowy, drżenie, ból głowy, nadmierną senność, splątanie i ogólne złe samopoczucie.
Pominięcie przyjęcia leku Rivastigmine Mylan W wypadku pominięcia dawki leku Rivastigmine Mylan, pacjent powinien zaczekać i przyjąć następną dawkę o stałej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie przyjmowania leku Rivastigmine Mylan Nie należy przerywać przyjmowania kapsułek. Ważne, aby kontynuować przyjmowanie leku Rivastigmine Mylan tak długo, jak zaleci to lekarz. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane mogą pojawić się częściej w początkowym okresie przyjmowania leku lub w okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane powinny stopniowo ustępować, w miarę jak organizm będzie przystosowywał się do leczenia.
Jeśli wystąpi którekolwiek z poniżej wymienionych ciężkich działań niepożądanych, należy skontaktować się z lekarzem lub niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną:
Rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 1 000 pacjentów) • Napady drgawkowe (drgawki) • Ból w klatce piersiowej nasilający się w trakcie wysiłku • Choroba wrzodowa żołądka lub jelit
Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów) • Zapalenie trzustki – do objawów należy silny ból w górnej części brzucha, często z nudnościami lub wymiotami • Nasilenie objawów choroby Parkinsona lub pojawienie się podobnych objawów – takich jak sztywność mięśni, trudności w wykonywaniu ruchów • Nieregularne bicie serca, które można zauważyć, jak nierówne bicie serca lub pomijanie uderzeń • Krwawienie z jelit – widoczne jako krew w kale lub wymiotach
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Gwałtowne wymioty, które mogą prowadzić do pęknięcia części przewodu pokarmowego łączącego jamę ustną z żołądkiem (przełyku) • Choroby wątroby (zażółcenie skóry, zażółcenie białek oczu, nieprawidłowa ciemna barwa moczu lub niewyjaśnione nudności, wymioty, zmęczenie i utrata apetytu)
Inne możliwe działania niepożądane:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów) • Zawroty głowy • Utrata apetytu • Problemy żołądkowe, takie jak mdłości (nudności), wymioty, biegunka
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów) • Lęk • Pocenie się • Ból głowy • Zgaga • Utrata masy ciała • Ból brzucha • Pobudzenie • Senność • Uczucie zmęczenia lub osłabienia • Ogólne złe samopoczucie • Drżenie lub dezorientacja • Koszmary senne
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 pacjentów) • Depresja • Trudności w zasypianiu • Omdlenia lub przypadkowe upadki • Zaburzenia czynności wątroby (wykrywane w badaniach laboratoryjnych)
Rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 1 000 pacjentów) • Wysypka
Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów) • Wysokie ciśnienie krwi • Zakażenia układu moczowego • Widzenie rzeczy, których nie ma (omamy) • Zaburzenia rytmu serca takie, jak szybkie lub wolne bicie serca
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Agresja, niepokój • Zaburzenia rytmu serca • Odwodnienie (utrata zbyt dużej ilości płynu) • Swędzenie • Rozsiane reakcje skórne
Pacjenci z otępieniem i chorobą Parkinsona U tych pacjentów niektóre działania niepożądane występują częściej. Mogą u nich występować dodatkowe działania niepożądane.
Jeżeli pojawi się którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza:
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów) • Nasilenie objawów choroby Parkinsona lub wystąpienie podobnych objawów – takich jak sztywność mięśni, trudności w wykonywaniu ruchów oraz osłabienie mięśni
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 pacjentów) • Nierówny rytm serca
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Zażółcenie skóry i białek oczu, co może wskazywać na problemy z wątrobą
Inne możliwe działania niepożądane
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów) • Drżenia mięśniowe • Przypadkowe upadki
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów) • Biegunka • Zawroty głowy • Niepokój • Wolne bicie serca • Wysokie ciśnienie krwi • Trudności w zasypianiu • Widzenie rzeczy których nie ma (omamy) • Depresja • Nadmierna ilość śliny lub odwodnienie • Nieprawidłowe spowolnienie lub niekontrolowane ruchy
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 pacjentów) • Słaba kontrola ruchów • Niskie ciśnienie tętnicze krwi
Inne działania niepożądane obserwowane przy stosowaniu plastrów przezskórnych rywastygminy a które mogą wystąpić przy stosowaniu kapsułek twardych:
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów) • Gorączka • Silna dezorientacja • Zmniejszony apetyt • Nietrzymanie moczu (niezdolność do właściwego utrzymania moczu)
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 pacjentów) • Wysoki stopień aktywności, niepokój ruchowy (nadmierna ruchliwość)
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Reakcja alergiczna w miejscu nalepienia plastra, taka jak pęcherze, swędzenie lub zapalenie skóry
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu zewnętrznym po Termin ważności (EXP) oraz na opakowaniu bezpośrednim po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera lek Rivastigmine Mylan
Substancją czynną jest rywastygmina.
Każda kapsułka leku Rivastigmine Mylan 1,5 mg zawiera 1,5 mg rywastygminy. Każda kapsułka leku Rivastigmine Mylan 3 mg zawiera 3 mg rywastygminy. Każda kapsułka leku Rivastigmine Mylan 4,5 mg zawiera 4,5 mg rywastygminy. Każda kapsułka leku Rivastigmine Mylan 6 mg zawiera 6 mg rywastygminy.
Pozostałe składniki to: Wypełnienie kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, hypromeloza, magnezu stearynian, krzemionka koloidalna bezwodna.
Otoczka kapsułki: żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172) (wyłącznie kapsułki 3 mg, 4,5 mg i 6 mg), tytanu dwutlenek (E171), żelatyna.
Tusz do nadruku: Czerwony tusz (1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg): żelaza tlenek czerwony (E172), szelak, glikol propylenowy, amoniak, wodorotlenek potasu Biały tusz (wyłącznie kapsułki 6 mg): szelak, tytanu dwutlenek (E171), glikol propylenowy
Jak wygląda lek Rivastigmine Mylan i co zawiera opakowanie
Lek występuje w postaci żelatynowej kapsułki twardej zawierającej biały proszek. Kapsułka 1,5 mg jest żółta z czerwonym napisem „RG 15” na korpusie i żółtą nasadką z czerwonym napisem „G”.
Kapsułka 3 mg jest pomarańczowa z czerwonym napisem „RG 30” na korpusie i pomarańczową nasadką z czerwonym napisem „G”.
Kapsułka 4,5 mg jest czerwonawo-brązowa z czerwonym napisem „RG 45” na korpusie i czerwonawo-brązową nasadką z czerwonym napisem „G”.
Kapsułka 6 mg jest pomarańczowa z białym napisem „RG 60” na korpusie i czerwonawo-brązową nasadką z białym napisem „G”.
Lek Rivastigmine Mylan jest pakowany w: blistry PVC/PVDC/Aluminium i butelki HDPE z nakrętką z polipropylenu w tekturowym pudełku po 10, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 250, 500 kapsułek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą być dostępne w sprzedaży.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Irlandia
Wytwórca McDermott Laboratories trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate Grange Road Dublin 13 Irlandia
Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom Mylan utca 1 Węgry
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Mylan Sp. z o.o. Tel: +48 22 546 64 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Rivastigmine Mylan, 1,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 3 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 4,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 6 mg, kapsułki, twarde
Rivastigminum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub - farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Rivastigmine Mylan i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Rivastigmine Mylan
3. Jak przyjmować lek Rivastigmine Mylan
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Rivastigmine Mylan
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Rivastigmine Mylan i w jakim celu się go stosuje
Substancją czynną leku Rivastigmine Mylan jest rywastygmina.
Rywastygmina należy do grupy substancji zwanych inhibitorami cholinoesterazy. U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego lub otępieniem spowodowanym chorobą Parkinsona pewne komórki w mózgu obumierają, co powoduje zmniejszenie stężenia acetylocholiny będącej neuroprzekaźnikiem (substancją umożliwiającą komunikowanie się komórek nerwowych między sobą). Działanie rywastygminy polega na blokowaniu enzymów powodujących rozpad acetylocholiny: acetylocholinesterazy i butyrylocholinesterazy. Blokując działanie tych enzymów rywastygmina umożliwia zwiększenie stężenia acetylocholiny w mózgu, co pomaga w łagodzeniu objawów choroby Alzheimera i otępienia związanego z chorobą Parkinsona.
Ten lek jest stosowany w leczeniu dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanie ciężkiego otępieniem typu alzheimerowskiego - postępującą chorobą mózgu, która wywołuje stopniowe zaburzenia pamięci, zdolności intelektualnych i zachowania.
Ten lek może być również stosowany w leczeniu łagodnego do umiarkowanego otępienia u dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona.
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Rivastigmine Mylan
Przed przyjęciem tego leku należy przeczytać poniższe informacje i omówić ewentualne wątpliwości z lekarzem.
