Doneprion
Donepezili hydrochloridum
Tabletki powlekane 10 mg | Donepezili hydrochloridum monohydricum 10 mg
Orion Corporation, Finlandia
Ulotka
1/5 Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Doneprion, 5 mg, tabletki powlekane
Doneprion, 10 mg, tabletki powlekane
Donepezili hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.
•
Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. •
W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. •
Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. •
Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Doneprion i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Doneprion
3. Jak stosować lek Doneprion
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Doneprion
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Doneprion i w jakim celu się go stosuje
Lek Doneprion (donepezylu chlorowodorek) należy do grupy leków hamujących enzym acetylocholinesterazę. Donepezyl zwiększa stężenie w mózgu substancji (acetylocholiny) biorącej udział w procesie zapamiętywania, wskutek spowolnienia jej rozpadu.
Jest stosowany w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia u pacjentów z rozpoznaną chorobą Alzheimera (przewlekła choroba umysłowa). Objawy choroby obejmują narastającą utratę pamięci, dezorientację i zmiany w zachowaniu. Ich następstwem są zwiększające się trudności w wykonywaniu zwykłych, codziennych czynności przez pacjentów z chorobą Alzheimera.
Doneprion jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u dorosłych pacjentów.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Doneprion
Kiedy nie stosować leku Doneprion
•
jeśli pacjent ma uczulenie na donepezylu chlorowodorek, pochodne piperydyny lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Doneprion należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą, jeśli u pacjenta występują lub kiedykolwiek występowały: ●
wrzody żołądka lub dwunastnicy ●
napady drgawkowe lub drgawki ●
choroby serca (takie jak nieregularna lub bardzo wolna częstość akcji serca, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego) ●
zaburzenie czynności serca zwane „wydłużonym odstępem QT” lub stwierdzono wcześniej pewne zaburzenia rytmu serca, zwane częstoskurczem typu torsade de pointes bądź stwierdzono w wywiadzie występowanie „wydłużenia odstępu QT” ●
małe stężenie magnezu lub potasu we krwi
2/5 ●
astma oskrzelowa (duszność) lub inna przewlekła choroba płuc ●
choroby wątroby lub zapalenie wątroby ●
trudności z oddawaniem moczu lub łagodna choroba nerek.
Również należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka jest w ciąży lub podejrzewa, że może być w ciąży.
Należy przed rozpoczęciem stosowania leku Doneprion poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli pacjenta dotyczy którykolwiek z wymienionych stanów.
Doneprion a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Zawsze należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent stosuje lub został mu przepisany którykolwiek z niżej wymienionych leków w połączeniu z lekiem Doneprion: ● leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca, np. amiodaron, sotalol ● leki stosowane w leczeniu depresji, np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina, fluoksetyna ● leki stosowane w leczeniu psychoz, np. pimozyd, sertindol, zyprazydon) ● leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych, np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, ryfampicyna ● leki przeciwgrzybicze, np. ketokonazol ● inne leki stosowane w chorobie Alzheimera, np. galantamina ● leki przeciwbólowe lub leki stosowane w leczeniu zapalenia stawów, np. kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen lub sodu diklofenak ● leki cholinolityczne, np. tolterodyna ● leki przeciwdrgawkowe, np. fenytoina, karbamazepina ● leki stosowane w chorobach serca, np. chinidyna, beta-adrenolityki (propranolol i atenolol) ● leki zwiotczające mięśnie, np. diazepam, sukcynylocholina ● leki do znieczulenia ogólnego ● leki dostępne bez recepty, np. leki ziołowe.
W razie planowanego zabiegu chirurgicznego wymagającego zastosowania znieczulenia ogólnego (narkozy), pacjent powinien poinformować lekarza i anestezjologa o przyjmowaniu leku Doneprion ponieważ może on wpływać na ilość środka potrzebnego do znieczulenia.
Doneprion może być stosowany u pacjentów z chorobą nerek lub łagodną do umiarkowanej chorobą wątroby. Należy jednak najpierw powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta występuje choroba nerek lub wątroby. Nie należy stosować leku Doneprion u pacjentów z ciężką chorobą wątroby.
Doneprion z jedzeniem, piciem i alkoholem
Lek Doneprion należy przyjmować, popijając płynem (szklanką wody). Pokarm nie ma wpływu na działanie leku.
Alkohol W trakcie przyjmowania donepezylu należy ograniczyć spożywanie alkoholu, ponieważ alkohol może zmieniać działanie donepezylu.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Doneprion nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży. Doneprion nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
3/5 Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych, ponieważ choroba Alzheimera może upośledzać zdo lność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych; można te czynności wykonywać jedynie za zgodą lekarza. Przyjmowanie leku może również powodować zmęczenie, zawroty głowy i skurcze mięśni; jeśli takie objawy wystąpią, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych.
Lek Doneprion zawiera laktozę
Lek Doneprion zawiera laktozę (w postaci laktozy jednowodnej) 75,4 mg (tabletka 5 mg) i 150,7 mg (tabletka 10 mg). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
3. Jak stosować lek Doneprion
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Dawka przyjmowanego leku może się zmieniać w zależności od długości leczenia i zaleceń lekarza. Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg na dobę jednorazowo, przed snem. Po miesiącu lekarz może zalecić przyjmowanie 10 mg na dobę jednorazowo, przed snem. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg na dobę przed snem.
Lek Doneprion należy przyjmować doustnie, popijając wodą, wieczorem przed snem.
Jak długo należy stosować Doneprion?
