Mycofit
Mycophenolas mofetil
Kapsułki twarde 250 mg | Mycophenolas mofetil 250 mg
Astron Healthcare Limited, Wielka Brytania
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Myco fit , 250 mg, kapsułki twarde
Mycophenolas mofetil
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku , ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta
- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki, gdy potrzebna jest rada lub
- Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. - Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy ich choroby są takie same. - Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, a tym niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie . Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Myco fit i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Myco fit
3. Jak stosować lek Myco fit
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Myco fit
6. Zawartość opakowania i i nne informacje
1. Co to jest lek Mycofit i w jakim celu się go stosuje.
Pełna nazwa leku brzmi Mycofit, 250 mg, kapsułki twarde.
Lek Mycofit zawiera mykofenolan mofetylu. Należy on do grupy leków zwanych lekami immunosupresyjnymi.
Myco fit stosuje się, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepionej nerki, serca lub wątroby przez organizm pacjenta. Kapsułki mykofenolanu m ofetylu należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak cyklosporyna i kortykosteroidy.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Mycofit
OSTRZEŻENIE Mykofenolan wywołuje wady wrodzone i poronienia. Jeśli pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym, która może zaj ść w ci ążę, musi przed rozpoczęciem leczenia przedstawić ujemny wynik testu ci ążowego i stosować się do zaleceń dotyczących antykoncepcji podanych przez lekarza. Lekarz omówi z pacjentem terapię i przekaże pisemne informacje, w szczególności dotyczące wp ływu mykofenolanu na nienarodzone dzieci. Należy przeczytać uwa żnie informację i post ępowa ć zgodnie z instrukcjami.
Jeś li pacjent nie zrozumie w pełni tych instrukcji, należy zwrócić si ę do lekarza, aby wyjaśnił je ponownie przed przyjęciem mykofenolanu. Należy zapoznać się tak że z dalszymi informacjami przedstawionymi w tym punkcie w części "Ostrzeżenia i ś rodki ostrożności" i "Ciąża i karmienie piersi ą".
Kiedy nie stosować leku Myco fit - jeśli pacjent ma uczulenie na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6), - jeśli pacjentka jest zdolna do zajścia w ciążę i przed pierwszym przepisaniem leku nie dostarczyła wyniku testu ciążowego wykluczającego ciążę, ponieważ mykofenolan powoduje wady wrodzone i poronienia, - w przypadku ciąży, planowania ciąży lub podejrzenia ciąży. - w przypadku niestosowania skutecznej antykoncepcji (patrz Ciąża, antykoncepcja i karmienie
- jeśli pacjentka karmi piersią.
Nie należy stosować tego leku, jeśli którykolwiek z powyższych przypadków dotyczy pacjenta. W razie wątpliwości, należy przed przyjęciem leku Mycofit skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Myco fit należy natychmiast skonsultować się z lekarzem, jeżeli: • pacjent ma ponad 65 lat, ponieważ w porównaniu z młodszymi pacjentami może być narażony na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia wirusowe, krwawienie z przewodu pokarmowego i obrzęk płuc • występują objawy zakażenia, takie jak gorączka lub ból gardła • występują jakiekolwiek niespodziewane siniaki lub krwawienia • kiedykolwiek występowały lub występują problemy dotyczące przewodu pokarmowego, takie jak choroba wrzodowa żołądka • pacjentka planuje ciążę lub zaszła w ciążę w czasie, gdy ona lub jej partner stosowali lek Myco fit • pacjent ma dziedziczny niedobór enzymów, takie jak zespół Lescha-Nyhana lub Kelley- Seegmillera.
Jeśli którykolwiek z powyższych przypadków dotyczy pacjenta (lub gdy pacjent nie jest tego pewny) należy, przed przyjęciem leku Mycofit , natychmiast porozmawiać z lekarzem.
Promieniowanie słoneczne Lek Mycofit osłabia system obronny organizmu. W wyniku tego występuje zwiększone ryzyko raka skóry. Należy ograniczyć ekspozycję na promieniowanie słoneczne i UV. Można to osiągnąć poprzez: • noszenie odzieży ochronnej zakrywającej także głowę, szyję, ramiona i nogi • stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.
Dzieci Nie należy podawać tego leku dzieciom w wieku poniżej 2 lat, ponieważ na podstawie ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.
Lek Myco fit a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio. Dotyczy to również leków otrzymywanych bez recepty, takich jak lek i ziołowe. Jest to spowodowane tym, że Mycofit może wpływać na działanie niektórych leków. Również niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Mycofit.
W szczególności, przed rozpoczęciem stosowania leku Mycofit , należy poinformować lekarza lub farmaceutę o stosowaniu któregokolwiek z następujących leków: • azatiopryny lub innych leków, które hamują układ odpornościowy - podawanych po zabiegu transplantacji • cholestyraminy stosowanej do leczenia wysokich stężeń cholesterolu • ryfampicyny – antybiotyku stosowanego w zapobieganiu lub leczeniu zakażenia, takich jak gruźlica (TB) • leków zobojętniających sok żołądkowy lub inhibitorów pompy protonowej – stosowanych w przypadku problemów z kwasowością w żołądku, takich jak niestrawność • leków wiążących fosforany - stosowanych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w celu zmniejszenia wchłaniania fosforanów do krwi, • antybiotyków – stosowanych w leczeniu zakażeń bakteryjnych, • izawukonazolu – stosowanego w leczeniu zakażeń grzybiczych, • telmisartanu – stosowanego w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi. • acyklowiru, gancyklowiru lub walgancyklowiru – stosowanych w leczeniu i zapobieganiu zakażeń wirusowych.
