Gemliquid
Gemcitabinum
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 10 mg/ml | Gemcitabini hydrochloridum -
Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG, Austria
Ulotka
((English version 85)) Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Gemliquid, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Gemcitabinum
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Gemliquid należy do grupy tzw. leków cytotoksycznych. Leki te niszczą komórki w fazie podziału, w tym również komórki nowotworowe.
Gemliquid może być stosowany sam (monoterapia) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w zależności od rodzaju leczonego nowotworu.
Gemliquid stosuje się w leczeniu następujących rodzajów raka: niedrobnokomórkowy rak płuc (w monoterapii lub razem z cisplatyną) rak trzustki rak piersi (razem z paklitakselem) rak jajnika (razem z karboplatyną) rak pęcherza moczowego (razem z cisplatyną).
Kiedy nie stosować leku Gemliquid jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na gemcytabinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); jeżeli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed pierwszą infuzją lekarz zleci wykonanie badania krwi w celu sprawdzenia, czy czynność wątroby i nerek pacjenta pozwala na podanie leku. Przed każdym kolejnym podaniem leku wykonywane będzie oznaczenie liczby krwinek w próbce krwi pobranej od pacjenta w celu oceny, czy liczba ta jest wystarczająca do podania leku Gemliquid. W przypadku zbyt małej ilości krwinek lub złego stanu ogólnego pacjenta, lekarz może zdecydować o zmianie dawki leku lub odroczeniu terapii na pewien czas. Okresowo wykonywane będą badania krwi mające na celu skontrolowanie czynności wątroby i nerek.
Przed zastosowaniem leku Gemliquid należy omówić to z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą szpitalnym. ((English version 85))
Jeśli pacjent ma lub miał w przeszłości chorobę wątroby, serca, naczyń krwionośnych lub nerek, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu, gdyż zastosowanie leku Gemliquid może nie być u niego możliwe.
Jeśli pacjent poddawany był ostatnio lub w najbliższym czasie będzie miał stosowaną radioterapię, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż podanie leku Gemliquid może spowodować u niego wczesną lub opóźnioną reakcję popromienną.
Jeśli pacjent był niedawno szczepiony, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż podanie leku Gemliquid może mieć wówczas niekorzystne działanie na organizm pacjenta.
Jeśli w trakcie stosowania tego leku u pacjenta wystąpią takie objawy, jak ból głowy z uczuciem splątania, napady drgawek lub zaburzenia widzenia, należy zwrócić się natychmiast do lekarza. Mogą to być objawy bardzo rzadkiego niepożądanego działania na układ nerwowy o nazwie „zespół odwracalnej tylnej encefalopatia”.
Jeśli u pacjenta wystąpiły zaburzenia oddychania lub czuje osłabienie i jest bardzo blady, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż mogą to być objawy niewydolności nerek lub problemów z płucami.
Jeśli u pacjenta pojawił się uogólniony obrzęk, duszność lub zwiększyła się masa jego ciała, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż mogą to być objawy przeciekania płynu z małych naczyń krwionośnych do tkanek.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się podawania tego leku dzieciom w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Gemliquid a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o szczepieniach i o lekach wydawanych bez recepty.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Jeżeli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Należy unikać stosowania leku Gemliquid podczas ciąży. Lekarz poinformuje pacjentkę o zagrożeniach związanych ze stosowaniem leku Gemliquid podczas ciąży.
Karmienie piersią Jeżeli pacjentka karmi piersią, powinna poinformować o tym lekarza. Podczas stosowania leku Gemliquid należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Mężczyzn należy poinformować, aby nie starali się o poczęcie dziecka podczas leczenia oraz przez kolejnych 6 miesięcy od zakończenia leczenia lekiem Gemliquid. Jeżeli pacjent planuje posiadanie potomstwa podczas leczenia lub w czasie kolejnych 6 miesięcy od zakończenia leczenia, powinien zwrócić się po poradę do lekarza lub farmaceuty. Można także zasięgnąć porady odnośnie możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Gemliquid może powodować senność, zwłaszcza w przypadku spożycia jakiejkolwiek ilości alkoholu. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu upewnienia się, że podanie leku Gemliquid nie powoduje senności.
((English version 85)) Gemliquid zawiera sód Lek Gemliquid (200 mg) zawiera 21,49 mg (0,93 mmol) sodu na fiolkę. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Lek Gemliquid (500 mg) zawiera 53,74 mg sodu (2,34 mmol) sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 2,7% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Lek Gemliquid (1000 mg) zawiera 107,47 mg (4,67 mmol) sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 5,4% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Zwykle stosowana dawka leku Gemliquid wynosi 1000-1250 mg na każdy metr kwadratowy powierzchni ciała pacjenta. Powierzchnię ciała oblicza się na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta. Na tej podstawie lekarz wylicza właściwą dawkę leku. Dawka ta może zostać zmniejszona lub jej podanie może zostać odsunięte w czasie w zależności od liczby krwinek lub stanu ogólnego pacjenta.
Częstość kolejnych podań leku Gemliquid zależy od rodzaju leczonego nowotworu.
Lek Gemliquid stosowany jest zawsze w postaci infuzji dożylnej. Infuzja leku trwa około 30 minut.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia niżej wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym leczenie: krwawienie z dziąseł, nosa, jamy ustnej lub inne krwawienie, które nie ustępuje, wystąpienie czerwonawego lub różowawego koloru moczu, nieoczekiwane siniaczenie (co może oznaczać zmniejszenie liczby płytek krwi i występuje bardzo często); znużenie, zasłabnięcie, szybko występująca zadyszka lub bladość skóry (co może oznaczać mniejsze niż zwykle stężenie hemoglobiny we krwi, które występuje bardzo często); lekka lub umiarkowana wysypka skórna (bardzo często)/świąd (często) lub gorączka (bardzo często); reakcje alergiczne; temperatura 38°C lub większa, pocenie się lub inne objawy zakażenia (co może wskazywać na zmniejszenie liczby krwinek białych wraz z gorączką – gorączkę neutropeniczną) (często); ból, zaczerwienienie, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej) (często); nieregularna czynność serca (arytmia) (niezbyt często); bardzo silne zmęczenie i osłabienie, plamica lub krwawienie w obrębie małych powierzchni skóry (wybroczyny), ostra niewydolność nerek (oddawanie małej ilości moczu lub bezmocz) oraz objawy zakażenia (zespół hemolityczno-mocznicowy, który może zakończyć się zgonem) (niezbyt często) utrudnienie oddychania (niewielka duszność zdarza się często bezpośrednio po zakończeniu infuzji leku Gemliquid i szybko ustępuje; niezbyt często lub rzadko występują ciężkie zaburzenia czynności płuc); silny ból w klatce piersiowej (zawał mięśnia sercowego) (rzadko); ciężka reakcja nadwrażliwości/alergiczna z silną wysypką skórną, w tym zaczerwienienie i świąd skóry, obrzęk rąk, stóp, okolic kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (co może utrudniać połykanie lub oddychanie), świszczący oddech, szybkie bicie serca i odczucie omdlewania (reakcja anafilaktyczna) (bardzo rzadko); ((English version 85)) uogólniony obrzęk, duszność lub zwiększenie masy ciała, gdyż może to być przeciekanie płynu z małych naczyń krwionośnych do tkanek (zespół przesiąkania włośniczek) (bardzo rzadko); ból głowy z zaburzeniami widzenia, splątaniem, napadami drgawek (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii) (bardzo rzadko); silna wysypka ze świądem, powstawaniem pęcherzy lub złuszczaniem się skóry (zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) (bardzo rzadko); skrajne zmęczenie i osłabienie, plamica lub niewielkie krwawienia pod skórą (siniaki), ostra niewydolność nerek (małe wytwarzanie moczu lub brak wytwarzania moczu) oraz objawy zakażenia. Mogą to być objawy wskazujące na mikroangiopatię zakrzepową (powstawanie zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych) i zespół hemolityczno-mocznicowy, co może prowadzić do śmierci.
Do innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Gemliquid mogą należyć:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) Mała liczba krwinek białych Utrudnienie oddychania Wymioty Nudności Utrata włosów Zaburzenia czynności wątroby: wykrywane w badaniach krwi Obecność krwi w moczu Nieprawidłowy wynik badania moczu: białkomocz Objawy grypopodobne z gorączką Obrzęk kostek, palców dłoni, stóp, twarzy
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób) Brak apetytu (jadłowstręt) Ból głowy Bezsenność Senność Kaszel Wodnista wydzielina z nosa Zaparcie Biegunka Świąd Nadmierne pocenie się Bóle mięśniowe Bóle pleców Gorączka Osłabienie Dreszcze Zwiększone wyniki badań czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny) Zakażenia
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób) Włóknienie pęcherzyków płucnych (śródmiąższowe zapalenie płuc) Świszczący oddech (skurcz oskrzeli) Bliznowacenie płuc (nieprawidłowy wynik badania radiologicznego płuc/tomografii) Udar mózgu Niewydolność serca Niewydolność nerek Ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób) Niskie ciśnienie tętnicze krwi Łuszczenie się skóry, owrzodzenie lub powstawanie pęcherzy Złuszczanie się skóry i masywne powstawanie pęcherzy ((English version 85)) Reakcje w miejscu podania leku Zgorzel palców rąk lub stóp Wysypka przypominająca zmiany po silnym oparzeniu słonecznym, która może wystąpić na skórze w miejscach poddanych wcześniej napromienieniu (nawrót objawów popromiennych) Włóknienie pęcherzyków płucnych na skutek radioterapii (toksyczność po radioterapii) Wysięk w płucach Ciężkie zapalenie płuc powodujące niewydolność oddechową (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych) Zapalenie naczyń krwionośnych (obwodowe zapalenie naczyń)
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 osób) Zwiększona liczba płytek krwi Zmiany zapalne błony śluzowej jelit spowodowane niedokrwieniem (niedokrwienne zapalenie jelita grubego) Mikroangiopatia zakrzepowa: powstawanie zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych
Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Posocznica: stan, w którym bakterie i ich toksyny krążą we krwi i zaczynają uszkadzać narządy Rzekome zapalenie tkanki podskórnej: zaczerwienienie skóry i opuchlizna
W badaniach krwi stwierdza się małe stężenie hemoglobiny (niedokrwistość), małą liczbę krwinek białych i płytek krwi.
Każdy z opisanych objawów i (lub) stanów może wystąpić u osób poddanych leczeniu. Dlatego o pojawieniu się jakichkolwiek nieprawidłowości podczas leczenia należy niezwłocznie poinformować lekarza. Należy zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent ma wątpliwości dotyczące jakichkolwiek objawów niepożądanych.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie . Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i na etykiecie fiolki po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.
Jeżeli roztwór wydaje się przebarwiony lub zawiera wytrącone cząstki, należy go wyrzucić.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
((English version 85))
Co zawiera Gemliquid Substancją czynną leku jest gemcytabina (w postaci chlorowodorku). chlorowodorku). Inne składniki leku to: sodu octan trójwodny, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda Gemliquid i co zawiera opakowanie Lek Gemliquid koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przezroczystym, bezbarwnym lub prawie bezbarwnym roztworem, niezawierającym wytrąconych cząstek.
Każda fiolka 20 ml zawiera 200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 50 ml zawiera 500 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 100 ml zawiera 1000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku).
Lek jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę. Fiolki mogą być umieszczone w plastikowych opakowaniach ochronnych (Onco-Safe). Opakowanie Onco-Safe nie ma styczności z produktem leczniczym i stanowi dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych państwach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 03/2020
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Nie badano zgodności z innymi produktami leczniczymi; dlatego też nie zaleca się mieszać produktu Gemliquid z innymi produktami leczniczymi.
Produkty lecznicze podawane drogą pozajelitową w każdym możliwym przypadku należy przed podaniem skontrolować wzrokowo na obecność wytrąconych cząstek i przebarwień.
Wymaganą ilość roztworu należy przenieść w warunkach aseptycznych do worka lub butelki do infuzji. Roztwór może być podawany zaraz po przygotowaniu lub może być dodatkowo rozcieńczany 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Roztwory należy dokładnie wymieszać obracając butelkę/worek w dłoni.
