Dironorm

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Dironorm, 10 mg + 5 mg, tabletki Dironorm, 20 mg + 10 mg, tabletki Dironorm, 20 mg + 5 mg, tabletki
Lisinoprilum + Amlodipinum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Dironorm i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Dironorm

3. Jak stosować lek Dironorm

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Dironorm

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Dironorm i w jakim celu się go stosuje

Dironorm to lek złożony, zawierający amlodypinę - należącą do grupy tzw. antagonistów wapnia i lizynopryl - należący do grupy tzw. inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Dironorm stosuje się w leczeniu nadciśnienia tętniczego (wysokie ciśnienie krwi) u pacjentów dorosłych.
Dironorm o mocy 10 mg + 5 mg jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane podczas jednoczesnego podawania 10 mg lizynoprylu i 5 mg amlodypiny. Dironorm o mocy 20 mg + 10 mg jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane podczas jednoczesnego podawania 20 mg lizynoprylu i 10 mg amlodypiny. Dironorm o mocy 20 mg + 5 mg jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane podczas jednoczesnego podawania 20 mg lizynoprylu i 5 mg amlodypiny.
W przypadku wysokiego ciśnienia krwi, amlodypina powoduje rozkurcz naczyń krwionośnych, dzięki czemu krew przepływa przez nie łatwiej. Powoduje to również zwiększenie dopływu krwi do mięśnia sercowego. Lizynopryl zmniejsza napięcie naczyń krwionośnych i obniża ciśnienie krwi. Podwyższonemu ciśnieniu krwi nie zawsze towarzyszą objawy, ale może się ono wiązać z większym ryzykiem pewnych powikłań (takich jak udar mózgu, zawał serca), jeśli lek przeciwnadciśnieniowy nie będzie stosowany regularnie.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Dironorm

Kiedy nie stosować leku Dironorm Nie wolno przyjmować tego leku: - jeśli pacjent ma uczulenie na lizynopryl lub amlodypinę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeśli pacjent ma uczulenie na inne inhibitory ACE (takie jak enalapryl, kaptopryl i ramipryl) lub innych antagonistów wapnia (takich jak nifedypina, felodypina i nimodypina), - jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpił obrzęk naczynioruchowy (ciężka reakcja uczuleniowa z objawami takimi jak: świąd, pokrzywka, świszczący oddech, obrzęk rąk, gardła, jamy ustnej lub powiek) związany lub niezwiązany ze stosowaniem inhibitorów ACE, - jeśli u osoby spokrewnionej wystąpiła kiedykolwiek ciężka reakcja uczuleniowa (dziedziczny obrzęk naczynioruchowy) lub jeśli wcześniej u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja uczuleniowa o nieznanej przyczynie (idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy), - jeśli pacjent ma bardzo niskie ciśnienie krwi (ciężkie niedociśnienie), - jeśli pacjent ma zwężenie aorty (zastawki aorty) lub zastawki serca (zastawki dwudzielnej) albo zwiększoną grubość mięśnia sercowego (kardiomiopatia przerostowa), - jeśli pacjent ma niewydolność krążenia (w tym wstrząs pochodzenia sercowego, zwany wstrząsem kardiogennym), - jeśli u pacjenta występuje niewydolność serca po przebytym zawale serca, - po 3. miesiącu ciąży (należy również unikać stosowania leku Dironorm we wczesnym okresie ciąży - patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”), - jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren, - jeśli pacjent przyjął lub obecnie stosuje sakubitryl z walsartanem, lek stosowany w leczeniu pewnego rodzaju długotrwałej (przewlekłej) niewydolności serca u dorosłych, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybkiego obrzęku tkanek znajdujących się pod skórą w miejscach takich, jak gardło).
Ostrzeżenia i środki ostrożności Należy poinformować lekarza o podejrzeniu (lub planowaniu) ciąży. Nie zaleca się stosowania leku Dironorm we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go stosować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ może poważnie zaszkodzić dziecku, jeśli jest stosowany w tym okresie (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”).
Przed rozpoczęciem stosowania leku Dironorm należy omówić to z lekarzem: - jeśli pacjent ma choroby serca, - jeśli pacjent ma chorobę naczyń krwionośnych (kolagenoza), - jeśli pacjent ma choroby nerek, - jeśli pacjent ma choroby wątroby, - jeśli u pacjenta jest planowana operacja (w tym zabieg stomatologiczny) lub znieczulenie, - jeśli pacjent jest poddawany dializoterapii, - jeśli pacjent ma być poddany zabiegowi, zwanemu aferezą LDL, w celu usunięcia cholesterolu z krwi, - jeśli pacjent ma więcej niż 65 lat, - jeśli pacjent stosuje dietę z małą ilością soli lub przyjmuje substytuty soli zawierające potas albo suplementy potasu, lub jeśli pacjent ma duże stężenie potasu we krwi (hiperkaliemia), - jeśli pacjent ma cukrzycę, - jeśli pacjenta ma biegunkę lub wymioty, - jeśli pacjent poddawany jest leczeniu odczulającemu, które ma zmniejszyć wrażliwość na jad pszczół lub os, - jeśli pacjent jest rasy czarnej - inhibitory ACE mogą być mniej skuteczne, a także mogą częściej powodować obrzęk naczynioruchowy, - jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi:
- antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) (określanego również sartanem – na przykład walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą, - aliskiren, - jeśli pacjent przyjmuje jeden z następujących leków, występuje podwyższone ryzyko
- syrolimus, ewerolimus, temsilorimus i inne leki należące do klasy leków będących inhibitorami mTOR (stosowanych w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepionego narządu oraz w leczeniu raka), - tkankowy aktywator plazminogenu (lek stosowany do rozpuszczania zakrzepów krwi), zazwyczaj podawany w szpitalu, - wildagliptyna, lek stosowany w leczeniu cukrzycy, - racekadotryl, lek stosowany w leczeniu biegunki, - jeśli pacjent stosuje którykolwiek z leków wymienionych poniżej (patrz punkt „Dironorm a inne leki”).
Jeśli u pacjenta pojawi się suchy kaszel, który utrzymuje się przez długi czas po rozpoczęciu leczenia lekiem Dironorm, należy skonsultować się z lekarzem.
Lekarz może zalecić regularną kontrolę czynności nerek, ciśnienia tętniczego oraz stężenia elektrolitów (np. potasu) we krwi.
Patrz także podpunkt „Kiedy nie stosować leku Dironorm.”
Dzieci i młodzież Leku Dironorm nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Dironorm a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, amiloryd, triamteren, stosowane w celu usunięcia nadmiaru płynów z organizmu) oraz suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas mogą być stosowane jednocześnie z lekiem Dironorm jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza.
Specjalne środki ostrożności są niezbędne w przypadku stosowania leku Dironorm w skojarzeniu z następującymi lekami: - leki moczopędne zwane diuretykami (stosowane w celu usunięcia nadmiaru płynów z organizmu), - inne leki stosowane w celu obniżenia ciśnienia tętniczego (leki przeciwnadciśnieniowe), - leki stosowane w leczeniu chorób serca (np. werapamil, diltiazem), - niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak kwas acetylosalicylowy (stosowany w leczeniu zapalenia stawów, bólu mięśni, bólu głowy, zapalenia, gorączki), - lit, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych, - insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe, - leki pobudzające autonomiczny układ nerwowy (sympatykomimetyki), takie jak efedryna, fenylefryna, ksylometazolina oraz salbutamol, stosowane w leczeniu przekrwienia błony śluzowej nosa, kaszlu, przeziębienia oraz astmy, - leki immunosupresyjne (stosowane w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepionego narządu np. kortykosteroidy, leki cytotoksyczne oraz antymetabolity), - allopurynol, stosowany w leczeniu dny moczanowej, - prokainamid (stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca), - leki, które mogą zwiększyć stężenie potasu we krwi, takie jak suplementy potasu (w tym substytuty soli kuchennej), leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki, które mogą zwiększyć stężenie potasu we krwi (takie jak heparyna,lek stosowany do rozrzedzania krwi,
aby zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi, kotrimoksazol, będacy skojarzeniem trimetoprimu i sulfametoksazolu,stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie i cyklosporyna, lek immunosupresyjny, stosowany w celu zapobiegania odrzucenia przeszczepionego narządu), - symwastatyna (stosowana w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu i niektórych substancji tłuszczowych we krwi), - środki narkotyczne, morfina i leki pochodne, stosowane w leczeniu silnego bólu, - leki stosowane w leczeniu nowotworów, - leki znieczulające, stosowane w chirurgii i podczas niektórych zabiegów stomatologicznych - przed znieczuleniem ogólnym lub miejscowym należy poinformować lekarza lub stomatologa o przyjmowaniu leku Dironorm, ponieważ może on wywołać krótkotrwałe obniżenie ciśnienia krwi, - leki przeciwdrgawkowe (takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) stosowane w leczeniu padaczki, - antybiotyki (leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych), takie jak ryfampicyna, erytromycyna lub klarytromycyna, leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV/AIDS (tzw. inhibitory proteazy, np. rytonawir, indynawir, nelfinawir) lub grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), - leki roślinne zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), - sole złota, zwłaszcza podawane dożylnie (stosowane w leczeniu objawów reumatoidalnego zapalenia stawów), - dantrolen (lek zwiotczający mięśnie szkieletowe, stosowany w leczeniu hipertermii złośliwej), - takrolimus (lek stosowany w celu kontrolowania odpowiedzi układu odpornościowego,

