Irinotecan medac

pal (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Irinotecan medac, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Chlorowodorek irynotekanu trójwodny
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Irinotecan medac i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Irinotecan medac

3. Jak stosować lek Irinotecan medac

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Irinotecan medac

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Irinotecan medac i w jakim celu się go stosuje

Lek Irinotecan medac należy do grupy leków cytostatycznych (leki przeciwnowotworowe).
Lek Irinotecan medac można stosować samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu nowotworów. Lek w skojarzeniu z innymi lekami można stosować do leczenia zaawansowanego stadium raka jelita grubego (okrężnicy lub odbytu).
Lekarz może zastosować lek Irinotecan medac w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) i z bewacyzumabem w celu leczenia raka jelita grubego (okrężnicy lub odbytu).
Lekarz może zastosować lek Irinotecan medac w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu w celu leczenia raka okrężnicy i odbytu.
Lekarz może zastosować lek Irinotecan medac w skojarzeniu z cetuksymabem w celu leczenia specyficznego rodzaju raka jelita grubego (z genem KRAS typu dzikiego, ang. wild-type), którego komórki wykazują ekspresję białka o nazwie EGFR.
Aby uzyskać dalsze informacje dotyczące choroby, należy zwrócić się do lekarza.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Irinotecan medac

Kiedy nie stosować leku Irinotecan medac • jeśli pacjent ma uczulenie na chlorowodorek irynotekanu trójwodny lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). • jeśli u pacjenta występuje jakakolwiek inna choroba jelit lub wystąpiła w przeszłości niedrożność jelit. • jeśli pacjentka karmi piersią. • jeśli u pacjenta stwierdzono podwyższony poziom bilirubiny we krwi (produktu rozpadu hemoglobiny, barwnika krwi). • jeśli u pacjenta występują zaburzenia komórek krwi (niewydolność szpiku kostnego). • jeśli ogólny stan zdrowia pacjenta jest zły (ocena według międzynarodowego standardu).
pal (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 • jeśli pacjent stosuje ziołowe środki lecznicze zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).
Dodatkowe informacje dotyczące przeciwwskazań dla 5-fluorouracylu/kwasu folinowego (5-FU/FA), kapecytabiny, cetuksymabu lub bewacyzumabu, stosowanych w terapii skojarzonej z lekiem Irinotecan medac, znajdują się w materiałach informacyjnych dla tych leków.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan medac należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
Lek przeznaczony jest wyłącznie dla osób dorosłych. Jeśli lek został przepisany do stosowania u dziecka, należy skonsultować się z lekarzem. Należy także zachować szczególną ostrożność stosując lek u pacjentów w podeszłym wieku.
Lek Irinotecan medac jako lek przeciwnowotworowy jest podawany pacjentowi na specjalnym oddziale szpitalnym, pod nadzorem lekarza mającego kwalifikacje w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Personel oddziału wyjaśni pacjentowi, na co należy zwrócić szczególną uwagę w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. Niniejsza ulotka może pomóc pacjentowi w zapamiętaniu tych informacji.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan medac w terapii skojarzonej z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA), kapecytabiną, cetuksymabem lub bewacyzumabem, powinien również przeczytać ulotki informacyjne dołączone do tych leków.
W trakcie podawania leku Irinotecan medac (30 – 90 minut) oraz do 24 godzin po jego podaniu u pacjenta mogą wystąpić następujące oznaki i objawy: • Biegunka • Pocenie się • Bóle brzucha • Zaburzenia wzroku • Nadmiar wydzielanej śliny w ustach
Określenie medyczne powyższych działań niepożądanych to „ostry zespół cholinergiczny”, który leczony jest atropiną. Jeśli wystąpią którekolwiek z powyższych działań niepożądanych, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, który zastosuje niezbędne leczenie.
W okresie pomiędzy kolejnymi podaniami leku Irinotecan medac u pacjenta mogą wystąpić różne działania niepożądane, które mogą być poważne i wymagać natychmiastowego leczenia oraz uważnego nadzoru. Należą do nich:
Biegunka Biegunka, która rozpocznie się po 24 godzinach od podania leku Irinotecan medac („biegunka opóźniona”) może być niebezpieczna. Występuje ona często po około 5 dniach od podania leku. Biegunkę należy natychmiast leczyć i uważnie nadzorować jej przebieg. Natychmiast po pojawieniu się pierwszych płynnych stolców należy:

1. Przyjąć wszelkie leki przeciwbiegunkowe przepisane przez lekarza, ściśle według zaleceń.

Leczenia nie wolno zmieniać bez porozumienia z lekarzem. Zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid (4 mg przy pierwszej dawce, a następnie 2 mg co ostatnim płynnym stolcu. Zalecanej dawki loperamidu nie wolno przyjmować dłużej niż przez

2. Należy natychmiast zacząć pić duże ilości wody i płynów nawadniających (np. woda, woda

sodowa, napoje gazowane, zupy lub doustne środki uzupełniające niedobór płynów ustrojowych).
pal (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020

3. O biegunce należy niezwłocznie poinformować lekarza nadzorującego leczenie. Jeśli lekarz jest

niedostępny, należy skontaktować się z oddziałem szpitala nadzorującym terapię lekiem Irinotecan medac. Jest bardzo ważne, aby powiadomić lekarza lub szpital o biegunce.
Hospitalizacja w leczeniu biegunki zalecana jest jeżeli: • biegunce towarzyszy gorączka (ponad 38ºC) • ciężka biegunka (oraz wymioty) powodują utratę wody z organizmu wymagającą nawadniania dożylnego • biegunka nie ustępuje po 48 godzinach od rozpoczęcia jej leczenia
Uwaga! Nie należy przyjmować leków na biegunkę poza tymi przepisanymi przez lekarza oraz wymienionymi powyżej płynami. Należy stosować się do zaleceń lekarza. Leków przeciwbiegunkowych nie należy przyjmować zapobiegawczo, nawet jeżeli biegunka opóźniona występowała u pacjenta podczas poprzednich cyklów terapii.
Gorączka Jeśli temperatura ciała pacjenta przekroczy 38ºC może to oznaczać, że wystąpiła infekcja, zwłaszcza jeśli towarzyszy temu biegunka. Jeśli u pacjenta wystąpi gorączka (ponad 38ºC) należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub oddziałem szpitala nadzorującym terapię, w celu otrzymania niezbędnego leczenia.
Nudności i wymioty Jeśli wystąpią u pacjenta nudności i (lub) wymioty, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub oddziałem szpitala nadzorującym terapię.
Neutropenia Lek Irinotecan medac może powodować obniżenie liczby pewnego typu białych krwinek, które pełnią istotną rolę w zwalczaniu zakażeń. Takie zdarzenie nazywane jest neutropenią. Neutropenia często występuje podczas leczenia lekiem Irinotecan medac i jest odwracalna. Lekarz nadzorujący terapię powinien zapewnić pacjentowi systematyczne badania krwi, aby monitorować liczbę tych białych krwinek. Neutropenia jest poważną chorobą, która powinna być natychmiastowo leczona i uważnie monitorowana.
Trudności z oddychaniem Jeśli wystąpią u pacjenta jakiekolwiek trudności z oddychaniem należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem terapii lekiem Irinotecan medac oraz przed każdym następnym cyklem, lekarz nadzorujący terapię będzie monitorował czynność wątroby pacjenta (za pomocą badań krwi).
Zaburzenia czynności nerek Ponieważ lek ten nie był dotąd testowany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjent powinien zgłosić lekarzowi swoje ewentualne problemy z nerkami.
Przypadkowe wstrzyknięcie poza naczynie krwionośne (wynaczynienie) W sytuacji przypadkowego wstrzyknięcia poza naczynie krwionośne, miejsce infuzji należy monitorować w kierunku oznak zapalenia. Lekarz może przepłukać miejsce podania oraz przyłożyć lód.
Problemy z sercem Obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego (bolesna choroba serca spowodowana brakiem przepływu krwi do serca) po terapii lekiem Irinotecan medac. Lekarz będzie ściśle monitorował pacjentów, którzy cierpią na choroby serca, są obarczeni czynnikami ryzyka wystąpienia choroby serca lub którzy otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe w przeszłości. Należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich możliwych do zmodyfikowania czynników ryzyka
pal (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 wystąpienia problemów z sercem (np. palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i wysokie stężenie tłuszczy we krwi).
Zakażenia Pacjenci w trakcie leczenia lekiem Irinotecan medac mogą być narażeni na wystąpienie poważnego zakażenia lub obniżonej odpowiedzi na szczepionkę. Lekarz będzie starał się unikać podawania szczepień w trakcie terapii lekiem Irinotecan medac. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.
Jeśli jeden lub więcej ze wspomnianych objawów niepożądanych wystąpi u pacjenta po powrocie ze szpitala do domu, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub oddziałem szpitala nadzorującym terapię lekiem Irinotecan medac.
Lek Irinotecan medac a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Dotyczy to również ziołowych preparatów leczniczych.
Leki o których wiadomo, że mają wpływ na skutki leczenia lekiem Irinotecan medac lub odwrotnie: • ketokonazol (stosowany w leczeniu infekcji grzybiczych) • ryfampicyna (stosowana w leczeniu gruźlicy) • karbamazepina, fenobarbital oraz fenytoina (leki stosowane w leczeniu epilepsji) • atazanawir (stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV) • leki przeciwzakrzepowe (leki zapobiegające powstawaniu skrzepów krwi) • szczepionka na żółtą febrę i inne szczepionki żywe. Pacjent powinien poinformować lekarza, jeśli otrzymał lub ma otrzymać jakieś szczepionki. • cyklosporyna i takrolimus (stosowane do tłumienia odpowiedzi układu immunologicznego) • w trakcie terapii lekiem Irinotecan medac oraz w okresach pomiędzy cyklami terapii nie należy używać preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), ponieważ może on zmniejszyć skuteczność irynotekanu.
Jeśli pacjent wymaga leczenia chirurgicznego, powinien poinformować lekarza przeprowadzającego operację lub anestezjologa o stosowaniu tego preparatu, ponieważ może on wpłynąć na skuteczność niektórych leków stosowanych w trakcie zabiegu chirurgicznego.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Leku Irinotecan medac nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka lub jej partner leczeni są lekiem Irinotecan medac, powinni stosować środki zapobiegające zajściu w ciążę w okresie leczenia oraz przez trzy miesiące po jego zakończeniu. Jednocześnie, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie terapii powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza.
Karmienie piersią Należy przerwać karmienie piersią na czas terapii lekiem Irinotecan medac.
Wpływ na płodność Nie ma żadnych danych dotyczących ludzi na temat wpływu irynotekanu na płodność. U leczonych zwierząt płodność potomstwa była obniżona. Pacjentki, które planują zajść w ciążę i pacjenci, którzy chcą zostać ojcami, powinni skonsultować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W niektórych wypadkach lek Irinotecan medac może powodować działania niepożądane, które wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługę maszyn i urządzeń mechanicznych. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.
pal (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Podczas pierwszych 24 godzin po podaniu leku Irinotecan medac u pacjenta mogą wystąpić zawroty głowy oraz zaburzenia wzroku. Jeśli wystąpią takie objawy nie należy prowadzić pojazdów, ani obsługiwać maszyn lub urządzeń mechanicznych w ruchu.
Lek Irinotecan medac zawiera sorbitol Sorbitol jest źrodłem fruktozy. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta (lub jego dziecka) dziedziczną nietolerancję fruktozy, rzadką chorobę genetyczną, pacjent (lub jego dziecko) nie może przyjmować tego leku. U pacjentow z dziedziczną nietolerancją fruktozy organizm nie rozkłada fruktozy zawartej w tym leku, co może spowodować ciężkie działania niepożądane.
Należy poinformować lekarza przed przyjęciem tego leku o tym, że pacjent (lub jego dziecko) ma dziedziczną nietolerancję fruktozy lub jeżeli dziecko pacjenta nie powinno przyjmować dłużej słodkich pokarmow lub napojow z powodu nudności, wymiotow lub nieprzyjemnych działań niepożądanych, tj. wzdęcia, skurcze żołądka lub biegunka.
Lek Irinotecan medac zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Irinotecan medac