Postępowanie z lekiem Podczas przygotowywania i utylizacji roztworu do infuzji należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa dotyczących leków cytotoksycznych. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzać w izolatorze lub w bezpiecznym boksie do pracy z cytostatykami. Zgodnie z wymogami należy stosować odzież ochronną (ochronny fartuch, rękawiczki, maskę, okulary ochronne). Roztwór może spowodować silne podrażnienie, jeśli dojdzie do kontaktu z oczami. W razie zanieczyszczenia oko należy natychmiast dokładnie przepłukać wodą. W razie utrzymywania się ((English version 85)) podrażnienia należy niezwłocznie udać się do okulisty. W przypadku kontaktu ze skórą, miejsce skażenia należy dokładnie spłukać wodą.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z miejscowymi przepisami.
Okres ważności
Opakowanie przed otwarciem
Stabilność po pierwszym otwarciu opakowania Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność do 28 dni dla koncentratu przechowywanego w temperaturze pokojowej (20ºC do 25ºC) z ochroną i bez ochrony przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie jest zastosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.
Okres ważności roztworu po rozcieńczeniu Wykazano, że roztwór rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu (0,1 mg/ml) zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność do 28 dni w temperaturze od 2ºC do 8ºC i w temperaturze pokojowej (20ºC do 25ºC). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zastosować bezpośrednio po rozcieńczeniu. Jeżeli produkt nie jest zastosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż odbywało się w kontrolowanych warunkach z zachowaniem aseptyki.
Gemliquid, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Gemcitabinum
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest Gemliquid i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gemliquid
3. Jak stosować Gemliquid
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać Gemliquid
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Gemliquid i w jakim celu się go stosuje
Gemliquid należy do grupy tzw. leków cytotoksycznych. Leki te niszczą komórki w fazie podziału, w tym również komórki nowotworowe.
Gemliquid może być stosowany sam (monoterapia) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, w zależności od rodzaju leczonego nowotworu.
Gemliquid stosuje się w leczeniu następujących rodzajów raka: niedrobnokomórkowy rak płuc (w monoterapii lub razem z cisplatyną) rak trzustki rak piersi (razem z paklitakselem) rak jajnika (razem z karboplatyną) rak pęcherza moczowego (razem z cisplatyną).
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Gemliquid
Kiedy nie stosować leku Gemliquid jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na gemcytabinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); jeżeli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed pierwszą infuzją lekarz zleci wykonanie badania krwi w celu sprawdzenia, czy czynność wątroby i nerek pacjenta pozwala na podanie leku. Przed każdym kolejnym podaniem leku wykonywane będzie oznaczenie liczby krwinek w próbce krwi pobranej od pacjenta w celu oceny, czy liczba ta jest wystarczająca do podania leku Gemliquid. W przypadku zbyt małej ilości krwinek lub złego stanu ogólnego pacjenta, lekarz może zdecydować o zmianie dawki leku lub odroczeniu terapii na pewien czas. Okresowo wykonywane będą badania krwi mające na celu skontrolowanie czynności wątroby i nerek.
Przed zastosowaniem leku Gemliquid należy omówić to z lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą szpitalnym. ((English version 85))
Jeśli pacjent ma lub miał w przeszłości chorobę wątroby, serca, naczyń krwionośnych lub nerek, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu, gdyż zastosowanie leku Gemliquid może nie być u niego możliwe.
Jeśli pacjent poddawany był ostatnio lub w najbliższym czasie będzie miał stosowaną radioterapię, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż podanie leku Gemliquid może spowodować u niego wczesną lub opóźnioną reakcję popromienną.
Jeśli pacjent był niedawno szczepiony, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż podanie leku Gemliquid może mieć wówczas niekorzystne działanie na organizm pacjenta.
Jeśli w trakcie stosowania tego leku u pacjenta wystąpią takie objawy, jak ból głowy z uczuciem splątania, napady drgawek lub zaburzenia widzenia, należy zwrócić się natychmiast do lekarza. Mogą to być objawy bardzo rzadkiego niepożądanego działania na układ nerwowy o nazwie „zespół odwracalnej tylnej encefalopatia”.
Jeśli u pacjenta wystąpiły zaburzenia oddychania lub czuje osłabienie i jest bardzo blady, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż mogą to być objawy niewydolności nerek lub problemów z płucami.
Jeśli u pacjenta pojawił się uogólniony obrzęk, duszność lub zwiększyła się masa jego ciała, należy powiedzieć o tym lekarzowi, gdyż mogą to być objawy przeciekania płynu z małych naczyń krwionośnych do tkanek.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się podawania tego leku dzieciom w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Gemliquid a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie szpitalnemu o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować, w tym o szczepieniach i o lekach wydawanych bez recepty.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Ciąża Jeżeli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Należy unikać stosowania leku Gemliquid podczas ciąży. Lekarz poinformuje pacjentkę o zagrożeniach związanych ze stosowaniem leku Gemliquid podczas ciąży.
Karmienie piersią Jeżeli pacjentka karmi piersią, powinna poinformować o tym lekarza. Podczas stosowania leku Gemliquid należy przerwać karmienie piersią.
Płodność Mężczyzn należy poinformować, aby nie starali się o poczęcie dziecka podczas leczenia oraz przez kolejnych 6 miesięcy od zakończenia leczenia lekiem Gemliquid. Jeżeli pacjent planuje posiadanie potomstwa podczas leczenia lub w czasie kolejnych 6 miesięcy od zakończenia leczenia, powinien zwrócić się po poradę do lekarza lub farmaceuty. Można także zasięgnąć porady odnośnie możliwości zamrożenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Gemliquid może powodować senność, zwłaszcza w przypadku spożycia jakiejkolwiek ilości alkoholu. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu upewnienia się, że podanie leku Gemliquid nie powoduje senności.
((English version 85)) Gemliquid zawiera sód Lek Gemliquid (200 mg) zawiera 21,49 mg (0,93 mmol) sodu na fiolkę. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Lek Gemliquid (500 mg) zawiera 53,74 mg sodu (2,34 mmol) sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 2,7% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Lek Gemliquid (1000 mg) zawiera 107,47 mg (4,67 mmol) sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce. Odpowiada to 5,4% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
3. Jak stosować Gemliquid
Zwykle stosowana dawka leku Gemliquid wynosi 1000-1250 mg na każdy metr kwadratowy powierzchni ciała pacjenta. Powierzchnię ciała oblicza się na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta. Na tej podstawie lekarz wylicza właściwą dawkę leku. Dawka ta może zostać zmniejszona lub jej podanie może zostać odsunięte w czasie w zależności od liczby krwinek lub stanu ogólnego pacjenta.
Częstość kolejnych podań leku Gemliquid zależy od rodzaju leczonego nowotworu.
Lek Gemliquid stosowany jest zawsze w postaci infuzji dożylnej. Infuzja leku trwa około 30 minut.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie wystąpienia niżej wymienionych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym leczenie: krwawienie z dziąseł, nosa, jamy ustnej lub inne krwawienie, które nie ustępuje, wystąpienie czerwonawego lub różowawego koloru moczu, nieoczekiwane siniaczenie (co może oznaczać zmniejszenie liczby płytek krwi i występuje bardzo często); znużenie, zasłabnięcie, szybko występująca zadyszka lub bladość skóry (co może oznaczać mniejsze niż zwykle stężenie hemoglobiny we krwi, które występuje bardzo często); lekka lub umiarkowana wysypka skórna (bardzo często)/świąd (często) lub gorączka (bardzo często); reakcje alergiczne; temperatura 38°C lub większa, pocenie się lub inne objawy zakażenia (co może wskazywać na zmniejszenie liczby krwinek białych wraz z gorączką – gorączkę neutropeniczną) (często); ból, zaczerwienienie, obrzęk lub owrzodzenie jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej) (często); nieregularna czynność serca (arytmia) (niezbyt często); bardzo silne zmęczenie i osłabienie, plamica lub krwawienie w obrębie małych powierzchni skóry (wybroczyny), ostra niewydolność nerek (oddawanie małej ilości moczu lub bezmocz) oraz objawy zakażenia (zespół hemolityczno-mocznicowy, który może zakończyć się zgonem) (niezbyt często) utrudnienie oddychania (niewielka duszność zdarza się często bezpośrednio po zakończeniu infuzji leku Gemliquid i szybko ustępuje; niezbyt często lub rzadko występują ciężkie zaburzenia czynności płuc); silny ból w klatce piersiowej (zawał mięśnia sercowego) (rzadko); ciężka reakcja nadwrażliwości/alergiczna z silną wysypką skórną, w tym zaczerwienienie i świąd skóry, obrzęk rąk, stóp, okolic kostek, twarzy, warg, jamy ustnej lub gardła (co może utrudniać połykanie lub oddychanie), świszczący oddech, szybkie bicie serca i odczucie omdlewania (reakcja anafilaktyczna) (bardzo rzadko); ((English version 85)) uogólniony obrzęk, duszność lub zwiększenie masy ciała, gdyż może to być przeciekanie płynu z małych naczyń krwionośnych do tkanek (zespół przesiąkania włośniczek) (bardzo rzadko); ból głowy z zaburzeniami widzenia, splątaniem, napadami drgawek (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii) (bardzo rzadko); silna wysypka ze świądem, powstawaniem pęcherzy lub złuszczaniem się skóry (zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) (bardzo rzadko); skrajne zmęczenie i osłabienie, plamica lub niewielkie krwawienia pod skórą (siniaki), ostra niewydolność nerek (małe wytwarzanie moczu lub brak wytwarzania moczu) oraz objawy zakażenia. Mogą to być objawy wskazujące na mikroangiopatię zakrzepową (powstawanie zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych) i zespół hemolityczno-mocznicowy, co może prowadzić do śmierci.
Do innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku Gemliquid mogą należyć:
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób) Mała liczba krwinek białych Utrudnienie oddychania Wymioty Nudności Utrata włosów Zaburzenia czynności wątroby: wykrywane w badaniach krwi Obecność krwi w moczu Nieprawidłowy wynik badania moczu: białkomocz Objawy grypopodobne z gorączką Obrzęk kostek, palców dłoni, stóp, twarzy
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób) Brak apetytu (jadłowstręt) Ból głowy Bezsenność Senność Kaszel Wodnista wydzielina z nosa Zaparcie Biegunka Świąd Nadmierne pocenie się Bóle mięśniowe Bóle pleców Gorączka Osłabienie Dreszcze Zwiększone wyniki badań czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny) Zakażenia
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób) Włóknienie pęcherzyków płucnych (śródmiąższowe zapalenie płuc) Świszczący oddech (skurcz oskrzeli) Bliznowacenie płuc (nieprawidłowy wynik badania radiologicznego płuc/tomografii) Udar mózgu Niewydolność serca Niewydolność nerek Ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób) Niskie ciśnienie tętnicze krwi Łuszczenie się skóry, owrzodzenie lub powstawanie pęcherzy Złuszczanie się skóry i masywne powstawanie pęcherzy ((English version 85)) Reakcje w miejscu podania leku Zgorzel palców rąk lub stóp Wysypka przypominająca zmiany po silnym oparzeniu słonecznym, która może wystąpić na skórze w miejscach poddanych wcześniej napromienieniu (nawrót objawów popromiennych) Włóknienie pęcherzyków płucnych na skutek radioterapii (toksyczność po radioterapii) Wysięk w płucach Ciężkie zapalenie płuc powodujące niewydolność oddechową (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych) Zapalenie naczyń krwionośnych (obwodowe zapalenie naczyń)
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 osób) Zwiększona liczba płytek krwi Zmiany zapalne błony śluzowej jelit spowodowane niedokrwieniem (niedokrwienne zapalenie jelita grubego) Mikroangiopatia zakrzepowa: powstawanie zakrzepów w małych naczyniach krwionośnych
Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Posocznica: stan, w którym bakterie i ich toksyny krążą we krwi i zaczynają uszkadzać narządy Rzekome zapalenie tkanki podskórnej: zaczerwienienie skóry i opuchlizna
W badaniach krwi stwierdza się małe stężenie hemoglobiny (niedokrwistość), małą liczbę krwinek białych i płytek krwi.
Każdy z opisanych objawów i (lub) stanów może wystąpić u osób poddanych leczeniu. Dlatego o pojawieniu się jakichkolwiek nieprawidłowości podczas leczenia należy niezwłocznie poinformować lekarza. Należy zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent ma wątpliwości dotyczące jakichkolwiek objawów niepożądanych.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie . Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać Gemliquid
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i na etykiecie fiolki po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.
Jeżeli roztwór wydaje się przebarwiony lub zawiera wytrącone cząstki, należy go wyrzucić.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
((English version 85))
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera Gemliquid Substancją czynną leku jest gemcytabina (w postaci chlorowodorku). chlorowodorku). Inne składniki leku to: sodu octan trójwodny, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda Gemliquid i co zawiera opakowanie Lek Gemliquid koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przezroczystym, bezbarwnym lub prawie bezbarwnym roztworem, niezawierającym wytrąconych cząstek.