Zawsze należy przestrzegać zaleceń lekarza lub farmaceuty dotyczących sposobu przyjmowania leku. Nie należy zmieniać dawki bez konsultacji z lekarzem. Lekarz lub farmaceuta zaleci pacjentowi właściwy okres, przez który należy przyjmować lek. Co pewien czas konieczna będzie konsultacja u lekarza w celu oceny skuteczności leczenia oraz objawów choroby.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Doneprion
Nie należy przyjmować więcej tabletek niż zalecane przez lekarza każdej doby. Jeśli pacjent zażył większą niż zalecana dawkę leku Doneprion, powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Jeśli jest to niemożliwe, należy od razu udać się do szpitala na oddział pomocy doraźnej. Zawsze należy wziąć ze sobą tabletki i opakowanie po leku do szpitala, aby lekarz wiedział, jaki lek został przyjęty. Objawy przedawkowania obejmują nudności i wymioty, ślinotok, pocenie się, spowolnienie czynności serca, niskie ciśnienie tętnicze krwi (uczucie pustki w głowie lub zawroty głowy podczas wstawania), trudności w oddychaniu, utratę przytomności oraz napad drgawkowy lub drgawki.
Pominięcie zastosowania leku Doneprion
Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę leku, należy przyjąć jedną tabletkę następnego dnia o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki. Jeśli pacjent zapomni przyjmować lek dłużej niż przez tydzień, należy skontaktować się z lekarzem przed wznowieniem stosowania leku.
Przerwanie stosowania leku Doneprion
Nie należy przerywać przyjmowania tabletek leku, chyba że tak zaleci lekarz prowadzący. Po przerwaniu leczenia, korzyści ze stosowania leku stopniowo przemijają. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Pacjenci przyjmujący Doneprion zgłaszali następujące działania niepożądane:
4/5
Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią wymienione poniżej ciężkie działania niepożądane. Pacjent może wymagać natychmiastowej pomocy lekarskiej. ●
uszkodzenie wątroby, np. zapalenie wątroby. Objawami zapalenia wątroby są nudności lub wymioty, utrata apetytu, ogólne złe samopoczucie, gorączka, świąd, zażółcenie skóry i oczu, ciemne zabarwienie moczu (mogą wystąpić u 1 do 10 na 1000 osób), ●
wrzody żołądka lub dwunastnicy. Objawami wrzodów są ból żołądka i uczucie dyskomfortu (niestrawność) odczuwane pomiędzy pępkiem a klatką piersiową (mogą wystąpić u 1 na 100 osób), ●
krwawienie z żołądka lub jelit. Objawami mogą być smoliste stolce lub widoczna krew z odbytu (mogą wystąpić u 1 na 100 osób), ●
napad drgawkowy lub drgawki (mogą wystąpić u 1 na 100 osób), ●
gorączka ze sztywnością mięśni, pocenie się lub zmniejszony poziom świadomości (zaburzenie nazywane złośliwym zespołem neuroleptycznym) (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób), ●
osłabienie mięśni, tkliwość lub ból, zwłaszcza występujące jednocześnie ze złym samopoczuciem, wysoką gorączką lub ciemnym moczem. Może to być spowodowane nieprawidłowym rozpadem mięśni, mogącym zagrażać życiu i prowadzić do zaburzeń czynności nerek (choroby zwanej rabdomiolizą) (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób).
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) •
biegunka •
ból głowy •
nudności.
Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) • przeziębienie • przemęczenie • utrata apetytu • omamy (postrzeganie lub słyszenie rzeczy, które w rzeczywistości nie istnieją) • pobudzenie • zachowania agresywne • omdlenia • zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego • wymioty • bezsenność (trudności w zasypianiu) • uczucie dyskomfortu w żołądku • wysypka skórna • świąd • skurcze mięśni • niekontrolowane oddawanie moczu • inne bóle • wypadki (pacjenci mogą być bardziej podatni na upadki i przypadkowe urazy) • nietypowe sny i koszmary senne.
Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób) •
spowolnione bicie serca •
nadmierne wydzielanie śliny.
Rzadk o (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób) •
zaburzenia ruchowe, takie jak drżenia/trzęsienie się, sztywność lub niekontrolowane ruchy w szczególności twarzy i języka, ale również kończyn.
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) •
zmiany w czynności serca widoczne w zapisie EKG znane jako „wydłużenie odstępu QT”
5/5 •
szybkie, nieregularne bicie serca, omdlenia, które mogą być objawami choroby nazywanej torsade de pointes, mogącej zagrażać życiu pacjenta.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego lub do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Stron a internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Doneprion
Lek ten należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrach i na kartoniku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Doneprion
•
Substancją czynną leku jest donepezylu chlorowodorek. Tabletka 5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku w ilości odpowiadającej 4,56 mg donepezylu. Tabletka 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku w ilości odpowiadającej 9,12 mg donepezylu.
•
Pozostałe składniki leku (substancje pomocnicze) to: Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian
Otoczka tabletki: Opadry White: Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy Talk
6/5
Jak wygląda lek Doneprion i co zawiera opakowanie
Tabletki 5 mg: białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 7,5 mm. Tabletki 10 mg: białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 9,3 mm, z linią podziału po jednej stronie. Tabletkę można dzielić na dwie równe dawki.
Opakowania: 14, 28, 56, 84, 98 lub 112 tabletek (w blistrach po 14) Nie wszystkie opakowania muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Orion Pharma Poland Sp. z o. o. [email protected]
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Finlandia Neperion 5 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Litwa Donepezil Orion 5 mg plėvele dengtos tabletės
Polska Doneprion
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 27.01.2022
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Doneprion, 5 mg, tabletki powlekane Doneprion, 10 mg, tabletki powlekane
Doneprion, 5 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 4,56 mg donepezylu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: około 75,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej) na tabletkę powlekaną.
