Ranolteril
Tolterodini tartras
Tabletki powlekane 2 mg | Tolterodini tartras 2 mg
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Ranolteril, 1 mg, tabletki powlekane Ranolteril, 2 mg, tabletki powlekane
Tolterodini tartras
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym.
- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Ranolteril i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ranolteril
3. Jak stosować lek Ranolteril
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Ranolteril
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Ranolteril i w jakim celu się go stosuje
Substancją czynną leku jest tolterodyna. Tolterodyna należy do grupy produktów leczniczych zwanych lekami przeciwmuskarynowymi.
Tolterodynę stosuje się w leczeniu objawów zespołu nadreaktywnego pęcherza moczowego. Pacjenci z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego mogą mieć trudności z kontrolowaniem oddawania moczu, odczuwać nagłą potrzebę udania się do toalety i (lub) korzystania z toalety często.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ranolteril
Kiedy nie stosować leku Ranolteril - Jeśli pacjent ma uczulenie na tolterodynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6) - Jeśli u pacjenta występuje utrudnienie odpływu moczu z pęcherza (zatrzymanie moczu) - Jeśli pacjent ma niekontrolowaną jaskrę z wąskim kątem przesączania (wysokie ciśnienie w oczach z utratą wzroku, która nie jest odpowiednio leczona) - Jeśli u pacjenta występuje myasthenia gravis (znaczne osłabienie mięśni) - Jeśli u pacjenta występuje ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego (owrzodzenie i zapalenie okrężnicy) - Jeśli u pacjenta występuje toksyczne rozszerzenie okrężnicy (silne rozszerzenie okrężnicy).
Ostrzeżenia i środki ostrożności - Jeśli pacjent doświadcza trudności z oddawaniem moczu i (lub) gdy strumień moczu jest słaby - U pacjentów z chorobą żołądka i jelit, która wywiera wpływ na przemieszczanie się treści pokarmowej i (lub) trawienie - Jeśli u pacjenta występują problemy z nerkami (niewydolność nerek) - U pacjentów z chorobą wątroby - Jeśli u pacjenta występują zaburzenia neuronalne, które mają wpływ na ciśnienie krwi, jelita lub sprawność seksualną (jakakolwiek neuropatia autonomicznego układu nerwowego) - U pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego (uwypuklenie narządu w jamie brzucha) - U pacjentów, u których ruchy jelita są wolniejsze lub którzy cierpią na ciężkie zaparcia (obniżenie czynności motorycznej przewodu pokarmowego) - Jeśli u pacjenta występują dolegliwości ze strony serca, takie jak: - nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych serca (EKG) - powolne bicie serca (bradykardia) - uprzednio występujące choroby serca, takie jak: - kardiomiopatia (osłabienie mięśnia sercowego); - niedokrwienie mięśnia sercowego (zmniejszenie przepływu krwi do serca); - arytmia (nierówne bicie serca); - niewydolność serca. - W przypadku obniżenia stężenia potasu do wartości nieprawidłowych (hipokaliemia), wapnia (hipokalcemia) lub magnezu (hipomagnezemia) we krwi
Przed zastosowaniem leczenia tolterodyną należy poradzić się lekarza lub farmaceuty, jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta występuje którykolwiek z wyżej wymienionych objawów.
Lek Ranolteril a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach które pacjent planuje stosować.
Tolterodyna, substancja czynna leku Ranolteril, może oddziaływać z innymi produktami leczniczymi.
Nie zaleca się stosowania leku Ranolteril w skojarzeniu z:
- niektórymi antybiotykami (zawierającymi, np. erytromycynę, klarytromycynę) - produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu grzybic (zawierającymi, np. ketokonazol, itrakonazol) - produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem HIV.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Ranolteril w skojarzeniu z:
- lekami, które wpływają na pasaż pokarmu (zawierającymi, np. metoklopramid i cyzapryd) - lekami stosowanymi w leczeniu nieregularnego bicia serca (zawierającymi, np. amiodaron, sotalol, chinidynę, prokainamid) - innymi produktami leczniczymi o podobnym mechanizmie działania do tolterodyny (leki o właściwościach przeciwmuskarynowych) lub leki o przeciwnym mechanizmie działania do tolterodyny (leki o właściwościach cholinergicznych). W przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy zasięgnąć porady lekarza.
Ranolteril z jedzeniem i piciem Ten lek można zażywać przed, w trakcie lub po jedzeniu.
Ciąża i karmienie piersią
Ciąża Kobiety w ciąży nie powinny przyjmować tolterodyny. Kobiety muszą natychmiast poinformować lekarza, jeżeli są w ciąży, sądzą, że mogą być w ciąży lub planują zajść w ciążę.
Karmienie piersią Nie wiadomo czy Ranolteril przenika do mleka matki. Nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania tolterodyny.
Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Ranolteril może powodować zawroty głowy, zmęczenie lub wpływać na pogorszenie wzroku; może to mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Lek Ranolteril zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny
3. Jak stosować lek Ranolteril
Dawkowanie Ten lek należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Zazwyczaj stosowana dawka leku to jedna tabletka 2 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby lub osób, u których występują uciążliwe działania niepożądane. W takich przypadkach lekarz może zmniejszyć dawkę leku do jednej tabletki
Nie zaleca się stosowania leku Ranolteril u dzieci.
Tabletki przyjmuje się doustnie i należy je połykać w całości.