Każda fiolka 20 ml zawiera 200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 50 ml zawiera 500 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 100 ml zawiera 1000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku).
Lek jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę. Fiolki mogą być umieszczone w plastikowych opakowaniach ochronnych (Onco-Safe). Opakowanie Onco-Safe nie ma styczności z produktem leczniczym i stanowi dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych państwach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02-672 Warszawa tel. 22 209 70 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 03/2020
Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Nie badano zgodności z innymi produktami leczniczymi; dlatego też nie zaleca się mieszać produktu Gemliquid z innymi produktami leczniczymi.
Produkty lecznicze podawane drogą pozajelitową w każdym możliwym przypadku należy przed podaniem skontrolować wzrokowo na obecność wytrąconych cząstek i przebarwień.
Wymaganą ilość roztworu należy przenieść w warunkach aseptycznych do worka lub butelki do infuzji. Roztwór może być podawany zaraz po przygotowaniu lub może być dodatkowo rozcieńczany 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Roztwory należy dokładnie wymieszać obracając butelkę/worek w dłoni.
Postępowanie z lekiem Podczas przygotowywania i utylizacji roztworu do infuzji należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa dotyczących leków cytotoksycznych. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzać w izolatorze lub w bezpiecznym boksie do pracy z cytostatykami. Zgodnie z wymogami należy stosować odzież ochronną (ochronny fartuch, rękawiczki, maskę, okulary ochronne). Roztwór może spowodować silne podrażnienie, jeśli dojdzie do kontaktu z oczami. W razie zanieczyszczenia oko należy natychmiast dokładnie przepłukać wodą. W razie utrzymywania się ((English version 85)) podrażnienia należy niezwłocznie udać się do okulisty. W przypadku kontaktu ze skórą, miejsce skażenia należy dokładnie spłukać wodą.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z miejscowymi przepisami.
Okres ważności
Opakowanie przed otwarciem
Stabilność po pierwszym otwarciu opakowania Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność do 28 dni dla koncentratu przechowywanego w temperaturze pokojowej (20ºC do 25ºC) z ochroną i bez ochrony przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie jest zastosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.
Okres ważności roztworu po rozcieńczeniu Wykazano, że roztwór rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu (0,1 mg/ml) zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność do 28 dni w temperaturze od 2ºC do 8ºC i w temperaturze pokojowej (20ºC do 25ºC). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zastosować bezpośrednio po rozcieńczeniu. Jeżeli produkt nie jest zastosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż odbywało się w kontrolowanych warunkach z zachowaniem aseptyki.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Gemliquid, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Każda fiolka zawiera 10 mg/ml gemcytabiny (w postaci chlorowodorku).
Każda 20 ml fiolka zawiera 200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda 50 ml fiolka zawiera 500 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda 100 ml fiolka zawiera 1000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Fiolka 20 ml: 21,49 mg (0,93 mmol) sodu (w postaci octanu sodu trójwodnego i wodorotlenku sodu).
Fiolka 50 ml: 53,74 mg (2,34 mmol) sodu (w postaci octanu sodu trójwodnego i wodorotlenku sodu).
Fiolka 100 ml: 107,47 mg (4,67 mmol) sodu (w postaci octanu sodu trójwodnego i wodorotlenku sodu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Opis produktu: przezroczysty, bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór, niezawierający wytrąconych cząstek.
pH: 5,0 – 6,0 Osmolalność: 121,7 mOsmol/kg
Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana do stosowania w leczeniu miejscowo zaawansowanej postaci lub postaci z przerzutami raka pęcherza moczowego.
Gemcytabina jest wskazana do stosowania w leczeniu miejscowo zaawansowanej postaci lub postaci z przerzutami gruczolakoraka trzustki.
Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowaną postacią lub postacią z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP). U pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów ze statusem sprawności 2 można rozważyć monoterapię gemcytabiną.
Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną jest wskazana w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowaną postacią lub postacią z przerzutami raka nabłonkowego jajnika. Leczenie stosuje się u pacjentek, u których nastąpił nawrót choroby po okresie przynajmniej 6 miesięcy, w którym nawroty choroby nie występowały i u których w leczeniu pierwszego rzutu podawano produkty lecznicze zawierające platynę.
Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem jest wskazana w leczeniu pacjentów z nieoperacyjną, miejscowo nawracającą postacią lub postacią z przerzutami raka piersi, u których nastąpił nawrót choroby po chemioterapii adjuwantowej/neoadjuwantowej. We wcześniejszej chemioterapii zastosowano antracyklinę, chyba że istniały przeciwwskazania kliniczne.
Leczenie gemcytabiną powinno być prowadzone przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii.
Dawkowanie
Rak pęcherza moczowego Leczenie skojarzone Zalecana dawka gemcytabiny to 1000 mg/m 2
należy podawać 1., 8. i 15. dnia każdego 28-dniowego cyklu leczenia w skojarzeniu z cisplatyną. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 70 mg/m 2
każdego 28-dniowego cyklu leczenia. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu.
Rak trzustki Zaleca się podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m 2
należy powtarzać raz w tygodniu przez okres do 7 tygodni, po których następuje 1 tydzień przerwy. W kolejnych cyklach leczenia infuzję powtarza się raz w tygodniu przez 3 kolejne tygodnie z 4 tygodni. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu.
Niedrobnokomórkowy rak płuc Monoterapia Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m 2
powtarzać raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po których następuje 1 tydzień przerwy. Następnie ten 4-tygodniowy cykl jest powtarzany. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu.
Leczenie skojarzone Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1250 mg/m 2
w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu. Cisplatynę w dawkach 75-100 mg/m² pc. podawano raz na 3 tygodnie.
Rak piersi Leczenie skojarzone Podczas stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z paklitakselem zaleca się stosowanie paklitakselu (175 mg/m 2
każdego 21-dniowego cyklu podawana jest gemcytabina (1250 mg/m 2
dożylnej. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną i paklitakselem bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1500 x 10 6 /l.
Rak jajnika Leczenie skojarzone Podczas stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z karboplatyną, zaleca się stosowanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m 2
Pierwszego dnia po zakończeniu infuzji gemcytabiny podaje się karboplatynę aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/mlmin. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu.
Monitorowanie wystąpienia toksyczności i zmiana dawki ze względu na działanie toksyczne
Zmiana dawki ze względu na toksyczność niehematologiczną Należy przeprowadzać okresowe badania fizykalne oraz kontrolować czynność nerek i wątroby w celu wykrycia toksyczności niehematologicznej. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu. Najczęściej, w przypadku ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopień 3. lub 4.), z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, leczenie gemcytabiną należy przerwać lub zmniejszyć podawaną dawkę, o czym decyduje lekarz prowadzący. Dawkę można ponownie podać dopiero wtedy, gdy lekarz prowadzący uzna, że objawy toksyczności ustąpiły.
Dostosowanie dawkowania cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym – patrz informacje w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.
Zmiana dawki ze względu na toksyczność hematologiczną Rozpoczęcie cyklu leczenia W przypadku wszystkich wskazań do stosowania, przed podaniem każdej dawki konieczne jest sprawdzenie liczby płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem leczenia bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1500 x 10 6 /l, a liczba płytek powinna wynosić 6 /l.
W trakcie leczenia Zmiany dawki gemcytabiny w trakcie cyklu leczenia należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi zawartymi w tabelach:
Zmiana dawki gemcytabiny w trakcie cyklu leczenia raka pęcherza moczowego, niedrobnokomórkowego raka płuc i raka trzustki w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z cisplatyną Bezwzględna liczba granulocytów (x 10 6 /l) Liczba płytek krwi (x 10 6 /l) Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%) >1000 i >100 000 100 500-1000 lub 50 000-100 000 75 <500 lub <50 000 Pominięcie dawki * * Pominiętego leczenia nie wznawia się w trakcie cyklu dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie przynajmniej 500 x 10 6 /l i dopóki liczba płytek krwi nie osiągnie 50 000 x 10 6 /l.
Zmiana dawki gemcytabiny w trakcie cyklu leczenia raka piersi w leczeniu skojarzonym z paklitakselem Bezwzględna liczba granulocytów (x 10 6 /l) Liczba płytek krwi (x 10 6 /l) Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%) ≥1200 i >75 000 100 1000- <1200 lub 50 000-75 000 75 700- <1000 i ≥50 000 50 <700 lub <50 000 Pominięcie dawki * * Pominiętego leczenia nie wznawia się w trakcie cyklu. Leczenie należy zacząć 1. dnia kolejnego cyklu, gdy bezwzględna liczba granulocytów osiągnie przynajmniej 1500 x 10 6 /l i gdy liczba płytek krwi osiągnie 100 000 x 10 6 /l.
Zmiana dawki gemcytabiny w trakcie cyklu leczenia raka jajnika w leczeniu skojarzonym z karboplatyną Bezwzględna liczba granulocytów (x 10 6 /l) Liczba płytek krwi (x 10 6 /l) Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%) >1500 i ≥100 000 100 1000-1500 lub 75 000-100 000 50 <1000 lub <75 000 Pominięcie dawki * * Pominiętego leczenia nie wznawia się w trakcie cyklu. Leczenie należy zacząć 1. dnia kolejnego cyklu, gdy bezwzględna liczba granulocytów osiągnie przynajmniej 1500 x 10 6 /l i gdy liczba płytek krwi osiągnie 100 000 x10 6 /l.
Zmiana dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia - dotyczy wszystkich wskazań W kolejnych cyklach leczenia dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć do 75% dawki początkowej w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:
bezwzględna liczba granulocytów <500 x 10 6 /l dłużej niż 5 dni bezwzględna liczba granulocytów <100 x 10 6 /l dłużej niż 3 dni gorączka neutropeniczna liczba płytek krwi <25 000 x 10 6 /l opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień z powodu toksyczności
Sposób podawania
Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas infuzji dożylnej i może być podawana w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć podawanie do innego naczynia krwionośnego. Należy dokładnie kontrolować stan pacjenta po podaniu produktu leczniczego.
Instrukcja przygotowania roztworu – patrz punkt 6.6.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane z badań klinicznych są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania gemcytabiny w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina była dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Brak danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami konieczne jest dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież (<18 lat) Gemcytabina nie jest zalecana do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
Wydłużenie czasu podawania infuzji i zwiększenie częstości podawania powoduje zwiększenie toksyczności gemcytabiny.
Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może hamować czynność szpiku kostnego, co może przejawiać się leukopenią, małopłytkowością i niedokrwistością. U pacjentów otrzymujących gemcytabinę przed każdą kolejną dawką należy kontrolować liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. W przypadku wykrycia mielosupresji polekowej należy rozważyć czasowe wstrzymanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Mielosupresja nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. Po przerwaniu podawania gemcytabiny wyniki morfologii krwi mogą się nadal pogarszać. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie u pacjentów z osłabioną czynnością szpiku kostnego. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy wziąć pod uwagę ryzyko skumulowanego zahamowania czynności szpiku kostnego, jeśli gemcytabina jest stosowana z inną chemioterapią.
Zaburzenia czynności wątroby i nerek Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane z badań klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). Podanie gemcytabiny pacjentom, u których stwierdzono przerzuty do wątroby lub przebyte wcześniej zapalenie wątroby, alkoholizm albo marskość wątroby, może spowodować zaostrzenie zaburzeń czynności wątroby.
Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne czynności nerek i wątroby (również testy wirusologiczne).
Jednoczesne stosowanie radioterapii Jednoczesne stosowanie radioterapii (jednocześnie lub w odstępie 7 dni bądź krótszym): obserwowano objawy toksyczności (szczegóły i zalecenia dotyczące stosowania: patrz punkt 4.5).
Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej febrze i innych żywych szczepionek atenuowanych w trakcie leczenia gemcytabiną (patrz punkt 4.5).
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi opisywano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) i jej możliwe ciężkie powikłania. U większości pacjentów z PRES notowano ostre nadciśnienie tętnicze i napady drgawek, ale możliwe były również inne objawy, takie jak ból głowy, letarg, splątanie i utrata wzroku. Najlepszą metodą potwierdzenia rozpoznania jest wykonanie rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI). PRES ustępował zazwyczaj po zastosowaniu odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Jeśli PRES wystąpi w trakcie leczenia, stosowanie gemcytabiny należy definitywnie przerwać i zastosować leczenie podtrzymujące, obejmujące m.in. kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe.