Kiedy nie przyjmować leku Rivastigmine Mylan − jeśli pacjent ma uczulenie na rywastygminę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). − jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie na leki znane jako karbaminiany, takie jak neostygmina stosowana w miastenii (chorobie, która wpływa na nerwy i mięśnie) oraz darunawir używany w leczeniu zakażenia HIV − jeśli u pacjenta stosującego w przeszłości rywastygminę w postaci systemów transdermalnych (plastrów) wystąpiła reakcja skórna wykraczająca poza obszar skóry zajmowany przez plaster, z nasiloną reakcją miejscowa (np. wystąpią pęcherze, zaostrzenie stanu zapalnego skóry, opuchnięcie), która nie ustępuje w ciągu 48 godzin po zdjęciu plastra.
Jeśli którakolwiek z tych sytuacji dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza i nie przyjmować Rivastigmine Mylan.
Ostrzeżenia i środki ostrożności: Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rivastigmine Mylan należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występował nieregularny lub wolny rytm pracy serca; - jeśli u pacjenta występuje niewydolność serca; - jeśli pacjent miał atak serca; - jeśli pacjent miał kiedykolwiek niski poziom potasu lub magnezu we krwi; - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występowała czynna choroba wrzodowa żołądka; - jeśli u pacjenta występuje lub kiedykolwiek występowała trudność w oddawaniu moczu; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały napady drgawkowe; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały astma lub ciężka choroba układu
- jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały zaburzenia czynności nerek; - jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały zaburzenia czynności wątroby; - jeśli pacjent ma małą masę ciała (poniżej 50 kg);
Jeśli którakolwiek z tych sytuacji odnosi się do pacjenta, lekarz może prowadzić dokładniejszą obserwację pacjenta w czasie stosowania tego leku.
W trakcie leczenia Należy powiadomić lekarza: - jeśli u pacjenta występują drżenia mięśniowe; - jeśli u pacjenta występują dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak uczucie mdłości
przedłużających się wymiotów lub biegunki. - jeśli u pacjenta wystąpi podrażnienie skóry lub pojawią się pęcherze skórne - jeśli pacjent widzi, słyszy lub odczuwa rzeczy, które nie istnieją lub jeżeli odczuwa drżenia, zwłaszcza krótko po zwiększeniu dawki przez lekarza - jeśli pacjent stale czuje się chory, szczególnie zaraz po zwiększeniu dawki - jeśli u pacjenta wystąpił spadek masy ciała . Jeśli ma miejsce którakolwiek z powyższych sytuacji konieczna może być dokładniejsza obserwacja pacjenta przez lekarza w czasie przyjmowania leku.
Jeżeli przyjmowanie leku Rivastigmine Mylan przerwano na trzy dni, nie należy zażywać kolejnej dawki do czasu skonsultowania się z lekarzem prowadzącym.
Dzieci i młodzież Lek Rivastigmine Mylan nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Alzheimera.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Leku Rivastigmine Mylan nie należy przyjmować wspólnie z innymi lekami mającymi podobne do rywastygminy działanie. Rywastygmina może wpływać na działanie leków przeciwcholinergicznych (leków stosowanych do łagodzenia skurczów żołądka, leczenia choroby Parkinsona, w leczeniu nadwrażliwości pęcherza moczowego (np. oksybutynina, tolterodyna)
lokomocyjnej).
Jeśli w trakcie przyjmowania leku Rivastigmine Mylan zajdzie konieczność wykonania zabiegu chirurgicznego, pacjent powinien poinformować lekarza o przyjmowaniu leku przed podaniem znieczulenia ogólnego. Rywastygmina może nasilać działanie niektórych leków zwiotczających mięśnie, podawanych w czasie znieczulenia ogólnego.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania rywastygminy jest razem z lekami, takimi jak beta- blokery, np. atenolol (stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi, dusznicy bolesnej i innych chorób serca) lub tymolol (krople do oczu stosowane w leczeniu jaskry). Należy również zachować ostrożność w przypadku stosowania z innymi lekami, które mogą obniżyć tętno np. diltiazem, sotalol, digoksyna, pilokarpina. Jednoczesne stosowanie z tymi lekami może powodować problemy, takie jak spowolnienie bicia serca (bradykardia), co może prowadzić do omdlenia lub utraty przytomności.
Jeśli pacjent przyjmuje inne leki o znanym wpływie na prawidłowy rytm serca, np. chloropromazyna, lewomepromazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd, pimozyd, haloperydol, droperydol (stosowany w leczeniu niektórych zaburzeń psychicznych), cyzapryd (stosowany w leczeniu zaburzeń żołądka i problemów jelitowych), citalopram (stosowany w leczeniu depresji), difemanil (stosowany w leczeniu zaburzeń żołądkowych), erytromycyna IV, moksyfloksacyna (antybiotyki), halofantryna (stosowana w leczeniu malarii), mizolastyna (stosowana w leczeniu alergii), metadon (stosowany w leczeniu bólu i leczeniu uzależnienia od heroiny) oraz pentamidyna (lek stosowany w leczeniu zapalenia płuc), lekarz może przeprowadzać regularne badania serca.
Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Jeśli pacjentka jest w ciąży, należy dokonać oceny korzyści ze stosowania leku Rivastigmine Mylan względem możliwego wpływu leku na nienarodzone dziecko. Lek Rivastigmine Mylan nie powienien być stosowany w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Kobiety stosujące lek Rivastigmine Mylan nie powinny karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lekarz poinformuje pacjenta, czy jego stan pozwala na bezpieczne prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. Jeśli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak zawroty głowy lub senność, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn, ani wykonywać czynności wymagających uwagi.
3. Jak przyjmować lek Rivastigmine Mylan
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak rozpocząć leczenie Sposób dawkowania tego leku określa lekarz prowadzący. - Leczenie rozpoczyna się od małych dawek. - Lekarz stopniowo zwiększa dawki leku, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie. - Maksymalna dawka leku wynosi 6 mg dwa razy na dobę.
Lekarz prowadzący powinien regularnie sprawdzać, czy leczenie przynosi pożądane efekty. Lekarz prowadzący będzie kontrolował masę ciała pacjenta w czasie przyjmowania leku.
Jeżeli przyjmowanie tego leku przerwano na trzy dni, nie należy zażywać kolejnej dawki do czasu skonsultowania się z lekarzem prowadzącym.
Przyjmując lek Rivastigmine Mylan należy: - Poinformować opiekuna o przyjmowaniu leku Rivastigmine Mylan. - Aby leczenie przyniosło korzyści, lek należy przyjmować codziennie. - Kapsułki należy przyjmować dwa razy na dobę (rano i wieczorem) podczas posiłku. - Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą. - Nie należy otwierać ani rozgniatać kapsułek.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Rivastigmine Mylan W razie przyjęcia większej dawki leku niż zalecona, należy powiadomić lekarza prowadzącego, gdyż może być potrzebna pomoc medyczna. U niektórych osób, które przypadkowo przyjęły za dużo leku Rivastigmine Mylan mogą wystąpić zmniejszenie wielkości źrenic, uderzenia gorąca, ból żołądka, trudności w oddychaniu i zwiększone wydzielanie śluzu, zwiększone pocenie, utrata kontroli wypróżnień, nietrzymanie moczu, zwiększone wydzielanie śliny, wzrost łzawienia, niskie ciśnienie tętnicze krwi, nudności, wymioty, biegunka, wysokie ciśnienie krwi i omamy. Może również wystąpić spowolnienie czynności serca oraz omdlenie. W ciężkich przypadkach miały miejsce prowadzące do zgonu osłabienie mięśni, skurcze, drgawki i zatrzymanie oddechu. Dodatkowo obserwowano zawroty głowy, drżenie, ból głowy, nadmierną senność, splątanie i ogólne złe samopoczucie.
Pominięcie przyjęcia leku Rivastigmine Mylan W wypadku pominięcia dawki leku Rivastigmine Mylan, pacjent powinien zaczekać i przyjąć następną dawkę o stałej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie przyjmowania leku Rivastigmine Mylan Nie należy przerywać przyjmowania kapsułek. Ważne, aby kontynuować przyjmowanie leku Rivastigmine Mylan tak długo, jak zaleci to lekarz. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane mogą pojawić się częściej w początkowym okresie przyjmowania leku lub w okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane powinny stopniowo ustępować, w miarę jak organizm będzie przystosowywał się do leczenia.