Czas trwania leczenia Lekarz poinformuje pacjenta o tym jak długo potrwa leczenie Ranolteril. Nie należy przedwcześnie zaprzestawać leczenia, z powodu braku natychmiastowego działania leku. Pęcherz moczowy potrzebuje czasu, aby zareagować na leczenie. Należy dokończyć kurację przepisaną przez lekarza. Należy zwrócić się do lekarza, gdy nie widać poprawy po zakończeniu leczenia.
Korzyści płynące z leczenia należy ocenić ponownie po 2 lub 3 miesiącach.
Jeśli pacjent rozważa przerwanie leczenia zawsze powinien omówić to z lekarzem.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ranolteril Jeśli pacjent zażył większą liczbę tabletek niż zalecana lub zrobił to ktoś inny, niezwłocznie należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie.
W przypadku przedawkowania tolterodyny, doniesiono o występowaniu następujących objawów:
- Silne ośrodkowe działanie przeciwcholergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie) - Drgawki i wyraźne pobudzenie - Niewydolność układu oddechowego - Tachykardia - Zatrzymanie moczu - Rozszerzenie źrenicy oka - Wydłużenie odcinka QT
Pominięcie zastosowania leku Ranolteril Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli pacjent zapomniał zażyć dawkę leku o zwykłej porze, powinien ją przyjąć zaraz po przypomnieniu, chyba, że zbliża się czas przyjęcia kolejnej dawki. W takim przypadku należy zignorować dawkę pominiętą i przyjąć zwykłą dawkę leku.
Przerwanie stosowania leku Ranolteril W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się niezwłocznie do szpitalnego oddziału ratunkowego w przypadku wystąpienia objawów obrzęku naczynioruchowego, takich jak:
• opuchnięcie twarzy, języka lub gardła • trudności z połykaniem • pokrzywka i trudności z oddychaniem.
Należy również zgłosić się do lekarza w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości (na przykład świąd, wysypka, pokrzywka, trudności w oddychaniu). Objawy te występują niezbyt często (mniej niż u 1 na 100 pacjentów).
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się niezwłocznie do szpitalnego oddziału ratunkowego w przypadku wystąpienia: ból w klatce piersiowej, trudności z oddychaniem lub łatwe męczenie się (nawet podczas odpoczynku), trudności z oddychaniem w nocy, obrzęk nóg.
Mogą to być objawy niewydolności serca. Objawy te występują niezbyt często (mniej niż u 1 na 100 pacjentów). Podczas leczenia tolterodyną obserwowano następujące działania niepożądane z podaną poniżej częstością.
Bardzo częste (występujące częściej niż u 1 na 10 pacjentów) działania niepożądane to:
Suchość w jamie ustnej Ból głowy
Częste (występujące rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów) działania niepożądane to:
Zapalenie oskrzeli Zawroty głowy Senność Suchość oczu Niewyraźne widzenie Ból brzucha Uczucie wirowania Kołatanie serca Suchość skóry Nieprawidłowe trawienie (niestrawność) Zaparcia Zmęczenie Ból lub trudności podczas oddawania moczu Zwiększenie masy ciała Ból w klatce piersiowej Wymioty Niezdolność opróżnienia pęcherza Biegunka
Uczucie mrowienia palców dłoni i stóp Nadmiar gazów w żołądku lub jelitach Nadmiar płynów w organizmie prowadzący do opuchnięć (np. kostek)
Niezbyt częste (występujące rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów) działania niepożądane to:
Reakcje alergiczne Nerwowość Nieregularne bicie serca Przyspieszone bicie serca Niewydolność serca Zgaga Zaburzenia pamięci
Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek obejmowały ciężkie reakcje alergiczne, splątanie, omamy (widzenie, słyszenie, odczuwanie, smaku lub zapachu, które nie istnieją), nagłe zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy i dezorientacja. Donoszono również o przypadkach nasilającej się demencji u leczonych pacjentów z demencją.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Ranolteril
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie lub pudełku po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Ranolteril Substancją czynną leku jest 1 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 0,68 mg tolterodyny.
Substancją czynną leku jest 2 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny.
Pozostałe składniki to: Rdzeń: celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), magnezu stearynian, bezwodna krzemionka koloidalna.
Otoczka: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 8000, talk.
Jak wygląda lek Ranolteril i co zawiera opakowanie Tabletki Ranolteril 1 mg mają barwę białą do szarawobiałej, są okrągłe o średnicy około 6,35 mm, obustronnie wypukłe, powlekane, z oznaczeniem „S16”, wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
Tabletki Ranolteril 2 mg mają barwę białą do szarawobiałej, są okrągłe o średnicy około 6,35 mm, obustronnie wypukłe, powlekane, z oznaczeniem „S042”, wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
Dostępne są następujące wielkości opakowań tabletek powlekanych Ranolteril 1 mg oraz Ranolteril 2 mg:
Blistry zawierające: - 14 tabletek (1 blister po 14 tabletek) - 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek) - 28 tabletek (2 blistry po 14 tabletek) - 30 tabletek (3 blistry po 10 lub 2 blistry po 15 tabletek) - 56 tabletek (4 blistry po 14 tabletek) - 60 tabletek (6 blistrów po 10 lub 4 blistry po 15 tabletek) - 90 tabletek (9 blistrów po 10 lub 6 blistrów po 15 tabletek)
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
Wytwórca/Importer: Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Holandia
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irladnii Północnej) pod następującymi nazwami:
Kraj Nazwa własna Austria Tolterodin Accord 1/ 2 mg Filmtabletten Bułgaria Tolterodine Accord 2 mg Film-coated Tablets Cypr Tolterodine Accord 2 mg Film-coated Tablets Dania Tolterodintartrat Accord 1 / 2 mg Film-coated Tablets Estonia Tolterodine Accord 1 / 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid Finlandia Tolterodine tartrate Accord 2 mg Film-coated Tablets Francja Tolterodine Accord 1/ 2 mg comprime pellicule Holandia Tolterodinetartraat Accord 1/ 2 mg filmomhulde tabletten Irlandia Tolterodine Tartrate 1/ 2 mg Film-coated Tablet Łotwa Tolterodine Accord 1 / 2 mg apvalkotās tabletes Niemcy Tolterodin Accord 1/ 2 mg Filmtabletten Polska Ranolteril Szwecja Tolterodinetartraat Accord 1/ 2 mg filmdragerade tabletter ZjednoczoneKrólestwo (Irladnia Północna) Tolterodine Tartrate 1/ 2 mg Film-coated Tablet
Data ostatniej aktualizacji ulotki: grudzień 2022
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Ranolteril, 1 mg, tabletki powlekane Ranolteril , 2 mg, tabletki powlekane
tolterodyny.
tolterodyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
z oznaczeniem „S16”, wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
z oznaczeniem „S042”, wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
Leczenie objawowe nietrzymania moczu z powodu parć naglących i (lub) częstomoczu u pacjentów z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego.
Dawkowanie
Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku):
Zalecana dawka to 2 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (z GFR≤30 ml/min), u których zaleca się podawanie dawki wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć z 2 mg do 1 mg dwa razy na dobę. Wyniki leczenia należy ocenić ponownie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1).
Dzieci: Nie wykazano skuteczności stosowania produktu Ranolteril u dzieci (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Ranolteril u dzieci.
Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z: - zatrzymaniem moczu - niekontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania - myasthenia gravis - nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego - toksycznym rozszerzeniem okrężnicy
Tolterodynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów:
- ze znacznym utrudnieniem odpływu z pęcherza moczowego i związanym z tym ryzykiem zatrzymania moczu - z zaburzeniami powodującymi utrudnienie pasażu treści pokarmowej, np. zwężeniem odźwiernika żołądka - z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2) - z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2) - z neuropatią układu autonomicznego - z przepukliną rozworu przełykowego - z ryzykiem zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego.
Wykazano, że po podaniu wielokrotnym całkowite dawki dobowe tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (większa niż dawka terapeutyczna) powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 5.1).
Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jeszcze ustalone i będzie zależeć od czynników ryzyka u poszczególnych pacjentów, jak i ich podatności. Tolterodynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym: - wrodzonej i nabytej postaci wydłużenia odstępu QT - zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia - bradykardią - istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami serca (takimi jak kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca) - jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leków przeciwarytmicznych klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol).
Szczególnie dotyczy to silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać równoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Zatrzymanie moczu Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów nagłego parcia na mocz i nietrzymania moczu z powodu parć naglących, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przyczyny organiczne parcia na mocz i częstego oddawania moczu.
Informacja o substancjach pomocniczych Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę. Pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie lekarz poinformuje, iż lek zasadniczo ten uznaje się za „wolny od sodu”.
Nie zaleca się równoczesnego stosowania ogólnoustrojowego silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klatromycyna), środki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitorów proteazy, gdyż u osób ze słabym metabolizmem CYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy z następczym ryzykiem przedawkowania (patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie innych leków o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanych tolterodyny. Podobnie, terapeutyczne działanie tolterodyny może być zmniejszone przez jednoczesne podawanie antagonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych.
Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cyzapryd.
Jednoczesne stosowanie fluoksetyny (silnego inhibitora enzymu CYP2D6) nie prowadzi do klinicznie znaczących interakcji ponieważ tolterodyna i jej metabolit zależny od CYP2D6, 5-hydroksymetylotolterodyna mają równoważną siłę działania.
Badania interakcji między produktami leczniczymi nie wykazały interakcji z warfaryną ani złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel).
Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest metabolicznym inhibitorem CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ani 1A2. Dlatego też nie przewiduje się zwiększonego stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy w osoczu, podczas ich jednoczesnego podawania z tolterodyną.
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego, nie zaleca się stosowania produktu Ranolteril podczas ciąży.
Karmienie piersią Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać podawania tolterodyny u kobiet karmiących piersią.
Ranolteril może powodować zaburzenia akomodacji oka i wpływać na czas reakcji, dlatego może mieć negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na swoje farmakologiczne właściwości tolterodyna może mieć łagodne do umiarkowanego działanie przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość oczu.
Poniższa tabela przedstawia dane uzyskane w badaniach klinicznych z tolterodyną, a także po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała suchość w jamie ustnej, która występowała u 35% pacjentów leczonych tabletkami powlekanymi zawierającymi tolterodynę oraz u 10% pacjentów, którym podawano placebo. Bardzo często donoszono również o występowaniu bólu głowy, który pojawił się u 10,1% pacjentów leczonych tabletkami powlekanymi zawierającymi tolterodynę oraz u 7,4% pacjentów, którym podawano placebo.