Zaburzenia serca i naczyń Podając gemcytabinę pacjentom z zaburzeniami funkcjonowania układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie należy zachować szczególną ostrożność ze względu na ryzyko zaburzeń ze strony serca i (lub) naczyń krwionośnych.
Zespół przesiąkania włośniczek U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi opisywano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). Zaburzenie to jest zazwyczaj uleczalne, jeśli jest wcześnie rozpoznane i podjęte jest odpowiednie postępowanie, ale notowano przypadki zakończone zgonem. Zespół ten obejmuje ogólnoustrojową nadmierną przepuszczalność włośniczek, prowadzącą do przesiąkania płynu i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do tkanki śródmiąższowej. Do klinicznych objawów należą: uogólniony obrzęk, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemia, ciężkie niedociśnienie tętnicze, ostre zaburzenia czynności nerek i obrzęk płuc. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi u pacjenta zespół przesiąkania włośniczek, należy przerwać podawanie gemcytabiny i zastosować leczenie wspomagające. Zespół przesiąkania włośniczek może wystąpić w czasie kolejnych cykli leczenia i, według danych literaturowych, wiązało się z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych.
Objawy płucne Zgłaszano przypadki występowania objawów płucnych, czasem ciężkich (takich jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych - ARDS) w związku z leczeniem gemcytabiną. Jeżeli wystąpią ciężkie objawy płucne, należy rozważyć przerwanie leczenia gemcytabiną. Wczesne zastosowanie leczenia wspomagającego może pomóc złagodzić zaburzenia.
Zaburzenia czynności nerek Zespół hemolityczno-mocznicowy W rzadkich przypadkach u pacjentów otrzymujących gemcytabinę zgłaszano występowanie objawów klinicznych odpowiadających zespołowi hemolityczno-mocznicowemu - ZHM (dane z okresu po wprowadzeniu gemcytabiny do obrotu), patrz punkt 4.8. ZHM jest zaburzeniem potencjalne zagrażającym życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać, jeśli wystąpią początkowe objawy mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takie jak gwałtowne zmniejszenie stężenia hemoglobiny z towarzyszącą małopłytkowością, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi lub aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Niewydolność nerek może być nieodwracalna, nawet jeśli leczenie gemcytabiną zostało przerwane. Konieczne może być stosowanie dializy.
Płodność W badaniach nad wpływem gemcytabiny na płodność obserwowano hipospermatogenezę u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną nie zaleca się poczęcia dziecka w trakcie leczenia i w okresie do 6 miesięcy od jego zakończenia. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia pacjent otrzymał poradę na temat zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności w wyniku leczenia gemcytabiną (patrz punkt 4.6).
Sód Produkt Gemliquid 200 mg zawiera 21,49 mg (0,93 mmol) sodu na fiolkę. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Produkt Gemliquid 500 mg zawiera 53,74 mg sodu (2,34 mmol) sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Produkt Gemliquid 1000 mg zawiera 107,47 mg (4,67 mmol) sodu na fiolkę, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2).
Radioterapia Jednoczesne stosowanie radioterapii (wraz z gemcytabiną lub w odstępie ≤7 dni): Toksyczność takiego leczenia skojarzonego zależy od wielu czynników, m.in. dawki gemcytabiny i częstości jej podawania, dawki napromieniania, przygotowania do radioterapii, rodzaju naświetlanych tkanek i zakresu napromieniania. Badania niekliniczne i kliniczne wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość na stosowaną radioterapię. W jednym z badań klinicznych, w którym pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuc przez 6 kolejnych tygodni podawano dawkę gemcytabiny do toksyczności, takie jak ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zapalenie śluzówki, zwłaszcza zapalenie przełyku i zapalenie płuc, przede wszystkim u pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię (mediana objętości leczonej = 4795 cm³). Z kolejnych badań wynika, że możliwe jest jednoczesne stosowanie mniejszych dawek gemcytabiny z radioterapią z przewidywanym działaniem toksycznym. W badaniu II fazy w NSCLC jednocześnie stosowano radioterapię klatki piersiowej w dawce 66 Gy, gemcytabinę (600 mg/m² pc., cztery dawki) i cisplatynę (80 mg/m² pc., dwie dawki) przez 6 tygodni. Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu dawkowania gemcytabiny i równoczesnego stosowania terapeutycznych dawek radioterapii we wszystkich typach nowotworów.
Stosowanie radioterapii przed lub po gemcytabinie (ponad 7 dni przerwy): Dostępne dane nie wskazują na występowanie nasilonej toksyczności, innej niż nawrót objawów popromiennych, jeżeli gemcytabina podawana jest więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem lub ponad 7 dni po zakończeniu radioterapii. Wyniki badań wskazują, że leczenie gemcytabiną może być rozpoczęte po ustąpieniu ostrych skutków radioterapii lub przynajmniej tydzień po zakończeniu radioterapii.
Uszkodzenie podrażnionych tkanek przez promieniowanie (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie pęcherzyków płucnych) zgłaszano zarówno po równoczesnym, jak i nie równoczesnym podawaniu gemcytabiny.
Inne Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej febrze i innych żywych szczepionek atenuowanych ze względu na ryzyko ogólnoustrojowej choroby z możliwym skutkiem śmiertelnym, zwłaszcza u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.
Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania gemcytabiny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania gemcytabiny wynika, że nie należy stosować gemcytabiny w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, aby uniknąć ciąży. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę powinna o tym natychmiast poinformować lekarza prowadzącego.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u karmionego dziecka. Pacjentka powinna przerwać karmienie piersią w czasie leczenia gemcytabiną.
Płodność W badaniach nad wpływem gemcytabiny na płodność obserwowano hipospermatogenezę u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną nie zaleca się poczęcia dziecka w trakcie leczenia i w okresie do 6 miesięcy od jego zakończenia. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia pacjent otrzymał poradę na temat zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności w wyniku leczenia gemcytabiną.
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Gemcytabina może jednak powodować niewielką lub umiarkowaną senność, zwłaszcza w połączeniu z alkoholem. Pacjentów należy ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn dopóki nie zostanie stwierdzone, że senność u nich nie występuje.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych z leczeniem gemcytabiną należą: nudności z wymiotami lub bez wymiotów, zwiększona aktywność aminotransferaz (AspAT/AlAT) i fosfatazy zasadowej, zgłaszane u około 60% pacjentów; białkomocz i krwiomocz zgłaszane u około 50% pacjentów; duszność zgłaszana u 10-40% pacjentów (najczęściej u pacjentów z rakiem płuc); alergiczne wysypki skórne zgłaszane u około 25% pacjentów, a u 10% pacjentów przebiegające ze świądem.
Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależą od dawki, szybkości infuzji i przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane prowadzące do ograniczenia dawki obejmują zmniejszenie liczby płytek krwi, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2).
Dane z badań klinicznych Częstość działań niepożądanych przedstawiono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Poniższa tabela zawiera przegląd działań niepożądanych stworzony w oparciu o wyniki badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Częstość nieznana Posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia (neutropenia stopnia 3. = 19,3%; stopnia 4. = 6%). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zwykle łagodne do umiarkowanego i dotyczy głównie liczby granulocytów (patrz punkty 4.2 i 4.4) Małopłytkowość Niedokrwistość Często Gorączka z neutropenią Bardzo rzadko Trombocytoza Mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Reakcja rzekomoanafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zaburzenia układu nerwowego Często Bóle głowy Bezsenność Senność Niezbyt często Udar mózgu Bardzo rzadko Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca, głównie nadkomorowe Niewydolność serca Rzadko Zawał mięśnia sercowego Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zaburzenia naczyniowe Rzadko Objawy kliniczne zapalenia naczyń obwodowych i zgorzeli Niedociśnienie tętnicze Bardzo rzadko Zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Duszność – zazwyczaj łagodna i ustępująca szybko bez leczenia Często Kaszel Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) Skurcz oskrzeli – zazwyczaj łagodny i przejściowy, ale może wymagać leczenia pozajelitowego Rzadko Obrzęk płuc Zespół niewydolności oddechowej u dorosłych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Wymioty Nudności Często Biegunka Zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej Zaparcie Bardzo rzadko Niedokrwienne zapalenie jelita grubego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT i AlAT) i fosfatazy zasadowej Często Zwiększone stężenie bilirubiny Niezbyt często Ciężka hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon Rzadko Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Alergiczna wysypka skórna, której często towarzyszy świąd Łysienie Często Świąd Pocenie się Rzadko Ciężkie reakcje skórne, w tym złuszczanie i wykwity pęcherzowe Owrzodzenie Tworzenie pęcherzy i wrzodów Złuszczanie skóry Bardzo rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zespół Stevensa-Johnsona Częstość nieznana Rzekome zapalenie tkanki łącznej Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Krwiomocz Łagodny białkomocz Niezbyt często Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Zespół hemolityczno-nerczycowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Objawy grypopodobne – najczęściej gorączka, bóle głowy, dreszcze, bóle mięśni, osłabienie i utrata łaknienia. Zgłaszano również przypadki wystąpienia kaszlu, zapalenia błony śluzowej nosa, złego samopoczucia, pocenia się i trudności ze snem. Obrzęk/obrzęk obwodowy, w tym obrzęk twarzy. Obrzęk jest zwykle odwracalny po przerwaniu leczenia. Często Gorączka Osłabienie Dreszcze Rzadko Reakcje w miejscu podania – głównie łagodne Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko Toksyczność po radioterapii (patrz punkt 4.5) Nawrót objawów popromiennych
Leczenie skojarzone w raku piersi
Częstość toksyczności hematologicznych stopnia 3. i 4., zwłaszcza neutropenii, zwiększa się, gdy gemcytabina jest stosowana w skojarzeniu z paklitakselem. Jednak wzrost częstości tych działań niepożądanych nie wiąże się ze zwiększoną częstością zakażeń lub krwotoków. Zmęczenie i gorączka z neutropenią występują częściej, gdy gemcytabina stosowana jest w skojarzeniu z paklitakselem. Zmęczenie, które nie jest związane z niedokrwistością, ustępuje zwykle po pierwszym cyklu leczenia.
Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Paklitaksel a gemcytabina z paklitakselem
Paklitaksel (N=259) Gemcytabina z paklitakselem (N=262) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Wskaźniki laboratoryjne
Objawy nielaboratoryjne
Neuropatia ruchowa 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4) Neuropatia czuciowa 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4) * Neutropenia stopnia 4., która trwała dłużej niż 7 dni, wystąpiła u 12,6% pacjentów z grupy leczenia skojarzonego i u 5% pacjentów z grupy leczonej paklitakselem.
Leczenie skojarzone w raku pęcherza moczowego
Działania niepożądane stopnia 3. i 4. MVAC a gemcytabina z cisplatyną
MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) (N=196) Gemcytabina z cisplatyną (N=200) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Wskaźniki laboratoryjne
Objawy nielaboratoryjne Nudności i wymioty 37(19) 3(2) 44(22) 0(0) Biegunka 15(8) 1(1) 6(3) 0(0) Zakażenie 19(10) 10(5) 4(2) 1(1) Zapalenie jamy ustnej 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)
Leczenie skojarzone w raku jajnika
Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Karboplatyna a gemcytabina z karboplatyną
Karboplatyna (N=174) Gemcytabina z karboplatyną (N=175) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Wskaźniki laboratoryjne
Małopłytkowość 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6) Leukopenia 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1) Objawy nielaboratoryjne Krwotok 0(0,0) 0(0,0) 3(1,8) (0,0) Gorączka z neutropenią 0(0,0) 0(0,0) 2(1,1) (0,0) Zakażenie bez neutropenii 0(0) 0(0,0) (0,0) 1(0,6)
Neuropatia czuciowa częściej występowała w grupie z leczeniem skojarzonym niż w grupie z karboplatyną.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Brak swoistej odtrutki na gemcytabinę. Po podaniu pojedynczych dawek do 5700 mg/m 2
tygodnie w 30-minutowej infuzji dożylnej toksyczność była akceptowalna klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania, należy kontrolować morfologię krwi pacjenta i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.
Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyny Kod ATC: L01BC05
Cytotoksyczne działanie na hodowle komórkowe Gemcytabina wykazuje silne działanie cytotoksyczne na wiele hodowli komórek nowotworowych ludzkich i mysich. Wykazuje swoistość faz komórkowych, przy czym niszczone są głównie komórki, w których zachodzi synteza DNA (faza S). W pewnych warunkach przejście komórki z fazy G1 do fazy S zostaje zablokowane. W warunkach in vitro, cytotoksyczne działanie gemcytabiny zależy zarówno od stężenia, jak i od czasu.