Lek przeznaczony jest wyłącznie dla osób dorosłych. Lek Irinotecan medac podawany jest wyłącznie przez lekarzy lub pielęgniarki mających doświadczenie w stosowaniu chemioterapii.
Lek Irinotecan medac podawany jest w infuzji dożylnej trwającej od 30 do 90 minut. Dawka leku Irinotecan medac zależy od wieku, wzrostu, wagi i ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Dawka zależy także od innych leków przyjmowanych przez pacjenta w leczeniu nowotworu. Lekarz wyliczy powierzchnię ciała w metrach kwadratowych (m²) na podstawie wzrostu i masy ciała pacjenta.
• Jeśli pacjent był wcześniej leczony preparatem 5-fluorouracil, to zwykle otrzyma leczenie tylko samym lekiem Irinotecan medac, poczynając od dawki 350 mg/m² raz na trzy tygodnie.
• Jeśli pacjent nie był wcześniej leczony chemioterapią, to zwykle otrzyma dawkę leku Irinotecan medac 180 mg/m² raz na dwa tygodnie, a następnie kwas folinowy i 5-fluorouracyl.
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan medac w skojarzeniu z cetuksymabem, wtedy leku Irinotecan medac nie należy podawać wcześniej niż po godzinie od zakończenia infuzji cetuksymabu. Należy stosować się do zaleceń lekarza dotyczących aktualnego leczenia.
Lekarz może dostosować powyższe dawki do stanu zdrowia pacjenta oraz występujących działań niepożądanych.
Liczba infuzji, jakie otrzyma pacjent, będzie zależała od odpowiedzi pacjenta na leczenie. Lekarz prowadzący omówi tę kwestię z pacjentem.
Podczas stosowania leku Irinotecan medac i/lub innych podobnych leków pacjent będzie poddawany systematycznym badaniom krwi w celu monitorowania leczenia oraz zapobiegania występowaniu działań niepożądanych.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Irinotecan medac Jeśli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Irinotecan medac, mogą wystąpić bardziej dotkliwe działania niepożądane. Pacjentowi zostanie zapewniona możliwie najlepsza opieka w zapobieganiu odwodnienia z powodu biegunki oraz leczeniu występujących zakażeń. Jeśli pacjent uważa, że otrzymał dawkę większą niż zalecana, powinien skontaktować się z lekarzem.

pal (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz prowadzący leczenie poinformuje pacjenta o działaniach niepożądanych oraz wyjaśni potencjalne ryzyko i korzyści związane z leczeniem.
Niektóre działania niepożądane wymagają natychmiastowego leczenia. Należą do nich: • Biegunka • Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (rodzaj białych krwinek, które pełnią istotną rolę w zwalczaniu infekcji) • Gorączka • Nudności i wymioty • Trudności z oddychaniem (możliwy objaw ciężkiej reakcji alergicznej)
Jeśli wystąpią którekolwiek z powyższych działań niepożądanych, należy uważnie przeczytać informacje zawarte w punkcie „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.
Inne działania niepożądane:
Bardzo częste: mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób • Zaburzenia krwi takie jak neutropenia, czyli zbyt niska liczba granulocytów obojętnochłonnych (rodzaj białych komórek krwi) oraz anemia, czyli spadek ilości hemoglobiny we krwi • W terapii skojarzonej, obniżenie liczby płytek krwi (trombocytopenia) powodująca sińce, skłonność do krwawień oraz nadmierne krwawienie • Opóźniona ciężka biegunka • W monoterapii, gorączka • W monoterapii, infekcje • W monoterapii, ciężkie mdłości i wymioty • Utrata włosów (włosy odrastają po zakończeniu leczenia) • W terapii skojarzonej, przemijający, niewielki lub umiarkowany wzrost poziomu enzymów wątrobowych w surowicy (np. transaminazy, fosfatazy zasadowej) lub bilirubiny (produktu rozpadu hemoglobiny, barwnika krwi)
Częste: mogą wystąpić u 1 na 10 osób • Ciężki, przemijający, ostry zespół cholinergiczny: główne objawy to wczesna biegunka oraz zespół wielu innych objawów, takich jak bóle brzucha; zaczerwienienie, ból, swędzenie lub łzawienie oczu (zapalenie spojówek); katar (nieżyt nosa); niedociśnienie; zaczerwienienie spowodowane rozszerzeniem naczyń krwionośnych; pocenie się i dreszcze; złe ogólne samopoczucie; zawroty głowy; zaburzenia wzroku, zwężenie źrenic; łzawienie oczu i nadmierne ślinienie się, pojawiające się w ciągu 24 godzin od podania pierwszej infuzji leku Irinotecan medac. • W monoterapii, obniżenie liczby płytek krwi (trombocytopenia) powodująca sińce, skłonność do krwawień oraz nadmierne krwawienie • W terapii skojarzonej, gorączka • W terapii skojarzonej, infekcje • W trzech przypadkach, infekcje związane z poważnym spadkiem liczby niektórych białych krwinek (neutropenia) doprowadziły do śmierci • W terapii skojarzonej, ciężkie mdłości i wymioty • Gorączka związana z poważnym spadkiem liczby niektórych białych krwinek (neutropenia z gorączką) • Utrata wody z organizmu (odwodnienie), zwykle związana z biegunką i/lub wymiotami • Zaparcie • Osłabienie (astenia)
pal (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 • Przemijający, niewielki lub umiarkowany wzrost poziomu kreatyniny we krwi • W monoterapii, przemijający, niewielki lub umiarkowany wzrost poziomu enzymów wątrobowych w surowicy (np. transaminazy, fosfatazy zasadowej) lub bilirubiny • W terapii skojarzonej, przemijający, wyraźny (3 stopnia) wzrost poziomu bilirubiny w surowicy
Niezbyt częste: mogą wystąpić u 1 na 100 osób • Niewielkie reakcje alergiczne – wysypka, w tym zaczerwienienie i swędzenie skóry, pokrzywka, zapalenie spojówek, nieżyt nosa • Niewielkie reakcje skórne • Niewielkie reakcje wokół miejsca infuzji • Choroba płuc objawiająca się uczuciem duszności, suchym kaszlem i trzeszczeniami wdechowymi (śródmiąższowe zapalenie płuc) oraz wczesnymi objawami, takimi jak trudności z oddychaniem • Częściowa lub całkowita niedrożność jelit (ileus), krwawienie z żołądka i jelit • Stan zapalny jelit, powodujący bóle brzucha i/lub biegunkę (choroba zwana rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy) • Niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność sercowo-krążeniowa spowodowane odwodnieniem związanym z biegunką i (lub) wymiotami lub u pacjentów z posocznicą
Rzadkie: mogą wystąpić u 1 na 1000 osób • Ciężkie reakcje alergiczne (reakcja anafilaktyczna/anafilaktoidalna), w tym obrzęk dłoni, stóp, kostek, twarzy, jamy ustnej, ust lub gardła, które mogą prowadzić do trudności w przełykaniu lub skrajnych trudności z oddychaniem • Skurcze i drętwienie mięśni (parestezje) • Stan zapalny jelita grubego, powodujący bóle brzucha (zapalenie okrężnicy, w tym zapalenie jelita ślepego, niedokrwienne lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) • Perforacja jelita; utrata apetytu; bóle brzucha; stany zapalne błon śluzowych • Stany zapalne trzustki, bezobjawowe lub z objawami (głównie bóle brzucha) • Wysokie ciśnienie krwi w trakcie i po podawaniu leku • Niski poziom potasu i sodu we krwi, związany głównie z biegunką i wymiotami
Bardzo rzadkie: mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób • Przemijające zaburzenia mowy • Wzrost poziomu niektórych enzymów rozkładających cukry (amylaza) i tłuszcze (lipaza)
Nieznane: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych • Jeden przypadek zmniejszonej liczby płytek krwi, spowodowany wystąpieniem przeciwciał przeciw płytkom • Zespół rozpadu guza (kombinacja zaburzeń metablicznych wynikających ze śmierci bardzo dużej ilości komórek nowotworowych; reakcja ta może stanowić zagrożenie życia pacjenta i może obejmować objawy takie jak nudności, wymioty, ostrą niewydolność nerek, napady drgawkowe lub nieregularne bicie serca) • Stłuszczenie wątroby i stłuszczeniowe zapalenie wątroby • Zakażenia grzybicze • Zakażenia wirusowe
Jeśli pacjent otrzymuje lek Irinotecan medac w terapii skojarzonej z cetuksymabem, niektóre działania niepożądane mogą pojawić się w związku z przyjmowaniem tych dwóch leków. Do takich skutków ubocznych należy trądzikopodobna wysypka. Należy zatem koniecznie przeczytać ulotkę dołączoną do opakowania preparatu cetuksymab.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
pal (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: 22 49-21-301, Faks: 22 49-21-309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Irinotecan medac