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów (SOC) i kategorii częstości, zdefiniowanych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1. Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (1/100 do <1/10) Niezbyt często (1/1 000 do <1/100) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
oskrzeli
Zaburzenia układu immunologicznego
(nieswoista) Reakcje rzekomoanafilakty czne Zaburzenia psychiczne
dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy, senność, parestezja Zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Suchość oczu, nieprawidłowe widzenie, w tym nieprawidłowa akomodacja oka
Zaburzenia ucha i błędnika
pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca Kołatanie serca Tachykardia, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe
Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Niestrawność, zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, wymioty, biegunka Refluks żołądkowo- przełykowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
naczynioruchowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych
oddawanie moczu, zatrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe
Badania diagnostyczne
masy ciała
Po podaniu tolterodyny pacjentom wcześniej leczonym z powodu demencji inhibitorami cholinoesterazy odnotowano przypadki postępującej demencji (np. splątanie, dezorientacja, omamy).
Dzieci:
W dwóch, prowadzonych przez ponad 12 tygodni, randomizowanych, kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach fazy III, z udziałem 710 dzieci, odsetek pacjentów z zakażeniem dróg moczowych, biegunką oraz nieprawidłowym zachowaniem był większy wśród chorych leczonych tolterodyną niż placebo (zakażenie dróg moczowych: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%, zmiany w zachowaniu: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Największa dawka L-winianu tolterodyny zastosowana u ludzi, a podawana ochotnikom w pojedynczej dawce wynosiła 12,8 mg. Najbardziej ciężkimi zaobserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oka i trudności z oddawaniem moczu.
W przypadku przyjęcia większej dawki tolterodyny niż zalecana, należy zastosować płukanie żołądka oraz podać pacjentowi węgiel aktywowany.
Objawy należy leczyć według poniższych zaleceń:
- Ciężkie ośrodkowe działanie przeciwcholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie): stosować fizostygminę - Drgawki i wyraźne pobudzenie: stosować benzodiazepiny - Niewydolność oddechowa: stosować sztuczną wentylację - Tachykardia: stosować beta-adrenolityki - Zatrzymaniem moczu: cewnikować pęcherz moczowy - Rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w postaci kropli do oczu i (lub) umieścić pacjenta w zaciemnionym pomieszczeniu
Wydłużenie odstępu QT obserwowano po czterodniowym podawaniu całkowitej dawki dobowej tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynoszącej 8 mg (dawka dwukrotnie większa od zalecanej dawki dobowej leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu; odpowiada ona trzykrotnej największej ekspozycji kapsułki w przypadku stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu). W przypadku przyjęcia większej dawki tolterodyny niż zalecana, należy zastosować standardowe postępowanie przypadkach wydłużenia odstępu QT.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwskurczowe działające na układ moczowy, kod ATC: G04B D07
Mechanizm działania Tolterodyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora muskarynowego, o większym wybiórczym działania na pęcherz moczowy niż na ślinianki w warunkach in vivo.
Działanie farmakodynamiczne Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego. U osób intensywnie metabolizujących pochodna ta jest w dużym stopniu odpowiedzialna za działanie terapeutyczne (patrz punkt 5.2).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W ciągu 4 tygodniu można spodziewać się wyników leczenia.
Wyniki leczenia tolterodyną w dawce 2 mg podawanej dwa razy na dobę, po odpowiednio 4. i 12. tygodniach, w porównaniu z grupą placebo (dane sumaryczne). Zmiana bezwzględna oraz względna zmiana procentowa w odniesieniu do wartości wyjściowych.
Zmienna Badania 4-tygodniowe Badania 12-tygodniowe
razy na dobę Placebo Znaczenie statystyczne w stosunku do placebo Tolterodyna razy na dobę Placebo Znaczenie statystyczne w stosunku do placebo Częstość oddawania moczu w ciągu -1,6 (-14%) n=392 -0,9 (-8%) n=189 * -2,3 (-20%) n=354 -1,4 (-12%) n=176 ** Liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu -1,3 (-38%) n=288 -1,0 (-26%) n=151 NS -1,6 (-47%) n=299 -1,1 (-32%) n=145 * Średnia objętość oddanego moczu w czasie jednej mikcji (ml) +25 (+17%) n=385 +12 (+8%) n=185 *** +35 (+22%) n=354 +10 (+6%) n=176 *** Liczba 16% 7% ** 19% 15% NS pacjentów bez lub z minimalnymi dolegliwościami ze strony pęcherza moczowego po leczeniu (%) n=394 n=190 n=356 n=177 NS=nieistotne statystycznie; *=p≤0,05; **= p≤0,01; ***= p≤0,001
Wyniki leczenia tolterodyną były oceniane u pacjentów, którzy byli badani metodą urodynamiczną przy rozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parć naglących) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parć naglących). W obrębie każdej grupy pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub grupy otrzymującej placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową naglącego parcia na mocz.
Działanie kliniczne tolterodyny na odstęp QT badano na podstawie badań EKG wykonanych u ponad chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się w sposób istotny między grupą otrzymującą placebo i grupą leczoną.
Działanie tolterodyny na wydłużenie odstępu QT dodatkowo badano u 48 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Ochotnikom podawano tolterodynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po jednej godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QT średnio o 5 i 11,8 ms, dla dawek tolterodyny wynoszących, odpowiednio w przypadku dawek tolterodyny 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms w przypadku moksyfloksacyny (400 mg), którą zastosowano jako aktywny, wewnętrzny czynnik kontrolujący. Model farmakokinetyczny i (lub) farmakodynamiczny pozwolił na oszacowanie, że wydłużenie odstępu QTc u pacjentów wolno metabolizujących (pozbawionych CYP2D6) leczonych tolterodyną w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u pacjentów szybko metabolizujących, którym podawano dawki wynoszące 4 mg dwa razy na dobę. Przy zastosowaniu obu dawek, u żadnego z uczestników badania, niezależnie od ich profilu metabolicznego, nie doszło do wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 ms lub jego wydłużenia o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej. Dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej największej ekspozycji (C max ) uzyskanej po podaniu największej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci kapsułek o powolnym uwalnianiu.