Działanie przeciwnowotworowe w modelach nieklinicznych W zwierzęcych modelach nowotworów działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależy od schematu podawania produktu leczniczego. Jeżeli gemcytabina podawana jest codziennie, śmiertelność jest większa, a działanie przeciwnowotworowe niewielkie. Jednak jeżeli gemcytabina podawana jest co trzeci lub czwarty dzień, dawki nie są śmiertelne, a działanie przeciwnowotworowe jest skuteczne w szerokim zakresie nowotworów u myszy.
Sposób działania Metabolizm komórkowy i sposób działania: gemcytabina (difluorodeoksycytydyna, dFdC) jest antymetabolitem pirymidyny metabolizowanym wewnątrzkomórkowo przez kinazę nukleozydową do czynnych nukleozydów: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny polega na hamowaniu syntezy DNA przez działanie dFdCDP i dFdCTP. Najpierw dFdCDP blokuje reduktazę rybonukleotydu, jedyny katalizator reakcji, w których wytworzone zostają trifosforany deoksynukleozydu (dCTP), potrzebne do syntezy DNA. Hamowanie działania tego enzymu przez dFdCDP powoduje zmniejszenie stężenia wszystkich deoksynukleozydów, a zwłaszcza dCTP. Następnie dFdCTP konkuruje z dCTP o włączenie do DNA (samowzmocnienie).
W podobny sposób niewielka ilość gemcytabiny może zostać włączona do łańcucha RNA. W wyniku zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP, włączanie dFdCTP do łańcucha DNA jest nasilone. Polimeraza DNA epsilon nie może usunąć gemcytabiny i naprawić uszkodzonych łańcuchów DNA. Po przyłączeniu gemcytabiny do DNA jeden dodatkowy nukleotyd jest włączany do powstającego łańcucha DNA. Włączenie tego nukleotydu prowadzi do całkowitego zahamowania dalszej syntezy łańcucha DNA (maskowane zakończenie łańcucha). Po wbudowaniu do DNA, gemcytabina prawdopodobnie indukuje proces zaprogramowanej śmierci komórki (apoptoza).
Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
Rak pęcherza moczowego W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z zaawansowanym lub z przerzutami rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych nie wykazano różnic pomiędzy dwiema grupami badanymi (gemcytabina z cisplatyną a metotreksat z winblastyną i z doksorubicyną i z cisplatyną (MVAC)), pod względem średniego czasu przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesiąca, p=0,547), czasu do postępu choroby (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesiąca, p=0,842) i współczynnika odpowiedzi (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512). Dla leczenia skojarzonego gemcytabiną z cisplatyną otrzymano lepszy profil toksyczności niż dla MVAC.
Rak trzustki W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z zaawansowanym lub z przerzutami rakiem trzustki wykazano istotnie statystycznie wyższy wskaźnik korzystnej odpowiedzi klinicznej dla gemcytabiny niż dla 5-fluorouracylu (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022). U pacjentów leczonych gemcytabiną, w porównaniu z pacjentami leczonymi 5-fluorouracylem, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu do postępu choroby z 0,9 do 2,3 miesiąca (logarytmiczny test rang p<0,0002) i statystycznie istotne wydłużenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesiąca (logarytmiczny test rang p<0,0024).
Niedrobnokomórkowy rak płuc W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) zaobserwowano statystycznie istotny, wyższy wskaźnik odpowiedzi dla gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną niż dla samej cisplatyny (odpowiednio 31% i 12%, p<0,0001). U pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z cisplatyną, w porównaniu z pacjentami leczonymi cisplatyną, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu do postępu choroby z 3,7 do 5,6 miesiąca (logarytmiczny test rang p<0,0012) i statystycznie istotne wydłużenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesiąca (logarytmiczny test rang p<0,004). W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z zaawansowanym NSCLC w stopniu IIIB lub IV zaobserwowano statystycznie istotnie wyższy wskaźnik odpowiedzi dla gemcytabiny z cisplatyny niż dla cisplatyny z etopozydu (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025). U pacjentów leczonych gemcytabiną/cisplatyną, w porównaniu z pacjentami leczonymi etopozydem z cisplatyną, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu do postępu choroby z 4,3 do 6,9 miesiąca (p=0,014). W powyższych badaniach zaobserwowano podobny stopień tolerancji w obu grupach terapii.
Rak jajnika W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 356 pacjentek z zaawansowanym nabłonkowym rakiem jajnika, u których nastąpił nawrót choroby po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia leczenia produktami platyny, pacjentki przydzielono losowo do grupy przyjmującej gemcytabinę i karboplatynę (GCb) lub karboplatynę (Cb). U pacjentek leczonych GCb, w porównaniu z pacjentkami leczonymi Cb, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu do postępu choroby z 5,8 do 8,6 miesiąca (logarytmiczny test rang p=0,0038). Różnice we wskaźniku odpowiedzi, 47,2% w grupie GCb w porównaniu z 30,9% w grupie Cb (p=0,0016) i mediana czasu przeżycia wynosząca 18 miesięcy (GCb) w porównaniu z 17,3 (Cb) (p=0,73) przemawiają na korzyść GCb.
Rak piersi W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo nawracającym lub z przerzutami rakiem piersi, z nawrotem po chemioterapii adjuwantowej/neoadjuwantowej zaobserwowano, że gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem prowadzi do statystycznie istotnego wydłużenia czasu do udokumentowanego postępu choroby z 3,98 do 6,14 miesięcy (logarytmiczny test rang p=0,0002) u pacjentów leczonych gemcytabiną z paklitakselem w porównaniu z pacjentami leczonymi paklitakselem. Zgon nastąpił w 377 przypadkach. Ogólna przeżywalność wyniosła 18,6 miesięcy w porównaniu do 15,8 miesięcy (logarytmiczny test rang p=0,0489, współczynnik ryzyka 0,82) u pacjentów leczonych gemcytabiną z paklitakselem w porównaniu z pacjentami leczonymi paklitakselem. Współczynnik odpowiedzi wyniósł, odpowiednio, 41,4% i 26,2% (p=0,0002).
Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny badano u 353 pacjentów (121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat) w siedmiu badaniach. Spośród tych pacjentów u około 45% rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuc, a u 35% raka trzustki. Następujące parametry farmakokinetyczne otrzymano po podaniu dawek od 500 do 2592 mg/m 2
1,2 godziny.
Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (otrzymane w ciągu 5 minut od zakończenia infuzji) wyniosło od 3,2 do 45,5 μg/ml. Stężenie związku macierzystego w osoczu dla dawki 1000 mg/m 2
większe niż 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu infuzji i większe niż 0,4 μg/ml przez kolejną godzinę.
Dystrybucja Objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 12,4 l/m 2
2
u mężczyzn (zmienność pomiędzy pacjentami wyniosła 91,9%). Objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 47,4 l/m 2
kobietami i mężczyznami pod względem objętości dystrybucji w kompartmencie obwodowym. Wiązanie z białkami osocza uznano za nieistotne. Okres półtrwania: Okres półtrwania wahał się od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Gemcytabina podawana według zalecanego schematu dawkowania zostaje wydalona w ciągu 5 do w tygodniu.
Metabolizm Gemcytabina jest szybko metabolizowana przez dezaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, we krwi i innych tkankach. Gemcytabina jest metabolizowana wewnątrzkomórkowo do mono-, di- oraz trifosforanów (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), z których dFdCDP i dFdCTP uznawane są za formy czynne. Produktów metabolizmu wewnątrzkomórkowego nie wykryto w osoczu i moczu. Główny metabolit, 2’-deoksy-2’,2’-difluorourydyna (dFdU), jest nieaktywny; wykrywano go w osoczu i moczu.
Eliminacja/wydalanie Klirens układowy wyniósł od 29,2 l/h/m 2
2
zróżnicowania pomiędzy pacjentami wyniósł 52,2%). U kobiet klirens jest o około 25% niższy niż u mężczyzn. Pomimo dużej szybkości, zarówno u kobiet jak i u mężczyzn klirens wydaje się zmniejszać z wiekiem. W przypadku stosowania zalecanej dawki gemcytabiny 1000 mg/m 2
podawanej w 30-minutowym wlewie dożylnym, mniejsza wartość klirensu u kobiet i mężczyzn nie powinna wymagać zmniejszenia dawki gemcytabiny. Wydalanie w moczu: mniej niż 10% leku wydalane jest w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy: 2-7 l/h/m 2
W czasie 1 tygodnia od podania wydalane jest 92-98% podanej dawki gemcytabiny, z czego 99% jest wydalane w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% przyjętej dawki wydalany jest z kałem.
Właściwości farmakokinetyczne dFdCTP Metabolit dFdCTP wykryto w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej; informacje podane poniżej odnoszą się do tych komórek. Stężenia wewnątrzkomórkowe zwiększające się proporcjonalnie do dawek gemcytabiny z zakresu 35-350 mg/m 2
w stanie stacjonarnym wynoszącego 0,4-5 μg/ml. W przypadku, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu przekracza 5 μg/ml, stężenie dFdCTP nie zwiększa się, co sugeruje, że związek ten ulega wysyceniu w komórkach. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji: 0,7-12 godzin.
Właściwości farmakokinetyczne dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (3-15 minut po zakończeniu wlewu 30-minutowego, 1000 mg/m 2
28-52 μg/ml. Najmniejsze stężenie w przypadku podawania jednej dawki tygodniowo: 0,07-1,12 μg/ml bez wyraźnej kumulacji. Trójfazowy przebieg krzywej zależności stężenia od czasu, średni okres półtrwania w fazie końcowej: 65 godzin (zakres 33-84 godzin). Powstawanie dFdU ze związku macierzystego: 91-98%. Średnia objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym: 18 l/m 2
2
objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss): 150 l/m 2
2
Dystrybucja tkankowa: bardzo dobra. Średni całkowity klirens: 2,5 l/h/m 2
2
Wydalanie w moczu: całkowite.
Leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem Leczenie skojarzone nie zmieniało właściwości farmakokinetycznych gemcytabiny i paklitakselu.
Leczenie skojarzone gemcytabiną i karboplatyną Podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z karboplatyną nie zmieniało właściwości farmakokinetycznych gemcytabiny.
Zaburzenia czynności nerek Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR od gemcytabiny.
W trwających do 6 miesięcy badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych podawanych psom i myszom zaobserwowano odwracalne zahamowanie krwiotworzenia, które zależało od dawek leku i od przerw w podawaniu dawek. Gemcytabina wykazuje działanie mutagenne w badaniach mutacji in vitro i teście mikrojądrowym w komórkach szpiku kostnego in vivo. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczego wpływu gemcytabiny na zwierzęta. W badaniach toksycznego wpływu gemcytabiny na płodność samców myszy zaobserwowano odwracalne osłabienie spermatogenezy. Nie zaobserwowano wpływu na płodność samic.
W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano działanie toksyczne na reprodukcję, np. wady wrodzone i inne działania na rozwój zarodka i płodu, przebieg ciąży i rozwój w okresie około- i pourodzeniowym.
Sodu octan trójwodny Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań
Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6.
Opakowanie przed otwarciem
Stabilność po pierwszym otwarciu opakowania Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność do 28 dni dla koncentratu przechowywanego w temperaturze pokojowej (20ºC do 25ºC) niezależnie od tego, czy roztwór był chroniony przed światłem, czy nie. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie jest zastosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.
Okres ważności roztworu po rozcieńczeniu Wykazano, że roztwór rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu (0,1 mg/ml) zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność do 28 dni w temperaturze od 2ºC do 8ºC i w temperaturze pokojowej (20ºC do 25ºC).
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zastosować bezpośrednio po rozcieńczeniu. Jeżeli produkt nie jest zastosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż odbywało się w kontrolowanych warunkach z zachowaniem aseptyki.
Opakowanie przed otwarciem Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
Fiolki z bezbarwnego szkła (typu I) zamknięte szarym korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) oraz karbowanym aluminiowym wieczkiem. Fiolki mogą być umieszczone w plastikowych opakowaniach ochronnych (Onco-Safe). Opakowanie Onco-Safe nie ma styczności z produktem leczniczym i stanowi dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.
Rodzaje opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Produkty lecznicze podawane drogą pozajelitową w każdym możliwym przypadku należy przed podaniem skontrolować wzrokowo na obecność wytrąconych cząstek i przebarwień. Jeśli roztwór wydaje się przebarwiony lub zawiera widoczne cząstki, należy go wyrzucić. Wymaganą ilość roztworu należy przenieść w warunkach aseptycznych do worka lub butelki do infuzji. Roztwór może być podawany zaraz po przygotowaniu lub może być dodatkowo rozcieńczany 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Roztwory należy dokładnie wymieszać obracając butelkę/worek w dłoni.