Jeśli wystąpi którekolwiek z poniżej wymienionych ciężkich działań niepożądanych, należy skontaktować się z lekarzem lub niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną:
Rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 1 000 pacjentów) • Napady drgawkowe (drgawki) • Ból w klatce piersiowej nasilający się w trakcie wysiłku • Choroba wrzodowa żołądka lub jelit
Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów) • Zapalenie trzustki – do objawów należy silny ból w górnej części brzucha, często z nudnościami lub wymiotami • Nasilenie objawów choroby Parkinsona lub pojawienie się podobnych objawów – takich jak sztywność mięśni, trudności w wykonywaniu ruchów • Nieregularne bicie serca, które można zauważyć, jak nierówne bicie serca lub pomijanie uderzeń • Krwawienie z jelit – widoczne jako krew w kale lub wymiotach
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Gwałtowne wymioty, które mogą prowadzić do pęknięcia części przewodu pokarmowego łączącego jamę ustną z żołądkiem (przełyku) • Choroby wątroby (zażółcenie skóry, zażółcenie białek oczu, nieprawidłowa ciemna barwa moczu lub niewyjaśnione nudności, wymioty, zmęczenie i utrata apetytu)
Inne możliwe działania niepożądane:
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów) • Zawroty głowy • Utrata apetytu • Problemy żołądkowe, takie jak mdłości (nudności), wymioty, biegunka
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów) • Lęk • Pocenie się • Ból głowy • Zgaga • Utrata masy ciała • Ból brzucha • Pobudzenie • Senność • Uczucie zmęczenia lub osłabienia • Ogólne złe samopoczucie • Drżenie lub dezorientacja • Koszmary senne
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 pacjentów) • Depresja • Trudności w zasypianiu • Omdlenia lub przypadkowe upadki • Zaburzenia czynności wątroby (wykrywane w badaniach laboratoryjnych)
Rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 1 000 pacjentów) • Wysypka
Bardzo rzadko (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 000 pacjentów) • Wysokie ciśnienie krwi • Zakażenia układu moczowego • Widzenie rzeczy, których nie ma (omamy) • Zaburzenia rytmu serca takie, jak szybkie lub wolne bicie serca
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Agresja, niepokój • Zaburzenia rytmu serca • Odwodnienie (utrata zbyt dużej ilości płynu) • Swędzenie • Rozsiane reakcje skórne
Pacjenci z otępieniem i chorobą Parkinsona U tych pacjentów niektóre działania niepożądane występują częściej. Mogą u nich występować dodatkowe działania niepożądane.
Jeżeli pojawi się którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych, należy natychmiast powiadomić o tym lekarza:
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów) • Nasilenie objawów choroby Parkinsona lub wystąpienie podobnych objawów – takich jak sztywność mięśni, trudności w wykonywaniu ruchów oraz osłabienie mięśni
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 pacjentów) • Nierówny rytm serca
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Zażółcenie skóry i białek oczu, co może wskazywać na problemy z wątrobą
Inne możliwe działania niepożądane
Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów) • Drżenia mięśniowe • Przypadkowe upadki
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów) • Biegunka • Zawroty głowy • Niepokój • Wolne bicie serca • Wysokie ciśnienie krwi • Trudności w zasypianiu • Widzenie rzeczy których nie ma (omamy) • Depresja • Nadmierna ilość śliny lub odwodnienie • Nieprawidłowe spowolnienie lub niekontrolowane ruchy
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 pacjentów) • Słaba kontrola ruchów • Niskie ciśnienie tętnicze krwi
Inne działania niepożądane obserwowane przy stosowaniu plastrów przezskórnych rywastygminy a które mogą wystąpić przy stosowaniu kapsułek twardych:
Często (może dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów) • Gorączka • Silna dezorientacja • Zmniejszony apetyt • Nietrzymanie moczu (niezdolność do właściwego utrzymania moczu)
Niezbyt często (może dotyczyć mniej niż 1 na 100 pacjentów) • Wysoki stopień aktywności, niepokój ruchowy (nadmierna ruchliwość)
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Reakcja alergiczna w miejscu nalepienia plastra, taka jak pęcherze, swędzenie lub zapalenie skóry
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Rivastigmine Mylan
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu zewnętrznym po Termin ważności (EXP) oraz na opakowaniu bezpośrednim po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Rivastigmine Mylan
Substancją czynną jest rywastygmina.
Każda kapsułka leku Rivastigmine Mylan 1,5 mg zawiera 1,5 mg rywastygminy. Każda kapsułka leku Rivastigmine Mylan 3 mg zawiera 3 mg rywastygminy. Każda kapsułka leku Rivastigmine Mylan 4,5 mg zawiera 4,5 mg rywastygminy. Każda kapsułka leku Rivastigmine Mylan 6 mg zawiera 6 mg rywastygminy.
Pozostałe składniki to: Wypełnienie kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, hypromeloza, magnezu stearynian, krzemionka koloidalna bezwodna.
Otoczka kapsułki: żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172) (wyłącznie kapsułki 3 mg, 4,5 mg i 6 mg), tytanu dwutlenek (E171), żelatyna.
Tusz do nadruku: Czerwony tusz (1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg): żelaza tlenek czerwony (E172), szelak, glikol propylenowy, amoniak, wodorotlenek potasu Biały tusz (wyłącznie kapsułki 6 mg): szelak, tytanu dwutlenek (E171), glikol propylenowy
Jak wygląda lek Rivastigmine Mylan i co zawiera opakowanie
Lek występuje w postaci żelatynowej kapsułki twardej zawierającej biały proszek. Kapsułka 1,5 mg jest żółta z czerwonym napisem „RG 15” na korpusie i żółtą nasadką z czerwonym napisem „G”.
Kapsułka 3 mg jest pomarańczowa z czerwonym napisem „RG 30” na korpusie i pomarańczową nasadką z czerwonym napisem „G”.
Kapsułka 4,5 mg jest czerwonawo-brązowa z czerwonym napisem „RG 45” na korpusie i czerwonawo-brązową nasadką z czerwonym napisem „G”.
Kapsułka 6 mg jest pomarańczowa z białym napisem „RG 60” na korpusie i czerwonawo-brązową nasadką z białym napisem „G”.
Lek Rivastigmine Mylan jest pakowany w: blistry PVC/PVDC/Aluminium i butelki HDPE z nakrętką z polipropylenu w tekturowym pudełku po 10, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 250, 500 kapsułek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą być dostępne w sprzedaży.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Irlandia
Wytwórca McDermott Laboratories trading as Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate Grange Road Dublin 13 Irlandia
Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom Mylan utca 1 Węgry
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat leku oraz jego nazw w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Mylan Sp. z o.o. Tel: +48 22 546 64 00 Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
1/17
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA
2/17
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
3/17
Rivastigmine Mylan, 1,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 3 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 4,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 6 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.
Każda kapsułka zawiera 3mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.
Każda kapsułka zawiera 4,5mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.
Każda kapsułka zawiera 6 mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka, twarda
Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z żółtego korpusu z czerwonym napisem „RG 15” i żółtego wieczka z czerwonym napisem „G”. Zawiera biały proszek.
Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z pomarańczowego korpusu z czerwonym napisem „RG 30” i pomarańczowego wieczka z czerwonym napisem „G”. Zawiera biały proszek.
Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z czerwonawo-brązowego korpusu z czerwonym napisem „RG 45” i czerwonawo-brązowego wieczka z czerwonym napisem „G”. Zawiera biały proszek.
Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z pomarańczowego korpusu z białym napisem „RG 60” i czerwonawo-brązowego wieczka z białym napisem „G”. Zawiera biały proszek.
Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.
Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Rozpoznanie należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy zapewniona jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu przez pacjenta.
Dawkowanie
Dawka początkowa 4/17 1,5 mg dwa razy na dobę.
Ustalanie optymalnej dawki Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można ją zwiększyć do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę jest możliwe w przypadku dobrej tolerancji obecnie stosowanej dawki i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką.
Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. W razie utrzymywania się działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dobową do poprzedniej dobrze tolerowanej dawki lub przerwać leczenie.
Dawka podtrzymująca Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt w największej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.
Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego względu należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystna zmiana dotycząca złagodzenia objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego.
Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie rywastygminą. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).
Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.
Wznowienie leczenia Jeżeli przerwano podawanie produktu na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak, jak opisano powyżej.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jednakże ze względu na zwiększenie ekspozycji w tej grupie pacjentów, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności do indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej zależnych od dawki działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednakże produkt leczniczyRivastigmine Mylan w postaci kapsułek może być stosowany u tej grupy pacjentów, pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkt 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania rywastygminy u dzieci w leczeniu choroby Alzheimera.
Sposób podania Rywastygminę należy podawać 2 razy na dobę z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości.
5/17 Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów: − z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1 lub inne karbaminiany,
− u których wystąpiły wcześniej reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).
Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać podawanie produktu stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).
Reakcje skórne w miejscu podania mogą wystąpić przy stosowaniu rywastygminy w postaci systemów transdermalnych i ich nasilenie jest zwykle łagodne lub umiarkowane. Reakcje te same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak korzystanie z rywastygminy w postaci systemów transdermalnych może doprowadzić do alergicznego kontaktowego zapalenia skóry.
Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry należy podejrzewać jeśli odczyny w miejscu podania rozszerzyły się poza obszar skóry zajmowany przez plaster (system transdermalny), jeżeli istnieją dowody bardziej intensywnej reakcji miejscowej (np. zwiększenie rumienia, obrzęk, grudki, pęcherzyki), i jeśli objawy nie ulegają poprawie w ciągu 48 godzin po usunięciu plastra. W tych przypadkach należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.3).