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce i na opakowaniu kartonowym po określeniu „Termin ważności”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Lek przeznaczony wyłącznie do użytku jednorazowego.
Po rozcieńczeniu koncentratu do infuzji, roztwór może być przechowywany przez 6 godzin w temperaturze pokojowej (15 ºC – 25º C) lub przez 24 godziny w lodówce (2 ºC – 8 ºC).
Nie stosować leku Irinotecan medac, jeśli we fiolce lub po rozcieńczeniu koncentratu zauważy się jakikolwiek osad.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Irinotecan medac • Substancją czynną leku jest chlorowodorek irynotekanu trójwodny. Jeden mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Jedna fiolka z 2 ml leku zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (40 mg/2 ml). Jedna fiolka z 5 ml leku zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (100 mg/5 ml). Jedna fiolka z 15 ml leku zawiera 300 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (300 mg/15 ml). Jedna fiolka z 25 ml leku zawiera 500 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (500 mg/25 ml). Jedna fiolka z 50 ml leku zawiera 1000 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (1000 mg/50 ml). • Pozostałe składniki leku to sorbitol (E 420), kwas mlekowy, sodu wodorotlenek (do ustalenia pH 3,5) i woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Irinotecan medac i co zawiera opakowanie Lek Irinotecan medac 20 mg/ml koncentrat to sporządzania roztworu do infuzji jest przezroczystym, żółtym roztworem.
Irinotecan medac 40 mg: Jedna fiolka zawierająca 2 ml. Irinotecan medac 100 mg: Jedna fiolka zawierająca 5 ml. Irinotecan medac 300 mg: Jedna fiolka zawierająca 15 ml. Irinotecan medac 500 mg: Jedna fiolka zawierająca 25 ml.
pal (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Irinotecan medac 1000 mg: Jedna fiolka zawierająca 50 ml.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 D-22880 Wedel Niemcy

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Finlandia, Polska, Republika Słowacka: Irinotecan medac
Francja: IRINOTECAN MEDAC
Niemcy: Irinomedac
Wielka Brytania: Irinotecan Hydrochloride medac
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 2020-03-26.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Instrukcja dotycząca użytkowania, przygotowania do stosowania oraz usuwania pozostałości produktu Irinotecan medac koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Użytkowanie Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, lek Irinotecan medac należy sporządzać i przechowywać z zachowaniem szczególnych środków ostrożności. Wymagane jest używanie ochronnych okularów, masek i rękawiczek.
Jeżeli Irinotecan medac koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji lub przygotowany roztwór do infuzji dostanie się przypadkowo na skórę, należy go natychmiast dokładnie zmyć wodą z mydłem. Jeżeli Irinotecan medac koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji lub przygotowany roztwór do infuzji dostanie się na błony śluzowe, należy je natychmiast przepłukać wodą.
Przygotowanie roztworu do wlewu dożylnego Podobnie jak inne produkty lecznicze wstrzykiwane dożylnie, roztwór do infuzji leku Irinotecan medac należy przygotowywać w warunkach aseptycznych.
W przypadku pojawienia się osadu we fiolce z roztworem lub roztworze po rozcieńczeniu, preparat należy usunąć zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi środków cytotoksycznych.

pal (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 W aseptycznych warunkach, przy użyciu kalibrowanej strzykawki pobrać z fiolki wymaganą ilość leku Irinotecan medac, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml lub butelki infuzyjnej zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu bądź
Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji z irynotekanem należy podawać do żyły obwodowej lub głównej. Leku Irinotecan medac nie należy podawać w formie jednorazowej dawki dożylnej lub infuzji dożylnej w czasie krótszym niż 30 minut lub dłuższym niż 90 minut.
Po rozcieńczeniu w 0,9 % roztworze chlorku sodu lub 5 % roztworze glukozy, gotowy do użycia preparat wykazuje trwałość chemiczną i fizyczną maksymalnie przez 6 godzin w temperaturze pokojowej (około 25 ºC) w oświetlonym pomieszczeniu lub przez 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce (około 2 ºC – 8 ºC).
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po sporządzeniu. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas przechowywania gotowego roztworu i warunki poprzedzające jego zastosowanie spoczywa na użytkowniku. Zwykle roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 6 godzin w temperaturze pokojowej lub 24 godziny w temperaturze od 2 ºC do 8 ºC, chyba, że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Irinotecan medac, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.
Jedna fiolka z 2 ml leku zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (40 mg/2 ml). Jedna fiolka z 5 ml leku zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (100 mg/5 ml). Jedna fiolka z 15 ml leku zawiera 300 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (300 mg/15 ml). Jedna fiolka z 25 ml leku zawiera 500 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (500 mg/25 ml). Jedna fiolka z 50 ml leku zawiera 1000 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego (1000 mg/50 ml).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sorbitol (E 420) Lek zawiera 45 mg sorbitolu w każdej ml.
Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Przezroczysty, żółty roztwór
pH 3,0 – 3,8

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Lek Irinotecan medac jest stosowany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym stadium raka jelita grubego i odbytnicy
● w monoterapii, u pacjentów po niepowodzeniu terapii 5-fluorouracylem. ● w terapii skojarzonej z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym, u pacjentów nieleczonych uprzednio chemioterapią w zaawansowanym stadium choroby.
Lek Irinotecan medac w skojarzeniu z cetuksymabem jest stosowany w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego i odbytnicy, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem KRAS typu dzikiego (ang. wild-type), którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia choroby rozsianej lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu.
Lek Irinotecan medac w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest stosowany w leczeniu pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego lub odbytnicy.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Lek Irinotecan medac w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego i odbytnicy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Irynotekan należy podawać wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków, pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.
Lek przeznaczony wyłącznie dla osób dorosłych.
Dawkowanie
W monoterapii (u pacjentów wcześniej leczonych): Zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m² i jest podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut (patrz punkty 4.4 i 6.6).
W terapii skojarzonej (u pacjentów wcześniej nieleczonych): Bezpieczeństwo oraz skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania (patrz punkt 5.1).
Irynotekan plus 5-FU/FA w schemacie co dwa tygodnie: Zalecana dawka irynotekanu wynosi 180 mg/m² i jest podawana raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 90 minut, po którym podaje się we wlewie kwas folinowy oraz 5-fluorouracyl.
Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania stosowanego równocześnie cetuksymabu można znaleźć w informacji dołączonej do tego produktu leczniczego. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu jaka była podana w ostatnim cyklu poprzedniego schematu leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie należy podawać wcześniej niż po godzinie od zakończenia wlewu cetuksymabu.
Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego dla bewacyzumabu.
Modyfikacje dawki
Irynotekan należy podawać po odpowiednim zmniejszeniu się wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali toksyczności NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki spowodowanej podawaniem leku.
Dawkę irynotekanu i 5-FU w kolejnym wlewie należy zmniejszyć i dostosować do stopnia działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie należy opóźnić o 1 lub 2 tygodnie, aby mogły ustąpić działania niepożądane spowodowane podawaniem leku.
Dawkę irynotekanu i (lub) 5-FU należy zmniejszyć o 15 – 20 % w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych:
● Toksyczność hematologiczna (neutropenia 4. stopnia, gorączka neutropeniczna [neutropenia

3. – 4. stopnia oraz gorączka 2. – 4. stopnia], trombocytopenia i leukopenia [4. stopnia]).

● Toksyczność niehematologiczna (3. – 4. stopnia).
Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem zgodnych z informacją dołączoną do tego produktu leczniczego.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 W przypadku podawania bewacyzumabu w terapii skojarzonej irynotekan/5-FU/FA, należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania zawartych w charakterystyce produktu leczniczego dla bewacyzumabu.
W przypadku podawania w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej zalecane jest zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² pc. dwa razy na dobę zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego dla kapecytabiny. Należy również zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawki w schemacie dawkowania skojarzonego, zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego dla kapecytabiny.
Czas trwania leczenia
Leczenie irynotekanem należy kontynuować do wystąpienia progresji procesu chorobowego lub niedopuszczalnej toksyczności.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W monoterapii: Dawkę początkową irynotekanu należy dostosować do poziomu bilirubiny we krwi (do 3-krotnej wartości górnej granicy normy [GGN]) u pacjentów w stanie ogólnym ≤ 2 według klasyfikacji WHO. U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym powyżej 50 %, klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), dlatego ryzyko uszkodzenia krwi jest większe. Z tego względu, w tej grupie pacjentów zaleca się wykonywanie raz w tygodniu pełnej morfologii krwi.
● U pacjentów ze stężeniem bilirubiny 1,5-krotnie większym niż GGN, zalecana dawka irynotekanu wynosi 350 mg/m².
● U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż GGN, zalecana dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m².
● Pacjenci ze stężeniem bilirubiny ponad 3-krotnie większym niż GGN nie powinny być leczeni irynotekanem (patrz punkt 4.3 i 4.4).
W terapii skojarzonej: Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami wątroby leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań klinicznych w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych irynotekanu u pacjentów w podeszłym wieku. Jednak, w związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów w tej grupie pacjentów, dawkę leku należy dobierać szczególnie ostrożnie. Ta grupa pacjentów wymaga szczególnie intensywnego nadzoru (patrz punkt 4.4).
Sposób podawania Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji z irynotekanem należy podawać do żyły obwodowej lub głównej.
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020