Dzieci
Nie ustalono skuteczności stosowania leku u dzieci. Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni, randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badania fazy III, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Badaniu poddano 710 dzieci (tolterodynę zastosowano u 486 pacjentów, placebo u 224) w wieku od 5 do 10 lat z objawami nietrzymania moczu z powodu parć naglących i częstomoczu. W żadnym z badań nie zaobserwowano istotnej różnicy między obiema grupami w zakresie zmiany liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień, w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8).
Właściwości farmakokinetyczne charakterystyczne dla tej postaci farmaceutycznej:
Tolterodyna wchłania się szybko. Zarówno tolterodyna, jak jej metabolit 5 - hydroksymetylowy osiąga maksymalne stężenie w surowicy po 1-3 godzinach od podania dawki. Okres półtrwania tolterodyny po podaniu w postaci tabletki wynosi od 2 do 3 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około uzyskuje się w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia podawania leku. Pokarm nie wywiera wpływu na dostępność niezwiązanej tolterodyny oraz jej aktywnego metabolitu 5- hydroksymetylowego u osób intensywnie metabolizujących, pomimo tego, że stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy zażywa się ją z posiłkiem. Podobnie, nie należy także oczekiwać klinicznie istotnych zmian u osób słabo metabolizujących tolterodynę.
Wchłanianie:
Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie, w którym uczestniczy CYP2D6, co prowadzi do powstawania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania metabolicznego.
Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, które stanowią większość pacjentów oraz 65% u osób słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6).
Dystrybucja:
Tolterodyna i jej metabolit 5 - hydroksymetylowy wiążą się przede wszystkim z orozomukoidem. Frakcje niezwiązane stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi
Eliminacja:
Tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę po podaniu doustnym. W głównym szlaku metabolicznym pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6, a w wyniku powstaje metabolit 5- hydroksymetylowy. W wyniku dalszego metabolizmu powstaje kwas 5-karboksylowy i N- dealkilowane metabolity kwasu 5-karboksylowego, które stanowią, odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna podgrupa populacji (około 7%) nie ma aktywności CYP2D6. Stwierdzono, że szlakiem metabolicznym u tych osób (słabo metabolizujących) jest dealkilacja z udziałem izoenzymu CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby intensywnie metabolizujące. Całkowity klirens tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/h. U osób słabo metabolizujących zmniejszony klirens prowadzi do znacznie większych stężeń tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego.
Metabolit 5-hydroksymetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną i ma takie samo działanie jak tolterodyna. Ze względu na różnice w profilu wiązania się z białkami pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u osób słabo metabolizujących jest zbliżona do skojarzonej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5-hydroksymetylowy u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2D6, otrzymujących taką samą dawkę leku. Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są zbliżone, niezależnie od fenotypu.
Badania radioaktywności po podaniu [ 14 C]-tolterodyny wskazują, że jest ona wydalana w około 77% z moczem i 17% z kałem. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego produktu leczniczego, zaś około 4% w postaci metabolitu 5-hydroksymetylowego. Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu metabolit dealkilowany stanowią odpowiednio około 51% i 29% leku wydalanego z moczem.
Farmakokinetyka leku jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych.
Zaburzenia czynności wątroby:
Zaburzenia czynności wątroby: Wykazano, że ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5- hydroksymetylowy jest około 2-krotnie większa u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: Średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5- hydroksymetylowy jest 2-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min). U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było wyraźnie zwiększone (do 12 razy). Znaczenie kliniczne zwiększonej ekspozycji na te metabolity jest nieznane. Brak danych dotyczących zaburzeń czynności nerek o charakterze łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 4.2 i 4.4).
Dzieci:
Działanie danej dawki substancji czynnej (w mg) jest podobne u młodzieży i pacjentów dorosłych. Średnia ekspozycja na daną dawkę (w mg) substancji czynnej, jest w przybliżeniu dwa razy większa u dzieci w wieku od 5 do 10 lat niż u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Badania wpływu na układ i czynności rozrodcze przeprowadzono na myszach i królikach.
U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność ani czynność układu rozrodczego. Tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone przy stężeniu w osoczu (C max
U królików nie zaobserwowano powstawania wad wrodzonych, lecz badania były prowadzone przy stężeniu w osoczu (C max lub
Tolterodyna, podobnie jak jej aktywne ludzkie metabolity wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) w psich włóknach Purkinjego (stężenie 14-75 razy większe od stężenia terapeutycznego) oraz blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach genu hERG (stężenie 0,5-26,1 razy większe od stężenia terapeutycznego). U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów powstających u ludzi zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (stężenie 3,1-61,0 razy większe od stężenia terapeutycznego). Znaczenie kliniczne tych wyników jest jeszcze nieznane.
Rdzeń:
Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna
Otoczka:
Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 8000 Talk
Nie dotyczy.