U pacjentów, u których reakcje w miejscu podania wskazują na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry wywołane stosowaniem rywastygminy w postaci plastra i którzy nadal wymagają leczenia rywastygminą, terapia powinna być zmieniona na rywastygminę w postaci doustnej dopiero po ujemnych wynikach testów alergicznych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Jest możliwe, że niektórzy pacjenci, którzy uczulili się na rywastygminę przez kontakt z plastrami z rywastygminą, nie będą mogli stosować jej w żadnej postaci.
Po wprowadzeniu rywastygminy do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki (rozsianego) zapalenia skóry podczas stosowania rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie lub przezskórnie), W takich przypadkach należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.3).
Należy odpowiednio przeszkolić w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.
Ustalanie optymalnej dawki: działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) obserwowano krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie rywastygminy (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka są zależne od dawki i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Jeżeli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy odwodnienia, wynikające z długotrwałych wymiotów lub biegunki, pacjentowi należy podać dożylnie płyny i zmniejszyć dawkę lub przerwać podawania leku. Odwodnienie może mieć poważne następstwa.
U pacjentów z chorobą Alzheimera może dojść do utraty masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane z utratą masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą, należy kontrolować masę ciała pacjenta.
W razie nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą należy dostosować właściwą dawkę, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie przypadki występowały zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po dużych dawkach rywastygminy. 6/17 Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności
u pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyaryt miami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes
Rywastygminę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8).
Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.
Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.
Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera lub w przebiegu choroby Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzenia pamięci (np. związane z wiekiem pogorszenie funkcji poznawczych), dlatego nie zaleca się stosowania rywastygminy w tych grupach pacjentów.
Podobnie, jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. U pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona obserwowano nasilenie choroby (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) oraz zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach omawiane zdarzenia doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia: 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pacjentów pod kątem tych działań niepożądanych.
Szczególne populacje U pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 i 5.2). U tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność przy dostosowywaniu dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak rywastygmina może być stosowana u tych pacjentów, ale wymaga ścisłego monitorowania.
U pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg może wystąpić więcej działań niepożądanych i w związku z tym mogą być bardziej skłonni do zaprzestania terapii.
Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Zaleca się ostrożność przy wyborze środków znieczulających. W razie potrzeby można rozważyć dostosowanie dawkowania lub tymczasowe przerwanie leczenia.
Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działanie addycyjne , rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi lekami cholinomimetycznymi; rywastygmina może wpływać na działanie przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (np. oksbutyniny, tolterodyny) .
Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (co może prowadzić do omdleń) obserwowano w przypadku łącznego stosowania różnych beta-adrenolityków (w tym atenololu) oraz rywastygminy. Uważa się, że beta- 7/17 blokery działające na układ sercowo-naczyniowy powodują najwieksze ryzyko, ale obserwowano zgłoszenia u pacjentów przyjmujących inne beta-adrenolityki. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rywastygminy z beta-blokerami, a także innymi substancjami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina).
Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka występowania zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, dlatego stosowanie rywastygminy jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, takimi jak środki przeciwpsychotyczne np. niektóre fenotiazyny (chlorpromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cyzapryd, citalopram, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności, a monitorowanie kliniczne (EKG) może być również konieczne.
W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na wydłużenie czasu protrombinowego przez warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny, nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących przewodzenia w mięśniu sercowym.
Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm leków metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.
Ciąża U zwierząt w ciąży rywastygmina i/lub jej metabolity przenikają przez łożysko. brak danych czy ma to miejsce u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rywastygminy w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią U zwierząt, rywastygmina jest wydzielana do mleka. Nie wiadomo, czy rywastygmina jest wydzielana do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.
Płodność Nie zaobserwowano działań niepożądanych rywastygminy mających wpływ na płodność ani zdolności rozrodcze u szczurów (patrz punkt 5.1). Wpływ rywastygminy na płodność u ludzi nie jest znany.
Choroba Alzheimera może powodować stopniowe pogarszanie się zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W związku z tym zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej podatne od mężczyzn na wystąpienie zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz utratę masy ciała. 8/17
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, zostały zebrane u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych rywastygminą
Tabela 1
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia układu moczowego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Często Jadłowstręt Zmniejszenie apetytu Nieznana Odwodnienie Zaburzenia psychiczne
Często Pobudzenie Często Dezorientacja Często Lęk
9/17 Niezbyt często Bezsenność Niezbyt często Depresja Bardzo rzadko Omamy Nieznana Agresja, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy Często Bóle głowy Często Senność Często Drżenie Niezbyt często Omdlenie Rzadko Drgawki Bardzo rzadko Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona) Zaburzenia serca Rzadko Dławica piersiowa (dusznica bolesna) Bardzo rzadko Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo- komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia) Nieznana Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Bardzo często Wymioty Bardzo często Biegunka Często Bóle brzucha i niestrawność Rzadko Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Bardzo rzadko Krwawienie z przewodu pokarmowego Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Nieznana
Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często Zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby Nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierna potliwość Rzadko Wysypki Nieznana Świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Uczucie zmęczenia i osłabienia Często Złe samopoczucie Niezbyt często Upadki Badania diagnostyczne Często Zmniejszenie masy ciała
Dodatkowe objawy niepożądane opisywane podczas stosowania rywastygminy w postaci systemu transdermalnego: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, nietrzymanie moczu (często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (częstość nieznana). W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane opisywane podczas badań klinicznych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych rywastygminą w kapsułkach.
Tabela 2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt 10/17 Często Odwodnienie Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Często Lęk Często Niepokój ruchowy Często Halucynacje, omamy wzrokowe Często Depresja Nieznana Agresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Drżenie Często Zawroty głowy Często Senność Często Bóle głowy Często Pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona Często Spowolnienie ruchowe Często Dyskineza Często Hipokineza Często Objaw „koła zębatego” Niezbyt często Dystonia Zaburzenia serca Często Bradykardia Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Blok przedsionkowo-komorowy Nieznana Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Bardzo często Wymioty Często Biegunka Często Bóle brzucha i niestrawność Często Nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Zwiększona potliwość Nieznana Alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Upadki Często Zmęczenie i osłabienie Często Nieprawidłowy chód Często Chód parkinsonowski
Następujące dodatkowe działania niepożądane obserwowano w badaniu z udziałem pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych rywastygminą w postaci systemu transdermalnego: pobudzenie (często).
W Tabeli 3. zestawiono liczbę i odsetek pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona ze zdefiniowanymi wcześniej zdarzeniami niepożądanymi mogącymi oznaczać nasilenie objawów parkinsonowskich uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym ze stosowaniem rywastygminy.
Tabela 3
Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u chorych z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona Rywastygmina n (%) Placebo n (%) 11/17 Wszyscy badani pacjenci Wszyscy pacjenci z wcześniej zdefiniowanym zdarzeniem niepożądanym 362(100)
Drżenie Upadek Choroba Parkinsona (nasilenie) Nadmierne wydzielanie śliny Dyskineza Parkinsonizm Hipokineza Zaburzenia ruchu Spowolnienie ruchowe Dystonia Zaburzenia chodu Sztywność mięśniowa Zaburzenia równowagi Sztywność mięśniowo-kostna Dreszcze Zaburzenia motoryczne 3(0,8)
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy W większości przypadków nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych ani przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po upływie 24 godzin po przedawkowaniu.
Przy łagodnych zatruciach obserwowano toksyczność cholinergiczną z objawami muskarynowymi, takimi jak zwężenie źrenic, uderzenia gorąca, zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększenie ilości wydzieliny oskrzelowej, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i/lub kału, łzawienie, niedociśnienie tętnicze i nadmierne wydzielanie śliny.
W cięższych przypadkach mogą rozwinąć się objawy wpływu na receptory nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżenie pęczkowe, drgawki i zatrzymanie oddechu z możliwym skutkiem śmiertelnym.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu, dodatkowo obserwowano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólu głowy, senności, splątania, nadciśnienia tętniczego, omamów i złego samopoczucia.
Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu 12/17 towarzyszą silne nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W wypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.
W wypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinoesterazy, kod ATC: N06D A03.
Mechanizm działania Rywastygmina jest inhibitorem acetylo-i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.
Działanie farmakodynamiczne Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych, młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (największa badana dawka). Zahamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było podobne do zahamowania aktywności AChE.
Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne narzędzia oceny, za pomocą których oceniano wyniki w regularnych odstępach czasu w trakcie 6-miesięcznego leczenia. Zastosowano: skalę ADAS-Cog (ang. Alzheimer's Disease Assessment Scale – Cognitive subscale – oceniającą zdolności poznawcze), skalę CIBIC-Plus (ang. Clinician Interview Based Impression of Change- Plus – będącą ogólną całościową oceną pacjenta dokonaną przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna pacjenta) oraz skalę PDS (ang. Progressive Deterioration Scalae – dokonywaną przez opiekuna oceną sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.).
U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10-24.