Doneprion, 10 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 9,12 mg donepezylu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: około 150,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej) na tabletkę powlekaną.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 .
Tabletka powlekana.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Doneprion, stosuje się w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.
Dawkowanie
Dorośli/osoby w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Dawkę 5 mg/dobę należy kontynuować przez okres co najmniej jednego miesiąca, co pozwala na ocenę kliniczną skuteczności leczenia oraz na uzyskanie stężenia stacjonarnego donepezylu chlorowodorku. Po trwającej jeden miesiąc klinicznej ocenie leczenia w dawce 5 mg/dobę możliwe jest zwiększenie dawki produktu Doneprion do W badaniach klinicznych nie badano dawek wyższych niż 10 mg/dobę. Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być przeprowadzone zgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko wtedy, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo będzie z niego wynikała korzyść terapeutyczna dla pacjenta. Dlatego należy regularnie oceniać korzyści kliniczne ze stosowania donepezylu. W przypadku braku oznak działania terapeutycznego należy rozważyć odstawienie leku. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl.
Po odstawieniu leku obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania produktu Doneprion.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby Podobny schemat dawkowania leku można stosować w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdyż nie wpływa to na klirens donepezylu chlorowodorku.
Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), dawkowanie powinno być dobrane w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania produktu Doneprion u dzieci i młodzieży.
Sposób podawania Doneprion należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem.
Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia lub z innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. związanymi z procesami starzenia).
Znieczulenie Donepezylu chlorowodorek, który jest inhibitorem cholinesterazy, może wzmagać działanie leków zwiotczających mięśnie, będącymi pochodnymi sukcynylocholiny, stosowanymi w trakcie znieczulenia ogólnego.
Choroby układu sercowo-naczyniowego Działanie farmakologiczne inhibitorów cholinesterazy może mieć wpływ wagotoniczny na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo- przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym.
Zgłaszano przypadki omdleń i napadów drgawek. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych.
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG).
Choroby układu pokarmowego U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrzodów, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), należy monitorować występowanie odpowiednich objawów. W badaniach klinicznych donepezylu nie stwierdzono jednak wzrostu częstości występowania choroby wrzodowej lub krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo.
Choroby układu moczowo-płciowego Cholinomimetyki mogą powodować utrudnienie odpływu moczu z pęcherza moczowego, ale w badaniach klinicznych donepezylu takiego działania nie zaobserwowano.
Choroby układu nerwowego Napady drgawek: uważa się, że cholinomimetyki mogą przyczyniać się do uogólnionych napadów drgawkowych, jednak występowanie drgawek może być również objawem choroby Alzheimera.
Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.
Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ZZN) ZZN, stan potencjalnego zagrożenia życia, objawiający się występowaniem hipertermii, sztywnością mięśni, niestabilnością czynności autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniem stężenia fosfokinazy kreatynowej w surowicy Był zgłaszany bardzo rzadko podczas stosowania donepezylu, szczególnie u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu leki przeciwpsychotyczne. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostrą niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN, lub wystąpi wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy przerwać leczenie.
Choroby płuc Z uwagi na działanie cholinomimetyczne inhibitorów cholinesterazy należy zachować ostrożność podczas ich stosowania u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Doneprion z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.
Ciężka niewydolność wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
Śmiertelność w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniowym Przeprowadzono trzy badania kliniczne, które trwały 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN dotyczące prawdopodobnego lub możliwego występowania otępienia naczyniopochodnego (VaD). Kryteria NINDS-AIREN pozwalają wskazać pacjentów, których otępienie jest związane wyłącznie z podłożem naczyniowym i wykluczyć pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu wskaźnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) dla donepezylu chlorowodorku wskaźniki śmiertelności wynosiły 4/208 (1,9%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg, 3/215 (1,4%) dla donepezylu chlorowodorku 10 mg i 1/193 (0,5%) dla placebo. W trzecim badaniu wskaźniki śmiertelności wyniosły 11/648 (1,7%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg i 0/326 (0%) dla placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań (VaD) w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie przyjmującej placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących zarówno donepezylu chlorowodorek, jak i placebo, spowodowana była przyczynami o charakterze naczyniowym, spodziewanymi w badanej populacji pacjentów w podeszłym wieku ze współistniejącą chorobą naczyniową. Analiza wszystkich ciężkich incydentów naczyniowych zakończonych zgonem jak i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic w częstości ich występowania w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.
Zbiorcze wyniki badań nad chorobą Alzheimera (n=4146) oraz badań nad chorobą Alzheimera i innych badań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (sumarycznie n=6888), wskazują, że wskaźnik śmiertelności w grupach placebo liczbowo przewyższał wskaźnik w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.
Substancje pomocnicze: Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem
wchłaniania glukozy-galaktozy.
U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo, może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: - leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) - leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol) - niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) - inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) - niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)
Donepezylu chlorowodorek ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny z donepezylu chlorowodorkiem nie ma wpływu na jego metabolizm. W badaniach in vitro stwierdzono, że w metabolizmie donepezylu uczestniczą izoenzymy cytochromu P-450 – 3A4 i w mniejszym stopniu, 2D6. W badaniach interakcji pomiędzy lekami przeprowadzonych in vitro wykazano, że ketokonazol i chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników podanie ketokonazolu zwiększało średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, jak np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol, mogą obniżać stężenie donepezylu. Ponieważ nie jest znany stopień działania hamującego lub indukującego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z donepezylem. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Istnieje również możliwość działania synergicznego przy jednoczesnym stosowaniu takich leków, jak sukcynylocholina, inne środki blokujące połączenia nerwowo-mięśniowe lub inne leki o działaniu antycholinergicznym lub beta-blokery mające wpływ na przewodzenie pobudzeń w sercu.