Postępowanie z produktem leczniczym Podczas przygotowywania i utylizacji roztworu do infuzji należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa dotyczących leków cytotoksycznych. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzać w izolatorze lub w bezpiecznym boksie do pracy z cytostatykami. Zgodnie z wymogami należy stosować odzież ochronną (ochronny fartuch, rękawiczki, maskę, okulary ochronne). Roztwór może spowodować silne podrażnienie, jeśli dojdzie do kontaktu z oczami. W razie zanieczyszczenia oko należy natychmiast dokładnie przepłukać wodą. W razie utrzymywania się podrażnienia należy niezwłocznie udać się do okulisty. W przypadku kontaktu ze skórą, miejsce skażenia należy dokładnie spłukać wodą.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z miejscowymi przepisami.
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria
Pozwolenie nr 16520
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1.03.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 7.12.2017 r.
20.03.2020 r,
1. NAZWA PRODKUTU LECZNICZEGO
Gemliquid, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda fiolka zawiera 10 mg/ml gemcytabiny (w postaci chlorowodorku).
Każda 20 ml fiolka zawiera 200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda 50 ml fiolka zawiera 500 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda 100 ml fiolka zawiera 1000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Fiolka 20 ml: 21,49 mg (0,93 mmol) sodu (w postaci octanu sodu trójwodnego i wodorotlenku sodu).
Fiolka 50 ml: 53,74 mg (2,34 mmol) sodu (w postaci octanu sodu trójwodnego i wodorotlenku sodu).
Fiolka 100 ml: 107,47 mg (4,67 mmol) sodu (w postaci octanu sodu trójwodnego i wodorotlenku sodu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Opis produktu: przezroczysty, bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór, niezawierający wytrąconych cząstek.
pH: 5,0 – 6,0 Osmolalność: 121,7 mOsmol/kg
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana do stosowania w leczeniu miejscowo zaawansowanej postaci lub postaci z przerzutami raka pęcherza moczowego.
Gemcytabina jest wskazana do stosowania w leczeniu miejscowo zaawansowanej postaci lub postaci z przerzutami gruczolakoraka trzustki.
Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowaną postacią lub postacią z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuc (NDRP). U pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów ze statusem sprawności 2 można rozważyć monoterapię gemcytabiną.
Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną jest wskazana w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowaną postacią lub postacią z przerzutami raka nabłonkowego jajnika. Leczenie stosuje się u pacjentek, u których nastąpił nawrót choroby po okresie przynajmniej 6 miesięcy, w którym nawroty choroby nie występowały i u których w leczeniu pierwszego rzutu podawano produkty lecznicze zawierające platynę.
Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem jest wskazana w leczeniu pacjentów z nieoperacyjną, miejscowo nawracającą postacią lub postacią z przerzutami raka piersi, u których nastąpił nawrót choroby po chemioterapii adjuwantowej/neoadjuwantowej. We wcześniejszej chemioterapii zastosowano antracyklinę, chyba że istniały przeciwwskazania kliniczne.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie gemcytabiną powinno być prowadzone przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii.
Dawkowanie
Rak pęcherza moczowego Leczenie skojarzone Zalecana dawka gemcytabiny to 1000 mg/m 2
należy podawać 1., 8. i 15. dnia każdego 28-dniowego cyklu leczenia w skojarzeniu z cisplatyną. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 70 mg/m 2
każdego 28-dniowego cyklu leczenia. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu.
Rak trzustki Zaleca się podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m 2
należy powtarzać raz w tygodniu przez okres do 7 tygodni, po których następuje 1 tydzień przerwy. W kolejnych cyklach leczenia infuzję powtarza się raz w tygodniu przez 3 kolejne tygodnie z 4 tygodni. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu.
Niedrobnokomórkowy rak płuc Monoterapia Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m 2
powtarzać raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po których następuje 1 tydzień przerwy. Następnie ten 4-tygodniowy cykl jest powtarzany. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu.
Leczenie skojarzone Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1250 mg/m 2
w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu. Cisplatynę w dawkach 75-100 mg/m² pc. podawano raz na 3 tygodnie.
Rak piersi Leczenie skojarzone Podczas stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z paklitakselem zaleca się stosowanie paklitakselu (175 mg/m 2
każdego 21-dniowego cyklu podawana jest gemcytabina (1250 mg/m 2
dożylnej. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną i paklitakselem bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1500 x 10 6 /l.
Rak jajnika Leczenie skojarzone Podczas stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z karboplatyną, zaleca się stosowanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m 2
Pierwszego dnia po zakończeniu infuzji gemcytabiny podaje się karboplatynę aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/mlmin. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu.
Monitorowanie wystąpienia toksyczności i zmiana dawki ze względu na działanie toksyczne
Zmiana dawki ze względu na toksyczność niehematologiczną Należy przeprowadzać okresowe badania fizykalne oraz kontrolować czynność nerek i wątroby w celu wykrycia toksyczności niehematologicznej. W zależności od nasilenia toksyczności obserwowanej u pacjentów, dawkę można zmniejszyć w poszczególnych cyklach leczenia lub w czasie trwania cyklu. Najczęściej, w przypadku ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopień 3. lub 4.), z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, leczenie gemcytabiną należy przerwać lub zmniejszyć podawaną dawkę, o czym decyduje lekarz prowadzący. Dawkę można ponownie podać dopiero wtedy, gdy lekarz prowadzący uzna, że objawy toksyczności ustąpiły.
Dostosowanie dawkowania cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym – patrz informacje w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.
Zmiana dawki ze względu na toksyczność hematologiczną Rozpoczęcie cyklu leczenia W przypadku wszystkich wskazań do stosowania, przed podaniem każdej dawki konieczne jest sprawdzenie liczby płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem leczenia bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1500 x 10 6 /l, a liczba płytek powinna wynosić 6 /l.
W trakcie leczenia Zmiany dawki gemcytabiny w trakcie cyklu leczenia należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi zawartymi w tabelach:
Zmiana dawki gemcytabiny w trakcie cyklu leczenia raka pęcherza moczowego, niedrobnokomórkowego raka płuc i raka trzustki w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z cisplatyną Bezwzględna liczba granulocytów (x 10 6 /l) Liczba płytek krwi (x 10 6 /l) Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%) >1000 i >100 000 100 500-1000 lub 50 000-100 000 75 <500 lub <50 000 Pominięcie dawki * * Pominiętego leczenia nie wznawia się w trakcie cyklu dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie przynajmniej 500 x 10 6 /l i dopóki liczba płytek krwi nie osiągnie 50 000 x 10 6 /l.
Zmiana dawki gemcytabiny w trakcie cyklu leczenia raka piersi w leczeniu skojarzonym z paklitakselem Bezwzględna liczba granulocytów (x 10 6 /l) Liczba płytek krwi (x 10 6 /l) Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%) ≥1200 i >75 000 100 1000- <1200 lub 50 000-75 000 75 700- <1000 i ≥50 000 50 <700 lub <50 000 Pominięcie dawki * * Pominiętego leczenia nie wznawia się w trakcie cyklu. Leczenie należy zacząć 1. dnia kolejnego cyklu, gdy bezwzględna liczba granulocytów osiągnie przynajmniej 1500 x 10 6 /l i gdy liczba płytek krwi osiągnie 100 000 x 10 6 /l.
Zmiana dawki gemcytabiny w trakcie cyklu leczenia raka jajnika w leczeniu skojarzonym z karboplatyną Bezwzględna liczba granulocytów (x 10 6 /l) Liczba płytek krwi (x 10 6 /l) Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%) >1500 i ≥100 000 100 1000-1500 lub 75 000-100 000 50 <1000 lub <75 000 Pominięcie dawki * * Pominiętego leczenia nie wznawia się w trakcie cyklu. Leczenie należy zacząć 1. dnia kolejnego cyklu, gdy bezwzględna liczba granulocytów osiągnie przynajmniej 1500 x 10 6 /l i gdy liczba płytek krwi osiągnie 100 000 x10 6 /l.
Zmiana dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia - dotyczy wszystkich wskazań W kolejnych cyklach leczenia dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć do 75% dawki początkowej w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:
bezwzględna liczba granulocytów <500 x 10 6 /l dłużej niż 5 dni bezwzględna liczba granulocytów <100 x 10 6 /l dłużej niż 3 dni gorączka neutropeniczna liczba płytek krwi <25 000 x 10 6 /l opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień z powodu toksyczności
Sposób podawania
Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas infuzji dożylnej i może być podawana w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć podawanie do innego naczynia krwionośnego. Należy dokładnie kontrolować stan pacjenta po podaniu produktu leczniczego.
Instrukcja przygotowania roztworu – patrz punkt 6.6.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane z badań klinicznych są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania gemcytabiny w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina była dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Brak danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami konieczne jest dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież (<18 lat) Gemcytabina nie jest zalecana do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Wydłużenie czasu podawania infuzji i zwiększenie częstości podawania powoduje zwiększenie toksyczności gemcytabiny.
Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może hamować czynność szpiku kostnego, co może przejawiać się leukopenią, małopłytkowością i niedokrwistością. U pacjentów otrzymujących gemcytabinę przed każdą kolejną dawką należy kontrolować liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. W przypadku wykrycia mielosupresji polekowej należy rozważyć czasowe wstrzymanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Mielosupresja nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. Po przerwaniu podawania gemcytabiny wyniki morfologii krwi mogą się nadal pogarszać. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie u pacjentów z osłabioną czynnością szpiku kostnego. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy wziąć pod uwagę ryzyko skumulowanego zahamowania czynności szpiku kostnego, jeśli gemcytabina jest stosowana z inną chemioterapią.
Zaburzenia czynności wątroby i nerek Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane z badań klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). Podanie gemcytabiny pacjentom, u których stwierdzono przerzuty do wątroby lub przebyte wcześniej zapalenie wątroby, alkoholizm albo marskość wątroby, może spowodować zaostrzenie zaburzeń czynności wątroby.
Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne czynności nerek i wątroby (również testy wirusologiczne).
Jednoczesne stosowanie radioterapii Jednoczesne stosowanie radioterapii (jednocześnie lub w odstępie 7 dni bądź krótszym): obserwowano objawy toksyczności (szczegóły i zalecenia dotyczące stosowania: patrz punkt 4.5).
Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej febrze i innych żywych szczepionek atenuowanych w trakcie leczenia gemcytabiną (patrz punkt 4.5).
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi opisywano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) i jej możliwe ciężkie powikłania. U większości pacjentów z PRES notowano ostre nadciśnienie tętnicze i napady drgawek, ale możliwe były również inne objawy, takie jak ból głowy, letarg, splątanie i utrata wzroku. Najlepszą metodą potwierdzenia rozpoznania jest wykonanie rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI). PRES ustępował zazwyczaj po zastosowaniu odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Jeśli PRES wystąpi w trakcie leczenia, stosowanie gemcytabiny należy definitywnie przerwać i zastosować leczenie podtrzymujące, obejmujące m.in. kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe.
Zaburzenia serca i naczyń Podając gemcytabinę pacjentom z zaburzeniami funkcjonowania układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie należy zachować szczególną ostrożność ze względu na ryzyko zaburzeń ze strony serca i (lub) naczyń krwionośnych.
Zespół przesiąkania włośniczek U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi opisywano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). Zaburzenie to jest zazwyczaj uleczalne, jeśli jest wcześnie rozpoznane i podjęte jest odpowiednie postępowanie, ale notowano przypadki zakończone zgonem. Zespół ten obejmuje ogólnoustrojową nadmierną przepuszczalność włośniczek, prowadzącą do przesiąkania płynu i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do tkanki śródmiąższowej. Do klinicznych objawów należą: uogólniony obrzęk, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemia, ciężkie niedociśnienie tętnicze, ostre zaburzenia czynności nerek i obrzęk płuc. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi u pacjenta zespół przesiąkania włośniczek, należy przerwać podawanie gemcytabiny i zastosować leczenie wspomagające. Zespół przesiąkania włośniczek może wystąpić w czasie kolejnych cykli leczenia i, według danych literaturowych, wiązało się z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych.
Objawy płucne Zgłaszano przypadki występowania objawów płucnych, czasem ciężkich (takich jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych - ARDS) w związku z leczeniem gemcytabiną. Jeżeli wystąpią ciężkie objawy płucne, należy rozważyć przerwanie leczenia gemcytabiną. Wczesne zastosowanie leczenia wspomagającego może pomóc złagodzić zaburzenia.