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blister PVC/PVDC/Aluminium
Wielkości opakowań:
Dostępne są następujące wielkości opakowań tabletek powlekanych Ranolteril 1 mg i Ranolteril 2 mg:
Blistry zawierające: 14 tabletek (1 blister po 14 tabletek) 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek) 28 tabletek (2 blistry po 14 tabletek) 30 tabletek (3 blistry po 10 lub 2 blistry po 15 tabletek) 56 tabletek (4 blistry po 14 tabletek) 60 tabletek (6 blistrów po 10 lub 4 blistry po 15 tabletek) 90 tabletek (9 blistrów po 10 lub 6 blistrów po 15 tabletek)
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Bez specjalnych wymagań.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
16421, 16422
04.03.2010/04.05.2015
10.02.2022
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Ranolteril, 1 mg, tabletki powlekane Ranolteril , 2 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
tolterodyny.
tolterodyny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
z oznaczeniem „S16”, wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
z oznaczeniem „S042”, wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie objawowe nietrzymania moczu z powodu parć naglących i (lub) częstomoczu u pacjentów z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku):
Zalecana dawka to 2 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (z GFR≤30 ml/min), u których zaleca się podawanie dawki wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć z 2 mg do 1 mg dwa razy na dobę. Wyniki leczenia należy ocenić ponownie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1).
Dzieci: Nie wykazano skuteczności stosowania produktu Ranolteril u dzieci (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Ranolteril u dzieci.
4.3 Przeciwwskazania
Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z: - zatrzymaniem moczu - niekontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania - myasthenia gravis - nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego - toksycznym rozszerzeniem okrężnicy
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Tolterodynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów:
- ze znacznym utrudnieniem odpływu z pęcherza moczowego i związanym z tym ryzykiem zatrzymania moczu - z zaburzeniami powodującymi utrudnienie pasażu treści pokarmowej, np. zwężeniem odźwiernika żołądka - z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2) - z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2) - z neuropatią układu autonomicznego - z przepukliną rozworu przełykowego - z ryzykiem zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego.
Wykazano, że po podaniu wielokrotnym całkowite dawki dobowe tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (większa niż dawka terapeutyczna) powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 5.1).
Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jeszcze ustalone i będzie zależeć od czynników ryzyka u poszczególnych pacjentów, jak i ich podatności. Tolterodynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym: - wrodzonej i nabytej postaci wydłużenia odstępu QT - zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia - bradykardią - istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami serca (takimi jak kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca) - jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leków przeciwarytmicznych klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol).
Szczególnie dotyczy to silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać równoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
Zatrzymanie moczu Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów nagłego parcia na mocz i nietrzymania moczu z powodu parć naglących, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przyczyny organiczne parcia na mocz i częstego oddawania moczu.
Informacja o substancjach pomocniczych Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę. Pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie lekarz poinformuje, iż lek zasadniczo ten uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Nie zaleca się równoczesnego stosowania ogólnoustrojowego silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klatromycyna), środki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitorów proteazy, gdyż u osób ze słabym metabolizmem CYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy z następczym ryzykiem przedawkowania (patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie innych leków o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanych tolterodyny. Podobnie, terapeutyczne działanie tolterodyny może być zmniejszone przez jednoczesne podawanie antagonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych.
Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cyzapryd.
Jednoczesne stosowanie fluoksetyny (silnego inhibitora enzymu CYP2D6) nie prowadzi do klinicznie znaczących interakcji ponieważ tolterodyna i jej metabolit zależny od CYP2D6, 5-hydroksymetylotolterodyna mają równoważną siłę działania.
Badania interakcji między produktami leczniczymi nie wykazały interakcji z warfaryną ani złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel).
Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest metabolicznym inhibitorem CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ani 1A2. Dlatego też nie przewiduje się zwiększonego stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy w osoczu, podczas ich jednoczesnego podawania z tolterodyną.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego, nie zaleca się stosowania produktu Ranolteril podczas ciąży.
Karmienie piersią Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać podawania tolterodyny u kobiet karmiących piersią.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ranolteril może powodować zaburzenia akomodacji oka i wpływać na czas reakcji, dlatego może mieć negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na swoje farmakologiczne właściwości tolterodyna może mieć łagodne do umiarkowanego działanie przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość oczu.
Poniższa tabela przedstawia dane uzyskane w badaniach klinicznych z tolterodyną, a także po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała suchość w jamie ustnej, która występowała u 35% pacjentów leczonych tabletkami powlekanymi zawierającymi tolterodynę oraz u 10% pacjentów, którym podawano placebo. Bardzo często donoszono również o występowaniu bólu głowy, który pojawił się u 10,1% pacjentów leczonych tabletkami powlekanymi zawierającymi tolterodynę oraz u 7,4% pacjentów, którym podawano placebo.
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów (SOC) i kategorii częstości, zdefiniowanych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1. Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (1/100 do <1/10) Niezbyt często (1/1 000 do <1/100) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
oskrzeli
Zaburzenia układu immunologicznego
(nieswoista) Reakcje rzekomoanafilakty czne Zaburzenia psychiczne
dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy, senność, parestezja Zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Suchość oczu, nieprawidłowe widzenie, w tym nieprawidłowa akomodacja oka
Zaburzenia ucha i błędnika
pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca Kołatanie serca Tachykardia, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe
Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Niestrawność, zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, wymioty, biegunka Refluks żołądkowo- przełykowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
naczynioruchowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych
oddawanie moczu, zatrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe
Badania diagnostyczne
masy ciała
Po podaniu tolterodyny pacjentom wcześniej leczonym z powodu demencji inhibitorami cholinoesterazy odnotowano przypadki postępującej demencji (np. splątanie, dezorientacja, omamy).