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazano toksyczność przed- i poporodową (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Produktu Doneprion nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego i nie ma badań dotyczących stosowania u kobiet w okresie laktacji. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.
Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
Otępienie może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponadto, donepezyl może wywoływać odczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśniowe, głównie na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych.
Działania niepożądane zgłaszane najczęściej to: biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.
Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach wymieniono w poniższej tabeli i uszeregowano wg klasyfikacji układów i narządów oraz wg częstości występowania. Częstości określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko ( ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ( ≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia psychiczne
Pobudzenie**
Zachowanie agresywne** Nietypowe sny i koszmary senne** Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Bezsenność Napady drgawek* Objawy pozapiramidowe Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)
Zaburzenia serca
Bradykardia Blok zatokowo- przedsionkowy Blok przedsionkowo- komorowy
częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności
Wymioty Zaburzenia gastryczne Krwawienie z przewodu pokarmowego Wrzody żołądka i dwunastnicy Nadmierne wydzielanie śliny
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Rabdomioliza**** Zaburzenia nerek i dróg moczowych
moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy
Zmęczenie Ból
Badania diagnostyczne
Nieznaczny wzrost stężenia mięśniowej kinazy
kreatynowej w surowicy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
tym przewracanie się
* Przy badaniu pacjentów w związku z wystąpieniem omdlenia lub napadu drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4). ** Według doniesień omamy, nietypowe sny i koszmary senne, pobudzenie i zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. *** W przypadkach niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć możliwość odstawienia produktu Doneprion. **** Rabdomiolizę notowano niezależnie od Złośliwego Zespołu Neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Szacunkowa średnia dawka śmiertelna donepezylu chlorowodorku po podaniu pojedynczej dawki doustnej u myszy i szczurów wynosi, odpowiednio, 45 i 32 mg/kg, czyli w przybliżeniu odpowiednio związane z dawką objawy stymulacji cholinergicznej, obejmujące zmniejszenie ruchów samoistnych, pozycja leżąca twarzą w dół, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję oddechową, ślinotok, zwężenie źrenic, pęczkowe drżenie mięśni i obniżoną temperaturę powierzchni ciała.
Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może spowodować przełom cholinergiczny, charakteryzujący się silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością, bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest zwiększenie osłabienia mięśni, mogący doprowadzić do zgonu, jeśli obejmuje mięśnie oddechowe.
Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć ogólne leczenie objawowe podtrzymujące czynności życiowe. W przypadkach przedawkowania produktu Doneprion można zastosować, jako antidotum, leki przeciwcholinergiczne - aminy trzeciorzędowe, jak np. atropina. Zaleca się podawanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg iv. oraz następne dawki w zależności od stanu pacjenta. Opisywano atypowe reakcje dotyczące zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca po zastosowaniu innych środków cholinomimetycznych podawanych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, jak np. glikopirolanem. Nie wiadomo, czy możliwe jest usunięcie z organizmu donepezylu chlorowodorku i/lub jego metabolitów poprzez zastosowanie dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinesterazy, Kod ATC: N06DA02
Mechanizm działania
Donepezylu chlorowodorek jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównej cholinesterazy znajdującej się w mózgu. Donepezylu chlorowodorek jest in vitro ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem acetylocholinesterazy niż butyrylocholinesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Otępienie w chorobie Alzheimera
W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów cierpiących na otępienie w chorobie Alzheimera podawanie pojedynczych dawek dobowych donepezylu chlorowodorku w wysokości 5 mg i 10 mg powodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonach erytrocytów) o 63,6% oraz o 77,3%, jeśli pomiaru dokonywano po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie aktywności acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez donepezylu chlorowodorek koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-Cog – czułej skali badającej wybrane przejawy zdolności poznawczych. Nie zbadano wpływu donepezylu chlorowodorku na zmianę przebiegu podstawowego schorzenia neurologicznego. Nie można więc uważać, że donepezylu chlorowodorek ma jakikolwiek wpływ na postęp choroby.
Skuteczność leczenia donepezylu chlorowodorkiem badano w czterech kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo: w 2 badaniach trwających 6 miesięcy oraz w 2 badaniach trwających 1 rok.
W badaniach trwających 6 miesięcy skuteczność donepezylu oceniano na koniec leczenia przy użyciu trzech kryteriów: skali ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – ocena zdolności poznawczych, CIBIC-Plus (Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input- CIBIC+) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza z uwzględnieniem opiekuna oraz skali ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) – skali oceny zdolności do samodzielnego funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniającej zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).
Pacjentów spełniających poniższe kryteria uważano za odpowiadających na leczenie:
- co najmniej 4-punktowa poprawa stanu klinicznego w skali ADAS-Cog, - brak pogorszenia w skali CIBIC+, - brak pogorszenia w skali ADL/CDR.
Populacja leczona n = 365 Populacja oceniana n = 352 Grupa przyjmująca placebo 10% 10%
Grupa przyjmująca donepezylu chlorowodorek 5 mg 18%* 18%*
Grupa przyjmująca donepezylu chlorowodorek 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05 ** p<0,01
Donepezylu chlorowodorek wykazywał, proporcjonalny do dawki, statystycznie istotny, wzrost odsetka pacjentów, u których stwierdzano pozytywną odpowiedź kliniczną.
Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie około 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu i pole powierzchni pod krzywą wzrasta proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 70 godzin, wskutek czego podawanie wielokrotnych dawek raz na dobę prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan bliski stanowi stacjonarnemu jest osiągany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu i związana z nim aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia.
Przyjmowanie posiłków nie ma wpływu na wchłanianie donepezylu chlorowodorku.
Dystrybucja Donepezylu chlorowodorek w około 95% wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Nieznany jest stopień związania z białkami osocza aktywnego metabolitu, 6-O-desmetylodonepezylu. Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dystrybucji donepezylu chlorowodorku w różnych tkankach, jednak w badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopem węgla 14 C nie odzyskano około 28% znakowanego węgla. Wyniki te sugerują, że donepezylu chlorowodorek i/lub jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez okres dłuższy niż 10 dni.
Metabolizm/Eliminacja: Donepezylu chlorowodorek jest wydalany zarówno w niezmienionej postaci z moczem, jak również metabolizowany przez układ cytochromu P450 do licznych metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopem węgla 14 C radioaktywność osocza, wyrażana w procentach podanej dawki, wynikała z obecności głównie niezmienionego donepezylu chlorowodorku (30%), 6-O-desmetylodonepezylu (11% - jedyny metabolit o aktywności podobnej do donepezylu chlorowodorku, cis-N-tlenku donepezylu (9%), 5-O-desmetylodonepezylu (7%) i 5-O-desmetylodonepezylu sprzężonego z kwasem glukuronowym (3%). Około 57% całkowitej podanej radioaktywności odzyskiwano z moczu (17% w postaci niezmienionego donepezylu), a 14,5% odzyskiwano z kału, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami wydalania leku. Brak danych wskazujących na obieg donepezylu chlorowodorku i/lub jego metabolitów w krążeniu jelitowo-wątrobowym.
Czas półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin.
Płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu. Farmakokinetyka donepezylu nie była badana u zdrowych osób w wieku podeszłym ani u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera lub otępieniem naczyniowym. Średnie stężenie w osoczu u tych pacjentów było jednak zbliżone do stężeń u młodych, zdrowych ochotników. Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby charakteryzowali się podwyższonym stężeniem stanu stacjonarnego donepezylu chlorowodorku; AUC średnio o 48%, zaś C max
średnio o 39% (patrz punkt 4.2).
Szeroko zakrojone badania z udziałem zwierząt doświadczalnych wykazały, że związek rzadko wywiera inne działania niż zamierzone działanie farmakologiczne, czyli stymulacja cholinergiczna (patrz punkt 4.9).
Donepezyl nie wykazywał mutagenności w testach mutagenności w komórkach bakterii ani w komórkach ssaków. W wyraźnie toksycznych dla komórek stężeniach, przekraczających ponad 3000 razy stężenie stacjonarne w osoczu, obserwowano in vitro pewien stopień działania klastogennego. W teście mikrojądrowym wykonywanym in vivo u myszy nie zaobserwowano działania klastogennego ani innych działań genotoksycznych. Długoterminowe badania rakotwórczości, zarówno u myszy, jak i u szczurów, nie wykazały takiego działania.
Donepezylu chlorowodorek nie wpływa na płodność szczurów i nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawce 50-krotnie przewyższającej dawkę stosowaną u ludzi wpływa nieznacznie na liczbę martwych płodów i przeżycie we wczesnym okresie po urodzeniu (patrz punkt 4.6).
Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian
Otoczka tabletki: Opadry White 02H28525: Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy Talk
Nie dotyczy.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C.
Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium. 14, 28, 56, 84, 98 lub 112 tabletek powlekanych ( w blistrach po 14).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07 kwietnia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 marca 2015
27.01.2022
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Doneprion, 5 mg, tabletki powlekane Doneprion, 10 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Doneprion, 5 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 4,56 mg donepezylu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: około 75,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej) na tabletkę powlekaną.
Doneprion, 10 mg, tabletki powlekane: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg donepezylu chlorowodorku, co odpowiada 9,12 mg donepezylu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: około 150,7 mg laktozy (w postaci jednowodnej) na tabletkę powlekaną.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 .
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Tabletkę można podzielić na równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Doneprion, stosuje się w leczeniu objawowym łagodnej do średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli/osoby w podeszłym wieku Leczenie rozpoczyna się od dawki 5 mg/dobę (dawkowanie raz na dobę). Dawkę 5 mg/dobę należy kontynuować przez okres co najmniej jednego miesiąca, co pozwala na ocenę kliniczną skuteczności leczenia oraz na uzyskanie stężenia stacjonarnego donepezylu chlorowodorku. Po trwającej jeden miesiąc klinicznej ocenie leczenia w dawce 5 mg/dobę możliwe jest zwiększenie dawki produktu Doneprion do W badaniach klinicznych nie badano dawek wyższych niż 10 mg/dobę. Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu otępienia w przebiegu choroby Alzheimera. Rozpoznanie powinno być przeprowadzone zgodnie z uznanymi wytycznymi (np. DSM IV, ICD 10). Leczenie donepezylem można rozpocząć tylko wtedy, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo będzie z niego wynikała korzyść terapeutyczna dla pacjenta. Dlatego należy regularnie oceniać korzyści kliniczne ze stosowania donepezylu. W przypadku braku oznak działania terapeutycznego należy rozważyć odstawienie leku. Nie można przewidzieć indywidualnej reakcji na donepezyl.