Zaburzenia czynności nerek Zespół hemolityczno-mocznicowy W rzadkich przypadkach u pacjentów otrzymujących gemcytabinę zgłaszano występowanie objawów klinicznych odpowiadających zespołowi hemolityczno-mocznicowemu - ZHM (dane z okresu po wprowadzeniu gemcytabiny do obrotu), patrz punkt 4.8. ZHM jest zaburzeniem potencjalne zagrażającym życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać, jeśli wystąpią początkowe objawy mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takie jak gwałtowne zmniejszenie stężenia hemoglobiny z towarzyszącą małopłytkowością, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi lub aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Niewydolność nerek może być nieodwracalna, nawet jeśli leczenie gemcytabiną zostało przerwane. Konieczne może być stosowanie dializy.
Płodność W badaniach nad wpływem gemcytabiny na płodność obserwowano hipospermatogenezę u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną nie zaleca się poczęcia dziecka w trakcie leczenia i w okresie do 6 miesięcy od jego zakończenia. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia pacjent otrzymał poradę na temat zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności w wyniku leczenia gemcytabiną (patrz punkt 4.6).
Sód Produkt Gemliquid 200 mg zawiera 21,49 mg (0,93 mmol) sodu na fiolkę. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Produkt Gemliquid 500 mg zawiera 53,74 mg sodu (2,34 mmol) sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Produkt Gemliquid 1000 mg zawiera 107,47 mg (4,67 mmol) sodu na fiolkę, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2).
Radioterapia Jednoczesne stosowanie radioterapii (wraz z gemcytabiną lub w odstępie ≤7 dni): Toksyczność takiego leczenia skojarzonego zależy od wielu czynników, m.in. dawki gemcytabiny i częstości jej podawania, dawki napromieniania, przygotowania do radioterapii, rodzaju naświetlanych tkanek i zakresu napromieniania. Badania niekliniczne i kliniczne wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość na stosowaną radioterapię. W jednym z badań klinicznych, w którym pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuc przez 6 kolejnych tygodni podawano dawkę gemcytabiny do toksyczności, takie jak ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zapalenie śluzówki, zwłaszcza zapalenie przełyku i zapalenie płuc, przede wszystkim u pacjentów otrzymujących intensywną radioterapię (mediana objętości leczonej = 4795 cm³). Z kolejnych badań wynika, że możliwe jest jednoczesne stosowanie mniejszych dawek gemcytabiny z radioterapią z przewidywanym działaniem toksycznym. W badaniu II fazy w NSCLC jednocześnie stosowano radioterapię klatki piersiowej w dawce 66 Gy, gemcytabinę (600 mg/m² pc., cztery dawki) i cisplatynę (80 mg/m² pc., dwie dawki) przez 6 tygodni. Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu dawkowania gemcytabiny i równoczesnego stosowania terapeutycznych dawek radioterapii we wszystkich typach nowotworów.
Stosowanie radioterapii przed lub po gemcytabinie (ponad 7 dni przerwy): Dostępne dane nie wskazują na występowanie nasilonej toksyczności, innej niż nawrót objawów popromiennych, jeżeli gemcytabina podawana jest więcej niż 7 dni przed rozpoczęciem lub ponad 7 dni po zakończeniu radioterapii. Wyniki badań wskazują, że leczenie gemcytabiną może być rozpoczęte po ustąpieniu ostrych skutków radioterapii lub przynajmniej tydzień po zakończeniu radioterapii.
Uszkodzenie podrażnionych tkanek przez promieniowanie (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie pęcherzyków płucnych) zgłaszano zarówno po równoczesnym, jak i nie równoczesnym podawaniu gemcytabiny.
Inne Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej febrze i innych żywych szczepionek atenuowanych ze względu na ryzyko ogólnoustrojowej choroby z możliwym skutkiem śmiertelnym, zwłaszcza u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania gemcytabiny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania gemcytabiny wynika, że nie należy stosować gemcytabiny w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, aby uniknąć ciąży. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę powinna o tym natychmiast poinformować lekarza prowadzącego.
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u karmionego dziecka. Pacjentka powinna przerwać karmienie piersią w czasie leczenia gemcytabiną.
Płodność W badaniach nad wpływem gemcytabiny na płodność obserwowano hipospermatogenezę u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną nie zaleca się poczęcia dziecka w trakcie leczenia i w okresie do 6 miesięcy od jego zakończenia. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia pacjent otrzymał poradę na temat zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności w wyniku leczenia gemcytabiną.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Gemcytabina może jednak powodować niewielką lub umiarkowaną senność, zwłaszcza w połączeniu z alkoholem. Pacjentów należy ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn dopóki nie zostanie stwierdzone, że senność u nich nie występuje.
4.8 Działania niepożądane
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych z leczeniem gemcytabiną należą: nudności z wymiotami lub bez wymiotów, zwiększona aktywność aminotransferaz (AspAT/AlAT) i fosfatazy zasadowej, zgłaszane u około 60% pacjentów; białkomocz i krwiomocz zgłaszane u około 50% pacjentów; duszność zgłaszana u 10-40% pacjentów (najczęściej u pacjentów z rakiem płuc); alergiczne wysypki skórne zgłaszane u około 25% pacjentów, a u 10% pacjentów przebiegające ze świądem.
Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależą od dawki, szybkości infuzji i przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane prowadzące do ograniczenia dawki obejmują zmniejszenie liczby płytek krwi, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2).
Dane z badań klinicznych Częstość działań niepożądanych przedstawiono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Poniższa tabela zawiera przegląd działań niepożądanych stworzony w oparciu o wyniki badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Częstość nieznana Posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia (neutropenia stopnia 3. = 19,3%; stopnia 4. = 6%). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zwykle łagodne do umiarkowanego i dotyczy głównie liczby granulocytów (patrz punkty 4.2 i 4.4) Małopłytkowość Niedokrwistość Często Gorączka z neutropenią Bardzo rzadko Trombocytoza Mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Reakcja rzekomoanafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zaburzenia układu nerwowego Często Bóle głowy Bezsenność Senność Niezbyt często Udar mózgu Bardzo rzadko Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca, głównie nadkomorowe Niewydolność serca Rzadko Zawał mięśnia sercowego Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zaburzenia naczyniowe Rzadko Objawy kliniczne zapalenia naczyń obwodowych i zgorzeli Niedociśnienie tętnicze Bardzo rzadko Zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Duszność – zazwyczaj łagodna i ustępująca szybko bez leczenia Często Kaszel Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) Skurcz oskrzeli – zazwyczaj łagodny i przejściowy, ale może wymagać leczenia pozajelitowego Rzadko Obrzęk płuc Zespół niewydolności oddechowej u dorosłych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Wymioty Nudności Często Biegunka Zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej Zaparcie Bardzo rzadko Niedokrwienne zapalenie jelita grubego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT i AlAT) i fosfatazy zasadowej Często Zwiększone stężenie bilirubiny Niezbyt często Ciężka hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon Rzadko Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Alergiczna wysypka skórna, której często towarzyszy świąd Łysienie Często Świąd Pocenie się Rzadko Ciężkie reakcje skórne, w tym złuszczanie i wykwity pęcherzowe Owrzodzenie Tworzenie pęcherzy i wrzodów Złuszczanie skóry Bardzo rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Klasyfikacja układów i narządów Częstość Zespół Stevensa-Johnsona Częstość nieznana Rzekome zapalenie tkanki łącznej Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Krwiomocz Łagodny białkomocz Niezbyt często Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Zespół hemolityczno-nerczycowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Objawy grypopodobne – najczęściej gorączka, bóle głowy, dreszcze, bóle mięśni, osłabienie i utrata łaknienia. Zgłaszano również przypadki wystąpienia kaszlu, zapalenia błony śluzowej nosa, złego samopoczucia, pocenia się i trudności ze snem. Obrzęk/obrzęk obwodowy, w tym obrzęk twarzy. Obrzęk jest zwykle odwracalny po przerwaniu leczenia. Często Gorączka Osłabienie Dreszcze Rzadko Reakcje w miejscu podania – głównie łagodne Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko Toksyczność po radioterapii (patrz punkt 4.5) Nawrót objawów popromiennych
Leczenie skojarzone w raku piersi
Częstość toksyczności hematologicznych stopnia 3. i 4., zwłaszcza neutropenii, zwiększa się, gdy gemcytabina jest stosowana w skojarzeniu z paklitakselem. Jednak wzrost częstości tych działań niepożądanych nie wiąże się ze zwiększoną częstością zakażeń lub krwotoków. Zmęczenie i gorączka z neutropenią występują częściej, gdy gemcytabina stosowana jest w skojarzeniu z paklitakselem. Zmęczenie, które nie jest związane z niedokrwistością, ustępuje zwykle po pierwszym cyklu leczenia.
Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Paklitaksel a gemcytabina z paklitakselem
Paklitaksel (N=259) Gemcytabina z paklitakselem (N=262) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Wskaźniki laboratoryjne
Objawy nielaboratoryjne
Neuropatia ruchowa 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4) Neuropatia czuciowa 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4) * Neutropenia stopnia 4., która trwała dłużej niż 7 dni, wystąpiła u 12,6% pacjentów z grupy leczenia skojarzonego i u 5% pacjentów z grupy leczonej paklitakselem.
Leczenie skojarzone w raku pęcherza moczowego
Działania niepożądane stopnia 3. i 4. MVAC a gemcytabina z cisplatyną
MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) (N=196) Gemcytabina z cisplatyną (N=200) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Wskaźniki laboratoryjne
Objawy nielaboratoryjne Nudności i wymioty 37(19) 3(2) 44(22) 0(0) Biegunka 15(8) 1(1) 6(3) 0(0) Zakażenie 19(10) 10(5) 4(2) 1(1) Zapalenie jamy ustnej 34(18) 8(4) 2(1) 0(0)
Leczenie skojarzone w raku jajnika
Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Karboplatyna a gemcytabina z karboplatyną
Karboplatyna (N=174) Gemcytabina z karboplatyną (N=175) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Wskaźniki laboratoryjne
Małopłytkowość 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6) Leukopenia 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1) Objawy nielaboratoryjne Krwotok 0(0,0) 0(0,0) 3(1,8) (0,0) Gorączka z neutropenią 0(0,0) 0(0,0) 2(1,1) (0,0) Zakażenie bez neutropenii 0(0) 0(0,0) (0,0) 1(0,6)
Neuropatia czuciowa częściej występowała w grupie z leczeniem skojarzonym niż w grupie z karboplatyną.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Brak swoistej odtrutki na gemcytabinę. Po podaniu pojedynczych dawek do 5700 mg/m 2
tygodnie w 30-minutowej infuzji dożylnej toksyczność była akceptowalna klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania, należy kontrolować morfologię krwi pacjenta i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyny Kod ATC: L01BC05
Cytotoksyczne działanie na hodowle komórkowe Gemcytabina wykazuje silne działanie cytotoksyczne na wiele hodowli komórek nowotworowych ludzkich i mysich. Wykazuje swoistość faz komórkowych, przy czym niszczone są głównie komórki, w których zachodzi synteza DNA (faza S). W pewnych warunkach przejście komórki z fazy G1 do fazy S zostaje zablokowane. W warunkach in vitro, cytotoksyczne działanie gemcytabiny zależy zarówno od stężenia, jak i od czasu.
Działanie przeciwnowotworowe w modelach nieklinicznych W zwierzęcych modelach nowotworów działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależy od schematu podawania produktu leczniczego. Jeżeli gemcytabina podawana jest codziennie, śmiertelność jest większa, a działanie przeciwnowotworowe niewielkie. Jednak jeżeli gemcytabina podawana jest co trzeci lub czwarty dzień, dawki nie są śmiertelne, a działanie przeciwnowotworowe jest skuteczne w szerokim zakresie nowotworów u myszy.
Sposób działania Metabolizm komórkowy i sposób działania: gemcytabina (difluorodeoksycytydyna, dFdC) jest antymetabolitem pirymidyny metabolizowanym wewnątrzkomórkowo przez kinazę nukleozydową do czynnych nukleozydów: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny polega na hamowaniu syntezy DNA przez działanie dFdCDP i dFdCTP. Najpierw dFdCDP blokuje reduktazę rybonukleotydu, jedyny katalizator reakcji, w których wytworzone zostają trifosforany deoksynukleozydu (dCTP), potrzebne do syntezy DNA. Hamowanie działania tego enzymu przez dFdCDP powoduje zmniejszenie stężenia wszystkich deoksynukleozydów, a zwłaszcza dCTP. Następnie dFdCTP konkuruje z dCTP o włączenie do DNA (samowzmocnienie).