4.3 Przeciwwskazania

● Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
● Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4).
● Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
● Stężenie bilirubiny większe niż 3-krotna wartość GGN (patrz punkt 4.4).
● Ciężka niewydolność szpiku kostnego.
● Stan sprawności według klasyfikacji WHO > 2.
● Równoczesne stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).
Dodatkowe informacje dotyczące przeciwwskazań dla cetuksymabu lub bewacyzumabu, znajdują się w materiałach informacyjnych dla tych produktów leczniczych.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość zdarzeń niepożądanych, irynotekan może być stosowany jedynie, gdy przewidywane korzyści leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem terapeutycznym w następujących przypadkach:
● U pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, zwłaszcza tych, których stan sprawności według klasyfikacji WHO = 2.
● W rzadkich przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjent nie będzie w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego, w połączeniu z przyjmowaniem dużych ilości płynów w razie opóźnionej biegunki). W przypadku tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.
W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie leczenia: 1 dawka co trzy tygodnie. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza obserwacja lub u osób szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania: 1 dawka co tydzień (patrz punkt 5.1).
Opóźniona biegunka
Należy poinformować pacjentów o istniejącym ryzyku, że po ponad 24 godzinach od podania irynotekanu, lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego kursu terapii, może wystąpić opóźniona biegunka. W monoterapii pierwszy płynny stolec występował przeciętnie w 5 dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i szybko rozpocząć właściwe leczenie.
Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha/miednicy, pacjenci z podwyższoną wyjściowo leukocytozą, chorzy w stanie sprawności według klasyfikacji WHO ≥ 2, oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, zwłaszcza gdy jednocześnie występuje neutropenia.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających sole mineralne i natychmiast rozpocząć odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Leczenie przeciwbiegunkowe powinno zostać przepisane przez oddział szpitalny, w którym irynotekan został podany. Po wypisaniu ze szpitala, pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane produkty lecznicze, aby w razie wystąpienia biegunki natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan o wystąpieniu biegunki.
Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe polega na podawaniu dużych dawek loperamidu (pierwsza dawka 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować bez jakichkolwiek zmian przez 12 godzin po ostatnim wystąpieniu płynnego stolca. W żadnym razie nie powinno się stosować loperamidu dłużej niż przez 48 godzin, z uwagi na niebezpieczeństwo niedrożności porażennej jelit oraz nie krócej niż przez 12 godzin.
Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego, profilaktycznie powinno się stosować antybiotyki o szerokim zakresie działania, zwłaszcza gdy biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofilów mniejsza niż 500 komórek/mm³).
Poza zastosowaniem antybiotyków, w leczeniu biegunki zaleca się hospitalizację w następujących przypadkach:
● Biegunka z towarzyszącą gorączką
● Biegunka stopnia ciężkiego (wymagająca dożylnego uzupełniania płynów)
● Biegunka utrzymująca się po 48 godzinach leczenia dużymi dawkami loperamidu
Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których opóźnione biegunki występowały w poprzednich cyklach leczenia.
U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2).
Hematologia
W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według skali NCI-CTI była znacznie wyższa u pacjentów, u których stosowano wcześniej napromienianie miednicy/jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiego napromieniania. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. i 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także znacznie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe niż 1,0 mg/dl.
W czasie leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie co tydzień pełnych kontrolnych badań morfologii krwi. Należy poinformować pacjentów o ryzyku neutropenii i znaczeniu wystąpienia gorączki. Neutropenia z gorączką (temperatura > 38°C i liczba neutrofilów ≤ 1000 komórek/mm³) wymaga pilnego leczenia szpitalnego za pomocą dożylnych antybiotyków o szerokim spektrum działania.
U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zalecane jest zmniejszenie dawki w kolejnych kursach leczenia (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać pełne badanie morfologii krwi.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Zaburzenia czynności wątroby
Badania parametrów czynności wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym cyklem terapii. Cotygodniowe badania morfologii krwi obwodowej zalecane są u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN, u których zmniejszony klirens irynotekanu (patrz punkt 5.2) zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej. Zalecenia dla pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN znajdują się w punkcie 4.3.
Nudności i wymioty
Profilaktyczne zastosowanie środków przeciwwymiotnych jest zalecane przed każdym podaniem irynotekanu. Nudności i wymioty obserwowane są często. Pacjenci, u których wystąpią wymioty związane z opóźnioną biegunką, powinni zostać jak najszybciej poddani leczeniu szpitalnemu.
Ostry zespół cholinergiczny
W razie wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka oraz inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak: pocenie się, bolesne skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne ślinienie się) należy, jeśli nie ma klinicznych przeciwwskazań (patrz punkt 4.8), podać podskórnie siarczan atropiny w dawce 0,25 mg. Takie objawy mogą pojawiać się w trakcie infuzji irynotekanu lub krótko po jej zakończeniu i uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania przy stosowaniu większych dawek irynotekanu. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów chorych na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.
Zaburzenia oddechowe
Śródmiąższowe zapalenie płuc manifestujące się jako zmiany naciekowe w płucach występuje rzadko podczas leczenia irynotekanem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może prowadzić do śmierci. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc są: stosowanie produktów leczniczych uszkadzających płuca, radioterapia oraz podawanie czynnika stymulującego rozwój kolonii (ang. colony stimulating factor, CSF). Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed leczeniem oraz podczas leczenia irynotekanem uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego.
Wynaczynienie
Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu.
Pacjenci w podeszłym wieku
W związku z częstszym występowaniem zaburzeń czynności narządów, a zwłaszcza zaburzeń czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy szczególnie ostrożnie dobierać dawkę (patrz punkt 4.2).
Pacjenci z przewlekłym, nieswoistym zapaleniem jelit i (lub) niedrożnością jelit
Irynotekanu nie należy podawać dopóki nie ustąpi u pacjenta niedrożność jelit (patrz punkt 4.3).

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w surowicy. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Stwierdzono także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza. Nie przeprowadzono dalszych badań w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Radioterapia
U pacjentów, którzy wcześniej otrzymali napromienianie miednicy/jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali napromienianie dużych powierzchni ciała (np. napromienianie > 25 % szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej populacji pacjentów może być konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia serca
Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8). W związku z powyższym należy ściśle monitorować pacjentów, dla których występują znane czynniki ryzyka. Należy również podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich możliwych do zmodyfikowania czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie i hiperlipidemia).
Zaburzenia naczyniowe
Rzadko z leczeniem irynotekanem wiązano incydenty zakrzepowo-zatorowe (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i zakrzepica zatorowa tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały liczne czynniki ryzyka.
Efekt immunosupresyjny i (lub) zwiększona podatność na zakażenia
Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku stosowania chemioterapeutyków, w tym irynotekanu, może prowadzić do wystąpienia poważnych lub prowadzących do zgonu zakażeń. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących irynotekan. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.
Substancje pomocnicze
Pacjenci z dziedziczna nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające sorbitol/fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci. Są one przeciwwskazane u tych dzieci, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych.
Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami z dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Inne
W sporadycznych przypadkach występowały: zaburzenia czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność krążenia u pacjentów odwodnionych na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy.
Należy stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).
Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami będącymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub z lekami indukującymi cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec), gdyż mogą one wpływać na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie można wykluczyć interakcji irynotekanu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo- mięśniowe. Irynotekan wykazuje aktywność antycholinoesterazy, a leki o takich właściwościach mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących substancjach czynnych zwiotczających mięśnie.
W kilku badaniach wykazano, że jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwdrgawkowych indukujących cytochrom CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) osłabia działanie irynotekanu, metabolitu irynotekanu SN-38 i glukuronidu SN-38 oraz zmniejsza efekt farmakodynamiczny. Te przeciwdrgawkowe produkty lecznicze powodowały zmniejszenie AUC SN-38 i glukuronidu SN-38 o ponad 50 %. Ponadto indukcja enzymów cytochromu P450 3A wpływała na nasilenie procesu glukuronidacji oraz procesu wydalania z żółcią, co może przyczyniać się do osłabienia działania irynotekanu oraz jego metabolitów.
Badanie wykazało, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do zmniejszenia AUC głównego metabolitu pochodnej kwasu amidowalerianowego (APC) o 87 % i zwiększenia AUC SN-38 o 109 %, w porównaniu z podaniem samego irynotekanu.
Należy zachować środki ostrożności u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze należące do inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub indukujące metabolizm substancji czynnej przez cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina). Jednoczesne stosowanie irynotekanu z lekami hamującymi lub indukującymi ten szlak metaboliczny może zmieniać metabolizm irynotekanu i dlatego powinno się tego unikać (patrz punkt 4.4).
W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n = 5), w którym stosowano jednocześnie irynotekan w dawce 350 mg/m² oraz dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg zaobserwowano zmniejszenie o 42 % stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w surowicy. Dlatego nie należy stosować irynotekanu razem z preparatami dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego w terapii skojarzonej, nie wpływa na parametry farmakokinetyczne irynotekanu.
Siarczan atazanawiru. Jednoczesne podawanie siarczanu atazanawiru, inhibitora CYP3A4 i UGT1A1 może zwiększyć układową ekspozycję na SN-38, czynny metabolit irynotekanu. Należy wziąć to pod uwagę przy jednoczesnym podawaniu tych produktów leczniczych.
Interakcje często występujące w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych
spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych często stosuje się leki przeciwzakrzepowe. Jeśli wskazane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych z grupy antagonistów witaminy K, konieczne jest częstsze monitorowanie wartości INR (Międzynarodowy współczynnik znormalizowany), ze względu na ich wąski indeks terapeutyczny, duże różnice indywidualne w krzepliwości krwi oraz możliwe interakcje między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi oraz chemioterapią przeciwnowotworową.
Jednoczesne stosowanie jest przeciwskazane z:  Szczepionką na żółtą febrę: ryzyko uogólnionej reakcji na szczepionkę prowadzące do zgonu.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane z:  Żywymi atenuowanymi szczepionkami (z wyjątkiem szczepionki na żółtą febrę): ryzyko choroby układowej mogącej prowadzić do śmierci (np. zakażenia). Ryzyko to wzrasta u pacjentów, którzy mają obniżoną odporność spowodowaną chorobą zasadniczą. Należy stosować szczepionkę inaktywowaną, jeśli taka jest dostępna (polio).  Fenytoiną: ryzyko nasilenia drgawek w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym spowodowanego substancjami cytotoksycznymi.
Jednoczesne stosowanie należy rozważyć z:  Cyklosporyną, takrolimusem: nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji
Nie ma dowodów wskazujących, że profil bezpieczeństwa irynotekanu zmienia się pod wpływem stosowania cetuksymabu i odwrotnie.
W jednym z badań, stwierdzono podobne stężenia irynotekanu u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną irynotekan/5-FU/FA oraz u pacjentów otrzymujących terapię irynotekan/5-FU/FA/bewacyzumab. Stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) analizowano w podgrupach pacjentów (około 30 osób w każdej badanej grupie). Stężenia SN-38 były wyższe średnio o 33 % u pacjentów otrzymujących terapię irynotekan/5-FU/FA w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących tę samą terapię bez bewacyzumabu. Ze względu na znaczne różnice między poszczególnymi pacjentami oraz ograniczoną liczebność badanych grup, nie można jednoznacznie stwierdzić, czy zaobserwowane zwiększone stężenia SN-38 były efektem stosowania bewacyzumabu. Stwierdzono nieznacznie częstsze występowanie działań niepożądanych: biegunki i leukopenii. Donoszono o częstszym zmniejszaniu dawki irynotekanu u pacjentów otrzymujących terapię irynotekan/5-FU/FA w skojarzeniu bewacyzumabem.
U pacjentów, u których podczas równoczesnego stosowania irynotekanu i bewacyzumabu wystąpi ciężka biegunka, leukopenia lub neutropenia, należy zmodyfikować dawkę irynotekanu, zgodnie z zaleceniami zamieszczonymi w punkcie 4.2.
Wyniki badania klinicznego dotyczącego interakcji między lekami nie wykazały żadnego znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i na jego aktywny metabolit SN-38. Nie wyklucza to jednak zwiększonej toksyczności spowodowanej ich właściwościami farmakologicznymi.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych lub istnieją tylko o graniczone dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym, w oparciu o badania na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, nie należy go stosować u kobiet w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania irynotekanu. Korzyści wynikające z leczenia należy rozważyć biorąc pod uwagę możliwe ryzyko dla płodu indywidualnie dla każdego przypadku (patrz punkt 4.3 i 4.4)
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do odpowiednio 1 miesiąca i 3 miesięcy po okresie leczenia.
Karmienie piersią W badaniach prowadzonych na samicach szczurów otrzymujących znakowany 14 C irynotekan, stwierdzono jego przenikanie do mleka. Nie wiadomo, czy irynotekan przenika do mleka ludzkiego. W związku z tym, z uwagi na potencjalne niebezpieczeństwo wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, irynotekan jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność Nie ma żadnych danych dotyczących ludzi na temat wpływu irynotekanu na płodność. U zwierząt potwierdzono szkodliwy wpływ irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3)