Wyniki uzyskane u pacjentów z klinicznie istotną odpowiedzią, zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego przedstawiono poniżej w Tabeli 4. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano z założenia jako: co najmniej czteropunktową poprawę w skaliADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS.
Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono dane dotyczące retrospektywnie zdefiniowanej reakcji na leczenie. W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu co najmniej 13/17 czteropunktowa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 6-12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów.
Tabela 4
obserwacji Kryterium oceny odpowiedzi Rywastygmina 6-12mg N=473 Placebo
N=472 Rywastygmina 6-12mg N=379 Placebo
N=444 ADAS-cog: poprawa stanu klinicznego co najmniej o 4 punkty 21*** 12 25*** 12 CIBIC-Plus: poprawa stanu klinicznego 29*** 18 32*** 19 PDS: poprawa stanu klinicznego co najmniej o 10% 26*** 17 30*** 18 Poprawa stanu klinicznego co najmniej o 4 punkty w skali ADAS- Cog przy braku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS 10* 6 12** 6 • p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001
Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie, wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w 6-miesięcznym okresie leczenia. Wyniki przedstawiano w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change).
Tabela 5
Otępienie związane z chorobą Parkinsona
ADAS-Cog rywastygmina
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Rywastygmina
ADCS-CGIC Placebo Populacja ITT + RDO
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Średnie wartości wyjściowe + SD Średnia zmiana w 24 tygodniu +SD
23,8 + 10,2
24,3 + 10,5
n/a 3,8 + 1,4
n/a 4,3 + 1,5
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami Wartość p w porównaniu z placebo 2,88 <0,001 1
n/a 0,007 2
Populacja ITT –LOCF
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Średnie wartości wyjściowe +SD 24,0 + 10,3 2,5 + 8,4 24,5 + 10,6 -0,8 + 7,5 n/a 3,7 + 1,4 n/a 4,3 + 1,5 14/17 Średnia zmiana w 24 tygodniu +SD
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami Wartość p w porównaniu z placebo 3,54 <0,001 1
nd <0,001 1
Na podstawie analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami wyjściowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej.
Chociaż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).
Tabela 6
Otępienie związane z chorobą Parkinsona ADAS-Cog rywastygmina ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog rywastygmina ADAS- Cog Placebo
wzrokowymi Pacjenci bez omamów wzrokowych Populacja ITT + RDO
Średnie wartości wyjściowe + SD
Średnia zmiana po 24 tygodniach + SD
(n=107)
0.002 2.09 1
0.015
otępieniem (MMSE 10-17) Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24) Populacja ITT + RDO
Średnie wartości wyjściowe + SD
Średnia zmiana po 24 tygodniach + SD
(n=87)
0.002 1
2.14 1
0.010 1
Na podstawie
analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami wyjściowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli 15/17 badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane)
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań z użyciem rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).
Wchłanianie Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Na skutek oddziaływania rywastygminy z jej enzymem docelowym, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 razy większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępności po dawce max ) o max i zwiększa wartość AUC o około 30%.
Dystrybucja Rywastygmina wiąże się z białkami osocza w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,71/kg.
Metabolizm Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%).
Na podstawie wyników badań in vitro, nie są spodziewane interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy następujących cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Na podstawie badań in vitro oraz badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 1/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i zmniejszył się do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.
Eliminacja W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy, znakowanej izotopem 14 C, wydalanie z moczem w ciągu 24 godzin jest szybkie i prawie całkowite (>90%). Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu.
Analiza farmakokinetyki w populacji wykazała, że stosowanie nikotyny zwiększa klirens stosowanej doustnej rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 75 palaczy i 549 osób niepalących) po podaniu doustnym rywastygminy w postaci kapsułek do maksymalnie 12 mg/dobę.
Osoby w podeszłym wieku W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.
Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie C max
ponad dwukrotnie większa.
Zaburzenie czynności nerek U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości C max
i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednakże wartości C max
16/17 u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka.
Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosonalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 10 4
narażenie na produkt niż maksymalne narażenie klinicznie. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne.
W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. Jednakże, u zwierząt uzyskano wielkość dawki ok. 6-krotnie większą, w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi.
U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach przy zastosowaniu doustnym z udziałem samców i samic szczurów, nie obserwowano niepożądanego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności rozrodcze obu generacji, zarówno rodziców jak i ich potomstwa.
W badaniu na królikach zaobserwowano możliwość łagodnego podrażnienia oczu i śluzówek.
Zawartość kapsułki: Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka kapsułki Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) – wyłącznie kapsułki 3 mg, 4,5 mg, 6 mg Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna
Tusz do nadruku (czerwony) – wyłącznie kapsułki 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Szelak Glikol propylenowy (E1520) Amoniak Wodorotlenek potasu
Tusz do nadruku (biały) – wyłącznie kapsułki 6 mg Szelak Tytanu dwutlenek (E171) Glikol propylenowy (E1520) 17/17
Nie dotyczy.
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blistry z PVC/PVDC/Aluminium i butelki HDPE z nakrętką z polipropylenu w tekturowym pudełku po 10, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 250, 500 kapsułek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Irlandia
Rivastigmine Mylan, 1,5 mg, kapsułki, twarde: 17513
Rivastigmine Mylan, 3 mg, kapsułki, twarde: 17514
Rivastigmine Mylan, 4,5 mg, kapsułki, twarde: 17515
Rivastigmine Mylan, 6 mg, kapsułki, twarde: 17516
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16/11/2010 Data przedłużenia pozwolenia: 14/05/2015
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO, OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA
2/17
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
3/17
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Rivastigmine Mylan, 1,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 3 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 4,5 mg, kapsułki, twarde Rivastigmine Mylan, 6 mg, kapsułki, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka zawiera 1,5 mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.
Każda kapsułka zawiera 3mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.
Każda kapsułka zawiera 4,5mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.
Każda kapsułka zawiera 6 mg rywastygminy (Rivastigminum) w postaci wodorowinianu rywastygminy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka, twarda
Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z żółtego korpusu z czerwonym napisem „RG 15” i żółtego wieczka z czerwonym napisem „G”. Zawiera biały proszek.
Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z pomarańczowego korpusu z czerwonym napisem „RG 30” i pomarańczowego wieczka z czerwonym napisem „G”. Zawiera biały proszek.
Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z czerwonawo-brązowego korpusu z czerwonym napisem „RG 45” i czerwonawo-brązowego wieczka z czerwonym napisem „G”. Zawiera biały proszek.
Żelatynowa kapsułka twarda, składająca się z pomarańczowego korpusu z białym napisem „RG 60” i czerwonawo-brązowego wieczka z białym napisem „G”. Zawiera biały proszek.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia typu alzheimerowskiego. Leczenie objawowe łagodnej do średnio zaawansowanej postaci otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego lub otępienia związanego z chorobą Parkinsona. Rozpoznanie należy postawić na podstawie aktualnych wytycznych. Leczenie rywastygminą można rozpocząć jedynie wtedy, gdy zapewniona jest opieka osoby odpowiedzialnej za regularne przyjmowanie produktu przez pacjenta.
Dawkowanie
Dawka początkowa 4/17 1,5 mg dwa razy na dobę.
Ustalanie optymalnej dawki Dawka początkowa wynosi 1,5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta, po co najmniej dwóch tygodniach leczenia można ją zwiększyć do 3 mg dwa razy na dobę. Kolejne zwiększanie dawki do 4,5 mg, a następnie do 6 mg dwa razy na dobę jest możliwe w przypadku dobrej tolerancji obecnie stosowanej dawki i może być rozważane po co najmniej dwutygodniowym okresie leczenia poprzednią dawką.
Działania niepożądane (np. nudności, wymioty, bóle brzucha lub utrata apetytu), zmniejszenie masy ciała lub nasilenie objawów pozapiramidowych (np. drżenia) u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona, występujące podczas leczenia, mogą ustąpić w przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek. W razie utrzymywania się działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dobową do poprzedniej dobrze tolerowanej dawki lub przerwać leczenie.
Dawka podtrzymująca Dawka terapeutyczna to 3 do 6 mg dwa razy na dobę; w celu uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego pacjenci powinni kontynuować leczenie, przyjmując produkt w największej, dobrze tolerowanej dawce. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 6 mg dwa razy na dobę.
Leczenie podtrzymujące może być kontynuowane tak długo, jak długo utrzymuje się działanie terapeutyczne. Z tego względu należy regularnie oceniać działanie terapeutyczne rywastygminy, szczególnie u pacjentów leczonych dawkami mniejszymi niż 3 mg dwa razy na dobę. Jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką podtrzymującą nie nastąpi korzystna zmiana dotycząca złagodzenia objawów otępienia, leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia należy również rozważyć, gdy brak oznak działania terapeutycznego.
Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie rywastygminą. Jednak lepsze wyniki leczenia obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i umiarkowanym otępieniem. Podobnie lepsze działanie obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona i omamami wzrokowymi (patrz punkt 5.1).