Następujące leki mogą zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego (objawy obrzęku naczynioruchowego to obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, z trudnościami w przełykaniu lub oddychaniu): - leki stosowane do rozpuszczania zakrzepów krwi (tkankowy aktywator plazminogenu), zazwyczaj podawane w szpitalu, - leki stosowane najczęściej w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepionego narządu oraz w leczeniu raka (syrolimus, ewerolimus, temsilorimus i inne leki należące do grupy tak zwanych inhibitorów mTOR) - patrz punkt „Ostrzeżenia i środki ostrożności”, - wildagliptyna, lek stosowany w leczeniu cukrzycy, - racekadotryl, stosowany w leczeniu biegunki.

Lekarz może zalecić zmianę dawki i (lub) zastosować inne środki ostrożności: - jeśli pacjent przyjmuje antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskiren (patrz także podpunkty „Kiedy nie stosować leku Dironorm” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Dironorm z jedzeniem, piciem i alkoholem Dironorm można przyjmować niezależnie od posiłków. W trakcie leczenia należy unikać spożywania alkoholu.
Osoby, które przyjmują lek Dironorm, nie powinny spożywać soku grejpfrutowego ani grejpfrutów. Grejpfruty i sok grejpfrutowy mogą prowadzić do zwiększenia stężenia we krwi substancji czynnej - amlodypiny, co może powodować nieprzewidywalne nasilenie działania obniżającego ciśnienie krwi leku Dironorm.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża
Należy poinformować lekarza o podejrzeniu (lub planowaniu) ciąży. Zazwyczaj lekarz zaleci przerwanie stosowania leku Dironorm przed planowaną ciążą lub natychmiast po stwierdzeniu ciąży i zaleci stosowanie innego leku zamiast leku Dironorm. Nie zaleca się stosowania leku Dironorm we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go stosować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ może poważnie zaszkodzić dziecku, jeśli jest stosowany w tym okresie.
Karmienie piersią Wykazano, że małe ilości amlodypiny przenikają do mleka ludzkiego. Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka karmi piersią lub zamierza rozpocząć karmienie piersią. Nie zaleca się stosowania leku Dironorm u matek karmiących piersią, Lekarz może zalecić stosowanie innego leczenia, jeżeli pacjentka chce karmić piersią, zwłaszcza, gdy dziecko jest noworodkiem lub wcześniakiem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdu, używania narzędzi lub obsługiwania maszyn albo wykonywania innych czynności wymagających koncentracji, należy upewnić się, jak lek Dironorm wpływa na pacjenta. Lek Dironorm może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (zwłaszcza na początku leczenia). Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli pacjent zaobserwuje, że Dironorm niekorzystnie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, np. u pacjenta wystąpią nudności, zawroty głowy, zmęczenie lub ból głowy.
Lek Dironorm zawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Dironorm