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia w ciągu 24 godzin od podania irynotekanu zawrotów głowy i zaburzeń widzenia oraz przestrzec ich przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn w razie wystąpienia tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane opisane poniżej odnoszą się do irynotekanu. Brak dowodów, by cetuksymab zmieniał profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas jednoczesnego stosowania z cetuksymabem dodatkowe, zgłoszone działania niepożądane były takie, jakich się spodziewano w związku z zastosowaniem cetuksymabu (m.in. wysypka trądzikopodobna u 88 % pacjentów). Informacje dotyczące działań niepożądanych stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem można znaleźć w charakterystykach produktów leczniczych.
Dane dotyczące działań niepożądanych w terapii skojarzonej z bewacyzumabem można znaleźć w charakterystyce produktu leczniczego dla bewacyzumabu.
Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii, obejmują: bardzo częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: zakrzepica i (lub) zator; częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego; częste, działania niepożądane 3. i

4. stopnia: neutropenia z gorączką. Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapecytabiny

można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do kapecytabiny w monoterapii, obejmują: częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia,
spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 zakrzepica i (lub) zator, nadciśnienie tętnicze oraz niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego. Pełne informacje o działaniach niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych odpowiednio dla kapecytabiny i bewacyzumabu.
Następujące działania niepożądane, które mają możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z wyników badań grupy 765 pacjentów otrzymujących lek w zalecanej dawce 5-FU/FA, w schemacie co 2 tygodnie w zalecanej dawce 180 mg/m². Najczęstsze (≥ 1/10) działania niepożądane ograniczające wielkość podawanej dawki irynotekanu to: opóźniona biegunka (występująca po ponad 24 godzinach od podania leku) oraz zaburzenia krwi, takie jak: neutropenia, anemia czy trombocytopenia.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podsumowano w tabeli poniżej, stosując częstość występowania według kryteriów MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Bardzo często: ≥ 1/10 Często: ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Bardzo rzadko: < 1/10 000 Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Układ narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często ● U pacjentów z posocznicą obserwowano niewydolność nerek, niedociśnienie krwi lub niewydolność sercowo-krążeniową. Nieznana ● Zakażenia grzybicze (np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, aspergiloza oskrzelowo-płucna, grzybica ogólnoustrojowa) ● Zakażenia wirusowe (np. półpasiec, grypa, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, cytomegalowirusowe zapalenie jelita grubego) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często ● Neutropenia (odwracalna i nienasilająca się wraz z dawką) ● Niedokrwistość ● Trombocytopenia w terapii skojarzonej ● Przypadki infekcji w monoterapii Często ● Neutropenia z gorączką ● Przypadki infekcji w terapii skojarzonej ● Przypadki infekcji spowodowane ciężką neutropenią, w trzech przypadkach zakończone śmiercią pacjenta ● Trombocytopenia w monoterapii Nieznane ● Jeden przypadek obwodowej trombocytopenii, w której występowały przeciwciała przeciwpłytkowe. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często ● Łagodne reakcje alergiczne Rzadko ● Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznane ● Zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego Bardzo rzadko ● Przemijające zaburzenia mowy Zaburzenia serca Rzadko ● Nadciśnienie krwi podczas wlewu lub po jego zakończeniu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często ● Śródmiąższowe zapalenia płuc objawiające się jako nacieki płucne ● Wczesne objawy, takie jak duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często ● Ciężka opóźniona biegunka ● Ciężkie nudności i wymioty w monoterapii Często ● Ciężkie nudności i wymioty w terapii skojarzonej ● Przypadki odwodnienia (zwykle związane z biegunką i (lub) wymiotami) ● Zaparcie związane z podawaniem irynotekanu i (lub) loperamidu Niezbyt często ● Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy (jeden przypadek udokumentowany bakteriologicznie: Clostridium difficile) ● Niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność sercowo-krążeniowa na skutek odwodnienia spowodowanego biegunką i (lub) wymiotami ● Niedrożność jelit, krwawienie z żołądka i (lub) jelit Rzadko ● Zapalenie okrężnicy, łącznie z zapaleniem jelita ślepego oraz niedokrwiennym lub wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy ● Perforacja jelita ● Inne łagodne objawy, takie jak brak łaknienia, bóle brzucha oraz zapalenie śluzówki ● Objawowe lub bezobjawowe zapalenie trzustki
spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Układ narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieznane ● Stłuszczenie wątroby. ● Stłuszczeniowe zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często ● Wyłysienie (przemijające) Niezbyt często ● Łagodne reakcje skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko ● Wczesne objawy: skurcze mięśni i parestezje Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często ● Gorączka bez infekcji oraz bez towarzyszącej jej ciężkiej neutropenii w monoterapii Często ● Gorączka bez infekcji oraz bez towarzyszącej jej ciężkiej neutropenii w terapii skojarzonej ● Ciężki przemijający zespół cholinergiczny (główne objawy określono jako wczesną biegunkę oraz zespół innych objawów, takich jak: bóle brzucha, zapalenie spojówek, katar sienny, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe ogólne samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, zwężenie źrenic, łzawienie i nadmierne ślinienie się.) ● Osłabienie Niezbyt często ● Reakcje wokół miejsce podania Badania diagnostyczne Bardzo często ● W terapii skojarzonej obserwowano w surowicy przemijający wzrost (stopnia 1. i 2.) aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej lub stężenia bilirubiny, bez przerzutów do wątroby. Często ● W monoterapii obserwowano w surowicy przemijający, łagodny lub umiarkowany wzrost aktywności aminotransferaz lub fosfatazy alkalicznej lub stężenia bilirubiny, bez przerzutów do wątroby. ● W terapii skojarzonej zaobserwowano w surowicy przemijający wzrost stężenia bilirubiny stopnia 3. ● Przemijające, łagodne lub umiarkowane wzrosty stężenia kreatyniny w surowicy Rzadko ● Hipokaliemia i hiponatremia Bardzo rzadko ● Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt częste przypadki niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego lub niewydolności sercowo- naczyniowej obserwowano u pacjentów, u których wystąpiła posocznica.
Zaburzenia krwi Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę. Neutropenia, zarówno w monoterapii jak i w terapii skojarzonej, była odwracalna i nie nasilała się wraz z dawką, a średni czas do wystąpienia największego jej nasilenia wynosił 8 dni.
W monoterapii: Neutropenia występowała u 78,7 % pacjentów, z czego o nasileniu ciężkim (liczba neutrofilów < 500 komórek/mm³) u 22,6 % pacjentów. W ocenianych kursach leczenia, u 18 % pacjentów liczba neutrofilów zmniejszyła się do poniżej 1 000 komórek/mm³, a u 7,6 % była mniejsza niż Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 22 dni. Gorączka z ciężką neutropenią występowała u 6,2 % pacjentów i w 1,7 % cykli terapeutycznych. Zakażenia występowały u około 10,3 % pacjentów (2,5 % cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3 % pacjentów (1,1 % cykli terapii), natomiast w dwóch przypadkach zakażenia doprowadziły do śmierci pacjenta.
spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Niedokrwistość obserwowano u około 58,7 % pacjentów (u 8 % stężenie hemoglobiny wynosiło mniej niż 8 g/dl, a u 0,9 % mniej niż 6,5 g/dl). Trombocytopenię (< 100 000 komórek/mm³) obserwowano u 7,4 % pacjentów i w 1,8 % cyklach terapii, przy czym w 0,9 % przypadków, tj. 0,2 % cykli, liczba płytek wynosiła ≤ 50 000 komórek/mm³. U niemal wszystkich pacjentów stwierdzano normalizację liczby płytek w ciągu 22 dni.
W terapii skojarzonej: Neutropenia występowała u 82,5 % pacjentów, z czego o nasileniu ciężkim (liczba neutrofilów < 500 komórek/mm³) u 9,8 % pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia, u 67,3 % pacjentów liczba neutrofilów zmniejszyła się do poniżej Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 7 lub 8 dni. Gorączka z ciężką neutropenią występowała u 3,4 % pacjentów i w 0,9 % cykli terapii. Zakażenia występowały u około 2 % pacjentów (0,5 % cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1 % pacjentów (0,5 % cykli terapii), natomiast w jednym przypadku zakażenie doprowadziło do śmierci pacjenta. Niedokrwistość obserwowano u 97,2 % pacjentów (u 2,1 % stężenie hemoglobiny wynosiło mniej niż Trombocytopenię (< 100 000 komórek/mm³) obserwowano u 32,6 % pacjentów i w 21,8 % cykli terapii, natomiast ciężkich przypadków trombocytopenii (< 50 000 komórek/mm³) nie zaobserwowano.
Po wprowadzeniu leku do sprzedaży opisano 1 przypadek obwodowej trombocytopenii, w której występowały przeciwciała przeciwpłytkowe.
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często zgłaszano łagodne reakcje alergiczne oraz rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych/anafilaktoidalnych.
Zaburzenia układu nerwowego Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano bardzo rzadkie przemijające zaburzenia mowy związane z wlewami irynotekanu.
Zaburzenia serca Zgłaszano rzadkie przypadki nadciśnienia w trakcie podawania wlewu lub po podaniu wlewu.
Zaburzenia układu oddechowego Śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem. Zgłaszano wczesne objawy, takie jak duszność (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia żołądka i jelit Opóźniona biegunka Biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu) jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu.
W monoterapii: Ciężka biegunka występowała u 20 % pacjentów, którzy stosowali się do zaleceń dotyczących leczenia biegunki. W ocenianych cyklach terapii, u 14 % pacjentów wystąpiła ciężka biegunka. Pierwszy płynny stolec występował 5 dnia (mediana czasu) po infuzji irynotekanu.