Po odstawieniu leku obserwuje się stopniowe cofanie się korzystnych efektów działania produktu Doneprion.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby Podobny schemat dawkowania leku można stosować w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdyż nie wpływa to na klirens donepezylu chlorowodorku.
Z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na działanie leku u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), dawkowanie powinno być dobrane w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania produktu Doneprion u dzieci i młodzieży.
Sposób podawania Doneprion należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania donepezylu u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, z innymi rodzajami otępienia lub z innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. związanymi z procesami starzenia).
Znieczulenie Donepezylu chlorowodorek, który jest inhibitorem cholinesterazy, może wzmagać działanie leków zwiotczających mięśnie, będącymi pochodnymi sukcynylocholiny, stosowanymi w trakcie znieczulenia ogólnego.
Choroby układu sercowo-naczyniowego Działanie farmakologiczne inhibitorów cholinesterazy może mieć wpływ wagotoniczny na częstość akcji serca (np. powodować bradykardię). Może być to szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub z zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, na przykład z blokiem zatokowo- przedsionkowym lub przedsionkowo-komorowym.
Zgłaszano przypadki omdleń i napadów drgawek. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych.
W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG).
Choroby układu pokarmowego U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrzodów, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), należy monitorować występowanie odpowiednich objawów. W badaniach klinicznych donepezylu nie stwierdzono jednak wzrostu częstości występowania choroby wrzodowej lub krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo.
Choroby układu moczowo-płciowego Cholinomimetyki mogą powodować utrudnienie odpływu moczu z pęcherza moczowego, ale w badaniach klinicznych donepezylu takiego działania nie zaobserwowano.
Choroby układu nerwowego Napady drgawek: uważa się, że cholinomimetyki mogą przyczyniać się do uogólnionych napadów drgawkowych, jednak występowanie drgawek może być również objawem choroby Alzheimera.
Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.
Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ZZN) ZZN, stan potencjalnego zagrożenia życia, objawiający się występowaniem hipertermii, sztywnością mięśni, niestabilnością czynności autonomicznego układu nerwowego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniem stężenia fosfokinazy kreatynowej w surowicy Był zgłaszany bardzo rzadko podczas stosowania donepezylu, szczególnie u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu leki przeciwpsychotyczne. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostrą niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN, lub wystąpi wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN, należy przerwać leczenie.
Choroby płuc Z uwagi na działanie cholinomimetyczne inhibitorów cholinesterazy należy zachować ostrożność podczas ich stosowania u pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.
Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Doneprion z innymi inhibitorami acetylocholinesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.
Ciężka niewydolność wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
Śmiertelność w badaniach klinicznych nad otępieniem naczyniowym Przeprowadzono trzy badania kliniczne, które trwały 6 miesięcy, z udziałem osób spełniających kryteria NINDS-AIREN dotyczące prawdopodobnego lub możliwego występowania otępienia naczyniopochodnego (VaD). Kryteria NINDS-AIREN pozwalają wskazać pacjentów, których otępienie jest związane wyłącznie z podłożem naczyniowym i wykluczyć pacjentów z chorobą Alzheimera. W pierwszym badaniu wskaźnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) dla donepezylu chlorowodorku wskaźniki śmiertelności wynosiły 4/208 (1,9%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg, 3/215 (1,4%) dla donepezylu chlorowodorku 10 mg i 1/193 (0,5%) dla placebo. W trzecim badaniu wskaźniki śmiertelności wyniosły 11/648 (1,7%) dla donepezylu chlorowodorku 5 mg i 0/326 (0%) dla placebo. Średni wskaźnik śmiertelności dla wszystkich trzech badań (VaD) w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek (1,7%) był liczbowo wyższy niż w grupie przyjmującej placebo (1,1%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących zarówno donepezylu chlorowodorek, jak i placebo, spowodowana była przyczynami o charakterze naczyniowym, spodziewanymi w badanej populacji pacjentów w podeszłym wieku ze współistniejącą chorobą naczyniową. Analiza wszystkich ciężkich incydentów naczyniowych zakończonych zgonem jak i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic w częstości ich występowania w grupie przyjmującej donepezylu chlorowodorek w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.
Zbiorcze wyniki badań nad chorobą Alzheimera (n=4146) oraz badań nad chorobą Alzheimera i innych badań nad otępieniem, w tym badań nad otępieniem naczyniowym (sumarycznie n=6888), wskazują, że wskaźnik śmiertelności w grupach placebo liczbowo przewyższał wskaźnik w grupach przyjmujących donepezylu chlorowodorek.
Substancje pomocnicze: Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem
wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo, może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.: - leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna) - leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol) - niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina) - inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon) - niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna)
Donepezylu chlorowodorek ani żaden z jego metabolitów nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Jednoczesne podawanie digoksyny lub cymetydyny z donepezylu chlorowodorkiem nie ma wpływu na jego metabolizm. W badaniach in vitro stwierdzono, że w metabolizmie donepezylu uczestniczą izoenzymy cytochromu P-450 – 3A4 i w mniejszym stopniu, 2D6. W badaniach interakcji pomiędzy lekami przeprowadzonych in vitro wykazano, że ketokonazol i chinidyna, będące inhibitorami odpowiednio CYP3A4 i 2D6, hamują metabolizm donepezylu. Dlatego te i inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników podanie ketokonazolu zwiększało średnie stężenie donepezylu o około 30%. Induktory enzymów, jak np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy alkohol, mogą obniżać stężenie donepezylu. Ponieważ nie jest znany stopień działania hamującego lub indukującego, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z donepezylem. Chlorowodorek donepezylu może wchodzić w interakcje z lekami o działaniu antycholinergicznym. Istnieje również możliwość działania synergicznego przy jednoczesnym stosowaniu takich leków, jak sukcynylocholina, inne środki blokujące połączenia nerwowo-mięśniowe lub inne leki o działaniu antycholinergicznym lub beta-blokery mające wpływ na przewodzenie pobudzeń w sercu.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania donepezylu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale wykazano toksyczność przed- i poporodową (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Produktu Doneprion nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Donepezyl przenika do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy donepezylu chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego i nie ma badań dotyczących stosowania u kobiet w okresie laktacji. Dlatego kobiety przyjmujące donepezyl nie powinny karmić piersią.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
Otępienie może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ponadto, donepezyl może wywoływać odczucie zmęczenia, zawroty głowy i kurcze mięśniowe, głównie na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać zdolność pacjentów z chorobą Alzheimera przyjmujących donepezyl do prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania skomplikowanych urządzeń mechanicznych.