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zalecana dawka to jedna tabletka leku Dironorm na dobę. Dironorm może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą. Należy przyjmować tabletkę codziennie o tej samej porze.
Jeśli działanie leku Dironorm wydaje się zbyt silne lub za słabe, należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Leku Dironorm nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat na ogół nie ma potrzeby modyfikacji dawki.
Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia wątroby mogą wpływać na stężenie amlodypiny we krwi. W takim przypadku lekarz zaleci częstsze wykonywanie badań.
Zaburzenia czynności nerek Podczas leczenia lekiem Dironorm lekarz zaleci częstą kontrolę czynności nerek, stężenia potasu i sodu w surowicy. W przypadku pogorszenia czynności nerek lek Dironorm zostanie odstawiony i zastąpiony odpowiednio dostosowanymi dawkami poszczególnych składników.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Dironorm Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do oddziału pomocy doraźnej najbliższego szpitala.
Przedawkowanie najprawdopodobniej spowoduje nadmierne obniżenie ciśnienia krwi, które należy ściśle kontrolować. Objawami przedawkowania są zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, przyspieszenie oddychania (hiperwentylacja), szybka czynność serca, kołatanie serca, powolna czynność serca, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Może wystąpić uczucie „pustki” w głowie, omdlenie lub osłabienie. Jeśli obniżenie ciśnienia krwi jest znaczne, może wystąpić wstrząs. Skóra pacjenta staje się chłodna i wilgotna oraz może wystąpić utrata przytomności. W przypadku wystąpienia charakterystycznych objawów, takich jak zawroty głowy czy ból głowy, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej. Dalsze działania podejmie lekarz. Nawet do 24-48 godzin po przyjęciu leku może wystąpić duszność spowodowana nadmiarem płynu gromadzącym się w płucach (obrzęk płuc).
Pominięcie zastosowania leku Dironorm Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej tabletki, ze względu na ryzyko przedawkowania leku. Należy przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
Przerwanie stosowania leku Dironorm Tabletki należy przyjmować tak długo, jak zaleci to lekarz. Nie należy przerywać leczenia, jeśli pacjent poczuje się lepiej. W przypadku przerwania leczenia, stan pacjenta może się pogorszyć.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): W badaniu klinicznym, w którym stosowano amlodypinę i lizynopryl w skojarzeniu, częstymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, kaszel, zawroty głowy.
W trakcie stosowania leku Dironorm może wystąpić reakcja alergiczna (nadwrażliwość). W razie wystąpienia któregokolwiek z niżej wymienionych objawów obrzęku naczynioruchowego, należy przerwać stosowanie leku Dironorm i natychmiast zgłosić się do lekarza: - trudności w oddychaniu z lub bez obrzęku twarzy, warg, języka i (lub) gardła, - obrzęk twarzy, warg, języka i (lub) gardła, który może spowodować trudności w połykaniu, - ciężkie reakcje skórne, w tym silna wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry na całym ciele, silny świąd, pęcherze, łuszczenie się i obrzęk skóry, zapalenie błon śluzowych (zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub inne reakcje alergiczne.
Inne działania niepożądane, zgłoszone po zastosowaniu tylko amlodypiny lub tylko lizynoprylu (dwie substancje czynne leku Dironorm), które mogą występować również po zastosowaniu leku Dironorm są następujące:
Amlodypina
Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 pacjentów): Obrzęk.
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): Ból głowy, obrzęk kostek, kurcze mięśni, uczucie zmęczenia, osłabienie, senność, zaburzenia widzenia, nudności, niestrawność, zmiany rytmu wypróżnień (biegunka i zaparcie), zawroty głowy, ból brzucha, kołatanie serca (szybsza lub nieregularna czynność serca), nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), trudności w oddychaniu. Jeśli występujące objawy są uciążliwe lub jeśli utrzymują się dłużej niż tydzień, należy poinformować o tym lekarza.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): Wysypka skórna, świąd skóry, utrata włosów, czerwone plamy na skórze, zmiana koloru skóry, pokrzywka, wymioty, ból mięśni lub stawów, ból pleców, ból w klatce piersiowej, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja, bezsenność, drżenie, szum uszny (dzwonienie w uszach), nieregularna czynność serca (zaburzenia rytmu serca), niedociśnienie (niskie ciśnienie krwi), kaszel, zaburzenia smaku, parastezja (wrażenie drętwienia lub mrowienia), katar, częste oddawanie moczu w nocy, zaburzenia oddawania moczu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, utrata odczuwania bólu, nasilona potliwość, omdlenie, ból, złe samopoczucie, powiększenie piersi u mężczyzn, zaburzenia erekcji, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała.
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów): Dezorientacja.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10000 pacjentów): Reakcje uczuleniowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, żółte zabarwienie skóry (żółtaczka), zmniejszenie liczby krwinek białych i płytek krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zawał serca (zawał mięśnia sercowego), ciężkie reakcje skórne (pokrzywka, złuszczanie lub złuszczenie skóry), ciężkie reakcje alergiczne z towarzyszącą gorączką, czerwonymi plamami, bólem stawów i (lub) zaburzeniami oczu (zespół Stevensa - Johnsona), obrzęk warg, powiek i narządów płciowych (obrzęk Quinckego), obrzęk lub bolesność dziąseł, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, nadwrażliwość na światło, hipertonia (wzmożone napięcie mięśni), neuropatia obwodowa (zaburzenia nerwów powodujące osłabienie i wrażenie mrowienia), zapalenie naczyń krwionośnych.
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Drżenie, usztywnienie postawy, maskowatość twarzy, spowolnione ruchy i pociąganie nogami w czasie chodzenia, niepewny chód.
Lizynopryl
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów): Ból głowy, zawroty głowy lub uczucie „pustki” w głowie, szczególnie podczas szybkiego wstawania, biegunka, kaszel, wymioty, zaburzenia nerek.
Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów): Zmiany nastroju, zmiana barwy skóry (zasinienie, a następnie zaczerwienienie) i (lub) drętwienie lub mrowienie palców rąk lub stóp (objaw Raynauda), zaburzenia smaku, omamy (widzenie lub słyszenie rzeczy, które nie są rzeczywiste), zmęczenie, senność lub trudności z zasypianiem, uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), nietypowe odczucia skórne (jak mrowienie, łaskotanie, swędzenie lub pieczenie), uczucie szybkiej lub nieregularnej czynności serca (kołatanie serca), zawał serca, udar mózgu, katar, nudności, ból żołądka lub niestrawność, zaburzenia erekcji, zmęczenie, zmiany w wynikach niektórych badań laboratoryjnych (oceniających czynność nerek i wątroby), wysypka skórna, świąd, szybka czynność serca (tachykardia).
Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów): Obrzęk naczynioruchowy (reakcja nadwrażliwości z nagłym obrzękiem warg, twarzy i szyi oraz czasami stóp i rąk; u pacjentów rasy czarnej obrzęk naczynioruchowy występuje częściej niż u pacjentów innych ras). Splątanie, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego, który kontroluje ilość wydalanego moczu, ostre zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, suchość błony śluzowej jamy ustnej, utrata włosów, łuszczyca, pokrzywka, powiększenie gruczołów piersiowych u mężczyzn. Zaburzenia węchu. Zmiany wyników badań laboratoryjnych krwi: zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. Zwiększenie stężenia bilirubiny (barwnika żółci), zmniejszenie stężenia sodu we krwi.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10000 pacjentów):
Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi (hipoglikemia), ból zatok, świszczący oddech, zapalenie płuc, żółte zabarwienie skóry i (lub) oczu (żółtaczka), zapalenie wątroby lub trzustki, niewydolność wątroby, ciężkie zaburzenia skóry (objawy obejmują: zaczerwienie, powstawanie pęcherzy i łuszczenie się skóry), pocenie się. Zmniejszenie objętości wydalanego moczu lub brak moczu. Obrzęk jelit. Pogorszenie morfologii krwi: zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość), zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość), zmniejszenie liczby krwinek białych (neutropenia, leukopenia, agranulocytoza). Zaburzenia te mogą spowodować: przedłużony czas krwawienia, zmęczenie, osłabienie, choroby węzłów chłonnych, zaburzenia autoimmunologiczne (stan, w którym układ odpornościowy wytwarza przeciwciała przeciwko własnym tkankom) oraz zwiększoną podatność na zakażenia.
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Omdlenie, depresja, ciężkie alergiczne reakcje nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Dironorm

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po „EXP: ”.Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Dironorm Substancjami czynnymi leku są lizynopryl i amlodypina.
Dironorm, 10 mg + 5 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 10 mg lizynoprylu (w postaci lizynoprylu dwuwodnego) i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
Dironorm, 20 mg + 10 mg, tabletki:
Każda tabletka zawiera 20 mg lizynoprylu (w postaci lizynoprylu dwuwodnego) i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
Dironorm, 20 mg + 5 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 20 mg lizynoprylu (w postaci lizynoprylu dwuwodnego) i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
Pozostałe składniki to: celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), magnezu stearynian.
Jak wygląda lek Dironorm i co zawiera opakowanie Dironorm, 10 mg + 5 mg, tabletki: Biała lub prawie biała, okrągła, płaska, ścięta tabletka z linią podziału po jednej stronie i wygrawerowanym znakiem „A+L” po drugiej stronie. Średnica około 8 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
W tekturowym pudełku znajduje się 30 tabletek w białych blistrach z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium.
Dironorm, 20 mg + 10 mg, tabletki: Białe lub prawie białe, obustronnie wypukłe tabletki z wygrawerowanym znakiem „CF3” po jednej stronie, druga strona jest gładka. Średnica około 11 mm.
W tekturowym pudełku znajduje się 30 lub 90 tabletek w białych blistrach z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Dironorm, 20 mg + 5 mg, tabletki: Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka z wygrawerowanym znakiem „CF2” po jednej stronie, druga strona jest gładka. Średnica około 11 mm.
W tekturowym pudełku znajduje się 30 lub 90 tabletek w białych blistrach z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny: GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. ul. ks. J. Poniatowskiego 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki
Wytwórca: Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 Węgry

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji o leku oraz jego nazwach w innych państwach członkowskich Eurpejskiego Obszaru Gospodarczego należy zwrócić się do: GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. Dział Medyczny ul. ks. J. Poniatowskiego 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki Tel. +48 (22)755 96 48 [email protected]