W terapii skojarzonej: Ciężka biegunka występowała u 13,1 % pacjentów, którzy stosowali się do zaleceń dotyczących leczenia biegunki. W ocenianych cyklach terapii, u 3,9 % pacjentów wystąpiła ciężka biegunka.
Zgłaszano niezbyt częste przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelit, z których jeden udokumentowano bakteriologicznie (Clostridium difficile).
spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020
Nudności i wymioty W monoterapii: Nudności i wymioty były ciężkie u około 10 % pacjentów leczonych produktami przeciwwymiotnymi.
W terapii skojarzonej: Obserwowano rzadsze występowanie ciężkich nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1 % i 2,8 % pacjentów).
Odwodnienie Zgłaszano przypadki odwodnienia najczęściej związane z biegunką i (lub) wymiotami. Niezbyt częste przypadki niewydolności nerek, nadciśnienia tętniczego lub zapaści sercowo- naczyniowej obserwowano u pacjentów, u których wystąpiło odwodnienie w wyniku biegunki i (lub) wymiotów.
Inne zaburzenia żołądka i jelit Obserwowano zaparcia związane z irynotekanem i (lub) loperamidem, które występowały:  w monoterapii: u mniej niż 10 % pacjentów,  w terapii skojarzonej: u 3,4 % pacjentów.
Zgłaszano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit, niedrożności przewodu pokarmowego lub krwotoku z przewodu pokarmowego oraz rzadkie przypadki zapalenia okrężnicy, w tym zapalenie kątnicy, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Zgłaszano rzadkie przypadki perforacji jelita. Inne łagodne objawy obejmują brak łaknienia, bóle brzucha oraz zapalenie śluzówki. Leczenie irynotekanem wiązało się z występowaniem rzadkich przypadków objawowego i bezobjawowego zapalenia trzustki.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano przypadki stłuszczenia i stłuszczeniowego zapalenia wątroby (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie występowało bardzo często i było odwracalne. Niezbyt często zgłaszano łagodne reakcje skórne.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Zgłaszano wczesne objawy, takie jak skurcze mięśni i parestezje.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu wlewu
Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9 % pacjentów leczonych w monoterapii i u 1,4 % pacjentów leczonych w terapii skojarzonej. Główne objawy określono jako wczesną biegunkę oraz zespół wielu innych objawów, takich jak bóle brzucha, zapalenie spojówek, katar, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe ogólne samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, zwężenie źrenic, łzawienie oczu i nadmierne ślinienie się, które pojawiają się w trakcie infuzji irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin od jej podania. Uważa się, że objawy te są związane z hamowaniem aktywności cholinesterazy przez związek macierzysty irynotekanu i należy oczekiwać ich częstszego występowania przy stosowaniu większych dawek irynotekanu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).
Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10 % pacjentów leczonych w monoterapii i u 6,2 % pacjentów leczonych w terapii skojarzonej. Związek przyczynowo-skutkowy z irynotekanem nie został jednoznacznie ustalony. Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12 % pacjentów leczonych w monoterapii i u 6,2 % pacjentów leczonych w terapii skojarzonej. Niezbyt często zgłaszano łagodne reakcje w miejscu wlewu.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Badania diagnostyczne
Badania laboratoryjne W monoterapii u odpowiednio 9,2 %, 8,1 % i 1,8 % pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia transaminaz, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3 % pacjentów. W terapii skojarzonej u odpowiednio 15 %, 11 %, 11 % i 10 % pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie stężenia (stopnia 1. i 2.) SGPT, SGOT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stężenia stopnia 3. w surowicy obserwowano odpowiednio u 0 %, 0 %, 0 % i 1 % pacjentów. Nie obserwowano przypadków o 4. stopniu ciężkości. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii w większości związane z biegunką i wymiotami.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: + 48 22 49-21-309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania po podaniu dawek około 2 razy większych od zalecanej dawki leczniczej, które mogą prowadzić do śmierci. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie irynotekanu. Pacjentowi należy zapewnić możliwie najlepszą opiekę w zapobieganiu odwodnienia z powodu biegunki oraz w leczeniu występujących infekcji.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XXl9.
Mechanizm działania
Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest to środek przeciwnowotworowy, działający jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. Metabolizowany jest w większości tkanek przez karboksyesterazę do SN-38, związku o większej aktywności niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i wykazującego silniejsze działanie cytotoksyczne wobec licznych linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, blokujących widełki replikacyjne DNA i odpowiedzialnych za cytotoksyczne właściwości leku. Dowiedziono, że działanie cytotoksyczne jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.
In vitro, irynotekan i SN-38 nie są w znaczący sposób rozpoznawane przez P-glikoproteinę wielolekooporną (ang. Multi drug resistance, MDR) i wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę.
spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020
Irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe in vivo przeciwko modelowym guzom mysim (gruczolakorak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51) i przeciwko nowotworom ludzkim przeszczepianym zwierzętom (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan jest również aktywny w przypadku nowotworów wykazujących ekspresję P-glikoproteiny MDR (białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę).
Działanie farmakodynamiczne
Poza działaniem przeciwnowotworowym, najważniejszym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie acetylocholinoesterazy.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
W terapii skojarzonej w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego
W terapii skojarzonej z 5-FU/FA Badania kliniczne III fazy przeprowadzono w grupie wcześniej nieleczonych 385 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. Pacjenci byli leczeni co 2-tygodniowym (patrz punkt 4.2) albo tygodniowym schematem dawkowania. W schemacie co 2-tygodniowym, w pierwszym dniu podawano irynotekan w dawce 180 mg/m² (raz na 2 tygodnie), a następnie kwas folinowy (w dawce jednorazowym wlewie dożylnym, a następnie w dawce 600 mg/m² w 22-godzinnym wlewie dożylnym). W drugim dniu podawano kwas folinowy i 5-fluorouracyl w tych samych dawkach oraz według tych samych schematów dawkowania. W schemacie tygodniowym podawano irynotekan w dawce 80 mg/m², a następnie kwas folinowy (w dawce 500 mg/m² w 2-godzinnym wlewie dożylnym) oraz 5-fluorouracyl (w dawce 2 300 mg/m² w 24-godzinnym wlewie dożylnym) przez okres 6 tygodni.
Skuteczność irynotekanu w badanej terapii skojarzonej w dwóch podanych wyżej schematach dawkowania, oceniano w grupie 198 pacjentów.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020
(n = 198) Schemat tygodniowy (n = 50) Schemat co 2-tygodniowy (n = 148)
+ 5-FU/FA 5-FU/FA Irinotecan + 5-FU/FA 5-FU/FA Irinotecan + 5-FU/FA 5-FU/FA Odsetek odpowiedzi na leczenie [%] 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* Wartość p < 0,001 0,045 0,005 Mediana czasu do progresji choroby [w miesiącach] 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Wartość p < 0,001 NS 0,001 Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie [w miesiącach] 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Wartość p NS 0,043 NS Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie i stabilizacji choroby [w miesiącach] 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Wartość p < 0,001 NS 0,003 Mediana czasu do niepowodzenia leczenia [w miesiącach] 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Wartość p 0,0014 NS < 0,001 Mediana przeżycia [w miesiącach] 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Wartość p 0,028 NS 0,041 * jak w populacji uwzględnionej w protokole badania klinicznego; 5-FU = 5-fluorouracyl; FA = kwas folinowy; NS = niezamienny statystycznie
W tygodniowym schemacie leczenia, ciężka biegunka występowała u 44,4 % pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5-FU/FA oraz u 25,6 % pacjentów leczonych wyłącznie 5-FU/FA. Ciężka neutropenia (liczba neutrofilów < 500 komórek/mm³) występowała u 5,8 % pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5-FU/FA oraz u 2,4 % pacjentów leczonych wyłącznie 5-FU/FA.
Ponadto mediana czasu do pogorszenia się ogólnego stanu pacjenta była statystycznie znamiennie dłuższa w przypadku podawania irynotekanu w terapii skojarzonej, w porównaniu z leczeniem 5-FU/FA w monoterapii (p = 0,046).
Jakość życia pacjentów w tym badaniu klinicznym III fazy oceniano według kwestionariusza EORTC QLQ-C30. W grupach leczonych irynotekanem czas do ostatecznego pogorszenia był zwykle dłuższy. Stosunek ogólnego stan zdrowia do jakości życia (Global Health Status/Quality of Life) był nieznacznie lepszy w grupie leczonej irynotekanem w terapii skojarzonej, chociaż w stopniu niezamiennym statystycznie, co wskazuje, że skuteczne leczenie skojarzone z zastosowaniem irynotekanu nie musi wpływać na jakość życia.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 W terapii skojarzonej z bewacyzumabem W aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, z podwójnie ślepą próbą, oceniano bewacyzumab w skojarzeniu z irynotekanem, 5-fluorouracylem i kwasem folinowym jako leczenie pierwszego rzutu w rozsianym raku okrężnicy i odbytnicy (badanie AVF2107g). Dodanie bewacyzumabu do schematu irynotekan/5-fluorouracyl/kwas folinowy istotnie statystycznie wydłużało całkowity czas przeżycia. Korzyść kliniczna, wyrażona czasem całkowitego przeżycia, była widoczna we wszystkich zdefiniowanych uprzednio podgrupach pacjentów, włączając te zdefiniowane w oparciu o wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację guza pierwotnego, liczbę zajętych narządów i czas trwania uogólnionej fazy procesu nowotworowego. Dane dostępne są także w charakterystyce produktu leczniczego dla bewacyzumabu. Wyniki skuteczności leczenia uzyskane w badaniu AVF2107g podsumowano w poniższej tabeli.