W podobny sposób niewielka ilość gemcytabiny może zostać włączona do łańcucha RNA. W wyniku zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP, włączanie dFdCTP do łańcucha DNA jest nasilone. Polimeraza DNA epsilon nie może usunąć gemcytabiny i naprawić uszkodzonych łańcuchów DNA. Po przyłączeniu gemcytabiny do DNA jeden dodatkowy nukleotyd jest włączany do powstającego łańcucha DNA. Włączenie tego nukleotydu prowadzi do całkowitego zahamowania dalszej syntezy łańcucha DNA (maskowane zakończenie łańcucha). Po wbudowaniu do DNA, gemcytabina prawdopodobnie indukuje proces zaprogramowanej śmierci komórki (apoptoza).
Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
Rak pęcherza moczowego W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z zaawansowanym lub z przerzutami rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych nie wykazano różnic pomiędzy dwiema grupami badanymi (gemcytabina z cisplatyną a metotreksat z winblastyną i z doksorubicyną i z cisplatyną (MVAC)), pod względem średniego czasu przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesiąca, p=0,547), czasu do postępu choroby (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesiąca, p=0,842) i współczynnika odpowiedzi (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512). Dla leczenia skojarzonego gemcytabiną z cisplatyną otrzymano lepszy profil toksyczności niż dla MVAC.
Rak trzustki W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z zaawansowanym lub z przerzutami rakiem trzustki wykazano istotnie statystycznie wyższy wskaźnik korzystnej odpowiedzi klinicznej dla gemcytabiny niż dla 5-fluorouracylu (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022). U pacjentów leczonych gemcytabiną, w porównaniu z pacjentami leczonymi 5-fluorouracylem, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu do postępu choroby z 0,9 do 2,3 miesiąca (logarytmiczny test rang p<0,0002) i statystycznie istotne wydłużenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesiąca (logarytmiczny test rang p<0,0024).
Niedrobnokomórkowy rak płuc W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) zaobserwowano statystycznie istotny, wyższy wskaźnik odpowiedzi dla gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną niż dla samej cisplatyny (odpowiednio 31% i 12%, p<0,0001). U pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z cisplatyną, w porównaniu z pacjentami leczonymi cisplatyną, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu do postępu choroby z 3,7 do 5,6 miesiąca (logarytmiczny test rang p<0,0012) i statystycznie istotne wydłużenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesiąca (logarytmiczny test rang p<0,004). W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z zaawansowanym NSCLC w stopniu IIIB lub IV zaobserwowano statystycznie istotnie wyższy wskaźnik odpowiedzi dla gemcytabiny z cisplatyny niż dla cisplatyny z etopozydu (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025). U pacjentów leczonych gemcytabiną/cisplatyną, w porównaniu z pacjentami leczonymi etopozydem z cisplatyną, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu do postępu choroby z 4,3 do 6,9 miesiąca (p=0,014). W powyższych badaniach zaobserwowano podobny stopień tolerancji w obu grupach terapii.
Rak jajnika W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 356 pacjentek z zaawansowanym nabłonkowym rakiem jajnika, u których nastąpił nawrót choroby po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia leczenia produktami platyny, pacjentki przydzielono losowo do grupy przyjmującej gemcytabinę i karboplatynę (GCb) lub karboplatynę (Cb). U pacjentek leczonych GCb, w porównaniu z pacjentkami leczonymi Cb, zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu do postępu choroby z 5,8 do 8,6 miesiąca (logarytmiczny test rang p=0,0038). Różnice we wskaźniku odpowiedzi, 47,2% w grupie GCb w porównaniu z 30,9% w grupie Cb (p=0,0016) i mediana czasu przeżycia wynosząca 18 miesięcy (GCb) w porównaniu z 17,3 (Cb) (p=0,73) przemawiają na korzyść GCb.
Rak piersi W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo nawracającym lub z przerzutami rakiem piersi, z nawrotem po chemioterapii adjuwantowej/neoadjuwantowej zaobserwowano, że gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem prowadzi do statystycznie istotnego wydłużenia czasu do udokumentowanego postępu choroby z 3,98 do 6,14 miesięcy (logarytmiczny test rang p=0,0002) u pacjentów leczonych gemcytabiną z paklitakselem w porównaniu z pacjentami leczonymi paklitakselem. Zgon nastąpił w 377 przypadkach. Ogólna przeżywalność wyniosła 18,6 miesięcy w porównaniu do 15,8 miesięcy (logarytmiczny test rang p=0,0489, współczynnik ryzyka 0,82) u pacjentów leczonych gemcytabiną z paklitakselem w porównaniu z pacjentami leczonymi paklitakselem. Współczynnik odpowiedzi wyniósł, odpowiednio, 41,4% i 26,2% (p=0,0002).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny badano u 353 pacjentów (121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat) w siedmiu badaniach. Spośród tych pacjentów u około 45% rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuc, a u 35% raka trzustki. Następujące parametry farmakokinetyczne otrzymano po podaniu dawek od 500 do 2592 mg/m 2
1,2 godziny.
Wchłanianie Maksymalne stężenie w osoczu (otrzymane w ciągu 5 minut od zakończenia infuzji) wyniosło od 3,2 do 45,5 μg/ml. Stężenie związku macierzystego w osoczu dla dawki 1000 mg/m 2
większe niż 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu infuzji i większe niż 0,4 μg/ml przez kolejną godzinę.
Dystrybucja Objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 12,4 l/m 2
2
u mężczyzn (zmienność pomiędzy pacjentami wyniosła 91,9%). Objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 47,4 l/m 2
kobietami i mężczyznami pod względem objętości dystrybucji w kompartmencie obwodowym. Wiązanie z białkami osocza uznano za nieistotne. Okres półtrwania: Okres półtrwania wahał się od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Gemcytabina podawana według zalecanego schematu dawkowania zostaje wydalona w ciągu 5 do w tygodniu.
Metabolizm Gemcytabina jest szybko metabolizowana przez dezaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, we krwi i innych tkankach. Gemcytabina jest metabolizowana wewnątrzkomórkowo do mono-, di- oraz trifosforanów (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), z których dFdCDP i dFdCTP uznawane są za formy czynne. Produktów metabolizmu wewnątrzkomórkowego nie wykryto w osoczu i moczu. Główny metabolit, 2’-deoksy-2’,2’-difluorourydyna (dFdU), jest nieaktywny; wykrywano go w osoczu i moczu.
Eliminacja/wydalanie Klirens układowy wyniósł od 29,2 l/h/m 2
2
zróżnicowania pomiędzy pacjentami wyniósł 52,2%). U kobiet klirens jest o około 25% niższy niż u mężczyzn. Pomimo dużej szybkości, zarówno u kobiet jak i u mężczyzn klirens wydaje się zmniejszać z wiekiem. W przypadku stosowania zalecanej dawki gemcytabiny 1000 mg/m 2
podawanej w 30-minutowym wlewie dożylnym, mniejsza wartość klirensu u kobiet i mężczyzn nie powinna wymagać zmniejszenia dawki gemcytabiny. Wydalanie w moczu: mniej niż 10% leku wydalane jest w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy: 2-7 l/h/m 2
W czasie 1 tygodnia od podania wydalane jest 92-98% podanej dawki gemcytabiny, z czego 99% jest wydalane w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% przyjętej dawki wydalany jest z kałem.
Właściwości farmakokinetyczne dFdCTP Metabolit dFdCTP wykryto w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej; informacje podane poniżej odnoszą się do tych komórek. Stężenia wewnątrzkomórkowe zwiększające się proporcjonalnie do dawek gemcytabiny z zakresu 35-350 mg/m 2
w stanie stacjonarnym wynoszącego 0,4-5 μg/ml. W przypadku, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu przekracza 5 μg/ml, stężenie dFdCTP nie zwiększa się, co sugeruje, że związek ten ulega wysyceniu w komórkach. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji: 0,7-12 godzin.
Właściwości farmakokinetyczne dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (3-15 minut po zakończeniu wlewu 30-minutowego, 1000 mg/m 2
28-52 μg/ml. Najmniejsze stężenie w przypadku podawania jednej dawki tygodniowo: 0,07-1,12 μg/ml bez wyraźnej kumulacji. Trójfazowy przebieg krzywej zależności stężenia od czasu, średni okres półtrwania w fazie końcowej: 65 godzin (zakres 33-84 godzin). Powstawanie dFdU ze związku macierzystego: 91-98%. Średnia objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym: 18 l/m 2
2
objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss): 150 l/m 2
2
Dystrybucja tkankowa: bardzo dobra. Średni całkowity klirens: 2,5 l/h/m 2
2
Wydalanie w moczu: całkowite.
Leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem Leczenie skojarzone nie zmieniało właściwości farmakokinetycznych gemcytabiny i paklitakselu.
Leczenie skojarzone gemcytabiną i karboplatyną Podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z karboplatyną nie zmieniało właściwości farmakokinetycznych gemcytabiny.
Zaburzenia czynności nerek Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego GFR od gemcytabiny.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwających do 6 miesięcy badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych podawanych psom i myszom zaobserwowano odwracalne zahamowanie krwiotworzenia, które zależało od dawek leku i od przerw w podawaniu dawek. Gemcytabina wykazuje działanie mutagenne w badaniach mutacji in vitro i teście mikrojądrowym w komórkach szpiku kostnego in vivo. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczego wpływu gemcytabiny na zwierzęta. W badaniach toksycznego wpływu gemcytabiny na płodność samców myszy zaobserwowano odwracalne osłabienie spermatogenezy. Nie zaobserwowano wpływu na płodność samic.
W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano działanie toksyczne na reprodukcję, np. wady wrodzone i inne działania na rozwój zarodka i płodu, przebieg ciąży i rozwój w okresie około- i pourodzeniowym.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Sodu octan trójwodny Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
Opakowanie przed otwarciem
Stabilność po pierwszym otwarciu opakowania Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność do 28 dni dla koncentratu przechowywanego w temperaturze pokojowej (20ºC do 25ºC) niezależnie od tego, czy roztwór był chroniony przed światłem, czy nie. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeżeli produkt nie jest zastosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.
Okres ważności roztworu po rozcieńczeniu Wykazano, że roztwór rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu (0,1 mg/ml) zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność do 28 dni w temperaturze od 2ºC do 8ºC i w temperaturze pokojowej (20ºC do 25ºC).
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zastosować bezpośrednio po rozcieńczeniu. Jeżeli produkt nie jest zastosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż odbywało się w kontrolowanych warunkach z zachowaniem aseptyki.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Opakowanie przed otwarciem Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolki z bezbarwnego szkła (typu I) zamknięte szarym korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) oraz karbowanym aluminiowym wieczkiem. Fiolki mogą być umieszczone w plastikowych opakowaniach ochronnych (Onco-Safe). Opakowanie Onco-Safe nie ma styczności z produktem leczniczym i stanowi dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.
Rodzaje opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaProdukty lecznicze podawane drogą pozajelitową w każdym możliwym przypadku należy przed podaniem skontrolować wzrokowo na obecność wytrąconych cząstek i przebarwień. Jeśli roztwór wydaje się przebarwiony lub zawiera widoczne cząstki, należy go wyrzucić. Wymaganą ilość roztworu należy przenieść w warunkach aseptycznych do worka lub butelki do infuzji. Roztwór może być podawany zaraz po przygotowaniu lub może być dodatkowo rozcieńczany 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Roztwory należy dokładnie wymieszać obracając butelkę/worek w dłoni.
Postępowanie z produktem leczniczym Podczas przygotowywania i utylizacji roztworu do infuzji należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa dotyczących leków cytotoksycznych. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzać w izolatorze lub w bezpiecznym boksie do pracy z cytostatykami. Zgodnie z wymogami należy stosować odzież ochronną (ochronny fartuch, rękawiczki, maskę, okulary ochronne). Roztwór może spowodować silne podrażnienie, jeśli dojdzie do kontaktu z oczami. W razie zanieczyszczenia oko należy natychmiast dokładnie przepłukać wodą. W razie utrzymywania się podrażnienia należy niezwłocznie udać się do okulisty. W przypadku kontaktu ze skórą, miejsce skażenia należy dokładnie spłukać wodą.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z miejscowymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUEBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11 A-4866 Unterach, Austria
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 16520
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 1.03.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 7.12.2017 r.
10. DATA CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU
LECZNICZEGO20.03.2020 r,