Data ostatniej aktualizacji ulotki: sierpień 2022

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dironorm, 10 mg + 5 mg, tabletki Dironorm, 20 mg + 10 mg, tabletki Dironorm, 20 mg + 5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Dironorm, 10 mg + 5 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 10 mg lizynoprylu (w postaci lizynoprylu dwuwodnego) i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
Dironorm, 20 mg + 10 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 20 mg lizynoprylu (w postaci lizynoprylu dwuwodnego) i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
Dironorm, 20 mg + 5 mg, tabletki: Każda tabletka zawiera 20 mg lizynoprylu (w postaci lizynoprylu dwuwodnego) i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.
Dironorm, 10 mg + 5 mg, tabletki: Biała lub prawie biała, okrągła, płaska tabletka o ściętych krawędziach, z linią podziału po jednej stronie i oznaczeniem „A+L” po drugiej stronie. Średnica około 8 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
Dironorm, 20 mg + 10 mg, tabletki: Biała lub prawie biała, obustronnie wypukła tabletka z oznaczeniem „CF3” po jednej stronie, druga strona jest gładka. Średnica około 11 mm.
Dironorm, 20 mg + 5 mg, tabletki: Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka z oznaczeniem „CF2” po jednej stronie, druga strona jest gładka. Średnica około 11 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego u pacjentów dorosłych.
Produkt leczniczy Dironorm jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych, u których ciśnienie tętnicze jest skutecznie kontrolowane podczas jednoczesnego podawania lizynoprylu i amlodypiny w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 1 tabletka. Złożone produkty lecznicze nie są na ogół odpowiednie do rozpoczynania leczenia. Produkt leczniczy Dironorm jest wskazany jedynie u pacjentów, u których, w wyniku stopniowego zwiększania dawek, optymalna dawka podtrzymująca lizynoprylu i amlodypiny wynosi odpowiednio: leczniczego Dironorm o mocy 20 mg + 10 mg; 20 mg i 5 mg dla produktu leczniczego Dironorm o mocy 20 mg + 5 mg. Jeżeli konieczne jest dostosowanie dawki, należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki poszczególnych składników produktu leczniczego.
Specjalne grupy pacjentów
Niewydolność nerek W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej oraz dawki podtrzymującej u pacjentów z niewydolnością nerek, u każdego pacjenta należy stopniowo, oddzielnie zwiększać dawkę lizynoprylu i amlodypiny. Podczas leczenia produktem leczniczym Dironorm należy kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu i sodu w surowicy. W razie pogorszenia czynności nerek należy odstawić produkt leczniczy Dironorm i zastąpić go odpowiednio dostosowanymi dawkami poszczególnych substancji czynnych. Amlodypina nie jest eliminowana poprzez dializę.
Niewydolność wątroby Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Dlatego też należy ostrożnie dostosowywać dawkę, a leczenie należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy u każdego pacjenta stopniowo, oddzielnie zwiększać dawkę poszczególnych substancji czynnych. Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkiej niewydolności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie amlodypiny należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększać.
Dzieci i młodzież (< 18 lat) Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Dironorm u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Pacjenci w wieku podeszłym powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. Przeprowadzone badania kliniczne nie wykazały zmian skuteczności lub profilu bezpieczeństwa stosowania amlodypiny lub lizynoprylu wynikających z wieku pacjenta. W celu ustalenia optymalnej dawki podtrzymującej u pacjentów w podeszłym wieku, należy u każdego pacjenta stopniowo, oddzielnie zwiększać dawkę poszczególnych substancji czynnych.
Sposób podawania Podanie doustne.
Spożycie posiłku nie ma wpływu na wchłanianie produktu leczniczego Dironorm, dlatego można go stosować niezależnie od posiłków, tj. przed, podczas lub po posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Dotyczące lizynoprylu: • Nadwrażliwość na lizynopryl lub na którykolwiek inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE).
• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE. • Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny. • Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). • Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Dironorm z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1). • Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Dironorm wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5).
Dotyczące amlodypiny: • Nadwrażliwość na amlodypinę lub na którąkolwiek inną pochodną dihydropirydyny. • Ciężkie niedociśnienie tętnicze. • Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny). • Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia). • Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.
Dotyczące produktu leczniczego Dironorm: Wszystkie powyżej wymienione przeciwwskazania dotyczące pojedynczych substancji czynnych dotyczą także złożonego produktu leczniczego Dironorm. • Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia dotyczące pojedynczych substancji czynnych wymienione poniżej należy wziąć pod uwagę w czasie stosowania złożonego produktu leczniczego Dironorm.
Dotyczące lizynoprylu
Objawowe niedociśnienie tętnicze U pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, objawowe niedociśnienie tętnicze występuje rzadko. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących lizynopryl, prawdopodobieństwo wystąpienia niedociśnienia tętniczego jest większe w przypadku zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej np. w wyniku leczenia diuretykami, diety z ograniczeniem soli, dializoterapii, biegunki lub wymiotów albo w przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego reninozależnego (patrz punkty 4.5 i 4.8). Objawowe niedociśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca ze współistniejącą niewydolnością nerek lub bez niej. Największe ryzyko dotyczy pacjentów z bardziej nasiloną niewydolnością serca, co odzwierciedla konieczność stosowania dużych dawek diuretyków pętlowych, hiponatremia lub zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego, należy uważnie monitorować rozpoczęcie leczenia i dostosowanie dawki. Podobne zalecenia odnoszą się także do pacjentów z chorobą niedokrwienna serca lub chorobami naczyniowo-mózgowymi, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał serca lub incydent naczyniowo-mózgowy.
W razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy położyć na plecach i, w razie potrzeby, podać fizjologiczny roztwór soli we wlewie dożylnym. Przemijające niedociśnienie tętnicze nie stanowi przeciwwskazania do stosowania kolejnych dawek, które zazwyczaj można podawać bez problemu po zwiększeniu ciśnienia tętniczego poprzez uzupełnienie objętości wewnątrznaczyniowej. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu lizynoprylu. Działanie to jest spodziewane i zazwyczaj nie stanowi powodu przerwania leczenia. Jeżeli niedociśnienie tętnicze stanie się objawowe, konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lizynoprylem.
Niedociśnienie tętnicze w przebiegu ostrego zawału mięśnia sercowego
Nie wolno rozpoczynać leczenia lizynoprylem u pacjentów z ostrym zawałem serca, jeżeli istnieje ryzyko dalszego, ciężkiego pogorszenia stanu hemodynamicznego po zastosowaniu leku rozszerzającego naczynia. Dotyczy to pacjentów z ciśnieniem skurczowym, wynoszącym 100 mm Hg lub mniej lub pacjentów we wstrząsie kardiogennym. W czasie pierwszych 3 dób od wystąpienia zawału, dawkę należy zmniejszyć, jeśli ciśnienie skurczowe wynosi 120 mm Hg lub mniej. Jeśli ciśnienie skurczowe wynosi 100 mm Hg lub mniej, dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć do 5 mg lub czasowo do 2,5 mg. Jeżeli niedociśnienie tętnicze utrzymuje się (ciśnienie skurczowe mniejsze niż
Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), należy zachować ostrożność podczas podawania lizynoprylu pacjentom ze zwężeniem zastawki mitralnej i zwężeniem drogi odpływu z lewej komory serca, tak jak to ma miejsce w przypadku zwężenia zastawki aorty lub kardiomiopatii przerostowej.
Zaburzenia nerek W przypadku zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min), dawkowanie początkowe lizynoprylu należy dostosować na podstawie klirensu kreatyniny pacjenta, a następnie w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny u tych pacjentów jest standardowym postępowaniem lekarskim. U pacjentów z niewydolnością serca, niedociśnienie tętnicze występujące po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może powodować dalsze pogorszenie czynności nerek. W takiej sytuacji opisywano występowanie ostrej niewydolność nerek, zazwyczaj odwracalnej. U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, odnotowano zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj ustępujące po przerwaniu leczenia. Jest to najbardziej prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku współistnienia nadciśnienia naczyniowo-nerkowego, występuje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarza, od małej dawki i ostrożnie zwiększać dawkę. Ponieważ leki moczopędne mogą być czynnikiem ryzyka, należy je odstawić i kontrolować czynność nerek przez kilka pierwszych tygodni leczenia lizynoprylem. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez istniejącej wcześniej choroby naczyniowej nerek występowało zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj niewielkie i przemijające, zwłaszcza, jeżeli lizynopryl był stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów ze istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek. Konieczne może być zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie leku moczopędnego i (lub) lizynoprylu. W ostrym zawale mięśnia sercowego nie należy rozpoczynać leczenia lizynoprylem u pacjentów z objawami zaburzeń czynności nerek, określonymi jako stężenie kreatyniny w surowicy większe niż rozwinie się w trakcie leczenia lizynoprylem (stężenie kreatyniny w surowicy większe niż 265 mikromol/l lub podwojenie wartości sprzed leczenia), należy rozważyć odstawienie lizynoprylu.
Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny, w tym lizynoprylem, zgłaszano rzadko występowanie obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani. Obrzęk może wystąpić w dowolnym momencie podczas terapii. W takich przypadkach lizynopryl należy natychmiast odstawić, wdrożyć odpowiednie leczenie i monitorować pacjenta, aby potwierdzić całkowite ustąpienie objawów przed wypisaniem pacjenta. Nawet w przypadkach, kiedy występuje tylko obrzęk języka, bez zaburzeń oddychania, pacjenci mogą wymagać przedłużonej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może nie być wystarczające. Bardzo rzadko opisywano przypadki zgonów spowodowane obrzękiem naczynioruchowym krtani lub języka. U pacjentów z obrzękiem języka, głośni lub krtani istnieje prawdopodobieństwo niedrożności dróg oddechowych, szczególnie u osób po przebytym zabiegu na drogach oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast zastosować leczenie doraźne, które może obejmować podanie adrenaliny i (lub) utrzymanie drożności dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostać pod ścisłą kontrolą lekarza do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.
Inhibitory ACE częściej wywołują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras. U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie, niezwiązanym ze stosowaniem inhibitorów ACE, może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia inhibitorem ACE (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki lizynoprylu. Nie rozpoczynać leczenia lizynoprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych i języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną.
Reakcje rzekomoanafilaktyczne u pacjentów poddawanych dializoterapii U pacjentów dializowanych z użyciem błon dializacyjnych o dużej przepuszczalności (np. AN 69) i jednocześnie stosujących inhibitor ACE opisywano reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego rodzaju lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy
Reakcje rzekomoanafilaktyczne reakcje podczas aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z siarczanem dekstranu, rzadko występowały zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne. Reakcjom tym można zapobiec odstawiając czasowo inhibitor ACE przed każdą aferezą.