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane zgłaszane najczęściej to: biegunka, skurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty i bezsenność.
Działania niepożądane zgłaszane częściej niż w pojedynczych przypadkach wymieniono w poniższej tabeli i uszeregowano wg klasyfikacji układów i narządów oraz wg częstości występowania. Częstości określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko ( ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ( ≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia psychiczne
Pobudzenie**
Zachowanie agresywne** Nietypowe sny i koszmary senne** Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Bezsenność Napady drgawek* Objawy pozapiramidowe Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)
Zaburzenia serca
Bradykardia Blok zatokowo- przedsionkowy Blok przedsionkowo- komorowy
częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Nudności
Wymioty Zaburzenia gastryczne Krwawienie z przewodu pokarmowego Wrzody żołądka i dwunastnicy Nadmierne wydzielanie śliny
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Rabdomioliza**** Zaburzenia nerek i dróg moczowych
moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy
Zmęczenie Ból
Badania diagnostyczne
Nieznaczny wzrost stężenia mięśniowej kinazy
kreatynowej w surowicy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
tym przewracanie się
* Przy badaniu pacjentów w związku z wystąpieniem omdlenia lub napadu drgawek należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku sercowego lub długich zahamowań zatokowych (patrz punkt 4.4). ** Według doniesień omamy, nietypowe sny i koszmary senne, pobudzenie i zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. *** W przypadkach niewyjaśnionych zaburzeń czynności wątroby należy rozważyć możliwość odstawienia produktu Doneprion. **** Rabdomiolizę notowano niezależnie od Złośliwego Zespołu Neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Szacunkowa średnia dawka śmiertelna donepezylu chlorowodorku po podaniu pojedynczej dawki doustnej u myszy i szczurów wynosi, odpowiednio, 45 i 32 mg/kg, czyli w przybliżeniu odpowiednio związane z dawką objawy stymulacji cholinergicznej, obejmujące zmniejszenie ruchów samoistnych, pozycja leżąca twarzą w dół, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, depresję oddechową, ślinotok, zwężenie źrenic, pęczkowe drżenie mięśni i obniżoną temperaturę powierzchni ciała.
Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może spowodować przełom cholinergiczny, charakteryzujący się silnymi nudnościami, wymiotami, wzmożonym ślinieniem i potliwością, bradykardią, niedociśnieniem tętniczym, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest zwiększenie osłabienia mięśni, mogący doprowadzić do zgonu, jeśli obejmuje mięśnie oddechowe.
Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy podjąć ogólne leczenie objawowe podtrzymujące czynności życiowe. W przypadkach przedawkowania produktu Doneprion można zastosować, jako antidotum, leki przeciwcholinergiczne - aminy trzeciorzędowe, jak np. atropina. Zaleca się podawanie dożylne siarczanu atropiny w stopniowo zwiększanych dawkach: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg iv. oraz następne dawki w zależności od stanu pacjenta. Opisywano atypowe reakcje dotyczące zmiany ciśnienia krwi i częstości pracy serca po zastosowaniu innych środków cholinomimetycznych podawanych jednocześnie z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, jak np. glikopirolanem. Nie wiadomo, czy możliwe jest usunięcie z organizmu donepezylu chlorowodorku i/lub jego metabolitów poprzez zastosowanie dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej lub hemofiltracji).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psychoanaleptyczne, inhibitory cholinesterazy, Kod ATC: N06DA02
Mechanizm działania
Donepezylu chlorowodorek jest swoistym i odwracalnym inhibitorem acetylocholinesterazy, głównej cholinesterazy znajdującej się w mózgu. Donepezylu chlorowodorek jest in vitro ponad 1000 razy silniejszym inhibitorem acetylocholinesterazy niż butyrylocholinesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Otępienie w chorobie Alzheimera
W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów cierpiących na otępienie w chorobie Alzheimera podawanie pojedynczych dawek dobowych donepezylu chlorowodorku w wysokości 5 mg i 10 mg powodowało w stanie stacjonarnym zahamowanie aktywności acetylocholinesterazy (mierzonej w błonach erytrocytów) o 63,6% oraz o 77,3%, jeśli pomiaru dokonywano po podaniu dawki. Wykazano, że hamowanie aktywności acetylocholinesterazy (AChE) w krwinkach czerwonych przez donepezylu chlorowodorek koreluje ze zmianami wyników w skali ADAS-Cog – czułej skali badającej wybrane przejawy zdolności poznawczych. Nie zbadano wpływu donepezylu chlorowodorku na zmianę przebiegu podstawowego schorzenia neurologicznego. Nie można więc uważać, że donepezylu chlorowodorek ma jakikolwiek wpływ na postęp choroby.