Irynotekan/5-FU/FA/placebo Grupa 2 Irynotekan/5-FU/FA/bewacizumab

Liczba pacjentów 411 402 Całkowity czas przeżycia Mediana czasu przeżycia [w miesiącach] 15,6 20,3 Ryzyko względne

Wartość p 0,00004 Czas przeżycia bez progresji choroby
Mediana czasu przeżycia [w miesiącach] 6,2 10,6 Ryzyko względne

Wartość p < 0,0001 Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie
Odsetek [%] 34,8 44,8 Wartość p 0,0036 Czas trwania odpowiedzi na leczenie
Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie [w miesiącach] 7,1 10,4 miesiącach] 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a
b W stosunku do grupy kontrolnej.
W terapii skojarzonej z cetuksymabem EMR 62 202-013: randomizowane badanie kliniczne u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego, którzy nie otrzymywali uprzednio leczenia z powodu raka jelita grubego z przerzutami, w którym porównywano leczenie skojarzone cetuksymabu i irynotekanu z 5-fluorouracylem i (lub) kwasem folinowym (5-FU/FA) we wlewie (599 pacjentów) z taką samą chemioterapią bez cetuksymabu (599 pacjentów). Odsetek pacjentów z rakiem z genem KRAS typu dzikiego (ang. wild- type) w populacji pacjentów, u których oceniano status KRAS wynosił 64 %. Dane o skuteczności otrzymane w powyższym badaniu przedstawiono w poniższej tabeli:

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Zmienna/statystyka Ogólna populacja
Populacja z genem KRAS typu dzikiego Cetuksymab plus FOLFIRI (N = 599) FOLFIRI
(N = 599) Cetuksymab plus FOLFIRI (N = 172) FOLFIRI
(N = 176) ORR wartość p 0,0038 0,0025 PFS Współczynnik ryzyka (95 % CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) wartość p 0,0479 0,0167 CI (ang. Confidence Interval) = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan plus 5-FA/FA we wlewie, ORR (ang. Objective Response Rate) = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią), PFS (ang. Progression Free Survival) = okres przeżycia bez progresji choroby
W terapii skojarzonej z kapecytabiną Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1 000 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co raka jelita grubego. Ośmiuset dwudziestu pacjentów randomizowano do grup otrzymujących leczenie sekwencyjne (n = 410) lub leczenie skojarzone (n = 410). Leczenie sekwencyjne składało się z leczenia pierwszego rzutu kapecytabiną (1 250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni), leczenia drugiego rzutu irynotekanem (350 mg/m² pc. dnia 1.) oraz leczenia trzeciego rzutu kapecytabiną (1 000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. dnia 1.). Leczenie skojarzone składało się z leczenia pierwszego rzutu kapecytabiną (1 000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m² pc. dnia 1.) (schemat XELIRI) oraz leczenia drugiego rzutu kapecytabiną (1 000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. dnia 1.). Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach 3-tygodniowych. W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat) wynosiła 5,8 miesięcy (95 % CI; 5,1-6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95 % CI; 7,0-8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p = 0,0002). Dane z analizy okresowej wieloośrodkowego, kontrolowanego badania klinicznego II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Stu piętnastu pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7-dniowy okres przerwy), irynotekan (200 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie) oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie); łącznie bewacyzumabem: kapecytabina (1 000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7-dniowy okres przerwy), oksaliplatyna (130 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie).
Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat) wynosił 80 % (XELIRI plus bewacyzumab) w porównaniu z odpowiedź) wynosił 45 % (XELOX plus bewacyzumab) w porównaniu z 47 % (XELIRI plus bewacyzumab).
W monoterapii w leczeniu drugiego rzutu rozsianej postaci raka jelita grubego Badania kliniczne fazy II/III z 3 tygodniowym schematem leczenia przeprowadzono w grupie ponad zastosowaniem 5-fluorouracylu (5-FU) okazała się nieskuteczna. Skuteczność irynotekanu oceniano w grupie 765 pacjentów z udokumentowaną na początku badania progresją po chemioterapii z 5-FU.

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Badanie fazy III Irynotekan vs. leczenie wspomagające Irynotekan vs. 5-fluorouracil (5-FU)
wspomagające Wartość p Irynotekan 5-FU Wartość p Liczba pacjentów 183 90 127 129 Przeżycie bez progresji choroby po Nie dotyczy Nie dotyczy 33,5 26,7 0,03 Przeżycie po 36,2 13,8 0,0001 44,8 32,4 0,0351 Mediana przeżycia [w miesiącach] 9,2 6,5 0,0001 10,8 8,5 0,0351
W badaniach II fazy, przeprowadzonych w grupie 455 pacjentów w 3-tygodniowym schemacie chemioterapii, przeżycie bez progresji choroby wynosiło 30 % po 6 miesiącach leczenia, a mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 18 tygodni. Dodatkowo przeprowadzono badanie II fazy w grupie 304 pacjentów leczonych z zastosowaniem tygodniowego schematu dawkowania. Pacjenci otrzymywali irynotekan we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dawce 125 mg/m² pc. przez 4 kolejne tygodnie, a następnie 2 tygodnie przerwy w podawaniu leku. W badaniach tych mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła Obserwowano podobny profil bezpieczeństwa podczas zastosowania tygodniowego schematu leczenia u 193 pacjentów, u których stosowano dawkę początkową 125 mg/m² pc., w porównaniu z zastosowanym 3-tygodniowym schematem dawkowania. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 11 dni.
Terapia skojarzona z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu Skuteczność skojarzenia cetuksymabu z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Łącznie terapię skojarzoną otrzymało 356 pacjentów z rozsianym rakiem jelita grubego, którego komórki wykazywały ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). U tych pacjentów wcześniejsze leczenie cytotoksyczne zawierające irynotekan zakończyło się niepowodzeniem a ich ocena w skali sprawności Karnofsky’ego nie była niższa niż 60, ale dla większości chorych była równa lub większa niż 80. Badanie EMR 62 202-007: badanie randomizowane, porównujące stosowanie terapii skojarzonej obejmującej cetuksymab i irynotekan (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów). Badanie IMCL CP02-9923: próba otwarta bez grupy kontrolnej oceniająca terapię skojarzoną u Dane dotyczące skuteczności pochodzące z wymienionych badań podsumowano w poniższej tabeli:
Badanie n ORR DCR PFS (w miesiącach) OS (w miesiącach)
Cetuksymab + irynotekan EMR 62 202-007 (22,9) 17,5; 29,1 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP02-9923 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Cetuksymab EMR 62 202-007 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 CI = przedział ufności; DCR = odsetek kontroli choroby (pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią na leczenie lub stabilizacją choroby przez okres co najmniej 6 tygodni); ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą odpowiedzią lub częściową odpowiedzią); OS = całkowity czas przeżycia; PFS = przeżycie bez progresji choroby