Leczenie odczulające U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych) występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych pacjentów udało się uniknąć wystąpienia opisywanych reakcji, gdy tymczasowo odstawiono inhibitory ACE, ale nawracały one, gdy przypadkowo ponownie zastosowano produkt leczniczy.
Niewydolność wątroby Bardzo rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE było związane z zespołem rozpoczynającym się żółtaczką zastoinową, przechodzącym w piorunującą martwicę wątroby i prowadzącym (niekiedy) do zgonu. Mechanizm powstawania tego zespołu nie został poznany. U pacjentów, u których wystąpiła żółtaczka lub odnotowano znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie lizynoprylu i zastosować odpowiednie postępowanie.
Neutropenia/agranulocytoza U pacjentów leczonych inhibitorami ACE obserwowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, małopłytkowości i niedokrwistości. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez innych czynników ryzyka, neutropenia występuje rzadko. Neutropenia i agranulocytoza ustępują po przerwaniu stosowania inhibitora ACE. Lizynopryl należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyń, stosujących terapię immunosupresyjną, przyjmujących allopurynol lub prokainamid oraz u pacjentów, u których współistnieją te czynniki, zwłaszcza w przypadku istniejących wcześniej zaburzeń czynności nerek. U niektórych pacjentów rozwinęły się ciężkie infekcje, w kilku przypadkach nie odpowiadające na intensywną antybiotykoterapię. Jeśli lizynopryl jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się regularne kontrolowanie ilości krwinek białych, a pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali wszelkie objawy infekcji.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitorów ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli podwójna blokada RAAS jest absolutnie konieczna, należy ją stosować wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Rasa Leczenie inhibitorani ACE częściej powoduje występowanie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, lizynopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie wskutek większej częstości występowania małej aktywności reniny u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Kaszel W trakcie leczenia inhibitorami ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Charakterystyczny jest suchy, uporczywy kaszel, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel związany z przyjmowaniem inhibitorów ACE powinien być brany pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu.
Zabieg chirurgiczny/znieczulenie U pacjentów poddanych dużym zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia środkami o właściwościach hipotensyjnych, lizynopryl może hamować powstawanie angiotensyny II, wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wystąpi niedociśnienie, które jest przypuszczalnie wynikiem tego działania, można je wyrównać zwiększając objętość wewnątrznaczyniową.
Hiperkaliemia Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, cukrzycą i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli) lub stosujących leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd) lub przyjmujących inne produkty lecznicze zwiększające stężenie potasu w surowicy (np. heparynę, trimetoprym lub kotrimoksazol będący skojarzeniem trimetoprimu i sulfametoksazolu), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub blokerami receptora angiotensyny może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Jeśli jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków jest konieczne, należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5).
Pacjenci z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi podczas pierwszego miesiąca stosowania inhibitora ACE (patrz punkt 4.5).
Lit Zazwyczaj nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i lizynoprylu (patrz punkt 4.5).
Ciąża Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE w okresie ciąży. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że dalsze leczenie inhibitorami ACE uważane jest za niezbędne. W przypadku potwierdzenia ciąży, należy natychmiast przerwać podawanie inhibitorów ACE, oraz, w razie potrzeby, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Dotyczące amlodypiny
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.
Niewydolność serca Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), zanotowano większą częstość występowania obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy ostrożnie stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo- naczyniowych oraz zgonu.
Zaburzenia czynności wątroby Okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony, a wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki, należy zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania dawki amlodypiny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne zwiększanie dawki oraz zapewnienie odpowiedniej kontroli.
Pacjenci w podeszłym wieku Zwiększanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek W tej grupie pacjentów amlodypina może być stosowana w zalecanych dawkach. Stopień niewydolności nerek nie wpływa na zmianę stężenia amlodypiny w osoczu. Amlodypina nie podlega dializie.
Dironorm zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje dotyczące lizynoprylu
Leki przeciwnadciśnieniowe Podczas stosowania lizynoprylu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. triazotanem glicerolu i innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne) może wystąpić dodatkowe obniżenie cieśnienia tętniczego. Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego produktu działającego na RAAS (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami mTOR (np. temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus), inhibitorami obojętnej endopeptydazy (NEP) (np. racekadotryl) lub tkankowym
aktywatorem plazminogenu lub wildagliptyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Leki moczopędne Jeżeli u pacjentów przyjmujących lizynopryl zastosuje się dodatkowo lek moczopędny, działanie przeciwnadciśnieniowe jest zazwyczaj addytywne. Pacjenci otrzymujący leki moczopędne, szczególnie ci, którym niedawno zalecono stosowanie leków moczopędnych, mogą doświadczyć nadmiernego zmniejszenia ciśnienia tętniczego w trakcie rozpoczynania terapii lizynoprylem. Prawdopodobieństwo wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego spowodowanego lizynoprylem można zmniejszyć odstawiając lek moczopędny przed rozpoczęciem leczenia lizynoprylem (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas lub substytuty soli kuchennej zawierające potas oraz inne leki, które mogą zwiększać stężenie potasu w surowicy Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych lizynoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek . Należy również zachować ostrożność podając lizynopryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone lizynoprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Heparyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Jeżeli lizynopryl jest stosowany jednocześnie z lekami moczopędnymi powodującymi utratę potasu, hipokaliemia spowodowana lekami moczopędnymi może ulec złagodzeniu.
Lit Opisywano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i objawy jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może zwiększać ryzyko toksyczności litu oraz nasilać już zwiększoną toksyczność litu spowodowaną przez inhibitory ACE. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lizynoprylu z litem; jeśli jest to konieczne, należy starannie monitorować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobę Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2 oraz niewybiórcze NLPZ) może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosownie inhibitorów ACE i NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym wystąpienia ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów, u których wcześniej występowało zaburzenie czynności nerek. Działania te są zwykle odwracalne. Leczenie skojarzone należy stosować ostrożnie, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Należy odpowiednio nawadniać pacjentów oraz rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo podczas jego stosowania..
Sole złota
U pacjentów stosujących inhibitory ACE częściej zgłaszano występowanie reakcji jak po podaniu azotanów (objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych, obejmujące zaczerwienienie twarzy, nudności, zawroty głowy i niedociśnienie tętnicze, które może być bardzo ciężkie) po zastosowaniu soli złota w iniekcjach (na przykład sodu aurotiojabłczanu).
Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/leki znieczulające Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulajacych, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4).
Sympatykomimetyki Sympatykomimetyki mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE.
Leki przeciwcukrzycowe Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy w surowicy i zwiększać ryzyko hipoglikemii. To zjawisko wydaje się być bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, beta-adrenolityki, azotany Lizynopryl może być stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), lekami trombolitycznymi, beta-adrenolitykami i (lub) azotanami.
Interakcje dotyczące amlodypiny
Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę
Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybiczne, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie narażenia na amlodypinę, prowadzące do zwiększonego ryzyka niedciśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne takiej zmiany farmakokinetyki może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego zalecana jest odpowiednia kontrola kliniczna oraz może być konieczne dostosowanie dawki.
Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z amlodypiną zwiększa się ryzyko niedociśnienia. Podczas jednoczesnego stosowania klaryrtomycyny i amlodypiny zaleca się uważną obserwację pacjentów.
Induktory CYP3A4 Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.
Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego.
Dantrolen (wlew) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.
Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia tętniczego sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienie tętnicze innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.
Takrolimus Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi, lecz farmakokinetyczny mechanizm tej interakcji nie jest całkowicie poznany. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu podczas podawania amlodypiny, należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi i dostosowywać dawkę takrolimusu, o ile zajdzie taka potrzeba.
Inhibitory mTOR Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR amlodypina może zwiększać narażenie na inhibitory mTOR.
Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych grupach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których zaobserwowano zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny o zmiennym charakterze (średnio 0%-40%). Należy uważnie monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę, a jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny.
Symwastatyna Jednoczesne, wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg oraz symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77% w porównaniu do monoterapii symwastatyną. U pacjentów stosujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do
W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Stosowanie produktu leczniczego Dironorm nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży.
Brak odpowiednio kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania lizynoprylu i amlodypiny u kobiet w ciąży. Jednakże stosowanie obu substancji czynnych podczas ciąży nie jest zalecane lub jest przeciwwskazane (szczegółowe informacje dotyczące substancji czynnych – patrz niżej).
W przypadku stwierdzenia ciąży, leczenie produktem leczniczym Dironorm należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.4). Stosowania produktu leczniczego Dironorm nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że dalsze leczenie produktem leczniczym Dironorm uważane jest za niezbędne.
Szczegółowe informacje dotyczące lizynoprylu Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty

4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne, dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że dalsze leczenie inhibitorami ACE uważane jest za niezbędne. W przypadku stwierdzenia ciąży, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i w razie potrzeby należy rozpocząć leczenie alternatywne. Wiadomo, że narażenie na inhibitory ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku narażenia na inhibitory ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania czynności nerek oraz czaszki. Należy uważnie obserwować noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Szczegółowe informacje dotyczące amlodypiny
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w ciąży jest zalecane jedynie w przypadkach, gdy nie ma innego, bezpieczniejszego produktu oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.
Karmienie piersią
Brak danych dotyczących stosowania lizynoprylu w okresie laktacji. Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Dironorm i zaleca się zastosowanie alternatywnego leczenia o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodków i wcześniaków.
Płodność
Nie ma dostępnych danych pochodzących z odpowiednio kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących wpływu lizynoprylu i amlodypiny na płodność.
Dotyczące amlodypiny
U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dotyczące lizynoprylu Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, iż niekiedy mogą wystąpić zawroty głowy lub zmęczenie.
Dotyczące amlodypiny Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent zażywający amlodypinę odczuwa zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności. Szczególną ostrożność należy zachować na początku leczenia.

Zgodnie z powyższymi informacjami, produkt leczniczy Dironorm może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (szczególnie w początkowym okresie leczenia).

4.8 Działania niepożądane

W trakcie kontrolowanego badania klinicznego częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów (n=195) otrzymujących obie substancje czynne jednocześnie nie była większa niż w czasie monoterapii. Działania niepożądane były ograniczone do działań wcześniej zgłaszanych dla amlodypiny i (lub) lizynoprylu. Reakcje niepożądane były zwykle łagodne, przemijające i rzadko uzasadniały przerwanie leczenia produktem Dironorm. Do najczęstszych reakcji niepożądanych podczas leczenia skojarzonego należały: ból głowy (8%), kaszel (5%) i zawroty głowy (3%).
Częstość działań niepożądanych została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
W trakcie leczenia niezależnie lizynoprylem i amlodypiną zaobserwowano i zgłaszano następujące działania niepożądane:
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane lizynoprylu Działanie niepożądane amlodypiny Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu

Bardzo rzadko Zahamowanie czynności szpiku, agranulocytoza (patrz punkt 4.4), leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych Małopłytkowość, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko
Choroby autoimmunologiczne
Reakcje alergiczne

Nieznana Reakcje anafilaktyczne/ rzekomoanafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo rzadko Hipoglikemia Hiperglikemia Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często

Wahania nastroju, zaburzenia snu, omamy
Bezsenność, wahania nastroju (w tym lęk), depresja Rzadko Splątanie umysłowe Splątanie
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane lizynoprylu Działanie niepożądane amlodypiny Nieznana Objawy depresji Zaburzenia układu nerwowego

Często

Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy
Senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie na początku leczenia) Niezbyt często

Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezja, zaburzenia smaku Omdlenie, drżenie, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezja
Rzadko Zaburzenia węchu Bardzo rzadko

Wzmożone napięcie, neuropatia obwodowa Nieznana Omdlenie Zaburzenia pozapiramidowe Zaburzenia oka
Często Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często Szum uszny Zaburzenia serca

Często

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4), tachykardia, kołatanie serca
Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

Bardzo rzadko
sercowego Zaburzenia naczyniowe

Często

Objawy ortostatyczne (w tym niedociśnienie) Nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy)
Niezbyt często

Incydent naczyniowo - mózgowy, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4), objaw Raynauda
Niedociśnienie tętnicze

Bardzo rzadko

krwionośnych Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często
Kaszel
Duszność
Niezbyt często
Nieżyt błony śluzowej nosa Kaszel, nieżyt błony śluzowej nosa
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane lizynoprylu Działanie niepożądane amlodypiny

Bardzo rzadko Skurcz oskrzeli, zapalenie pęcherzyków płucnych/eozynofilowe zapalenie płuc, zapalenie zatok

Zaburzenia żołądka i jelit

Często

Biegunka, wymioty

Ból brzucha, nudności, niestrawność, zmiana rytmu wypróżniania (biegunka i zaparcie)
Niezbyt często

Ból brzucha, nudności, niestrawność

Wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej

Rzadko
Suchość błony śluzowej jamy ustnej

Bardzo rzadko Zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy jelit Zapalenie trzustki, zapalenia żołądka, rozrost dziąseł Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo rzadko
Zapalenie wątroby (wątrobowokomórkowe lub cholestatyczne), żółtaczka i niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4) Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często

Wysypka, świąd

Łysienie, wysypka, osutka, plamica, przebarwienia skóry, nasilona potliwość, świąd, pokrzywka
Rzadko

Łuszczyca, pokrzywka, łysienie, nadwrażliwość/ obrzęk naczynioruchowy: obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, głośni i (lub) krtani (patrz punkt 4.4)

Bardzo rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, nasilone pocenie się, chłoniak rzekomy skóry*
Rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa- Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane lizynoprylu Działanie niepożądane amlodypiny światło Nieznana
Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Często

kurcze mięśni
Niezbyt często
Ból stawów, ból mięśni, ból pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często
Zaburzenie czynności nerek

Niezbyt często

Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu
Rzadko

Ostra niewydolność nerek, mocznica

Bardzo rzadko Skąpomocz/bezmocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często
Impotencja
Impotencja, ginekomastia
Rzadko
Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Obrzęk
Często

Zmęczenie, osłabienie
Niezbyt często
Zmęczenie, osłabienie Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie Badania diagnostyczne

Niezbyt często

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, hiperkaliemia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała


Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane lizynoprylu Działanie niepożądane amlodypiny