Skuteczność leczenia donepezylu chlorowodorkiem badano w czterech kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo: w 2 badaniach trwających 6 miesięcy oraz w 2 badaniach trwających 1 rok.
W badaniach trwających 6 miesięcy skuteczność donepezylu oceniano na koniec leczenia przy użyciu trzech kryteriów: skali ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – ocena zdolności poznawczych, CIBIC-Plus (Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input- CIBIC+) – ogólna ocena zdolności pacjenta do pojmowania, dokonana przez lekarza z uwzględnieniem opiekuna oraz skali ADL/CDR (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale) – skali oceny zdolności do samodzielnego funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniającej zainteresowania i możliwość samodzielnego funkcjonowania).
Pacjentów spełniających poniższe kryteria uważano za odpowiadających na leczenie:
- co najmniej 4-punktowa poprawa stanu klinicznego w skali ADAS-Cog, - brak pogorszenia w skali CIBIC+, - brak pogorszenia w skali ADL/CDR.
Populacja leczona n = 365 Populacja oceniana n = 352 Grupa przyjmująca placebo 10% 10%
Grupa przyjmująca donepezylu chlorowodorek 5 mg 18%* 18%*
Grupa przyjmująca donepezylu chlorowodorek 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05 ** p<0,01
Donepezylu chlorowodorek wykazywał, proporcjonalny do dawki, statystycznie istotny, wzrost odsetka pacjentów, u których stwierdzano pozytywną odpowiedź kliniczną.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie około 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenia w osoczu i pole powierzchni pod krzywą wzrasta proporcjonalnie do dawki. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 70 godzin, wskutek czego podawanie wielokrotnych dawek raz na dobę prowadzi do stopniowego zbliżania się do stanu stacjonarnego. Stan bliski stanowi stacjonarnemu jest osiągany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu i związana z nim aktywność farmakodynamiczna wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia.
Przyjmowanie posiłków nie ma wpływu na wchłanianie donepezylu chlorowodorku.
Dystrybucja Donepezylu chlorowodorek w około 95% wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Nieznany jest stopień związania z białkami osocza aktywnego metabolitu, 6-O-desmetylodonepezylu. Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dystrybucji donepezylu chlorowodorku w różnych tkankach, jednak w badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej 240 godzin po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopem węgla 14 C nie odzyskano około 28% znakowanego węgla. Wyniki te sugerują, że donepezylu chlorowodorek i/lub jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez okres dłuższy niż 10 dni.
Metabolizm/Eliminacja: Donepezylu chlorowodorek jest wydalany zarówno w niezmienionej postaci z moczem, jak również metabolizowany przez układ cytochromu P450 do licznych metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopem węgla 14 C radioaktywność osocza, wyrażana w procentach podanej dawki, wynikała z obecności głównie niezmienionego donepezylu chlorowodorku (30%), 6-O-desmetylodonepezylu (11% - jedyny metabolit o aktywności podobnej do donepezylu chlorowodorku, cis-N-tlenku donepezylu (9%), 5-O-desmetylodonepezylu (7%) i 5-O-desmetylodonepezylu sprzężonego z kwasem glukuronowym (3%). Około 57% całkowitej podanej radioaktywności odzyskiwano z moczu (17% w postaci niezmienionego donepezylu), a 14,5% odzyskiwano z kału, co sugeruje, że biotransformacja i wydalanie z moczem są głównymi drogami wydalania leku. Brak danych wskazujących na obieg donepezylu chlorowodorku i/lub jego metabolitów w krążeniu jelitowo-wątrobowym.
Czas półtrwania donepezylu w osoczu wynosi około 70 godzin.
Płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają istotnego klinicznie wpływu na stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu. Farmakokinetyka donepezylu nie była badana u zdrowych osób w wieku podeszłym ani u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera lub otępieniem naczyniowym. Średnie stężenie w osoczu u tych pacjentów było jednak zbliżone do stężeń u młodych, zdrowych ochotników. Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby charakteryzowali się podwyższonym stężeniem stanu stacjonarnego donepezylu chlorowodorku; AUC średnio o 48%, zaś C max
średnio o 39% (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Szeroko zakrojone badania z udziałem zwierząt doświadczalnych wykazały, że związek rzadko wywiera inne działania niż zamierzone działanie farmakologiczne, czyli stymulacja cholinergiczna (patrz punkt 4.9).
Donepezyl nie wykazywał mutagenności w testach mutagenności w komórkach bakterii ani w komórkach ssaków. W wyraźnie toksycznych dla komórek stężeniach, przekraczających ponad 3000 razy stężenie stacjonarne w osoczu, obserwowano in vitro pewien stopień działania klastogennego. W teście mikrojądrowym wykonywanym in vivo u myszy nie zaobserwowano działania klastogennego ani innych działań genotoksycznych. Długoterminowe badania rakotwórczości, zarówno u myszy, jak i u szczurów, nie wykazały takiego działania.
Donepezylu chlorowodorek nie wpływa na płodność szczurów i nie wykazuje działania teratogennego u szczurów i królików, jednak podawany ciężarnym szczurom w dawce 50-krotnie przewyższającej dawkę stosowaną u ludzi wpływa nieznacznie na liczbę martwych płodów i przeżycie we wczesnym okresie po urodzeniu (patrz punkt 4.6).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian
Otoczka tabletki: Opadry White 02H28525: Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy Talk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium. 14, 28, 56, 84, 98 lub 112 tabletek powlekanych ( w blistrach po 14).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 07 kwietnia 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 marca 2015
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO27.01.2022