Nie badano działania terapeutycznego w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, trwających dłużej niż 6 miesięcy.
Wznowienie leczenia Jeżeli przerwano podawanie produktu na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać leczenie, stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę. Ustalenie optymalnej dawki powinno wówczas odbywać się tak, jak opisano powyżej.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jednakże ze względu na zwiększenie ekspozycji w tej grupie pacjentów, należy starannie ustalić wielkość dawki, w zależności do indywidualnej tolerancji, ponieważ u pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej zależnych od dawki działań niepożądanych. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednakże produkt leczniczyRivastigmine Mylan w postaci kapsułek może być stosowany u tej grupy pacjentów, pod warunkiem ścisłego monitorowania (patrz punkt 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania rywastygminy u dzieci w leczeniu choroby Alzheimera.
Sposób podania Rywastygminę należy podawać 2 razy na dobę z porannym i wieczornym posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości.
4.3 Przeciwskazania
5/17 Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów: − z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1 lub inne karbaminiany,
− u których wystąpiły wcześniej reakcje w miejscu podania, wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą (patrz punkt 4.4).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki. Jeżeli leczenie przerwano na dłużej niż trzy dni, należy wznawiać podawanie produktu stosując dawkę 1,5 mg dwa razy na dobę, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. wymiotów).
Reakcje skórne w miejscu podania mogą wystąpić przy stosowaniu rywastygminy w postaci systemów transdermalnych i ich nasilenie jest zwykle łagodne lub umiarkowane. Reakcje te same w sobie nie wskazują na uczulenie. Jednak korzystanie z rywastygminy w postaci systemów transdermalnych może doprowadzić do alergicznego kontaktowego zapalenia skóry.
Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry należy podejrzewać jeśli odczyny w miejscu podania rozszerzyły się poza obszar skóry zajmowany przez plaster (system transdermalny), jeżeli istnieją dowody bardziej intensywnej reakcji miejscowej (np. zwiększenie rumienia, obrzęk, grudki, pęcherzyki), i jeśli objawy nie ulegają poprawie w ciągu 48 godzin po usunięciu plastra. W tych przypadkach należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.3).
U pacjentów, u których reakcje w miejscu podania wskazują na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry wywołane stosowaniem rywastygminy w postaci plastra i którzy nadal wymagają leczenia rywastygminą, terapia powinna być zmieniona na rywastygminę w postaci doustnej dopiero po ujemnych wynikach testów alergicznych i pod ścisłym nadzorem lekarza. Jest możliwe, że niektórzy pacjenci, którzy uczulili się na rywastygminę przez kontakt z plastrami z rywastygminą, nie będą mogli stosować jej w żadnej postaci.
Po wprowadzeniu rywastygminy do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki (rozsianego) zapalenia skóry podczas stosowania rywastygminy, niezależnie od drogi jej podania (doustnie lub przezskórnie), W takich przypadkach należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.3).
Należy odpowiednio przeszkolić w tym zakresie pacjentów i ich opiekunów.
Ustalanie optymalnej dawki: działania niepożądane (np. nadciśnienie tętnicze i omamy u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego oraz nasilenie objawów pozapiramidowych, zwłaszcza drżenia u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona) obserwowano krótko po zwiększeniu dawki. Działania te mogą ustąpić po zmniejszeniu dawki. W pozostałych przypadkach przerywano podawanie rywastygminy (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka są zależne od dawki i mogą wystąpić szczególnie w początkowym okresie leczenia i (lub) w okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.8). Wymienione działania niepożądane częściej występują u kobiet. Jeżeli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy odwodnienia, wynikające z długotrwałych wymiotów lub biegunki, pacjentowi należy podać dożylnie płyny i zmniejszyć dawkę lub przerwać podawania leku. Odwodnienie może mieć poważne następstwa.
U pacjentów z chorobą Alzheimera może dojść do utraty masy ciała. Stosowanie inhibitorów cholinoesterazy, w tym rywastygminy, było związane z utratą masy ciała u tych pacjentów. W czasie leczenia rywastygminą, należy kontrolować masę ciała pacjenta.
W razie nasilonych wymiotów związanych z leczeniem rywastygminą należy dostosować właściwą dawkę, jak jest zalecane w punkcie 4.2. Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.8). Takie przypadki występowały zwłaszcza po zwiększeniu dawki lub po dużych dawkach rywastygminy. 6/17 Rywastygmina może powodować bradykardię, która stanowi czynnik ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka. Zaleca się zachowanie ostrożności
u pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes; na przykład u pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca, ostatnio przebytym zawałem mięśnia sercowego, bradyaryt miami, czynnikami predysponującymi do hipokaliemii lub hipomagnezemii bądź jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wywołują wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes
Rywastygminę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) (patrz punkt 4.8).
Rywastygmina może powodować zwiększone wydzielanie soku żołądkowego. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, a także u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.
Inhibitory cholinoesterazy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Leki cholinomimetyczne mogą powodować lub nasilać niedrożność dróg moczowych i napady drgawkowe. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z predyspozycjami do tych chorób.
Nie badano stosowania rywastygminy u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera lub w przebiegu choroby Parkinsona, innymi typami otępienia lub innymi typami zaburzenia pamięci (np. związane z wiekiem pogorszenie funkcji poznawczych), dlatego nie zaleca się stosowania rywastygminy w tych grupach pacjentów.
Podobnie, jak inne leki cholinomimetyczne, rywastygmina może nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe. U pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona obserwowano nasilenie choroby (w tym spowolnienie ruchowe, dyskinezy, zaburzenia chodu) oraz zwiększoną częstość występowania lub nasilenie drżenia (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach omawiane zdarzenia doprowadziły do przerwania leczenia rywastygminą (np. przerwanie z powodu drżenia: 1,7% w grupie rywastygminy w porównaniu do 0% w grupie placebo). Zaleca się kontrolę kliniczną pacjentów pod kątem tych działań niepożądanych.
Szczególne populacje U pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może wystąpić więcej działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 i 5.2). U tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność przy dostosowywaniu dawki. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak rywastygmina może być stosowana u tych pacjentów, ale wymaga ścisłego monitorowania.
U pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg może wystąpić więcej działań niepożądanych i w związku z tym mogą być bardziej skłonni do zaprzestania terapii.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Rywastygmina, jako inhibitor cholinoesterazy, może nasilać działanie środków zwiotczających mięśnie o działaniu analogicznym do sukcynylocholiny, stosowanych w trakcie znieczulenia ogólnego. Zaleca się ostrożność przy wyborze środków znieczulających. W razie potrzeby można rozważyć dostosowanie dawkowania lub tymczasowe przerwanie leczenia.
Ze względu na działanie farmakodynamiczne i możliwe działanie addycyjne , rywastygminy nie należy stosować równocześnie z innymi lekami cholinomimetycznymi; rywastygmina może wpływać na działanie przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (np. oksbutyniny, tolterodyny) .
Działania addycyjne prowadzące do bradykardii (co może prowadzić do omdleń) obserwowano w przypadku łącznego stosowania różnych beta-adrenolityków (w tym atenololu) oraz rywastygminy. Uważa się, że beta- 7/17 blokery działające na układ sercowo-naczyniowy powodują najwieksze ryzyko, ale obserwowano zgłoszenia u pacjentów przyjmujących inne beta-adrenolityki. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania rywastygminy z beta-blokerami, a także innymi substancjami wywołującymi bradykardię (np. leki antyarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina).
Ponieważ bradykardia stanowi czynnik ryzyka występowania zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, dlatego stosowanie rywastygminy jednocześnie z produktami leczniczymi mogącymi wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, takimi jak środki przeciwpsychotyczne np. niektóre fenotiazyny (chlorpromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cyzapryd, citalopram, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna, wymaga zachowania ostrożności, a monitorowanie kliniczne (EKG) może być również konieczne.
W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą a digoksyną, warfaryną, diazepamem czy fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na wydłużenie czasu protrombinowego przez warfarynę. W wyniku równoczesnego stosowania rywastygminy i digoksyny, nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących przewodzenia w mięśniu sercowym.
Biorąc pod uwagę metabolizm rywastygminy, nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych z innymi produktami leczniczymi, chociaż rywastygmina może hamować metabolizm leków metabolizowanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża U zwierząt w ciąży rywastygmina i/lub jej metabolity przenikają przez łożysko. brak danych czy ma to miejsce u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rywastygminy w czasie ciąży. W badaniach przed- i pourodzeniowych, przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Rywastygminy nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią U zwierząt, rywastygmina jest wydzielana do mleka. Nie wiadomo, czy rywastygmina jest wydzielana do mleka kobiet karmiących piersią, w związku z tym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią.