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem cetuksymabu i irynotekanu była większa niż monoterapii cetuksymabem pod względem wartości odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetka kontroli choroby (DCR) oraz czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na całkowity czas przeżycia (ryzyko względne 0,91, p = 0,48).
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością genu UGT1A1 Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w metabolicznej dezaktywacji SN-38 z aktywnego metabolitu irynotekanu do nieaktywnego metabolitu glukuronidowego, SN-38G. Gen UGT1A1 wykazuje silny polimorfizm, prowadząc do różnej zdolności przekształcania SN-38 wśród ludzi. Jedną z odmian genu UGT1A1 jest polimorfizm w rejonie promotora o nazwie odmiana alleliczna UGT1A1*28. Ta odmiana i inne wrodzone wady ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Criglera-Najjara i zespół Gilberta) są związane ze zmniejszoną aktywnością enzymu. Dane pochodzące z metaanalizy wskazują, że pacjenci z zespołem Criglera- Najjara (typu 1. i 2.) lub Ci z allelem UGT1A1*28 i/lub wariantami UGT1A1*6 (zespół Gilberta) są bardziej zagrożeni wystąpieniem hematologicznych działań toksycznych (stopnia 3. i 4.) po podaniu irynotekanu w umiarkowanych lub wysokich dawkach (>150 mg/m²
pc.). Nie ustalono, czy istnieje związek między genotypem UGT1A1 a występowaniem biegunki wywołanej przez irynotekan. Pacjenci, którzy są homozygotami dla allelu UGT1A1*28 i/lub UGT1A1*6, powinni przyjmować standardową dawkę początkową irynotekanu. Należy ich monitorować w kierunku objawów toksycznego działania hematologicznego. Należy rozważyć podanie mniejszej dawki początkowej pacjentom, u których podczas wcześniejszego leczenia wystąpiły objawy toksycznego działania hematologicznego. Nie ustalono dokładnie w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona u tych pacjentów. Każda modyfikacja dawki u danego pacjenta powinna wynikać z tolerancji leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Obecnie nie ma wystarczających danych umożliwiających ostateczne określenie przydatności klinicznej genotypowania UGT1A1.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja
W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu i SN-38 z białkami osocza wynosiło odpowiednio około
Wyniki badań metabolicznych i badań rozkładu masy, w których stosowano irynotekan znakowany węglem radioaktywnym l4 C wykazały, że ponad 50 % dawki irynotekanu podanego dożylnie jest wydalana w postaci niezmienionej, 33 % jest eliminowane z kałem (głównie w żółci), a 22 % z moczem.
Metabolizm
Każdy z dwóch podanych niżej szlaków metabolicznych odpowiada za co najmniej 12 % podanej dawki leku:
● Hydroliza przy udziale karboksyloesterazy do aktywnego metabolitu SN-38. SN-38 jest eliminowany z organizmu głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, a następnie wydalany z żółcią oraz z moczem (mniej niż 0,5 % podanej dawki irynotekanu). Glukuronidowa pochodna SN-38 prawdopodobnie jest następnie hydrolizowana w jelitach.
● Oksydacyjne przemiany końcowego pierścienia piperydyny z udziałem enzymów cytochromu P-450 3A, w wyniku których powstaje pochodna kwasu aminowalerianowego (APC) i główna pochodna aminowa (NPC) (patrz punkt 4.5).

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020 W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu SN-38 oraz w postaci samego metabolitu SN-38. Tylko metabolit SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną.
Eliminacja
W badaniu I fazy na 60 pacjentach po zastosowaniu schematu dawkowania w postaci 30-minutowych wlewów dożylnych powtarzanych co 3 tygodnie, z dawkami od 100 do 750 mg/m², irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji. Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 15 l/h/m², a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynosiła 157 l/m². Średni okres półtrwania irynotekanu w osoczu w pierwszej fazie modelu trójfazowego wynosił 12 minut, w drugiej fazie 2,5 godziny, a w fazie końcowej 14,2 godziny. Metabolit SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej wynoszącym 13,8 godzin. Średnie najwyższe stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu, osiągane pod koniec wlewu zalecanej dawki zależności stężenia od czasu (AUC) odpowiednio 34 μg·h/ml i 451 ng·h/ml. Dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych obserwowano głównie w przypadku SN-38.
Liniowość
Analizę farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzono w badaniach klinicznych II fazy na grupie 148 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, leczonych według różnych schematów dawkowania i różnymi dawkami leku. Parametry farmakokinetyczne oszacowane na podstawie modelu trójkompartmentowego były zbliżone do parametrów stwierdzanych w badaniach klinicznych I fazy. We wszystkich badaniach wykazano, że działanie irynotekanu i SN-38 zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki irynotekanu oraz że ich parametry farmakokinetyczne są niezależne od liczby uprzednio podanych cykli terapii, czy też schematu dawkowania.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Nasilenie głównych działań toksycznych irynotekanu (tj. neutropenii i biegunki) zależy od ekspozycji (wartości AUC) na lek macierzysty i jego metabolit SN-38. Zaobserwowano istotną korelację między toksycznym wpływem leku na układ krwiotwórczy (zmniejszeniem liczby krwinek białych i maksymalnym zmniejszeniem liczby neutrofilów) oraz intensywnością biegunki, a wartościami AUC dla irynotekanu i SN-38 w monoterapii.
U pacjentów, u których stężenie bilirubiny 1,5 do 3 razy przekracza górny poziom normy, klirens irynotekanu jest zmniejszony o około 40 %. U tych pacjentów podanie irynotekanu w dawce uzyskiwanym u pacjentów chorych na raka z prawidłowymi parametrami czynności wątroby, którym podawano irynotekan w dawce 350 mg/m².

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W warunkach in vitro wykazano działanie mutagenne irynotekanu i SN-38 w teście aberracji chromosomów na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), jak również in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Nie wykazano jednak działania mutagennego w teście Amesa.
U szczurów, którym podawano lek raz w tygodniu przez 13 tygodni w maksymalnej dawce 150 mg/m² (stanowiącej mniej niż połowę zalecanej dawki dla ludzi), nie stwierdzono nowotworów związanych z podawaniem leku w trakcie 91 tygodniowej obserwacji po zakończeniu leczenia.
Badania toksyczności po jednorazowym i wielokrotnym podaniu irynotekanu przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Główne działania toksyczne obejmowały układ krwiotwórczy i limfatyczny. U psów obserwowano opóźnioną biegunkę połączoną z zanikiem i ogniskową martwicą błon śluzowych jelit oraz wyłysienie. Nasilenie wymienionych objawów zależało od dawki. Objawy te były odwracalne.
spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020
Rozmnażanie Irynotekan miał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach poniżej dawki terapeutycznej u ludzi. Wśród szczurów, potomstwo leczonych zwierząt z wrodzonymi zewnętrznymi nieprawidłowościami wykazywało obniżoną płodność. Nie obserwowano tego u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U szczurów w ciąży obserwowano obniżoną wagę łożyska, a u potomstwa obniżoną przeżywalność płodu i częstsze występowanie nietypowego zachowania.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sorbitol (E420) Kwas mlekowy Sodu wodorotlenek (do uzyskania pH 3,5) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Rozcieńczony produkt leczniczy (roztwór do infuzji)
Po rozcieńczeniu w 0,9 % roztworze chlorku sodu lub 5 % roztworze glukozy, gotowy do użycia preparat wykazuje trwałość chemiczną i fizyczną maksymalnie przez 6 godzin w temperaturze pokojowej (około 25 ºC) w oświetlonym pomieszczeniu lub przez 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce (około 2 ºC – 8 ºC).
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast po sporządzeniu. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas przechowywania gotowego roztworu i warunki poprzedzające jego zastosowanie spoczywa na użytkowniku. Zwykle roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 6 godzin w temperaturze pokojowej lub 24 godziny w temperaturze od 2 ºC do 8 ºC, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Irinotecan medac 40 mg: Fiolka z oranżowego szkła typu I, o pojemności 2 ml, zamykana korkiem z gumy halobutylowej pokrytej fluoropolimerem i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.
Irinotecan medac 100 mg: Fiolka z oranżowego szkła typu I, o pojemności 5 ml, zamykana korkiem z gumy halobutylowej pokrytej fluoropolimerem i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.
spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020
Irinotecan medac 300 mg: Fiolka z oranżowego szkła typu I, o pojemności 15 ml, zamykana korkiem z gumy halobutylowej pokrytej fluoropolimerem i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.
Irinotecan medac 500 mg: Fiolka z oranżowego szkła typu I, o pojemności 25 ml, zamykana korkiem z gumy halobutylowej pokrytej fluoropolimerem i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.
Irinotecan medac 1000 mg: Fiolka z oranżowego szkła typu I, o pojemności 50 ml, zamykana korkiem z gumy halobutylowej pokrytej fluoropolimerem i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, lek Irinotecan medac należy sporządzać i przechowywać z zachowaniem szczególnych środków ostrożności. Wymagane jest używanie ochronnych okularów, masek i rękawiczek.
Jeżeli Irinotecan medac koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji lub przygotowany roztwór do infuzji dostanie się przypadkowo na skórę, należy go natychmiast dokładnie zmyć wodą z mydłem. Jeżeli Irinotecan medac koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji lub przygotowany roztwór do infuzji dostanie się na błony śluzowe, należy je natychmiast przepłukać wodą.
Przygotowanie roztworu do wlewu dożylnego
Podobnie jak inne produkty lecznicze wstrzykiwane dożylnie, roztwór do infuzji leku Irinotecan medac należy przygotowywać w warunkach aseptycznych (patrz punkt 6.3).
W przypadku pojawienia się osadu we fiolce z roztworem lub roztworze po rozcieńczeniu, preparat należy usunąć zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi środków cytotoksycznych.
W aseptycznych warunkach, przy użyciu kalibrowanej strzykawki, pobrać z fiolki wymaganą ilość leku Irinotecan medac koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji i wstrzyknąć do worka infuzyjnego o pojemności 250 ml lub butelki infuzyjnej zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu bądź
Usuwanie
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Lek przeznaczony wyłącznie do użytku jednorazowego.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 D-22880 Wedel Niemcy

spc (PL) Irinotecan medac 20 mg/ml concentrate for solution for infusion National version: 03/2020

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 lutego 2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10 lutego 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
2020-03-26