Rzadko

Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, hiponatremia

* Zgłaszano wystąpienie zespołu, który może obejmować jeden lub więcej spośród wymienionych objawów: gorączka, zapalenie naczyń krwionośnych, ból mięśni, ból stawów i (lub) zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), zwiększony odczyn Biernackiego (OB), eozynofilia i leukocytoza, wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne objawy skórne. ** W większości przypadków odpowiadające cholestazie.
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z badań klinicznych wskazują, że lizynopryl jest ogólnie dobrze tolerowany u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym oraz jego profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania u ludzi produktu leczniczego Dironorm.
Dotyczące przedawkowania lizynoprylu Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są nieliczne. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować: niedociśnienie tętnicze, wstrząs krążeniowy, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Zalecanym postępowaniem w przypadku przedawkowania jest podanie fizjologicznego roztworu soli we wlewie dożylnym. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy położyć w pozycji przeciwwstrząsowej. Można również rozważyć podanie angiotensyny II we wlewie i (lub) dożylne podanie katecholamin, jeżeli preparaty te są dostępne Jeśli przyjęcie leku nastąpiło niedawno, należy dążyć do usunięcia lizynoprylu (np. wywołanie wymiotów, płukanie żołądka, podanie środków absorbujacych i siarczanu sodu). Lizynopryl można usunąć z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). W przypadku bradykardii opornej na leczenie wskazane jest zastosowanie czasowej elektrostymulacji serca. Należy często monitorować parametry życiowe, stężenie elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy
Dotyczące przedawkowania amlodypiny
Doświadczenie z zamierzonym przedawkowaniem amlodypiny u ludzi jest ograniczone.
Objawy Dostępne dane wskazują, iż duże przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenia naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym i prawdopodobnie długotrwałym niedociśnieniu tętniczym, prowadzącym do wstrząsu, w tym wstrząsu zakończonego zgonem.
Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca.
Leczenie Klinicznie znamienne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu. Lek zwężający naczynia może przywrócić prawidłowe napięcie ścian naczyń i ciśnienie krwi pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Dożylne podanie glukonianu wapnia może wpływać korzystnie, poprzez odwrócenie skutków blokady kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników, zastosowanie węgla aktywowanego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało szybkość wchłaniania amlodypiny. Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami.
Przedawkowanie produktu leczniczego Dironorm może prowadzić do nadmiernego rozszerzenia naczyń obwodowych ze znaczącym niedociśnieniem tętniczym, wstrząsem krążeniowym, zaburzeniami elektrolitowymi, niewydolnością nerek, hiperwentylacją, tachykardią, kołataniem serca, bradykardią, zawrotami głowy, niepokojem i kaszlem. Zaleca się leczenie objawowe (ułożenie pacjenta na plecach, monitorowania i w razie potrzeby wspomaganie czynności serca i układu oddechowego, ciśnienia krwi, równowagi wodno-elektrolitowej i stężenia kreatyniny). W przypadku poważnego niedociśnienia tętniczego należy unieść kończyny dolne, i gdy podanie dożylne płynu nie spowoduje dostatecznej poprawy, konieczne może być leczenie wspomagające lekami obkurczającymi naczynia obwodowe, chyba że są one przeciwwskazane. Jeżeli jest taka możliwość, można rozważyć podanie we wlewie angiotensyny II. Podanie dożylne glukonianu wapnia może wpływać korzystnie, poprzez odwrócenie skutków blokady kanałów wapniowych. Lizynopryl można usunąć z krążenia układowego metodą hemodializy. Należy unikać stosowania podczas dializy błon poliakrylonitrylowych o dużej przepuszczalności.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia, lizynopryl i amlodypina Kod ATC: C09BB03
Dironorm to produkt leczniczy złożony zawierający dwie substancje czynne: lizynopryl i amlodypinę.
Lizynopryl
Mechanizm działania Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy. Hamuje enzym konwertujący angiotensynę (ACE), który katalizuje przekształcenie angiotensyny I do peptydu zwężającego naczynia krwionośne
– angiotensyny II. Angiotensyna II pobudza także wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie ACE skutkuje zmniejszeniem stężenia angiotensyny II, co powoduje rozszerzenie naczyń tętniczych i zmniejszenie wydzielania aldosteronu. To ostatnie działanie może wywoływać zwiększenie stężenia potasu w surowicy.
Działanie farmakodynamiczne Uważa się, że mechanizm, za pomocą którego lizynopryl obniża ciśnienie krwi polega głównie na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, jednak lizynopryl ma działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. ACE jest identyczny z kininazą II, enzymem powodującym rozpad bradykininy. Kwestią do wyjaśnienia pozostaje, czy zwiększenie stężenia bradykininy, silnie działającego peptydu rozszerzającego naczynia, ma wpływ na działanie lecznicze lizynoprylu.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i chorobowość u pacjentów z niewydolnością serca został zbadany poprzez porównanie stosowania dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) i małej dawki (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę). W badaniu z udziałem 3164 pacjentów, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 46 miesięcy dla pacjentów pozostających przy życiu, stosowanie dużej dawki lizynoprylu spowodowało, w porównaniu do stosowania małej dawki, zmniejszenie ryzyka dla złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny o 12% (p = 0,002) oraz zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji związanej z układem sercowo-naczyniowym o 8% (p = 0,036). Zaobserwowano zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (8%; p=0,128) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10%; p=0,073). W analizie post-hoc, liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych dużą dawką była zmniejszona o 24% (p=0,002) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi małą dawkę. Korzyści dotyczące objawów były podobne u pacjentów przyjmujących dużą i małą dawkę lizynoprylu. Wyniki badania ukazały, że ogólne profile zdarzeń niepożądanych dla pacjentów leczonych dużą lub małą dawką lizynoprylu były podobne, zarówno w rodzaju jak i w ilości. Zdarzenia możliwe do przewidzenia, wynikające z blokowania ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze lub zaburzenia czynności nerek, były łatwe do opanowania i rzadko prowadziły do zaprzestania leczenia. U pacjentów stosujących dużą dawkę lizynoprylu kaszel występował z mniejszą częstością niż u pacjentów przyjmujących małą dawkę.
W badaniu GISSI-3, z wykorzystaniem układu czynnikowego 2 x 2, mającym na celu porównanie działania lizynoprylu oraz triazotanu glicerolu podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni, u 19 394 pacjentów, którzy otrzymywali lek w ciągu 24 godzin od ostrego zawału mięśnia sercowego lizynopryl powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności, wynoszące 11% względem grupy kontrolnej (2 p=0,03). W przypadku triazotanu glicerolu zmniejszenie ryzyka nie było znaczące, ale leczenie skojarzone lizynoprylem i triazotanem glicerolu powodowało znaczne zmniejszenie ryzyka śmiertelności, wynoszące 17% względem grupy kontrolnej (2 p=0,02). W podgrupach osób w podeszłym wieku (wiek >70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność ogółem i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach także obserwowano znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów, jak również podgrup dużego ryzyka u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu. Jak w przypadku każdego leku rozszerzającego naczynia, leczenie lizynoprylem powodowało zwiększenie częstości występowania niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie wiązało się to z proporcjonalnym zwiększeniem śmiertelności.
W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano lizynopryl z antagonistą wapnia u 335 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią, charakteryzowaną przez mikroalbuminurię, lizynopryl podawany w dawce 10 mg do 20 mg na dobę, przez 12 miesięcy powodował zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 13/10 mm Hg oraz wydalania albumin z moczem o 40%. W porównaniu z antagonistą wapnia, który wywoływał podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, u osób leczonych lizynoprylem stwierdzono znaczne zmniejszenie wydalania albumin z moczem, co dowodzi, że
hamowanie ACE przez lizynopryl powoduje zmniejszenie mikroalbuminurii w wyniku bezpośredniego działania na tkankę nerek, oprócz działania obniżającego ciśnienie tętnicze.
Leczenie lizynoprylem nie wpływa na kontrolę glikemii, co udowodniono poprzez brak znaczącego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).
Leki działające na układ renina-angiotensyna (RA) W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci o masie ciała mniejszej niż 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę, a pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę. Pod koniec 2. tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze podczas najmniejszego stężenia w osoczu w sposób zależny od dawki z trwałą skutecznością przeciwnadciśnieniową po podaniu dawek większych niż 1,25 mg.
Działanie to potwierdzono w fazie odstawienia, w której wartość ciśnienia rozkurczowego zwiększyła się o dodatkowe 9 mmHg u pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu z pacjentami, którzy zostali losowo przydzieleni do kontynuacji leczenia średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu. Zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było zgodne wśród kilku podgrup demograficznych: wiek, skala Tannera, płeć i rasa.
Amlodypina Amlodypina jest antagonistą wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (powolny inhibitor kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń. Mechanizm działania obniżającego ciśnienie amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Nie jest w pełni wyjaśnione korzystne działanie amlodypiny w dusznicy bolesnej, jednak związek ten zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwienne poprzez dwa niżej opisane mechanizmy:
- Amlodypina, rozszerzając tętniczki obwodowe, obniża całkowity opór obwodowy (afterload). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.
- Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje także rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach niedokrwienia, jak i prawidłowo ukrwionych. Rozszerzenie naczyń wieńcowych zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (angina Prinzmetala).
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie leku raz na dobę powoduje klinicznie znamienne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez cały 24-godzinny okres obserwacji. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.
U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca podanie amlodypiny w jednej dawce dobowej wydłuża całkowity czas wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia bólu wieńcowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm w EKG wysiłkowym. Podczas stosowania leku zmniejsza się też częstość występowania ataków dusznicy oraz zmniejsza się liczba stosowanych tabletek nitrogliceryny.
Nie stwierdzono, by amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne ani zmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypina jest odpowiednia do stosowania u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.
Niewydolność serca Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u chorych z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego chorych określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, frakcję wyrzutową lewej komory oraz objawy kliniczne. W badaniu kontrolowanym przeprowadzonym z użyciem placebo (PRAISE), u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększa umieralności ani łącznie chorobowości i umieralności pacjentów z niewydolnością serca. W dalszej obserwacji, w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2), stosowanie amlodypiny u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I), glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność ogólną lub śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, stosowanie amlodypiny związane było ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.
Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów w celu zapobiegania występowaniu zawałów serca (ALLHAT) Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby badanie, dotyczące zachorowalności i śmiertelności, zatytułowane „Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów w celu zapobiegania występowaniu zawałów serca” (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack - ALLHAT), w celu porównania nowych metod leczenia: amlodypiną 2,5-10 mg/dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylem 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) - jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem 12,5-
Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku powyżej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: przebyty zawał serca lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego z miażdżycą tętnic (choroba sercowo-naczyniowa) (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), palenie papierosów (21,9%).

Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Spośród drugorzędowych punktów końcowych badania, częstość występowania niewydolności serca (część złożonego punktu końcowego sercowo- naczyniowego) była znacząco większa u pacjentów w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu do grupy leczonej chlorotalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI (1,25 – 1,52), p < 0,001). Co więcej, nie obserwowano różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, w których stosowano amlodypinę i chlortalidon: RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20.
Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze) W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat, przeważnie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki zmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiema dawkami nie była statystycznie istotna. Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie określono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych po osiągnięciu dorosłości.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lizynopryl Lizynopryl jest inhibitorem ACE nie zawierającym grupy sulfhydrylowej, czynnym po podaniu doustnym.
Wchłanianie Po podaniu doustnym lizynoprylu, maksymalne stężenie w surowicy jest osiągane w ciągu około 7 godzin, chociaż obserwowano tendencję do niewielkiego wydłużenia czasu do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Średnie wchłanianie lizynoprylu wynosi około 25% (na podstawie zawartości w moczu), przy zmienności dla poszczególnych pacjentów wynoszącej 6-60% dla badanego zakresu dawek (5-80 mg). U pacjentów z niewydolnością serca całkowita dostępność biologiczna ulega zmniejszeniu o około 16%. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie lizynoprylu.
Dystrybucja Lizynopryl nie wykazuje wiązania z białkami surowicy innymi niż krążący enzym konwertujący angiotensynę (ACE). W badaniach na szczurach wykazano, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg.
Eliminacja Lizynopryl nie ulega metabolizmowi i jest wydalany całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. W przypadku wielokrotnego dawkowania efektywny okres półtrwania w stanie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych wynosi około 50 ml/min. Wykres stężenia w surowicy cechuje się przedłużoną fazą końcową, która nie przyczynia się do kumulacji leku. Faza końcowa prawdopodobnie odzwierciedla ulegające wysyceniu wiązanie z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki.
Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z marskością wątroby powodują zmniejszenie wchłaniania lizynoprylu (około 30% na podstawie zawartości w moczu), ale zwiększenie narażenia (około 50%) w porównaniu z osobami zdrowymi, na skutek zmniejszenia klirensu.
Zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia czynności nerek powodują zmniejszenie wydalania lizynoprylu, który jest usuwany przez nerki, ale zmniejszenie to jest istotne klinicznie tylko w przypadku, gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) jest mniejszy niż 30 ml/min. W łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średnia wartość AUC była zwiększona tylko o 13%, natomiast w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) obserwowano 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC. Lizynopryl może być usuwany w wyniku dializy. Podczas 4-godzinnej hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejszało się średnio o 60%, a klirens dializacyjny wynosił 40 - 55 ml/min.
Niewydolność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na lizynopryl niż osoby zdrowe (zwiększenie AUC średnio o 125%), ale na podstawie zawartości lizynoprylu w moczu stwierdzono, że wchłanianie ulega zmniejszeniu o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.
Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny lizynoprylu był badany u 29 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, z GFR większym niż 30 ml/min/1,73m 2 . Po podaniu dawek od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej wystąpiło w ciągu 6 godzin, a stopień wchłaniania ustalony na podstawie odzysku substancji czynnej z moczu wyniósł 28%. Wartości te są podobne do uzyskanych u dorosłych. Wartości AUC i C max

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mają zwiększone stężenie leku we krwi oraz większe wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC - zwiększenie o około 60%) w porównaniu z osobami młodszymi.
Amlodypina
Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina jest w około 97,5% wiązana przez białka osocza. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.
Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji w osoczu wynosi 35-50 godzin i umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.
Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40-60%.
Pacjenci w podeszłym wieku Maksymalne stężenie amlodypiny w surowicy występuje u osób w podeszłym wieku po takim samym czasie jak u młodszych pacjentów. W podeszłym wieku istnieje tendencja do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie i przedłużenie okresu półtrwania eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywą stężenia leku w czasie i okres półtrwania eliminacji wzrastały odpowiednio do wieku.

Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 1 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat) otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg zarówno raz na dobę jak i dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 l/h oraz u osób płci żeńskiej 16,4 i 21,3 l/h. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między osobnikami. Informacje dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.
Jednoczesne stosowanie obu substancji czynnych Brak doniesień o jakichkolwiek interakcjach pomiędzy substancjami czynnymi produktu leczniczego Dironorm. Parametry farmakokinetyczne (AUC, C max , t max , okres półtrwania) nie różniły się od parametrów poszczególnych składników produktu.
Spożycie posiłku nie ma wpływu na wchłanianie produktu leczniczego Dironorm z przewodu pokarmowego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań nieklinicznych z zastosowaniem skojarzenia lizynoprylu i amlodypiny.
Lizynopryl Dane przedkliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o tradycyjne badania bezpieczeństwa farmakologii, toksyczności wielokrotnego dawkowania, genotoksyczności i działania rakotwórczego. Wykazano, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako grupa, wywierają szkodliwy wpływ na późną fazę rozwoju płodu, powodując obumarcie płodu oraz wady wrodzone, w szczególności dotyczące czaszki. Obserwowano także toksyczny wpływ na płód, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu i przetrwały przewód tętniczy. Uznaje się, że zaburzenia rozwojowe są częściowo spowodowane bezpośrednim wpływem inhibitorów konwertazy angiotensyny na układ renina-angiotensyna-aldosteron płodu, a częściowo niedokrwieniem na skutek niedociśnienia tętniczego u matki i zmniejszeniem przepływu krwi pomiędzy łożyskiem a płodem oraz zmniejszeniem zaopatrzenia płodu w tlen i (lub) składniki odżywcze.
Amlodypina Toksyczny wpływ na płodność Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.
Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m 2
wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.
Rakotwórczość, mutageneza U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości zapewniającej dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m 2
zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.
W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.
*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna, Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Dironorm, 10 mg + 5 mg, tabletki:
Dironorm, 20 mg + 10 mg, tabletki:
Dironorm, 20 mg + 5 mg, tabletki:

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Dironorm, 10 mg + 5 mg, tabletki: W tekturowym pudełku znajduje się 30 lub 90 tabletek w białych blistrach z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium.
Dironorm, 20 mg + 10 mg, tabletki: W tekturowym pudełku znajduje się 30 lub 90 tabletek w białych blistrach z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium.
Dironorm, 20 mg + 5 mg, tabletki: W tekturowym pudełku znajduje się 30 lub 90 tabletek w białych blistrach z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o. ul. ks. J. Poniatowskiego 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENI
Dironorm, 10 mg + 5 mg, tabletki: Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.04.2009 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.04.2015 r.
Dironorm, 20 mg + 10 mg, tabletki: Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.01.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.04.2015 r.
Dironorm, 20 mg + 5 mg, tabletki: Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.05.2012 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.04.2015 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

14/08/2022