Płodność Nie zaobserwowano działań niepożądanych rywastygminy mających wpływ na płodność ani zdolności rozrodcze u szczurów (patrz punkt 5.1). Wpływ rywastygminy na płodność u ludzi nie jest znany.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Choroba Alzheimera może powodować stopniowe pogarszanie się zdolności kierowania pojazdami lub zaburzenie zdolności obsługi maszyn. Ponadto, rywastygmina może wywoływać zawroty głowy i senność, głównie w początkowym okresie leczenia lub w okresie zwiększania dawki. W konsekwencji rywastygmina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W związku z tym zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych u pacjentów z otępieniem leczonych rywastygminą, powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności (38%) i wymioty (23%), szczególnie w okresie ustalania dawki. W badaniach klinicznych kobiety były bardziej podatne od mężczyzn na wystąpienie zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz utratę masy ciała. 8/17
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane w Tabeli 1 oraz Tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Następujące działania niepożądane, wymienione poniżej w Tabeli 1, zostały zebrane u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego leczonych rywastygminą
Tabela 1
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia układu moczowego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Często Jadłowstręt Zmniejszenie apetytu Nieznana Odwodnienie Zaburzenia psychiczne
Często Pobudzenie Często Dezorientacja Często Lęk
9/17 Niezbyt często Bezsenność Niezbyt często Depresja Bardzo rzadko Omamy Nieznana Agresja, niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zawroty głowy Często Bóle głowy Często Senność Często Drżenie Niezbyt często Omdlenie Rzadko Drgawki Bardzo rzadko Objawy pozapiramidowe (w tym pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona) Zaburzenia serca Rzadko Dławica piersiowa (dusznica bolesna) Bardzo rzadko Zaburzenia rytmu serca (np. bradykardia, blok przedsionkowo- komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia) Nieznana Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Bardzo często Wymioty Bardzo często Biegunka Często Bóle brzucha i niestrawność Rzadko Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Bardzo rzadko Krwawienie z przewodu pokarmowego Bardzo rzadko Zapalenie trzustki Nieznana
Niektóre przypadki nasilonych wymiotów były związane z pęknięciem przełyku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często Zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby Nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierna potliwość Rzadko Wysypki Nieznana Świąd, alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Uczucie zmęczenia i osłabienia Często Złe samopoczucie Niezbyt często Upadki Badania diagnostyczne Często Zmniejszenie masy ciała
Dodatkowe objawy niepożądane opisywane podczas stosowania rywastygminy w postaci systemu transdermalnego: majaczenie, gorączka, zmniejszony apetyt, nietrzymanie moczu (często), nadaktywność psychoruchowa (niezbyt często), rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (częstość nieznana). W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane opisywane podczas badań klinicznych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych rywastygminą w kapsułkach.
Tabela 2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszony apetyt 10/17 Często Odwodnienie Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność Często Lęk Często Niepokój ruchowy Często Halucynacje, omamy wzrokowe Często Depresja Nieznana Agresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Drżenie Często Zawroty głowy Często Senność Często Bóle głowy Często Pogorszenie stanu u pacjentów z chorobą Parkinsona Często Spowolnienie ruchowe Często Dyskineza Często Hipokineza Często Objaw „koła zębatego” Niezbyt często Dystonia Zaburzenia serca Często Bradykardia Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Blok przedsionkowo-komorowy Nieznana Zespół chorego węzła zatokowego Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Bardzo często Wymioty Często Biegunka Często Bóle brzucha i niestrawność Często Nadmierne wydzielanie śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznana Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Zwiększona potliwość Nieznana Alergiczne zapalenie skóry (rozsiane) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Upadki Często Zmęczenie i osłabienie Często Nieprawidłowy chód Często Chód parkinsonowski
Następujące dodatkowe działania niepożądane obserwowano w badaniu z udziałem pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona leczonych rywastygminą w postaci systemu transdermalnego: pobudzenie (często).
W Tabeli 3. zestawiono liczbę i odsetek pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona ze zdefiniowanymi wcześniej zdarzeniami niepożądanymi mogącymi oznaczać nasilenie objawów parkinsonowskich uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym ze stosowaniem rywastygminy.
Tabela 3
Wcześniej zdefiniowane zdarzenia niepożądane, które mogą oznaczać nasilenie objawów choroby Parkinsona u chorych z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona Rywastygmina n (%) Placebo n (%) 11/17 Wszyscy badani pacjenci Wszyscy pacjenci z wcześniej zdefiniowanym zdarzeniem niepożądanym 362(100)
Drżenie Upadek Choroba Parkinsona (nasilenie) Nadmierne wydzielanie śliny Dyskineza Parkinsonizm Hipokineza Zaburzenia ruchu Spowolnienie ruchowe Dystonia Zaburzenia chodu Sztywność mięśniowa Zaburzenia równowagi Sztywność mięśniowo-kostna Dreszcze Zaburzenia motoryczne 3(0,8)
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy W większości przypadków nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych objawów podmiotowych ani przedmiotowych związanych z przypadkowym przedawkowaniem produktu i prawie u wszystkich z tych pacjentów kontynuowano leczenie rywastygminą po upływie 24 godzin po przedawkowaniu.
Przy łagodnych zatruciach obserwowano toksyczność cholinergiczną z objawami muskarynowymi, takimi jak zwężenie źrenic, uderzenia gorąca, zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę, bradykardia, skurcz oskrzeli i zwiększenie ilości wydzieliny oskrzelowej, nadmierne pocenie się, mimowolne oddawanie moczu i/lub kału, łzawienie, niedociśnienie tętnicze i nadmierne wydzielanie śliny.
W cięższych przypadkach mogą rozwinąć się objawy wpływu na receptory nikotynowe, takie jak osłabienie mięśni, drżenie pęczkowe, drgawki i zatrzymanie oddechu z możliwym skutkiem śmiertelnym.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu, dodatkowo obserwowano przypadki zawrotów głowy, drżenia, bólu głowy, senności, splątania, nadciśnienia tętniczego, omamów i złego samopoczucia.
Postępowanie Ze względu na okres półtrwania rywastygminy w osoczu, wynoszący około 1 godziny oraz trwające około dziewięciu godzin hamowanie acetylocholinoesterazy, zaleca się w przypadkach bezobjawowego przedawkowania przerwę w przyjmowaniu rywastygminy trwającą 24 godziny. Jeżeli przedawkowaniu 12/17 towarzyszą silne nudności i wymioty, należy rozważyć podanie leków przeciwwymiotnych. W wypadku wystąpienia innych działań niepożądanych, w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.
W wypadku ciężkiego przedawkowania, można podać atropinę. Jako dawkę początkową zaleca się podanie dożylne 0,03 mg/kg mc. siarczanu atropiny, kolejne dawki ustala się na podstawie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania skopolaminy jako antidotum.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinoesterazy, kod ATC: N06D A03.
Mechanizm działania Rywastygmina jest inhibitorem acetylo-i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów, usprawniającym cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne przez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny, uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Tak więc rywastygmina może mieć pozytywny wpływ na objawy ubytkowe, dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera i chorobą Parkinsona.
Działanie farmakodynamiczne Rywastygmina wywiera działanie hamujące w stosunku do cholinoesteraz, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co powoduje ich czasową inaktywację. U zdrowych, młodych mężczyzn, produkt leczniczy podany doustnie w dawce 3 mg, powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszej 1,5 godziny po podaniu. Aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach od chwili osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie przez rywastygminę aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było zależne od dawki w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (największa badana dawka). Zahamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było podobne do zahamowania aktywności AChE.
Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego Skuteczność działania rywastygminy wykazano stosując trzy niezależne, specyficzne narzędzia oceny, za pomocą których oceniano wyniki w regularnych odstępach czasu w trakcie 6-miesięcznego leczenia. Zastosowano: skalę ADAS-Cog (ang. Alzheimer's Disease Assessment Scale – Cognitive subscale – oceniającą zdolności poznawcze), skalę CIBIC-Plus (ang. Clinician Interview Based Impression of Change- Plus – będącą ogólną całościową oceną pacjenta dokonaną przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna pacjenta) oraz skalę PDS (ang. Progressive Deterioration Scalae – dokonywaną przez opiekuna oceną sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak: higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych, np. w robieniu zakupów, orientowanie się w terenie, a także udział w czynnościach związanych z finansami, itp.).
U analizowanych pacjentów wynik badania MMSE (ang. Mini-Mental State Examination) mieścił się w przedziale 10-24.
Wyniki uzyskane u pacjentów z klinicznie istotną odpowiedzią, zebrane w dwóch (z trzech) wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego przedstawiono poniżej w Tabeli 4. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano z założenia jako: co najmniej czteropunktową poprawę w skaliADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę przynajmniej o 10% stanu klinicznego w skali PDS.
Dodatkowo, w tej samej tabeli zamieszczono dane dotyczące retrospektywnie zdefiniowanej reakcji na leczenie. W przypadku wtórnej definicji reakcji na leczenie wymagana była poprawa stanu co najmniej 13/17 czteropunktowa w skali ADAS-Cog, brak pogorszenia stanu klinicznego w skali CIBIC-Plus i brak pogorszenia stanu klinicznego w skali PDS. Średnia dawka dobowa, potrzebna do uzyskania odpowiedzi klinicznej wg tej definicji dla pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 6-12 mg wynosiła 9,3 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów.