Dzieci:
W dwóch, prowadzonych przez ponad 12 tygodni, randomizowanych, kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach fazy III, z udziałem 710 dzieci, odsetek pacjentów z zakażeniem dróg moczowych, biegunką oraz nieprawidłowym zachowaniem był większy wśród chorych leczonych tolterodyną niż placebo (zakażenie dróg moczowych: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%, zmiany w zachowaniu: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
4.9 Przedawkowanie
Największa dawka L-winianu tolterodyny zastosowana u ludzi, a podawana ochotnikom w pojedynczej dawce wynosiła 12,8 mg. Najbardziej ciężkimi zaobserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oka i trudności z oddawaniem moczu.
W przypadku przyjęcia większej dawki tolterodyny niż zalecana, należy zastosować płukanie żołądka oraz podać pacjentowi węgiel aktywowany.
Objawy należy leczyć według poniższych zaleceń:
- Ciężkie ośrodkowe działanie przeciwcholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie): stosować fizostygminę - Drgawki i wyraźne pobudzenie: stosować benzodiazepiny - Niewydolność oddechowa: stosować sztuczną wentylację - Tachykardia: stosować beta-adrenolityki - Zatrzymaniem moczu: cewnikować pęcherz moczowy - Rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w postaci kropli do oczu i (lub) umieścić pacjenta w zaciemnionym pomieszczeniu
Wydłużenie odstępu QT obserwowano po czterodniowym podawaniu całkowitej dawki dobowej tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynoszącej 8 mg (dawka dwukrotnie większa od zalecanej dawki dobowej leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu; odpowiada ona trzykrotnej największej ekspozycji kapsułki w przypadku stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu). W przypadku przyjęcia większej dawki tolterodyny niż zalecana, należy zastosować standardowe postępowanie przypadkach wydłużenia odstępu QT.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwskurczowe działające na układ moczowy, kod ATC: G04B D07
Mechanizm działania Tolterodyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora muskarynowego, o większym wybiórczym działania na pęcherz moczowy niż na ślinianki w warunkach in vivo.
Działanie farmakodynamiczne Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego. U osób intensywnie metabolizujących pochodna ta jest w dużym stopniu odpowiedzialna za działanie terapeutyczne (patrz punkt 5.2).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W ciągu 4 tygodniu można spodziewać się wyników leczenia.
Wyniki leczenia tolterodyną w dawce 2 mg podawanej dwa razy na dobę, po odpowiednio 4. i 12. tygodniach, w porównaniu z grupą placebo (dane sumaryczne). Zmiana bezwzględna oraz względna zmiana procentowa w odniesieniu do wartości wyjściowych.
Zmienna Badania 4-tygodniowe Badania 12-tygodniowe
razy na dobę Placebo Znaczenie statystyczne w stosunku do placebo Tolterodyna razy na dobę Placebo Znaczenie statystyczne w stosunku do placebo Częstość oddawania moczu w ciągu -1,6 (-14%) n=392 -0,9 (-8%) n=189 * -2,3 (-20%) n=354 -1,4 (-12%) n=176 ** Liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu -1,3 (-38%) n=288 -1,0 (-26%) n=151 NS -1,6 (-47%) n=299 -1,1 (-32%) n=145 * Średnia objętość oddanego moczu w czasie jednej mikcji (ml) +25 (+17%) n=385 +12 (+8%) n=185 *** +35 (+22%) n=354 +10 (+6%) n=176 *** Liczba 16% 7% ** 19% 15% NS pacjentów bez lub z minimalnymi dolegliwościami ze strony pęcherza moczowego po leczeniu (%) n=394 n=190 n=356 n=177 NS=nieistotne statystycznie; *=p≤0,05; **= p≤0,01; ***= p≤0,001
Wyniki leczenia tolterodyną były oceniane u pacjentów, którzy byli badani metodą urodynamiczną przy rozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parć naglących) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parć naglących). W obrębie każdej grupy pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub grupy otrzymującej placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową naglącego parcia na mocz.
Działanie kliniczne tolterodyny na odstęp QT badano na podstawie badań EKG wykonanych u ponad chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się w sposób istotny między grupą otrzymującą placebo i grupą leczoną.
Działanie tolterodyny na wydłużenie odstępu QT dodatkowo badano u 48 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Ochotnikom podawano tolterodynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po jednej godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QT średnio o 5 i 11,8 ms, dla dawek tolterodyny wynoszących, odpowiednio w przypadku dawek tolterodyny 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms w przypadku moksyfloksacyny (400 mg), którą zastosowano jako aktywny, wewnętrzny czynnik kontrolujący. Model farmakokinetyczny i (lub) farmakodynamiczny pozwolił na oszacowanie, że wydłużenie odstępu QTc u pacjentów wolno metabolizujących (pozbawionych CYP2D6) leczonych tolterodyną w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u pacjentów szybko metabolizujących, którym podawano dawki wynoszące 4 mg dwa razy na dobę. Przy zastosowaniu obu dawek, u żadnego z uczestników badania, niezależnie od ich profilu metabolicznego, nie doszło do wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 ms lub jego wydłużenia o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej. Dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej największej ekspozycji (C max ) uzyskanej po podaniu największej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci kapsułek o powolnym uwalnianiu.