Tabela 4
obserwacji Kryterium oceny odpowiedzi Rywastygmina 6-12mg N=473 Placebo
N=472 Rywastygmina 6-12mg N=379 Placebo
N=444 ADAS-cog: poprawa stanu klinicznego co najmniej o 4 punkty 21*** 12 25*** 12 CIBIC-Plus: poprawa stanu klinicznego 29*** 18 32*** 19 PDS: poprawa stanu klinicznego co najmniej o 10% 26*** 17 30*** 18 Poprawa stanu klinicznego co najmniej o 4 punkty w skali ADAS- Cog przy braku pogorszenia w skali CIBIC-Plus i PDS 10* 6 12** 6 • p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001
Badania kliniczne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej 24 tygodnie, wykazano skuteczność rywastygminy u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Pacjenci uczestniczący w tym badaniu uzyskali wynik badania MMSE w przedziale 10-24. Skuteczność rywastygminy oceniano za pomocą dwóch niezależnych skal, a oceny dokonywano w regularnych odstępach w 6-miesięcznym okresie leczenia. Wyniki przedstawiano w Tabeli 5 poniżej: skala ADAS-Cog, służąca do oceny zdolności poznawczych oraz skala oceny globalnej ADCS-CGIC (ang. Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change).
Tabela 5
Otępienie związane z chorobą Parkinsona
ADAS-Cog rywastygmina
ADAS-Cog Placebo
ADCS-CGIC Rywastygmina
ADCS-CGIC Placebo Populacja ITT + RDO
(n=329)
(n=161)
(n=329)
(n=165)
Średnie wartości wyjściowe + SD Średnia zmiana w 24 tygodniu +SD
23,8 + 10,2
24,3 + 10,5
n/a 3,8 + 1,4
n/a 4,3 + 1,5
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami Wartość p w porównaniu z placebo 2,88 <0,001 1
n/a 0,007 2
Populacja ITT –LOCF
(n=287)
(n=154)
(n=289)
(n=158)
Średnie wartości wyjściowe +SD 24,0 + 10,3 2,5 + 8,4 24,5 + 10,6 -0,8 + 7,5 n/a 3,7 + 1,4 n/a 4,3 + 1,5 14/17 Średnia zmiana w 24 tygodniu +SD
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami Wartość p w porównaniu z placebo 3,54 <0,001 1
nd <0,001 1
Na podstawie analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami wyjściowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. Dane średnie przedstawiono dla przejrzystości tekstu, analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena ITT (ang. Intent-To-Treat): wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RDO (ang. Retrieved Drop Outs): pacjenci, którzy zakończyli badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane; LOCF (ang. Last Observation Carried Forward): ostatnia obserwacja przeniesiona dalej.
Chociaż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, dane sugerują, że lepsze działanie w porównaniu z placebo uzyskano w podgrupie pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona. Podobnie, lepszy wynik leczenia obserwowano u pacjentów z omamami wzrokowymi (patrz Tabela 6).
Tabela 6
Otępienie związane z chorobą Parkinsona ADAS-Cog rywastygmina ADAS-Cog Placebo ADAS-Cog rywastygmina ADAS- Cog Placebo
wzrokowymi Pacjenci bez omamów wzrokowych Populacja ITT + RDO
Średnie wartości wyjściowe + SD
Średnia zmiana po 24 tygodniach + SD
(n=107)
25.4 ± 9.9
1.0 ± 9.2
(n=60)27.4 ± 10.4
-2.1 ± 8.3 (n=220)23.1 ±
10.4
2.6 ±
7.6
(n=101)22.5 ± 10.1
0.1 ± 6.9
Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami Wartość p w porównaniu z placebo 4.27 10.002 2.09 1
0.015
otępieniem (MMSE 10-17) Pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24) Populacja ITT + RDO
Średnie wartości wyjściowe + SD
Średnia zmiana po 24 tygodniach + SD
(n=87)
32.6 ± 10.4
2.6 ± 9.4
(n=44)33.7 ± 10.3
-1.8 ± 7.2 (n=237)20.6 ±
7.9
1.9 ± 7.7
(n=115)20.7 ± 7.9
-0.2 ± 7.5 Różnica po uwzględnieniu różnic między grupami Wartość p w porównaniu z placebo 4.73 10.002 1
2.14 1
0.010 1
Na podstawie
analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami wyjściowymi ADAS-Cog jako współzmienną. Dodatnia zmiana wskazuje poprawę. ITT: Intent-To-Treat (wszyscy pacjenci zakwalifikowani do leczenia); RDO: Retrieved Drop Outs (pacjenci, którzy zakończyli 15/17 badanie przedwcześnie, a co do których uzyskano dalsze dane)
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań z użyciem rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Rywastygmina wchłania się szybko i całkowicie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie. Na skutek oddziaływania rywastygminy z jej enzymem docelowym, zwiększenie biodostępności jest około 1,5 razy większe, niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Bezwzględna biodostępności po dawce max ) o max i zwiększa wartość AUC o około 30%.
Dystrybucja Rywastygmina wiąże się z białkami osocza w około 40%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,71/kg.
Metabolizm Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (<10%).
Na podstawie wyników badań in vitro, nie są spodziewane interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy następujących cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Na podstawie badań in vitro oraz badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w procesie metabolizmu rywastygminy. Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 1/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i zmniejszył się do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.
Eliminacja W moczu nie stwierdzono niezmienionej rywastygminy. Wydalanie metabolitów z moczem jest główną drogą eliminacji. Po podaniu rywastygminy, znakowanej izotopem 14 C, wydalanie z moczem w ciągu 24 godzin jest szybkie i prawie całkowite (>90%). Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki. Nie stwierdzono, aby u pacjentów z chorobą Alzheimera dochodziło do kumulacji rywastygminy lub jej głównego metabolitu.
Analiza farmakokinetyki w populacji wykazała, że stosowanie nikotyny zwiększa klirens stosowanej doustnej rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n = 75 palaczy i 549 osób niepalących) po podaniu doustnym rywastygminy w postaci kapsułek do maksymalnie 12 mg/dobę.
Osoby w podeszłym wieku W badaniach u zdrowych ochotników, biodostępność rywastygminy była większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera, będących w wieku od 50 do 92 lat, nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.
Zaburzenie czynności wątroby U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, stężenie C max
ponad dwukrotnie większa.
Zaburzenie czynności nerek U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych, wartości C max
i AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe; jednakże wartości C max
16/17 u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, wykonane na szczurach, myszach i psach wykazały tylko efekt związany z nasilonym działaniem farmakologicznym. Nie zaobserwowano toksyczności dotyczącej konkretnego narządu. W badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby odnieść do człowieka.
Standardowe badania in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy, z wyjątkiem testu aberracji chromosonalnych ludzkich limfocytów obwodowych, w którym stosowano 10 4
narażenie na produkt niż maksymalne narażenie klinicznie. Wyniki testu mikrojąderkowego in vivo były ujemne.
W badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach, z zastosowaniem maksymalnych dawek tolerowanych, nie wykazano działania rakotwórczego, chociaż ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity była mniejsza niż u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała badanych zwierząt i człowieka, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. Jednakże, u zwierząt uzyskano wielkość dawki ok. 6-krotnie większą, w porównaniu do maksymalnej dawki u ludzi.
U zwierząt, rywastygmina przenika przez łożysko i do mleka. W badaniach, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego rywastygminy. W badaniach przy zastosowaniu doustnym z udziałem samców i samic szczurów, nie obserwowano niepożądanego wpływu rywastygminy na płodność lub zdolności rozrodcze obu generacji, zarówno rodziców jak i ich potomstwa.
W badaniu na królikach zaobserwowano możliwość łagodnego podrażnienia oczu i śluzówek.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki: Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka kapsułki Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) – wyłącznie kapsułki 3 mg, 4,5 mg, 6 mg Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna
Tusz do nadruku (czerwony) – wyłącznie kapsułki 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg Żelaza tlenek czerwony (E172) Szelak Glikol propylenowy (E1520) Amoniak Wodorotlenek potasu
Tusz do nadruku (biały) – wyłącznie kapsułki 6 mg Szelak Tytanu dwutlenek (E171) Glikol propylenowy (E1520) 17/17
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z PVC/PVDC/Aluminium i butelki HDPE z nakrętką z polipropylenu w tekturowym pudełku po 10, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 250, 500 kapsułek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUViatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Irlandia
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Rivastigmine Mylan, 1,5 mg, kapsułki, twarde: 17513
Rivastigmine Mylan, 3 mg, kapsułki, twarde: 17514
Rivastigmine Mylan, 4,5 mg, kapsułki, twarde: 17515
Rivastigmine Mylan, 6 mg, kapsułki, twarde: 17516
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA
PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16/11/2010 Data przedłużenia pozwolenia: 14/05/2015