Dzieci
Nie ustalono skuteczności stosowania leku u dzieci. Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni, randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badania fazy III, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Badaniu poddano 710 dzieci (tolterodynę zastosowano u 486 pacjentów, placebo u 224) w wieku od 5 do 10 lat z objawami nietrzymania moczu z powodu parć naglących i częstomoczu. W żadnym z badań nie zaobserwowano istotnej różnicy między obiema grupami w zakresie zmiany liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień, w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne charakterystyczne dla tej postaci farmaceutycznej:
Tolterodyna wchłania się szybko. Zarówno tolterodyna, jak jej metabolit 5 - hydroksymetylowy osiąga maksymalne stężenie w surowicy po 1-3 godzinach od podania dawki. Okres półtrwania tolterodyny po podaniu w postaci tabletki wynosi od 2 do 3 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około uzyskuje się w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia podawania leku. Pokarm nie wywiera wpływu na dostępność niezwiązanej tolterodyny oraz jej aktywnego metabolitu 5- hydroksymetylowego u osób intensywnie metabolizujących, pomimo tego, że stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy zażywa się ją z posiłkiem. Podobnie, nie należy także oczekiwać klinicznie istotnych zmian u osób słabo metabolizujących tolterodynę.
Wchłanianie:
Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie, w którym uczestniczy CYP2D6, co prowadzi do powstawania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania metabolicznego.
Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, które stanowią większość pacjentów oraz 65% u osób słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6).
Dystrybucja:
Tolterodyna i jej metabolit 5 - hydroksymetylowy wiążą się przede wszystkim z orozomukoidem. Frakcje niezwiązane stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi
Eliminacja:
Tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę po podaniu doustnym. W głównym szlaku metabolicznym pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6, a w wyniku powstaje metabolit 5- hydroksymetylowy. W wyniku dalszego metabolizmu powstaje kwas 5-karboksylowy i N- dealkilowane metabolity kwasu 5-karboksylowego, które stanowią, odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna podgrupa populacji (około 7%) nie ma aktywności CYP2D6. Stwierdzono, że szlakiem metabolicznym u tych osób (słabo metabolizujących) jest dealkilacja z udziałem izoenzymu CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby intensywnie metabolizujące. Całkowity klirens tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/h. U osób słabo metabolizujących zmniejszony klirens prowadzi do znacznie większych stężeń tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego.
Metabolit 5-hydroksymetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną i ma takie samo działanie jak tolterodyna. Ze względu na różnice w profilu wiązania się z białkami pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u osób słabo metabolizujących jest zbliżona do skojarzonej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5-hydroksymetylowy u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2D6, otrzymujących taką samą dawkę leku. Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są zbliżone, niezależnie od fenotypu.
Badania radioaktywności po podaniu [ 14 C]-tolterodyny wskazują, że jest ona wydalana w około 77% z moczem i 17% z kałem. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego produktu leczniczego, zaś około 4% w postaci metabolitu 5-hydroksymetylowego. Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu metabolit dealkilowany stanowią odpowiednio około 51% i 29% leku wydalanego z moczem.
Farmakokinetyka leku jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych.
Zaburzenia czynności wątroby:
Zaburzenia czynności wątroby: Wykazano, że ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5- hydroksymetylowy jest około 2-krotnie większa u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: Średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5- hydroksymetylowy jest 2-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min). U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było wyraźnie zwiększone (do 12 razy). Znaczenie kliniczne zwiększonej ekspozycji na te metabolity jest nieznane. Brak danych dotyczących zaburzeń czynności nerek o charakterze łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 4.2 i 4.4).
Dzieci:
Działanie danej dawki substancji czynnej (w mg) jest podobne u młodzieży i pacjentów dorosłych. Średnia ekspozycja na daną dawkę (w mg) substancji czynnej, jest w przybliżeniu dwa razy większa u dzieci w wieku od 5 do 10 lat niż u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Badania wpływu na układ i czynności rozrodcze przeprowadzono na myszach i królikach.
U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność ani czynność układu rozrodczego. Tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone przy stężeniu w osoczu (C max
U królików nie zaobserwowano powstawania wad wrodzonych, lecz badania były prowadzone przy stężeniu w osoczu (C max lub
Tolterodyna, podobnie jak jej aktywne ludzkie metabolity wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) w psich włóknach Purkinjego (stężenie 14-75 razy większe od stężenia terapeutycznego) oraz blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach genu hERG (stężenie 0,5-26,1 razy większe od stężenia terapeutycznego). U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów powstających u ludzi zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (stężenie 3,1-61,0 razy większe od stężenia terapeutycznego). Znaczenie kliniczne tych wyników jest jeszcze nieznane.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń:
Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna
Otoczka:
Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 8000 Talk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/PVDC/Aluminium
Wielkości opakowań:
Dostępne są następujące wielkości opakowań tabletek powlekanych Ranolteril 1 mg i Ranolteril 2 mg:
Blistry zawierające: 14 tabletek (1 blister po 14 tabletek) 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek) 28 tabletek (2 blistry po 14 tabletek) 30 tabletek (3 blistry po 10 lub 2 blistry po 15 tabletek) 56 tabletek (4 blistry po 14 tabletek) 60 tabletek (6 blistrów po 10 lub 4 blistry po 15 tabletek) 90 tabletek (9 blistrów po 10 lub 6 blistrów po 15 tabletek)
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
16421, 16422
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA04.03.2010/04.05.2015
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO10.02.2022