Szczepionki W razie konieczności zaszczepienia się (żywą szczepionką) podczas przyjmowania leku Mycofit , należy wcześniej skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Lekarz powinien doradzić jaką szczepionkę należy podać.
Pacjent nie może oddawać krwi podczas leczenia lekiem Mycofit i co najmniej przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia. Mężczyźni nie mogą oddawać nasienia w trakcie leczenia lekiem Mycofit i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia.
Myco fit z jedzeniem i piciem Przyjmowanie jedzenia i picia nie ma wpływu na leczenie lekiem Myco fit .
Ciąża, antykoncepcja i karmienie piersią
Antykoncepcja u kobiet przyjmujących lek Mycofit Jeśli pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym, która może zajść w ciążę, w trakcie leczenia lekiem Mycofit musi stosować skuteczną metod ę zapobiegania ciąży. Dotyczy to okresu: • przed rozpoczęciem stosowania leku Mycofit • podczas całego okresu terapii lekiem Mycofit • przez 6 tygodni po zakończeniu przyjmowania leku Mycofit
Należy porozmawiać z lekarzem o najbardziej odpowiedniej metodzie zapobiegania ciąży. Wybór będzie zależał od indywidualnej sytuacji pacjentki. Najlepiej, by pacjentka stosowała dwie metody antykoncepcji, ponieważ zmniejszy to ryzyko niezamierzonej ciąży. Należy skontaktować się z lekarzem jak najszybciej, jeśli pacjentka uważa, że antykoncepcja może nie być skuteczna lub jeśli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę antykoncepcyjną.
Pacjentka nie jest zdolna do zajścia w ciążę, je śli spe łnia warunki jakiekolwiek z poniższych kryteriów: • Jest w okresie pomenopauzalnym, tzn. ma ponad 50 lat i od ponad roku nie miesiączkuje (je śli miesiączkowanie zatrzymało si ę z powodu leczenia nowotworu, ciągle istnieje możliwo ść zaj ścia w ciążę). • Przeszła operację usuni ęcia jajowodów i obydwu jajników (obustronna resekcja przydatków). • Przeszła operację wyci ęcia macicy (histerektomia) • Jajniki pacjentki przestały pracować (przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa) • Urodziła si ę z jednym z następujących rzadkich zaburzeń, które skutkują niep łodno ścią: genotyp XY, zespół Turnera lub niewykształcenie macicy • Jest dzieckiem lub nastolatką, która nie rozpoczęła jeszcze miesiączkowania.
Antykoncepcja u mężczyzn przyjmujących lek Mycofit Dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko poronienia lub wad wrodzonych u dziecka, w przypadku, gdy ojciec przyjmuje mykofenolan. Jednak ryzyka tego nie można całkowicie wykluczyć. W ramach środków ostrożności zaleca się, by pacjent lub jego partnerka stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 90 dni po zakończeniu przyjmowania leku Mycofit.
Planuj ąc dziecko, należy porozmawiać z lekarzem o ryzyku i o możliwości zastosowania innych leków zapobiegających odrzuceniu przeszczepionego narządu.
Ciąża i karmienie piersią Jeś li pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią oraz podejrzewa, że może być w ci ąży lub planuje mieć dziecko, powinna zwrócić się do lekarza lub farmaceuty przed przyjęciem tego leku. Lekarz poinformuje pacjentkę o ryzyku związanym z ciążą i innym leczeniu, które można podjąć, aby zapobiec odrzucaniu przeszczepionego narządu, jeśli: • pacjentka planuje ciążę , • u pacjentki nie wystąpiło krwawienie miesięczne lub wystąpiło nietypowe krwawienie miesi ęczne lub kobieta podejrzewa, że jest w ciąży. • pacjentka współżył a bez u życia skutecznej metody antykoncepcji. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia mykofenolanem. Należy jednak w dalszym ciągu przyjmować lek Mycofit, do czasu skontaktowania z lekarzem.
Ciąża Mykofenolan powoduje bardzo często poronienia (50%) oraz ciężkie wady wrodzone u nienarodzonego dziecka (23-27%). Do zgłaszanych wad wrodzonych należały wady uszu, oczu, twarzy (rozszczep wargi/podniebienia), wady rozwojowe palców, serca, przełyku (przewód łączący gardło z żołądkiem), nerek i układu nerwowego (na przykład rozszczep kręgosł upa (nieprawidłowo uformowane kości kr ęgos łupa) . U dziecka pacjentki leczonej mykofenolanem może wystąpić jedna z tych anomalii lub więcej ni ż jedna.
Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym musi przed rozpoczęciem leczenia dostarczyć ujemny wynik testu ci ążowego i stosować się do zaleceń dotyczących antykoncepcji podanych przez lekarza. Lekarz może poprosić o wykonanie przed rozpoczęciem leczenia więcej ni ż jednego testu, aby upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.
Karmienie piersią Nie należy stosować leku Mycofit w przypadku karmienia piersią, ponieważ niewielkie ilości leku mogą przenikać do mleka matki.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Mycofit wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwanie się narzędziami, czy na obsługę maszyn. Jeśli pacjent odczuwa senność, odrętwienie lub splątanie, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce i nie prowadzić pojazdów, ani nie posługiwać się narzędziami i nie obsługiwać maszyn do czasu poprawy samopoczucia.
Lek Mycofit sawiera sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Mycofit
Ten l ek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jaką dawkę leku należy przyjąć Dawka leku zależy od rodzaju przeszczepu, który przeszedł pacjent. Dawki zazwyczaj stosowane są przedstawione poniżej. Leczenie będzie kontynuowane tak długo, jak długo trzeba będzie zapobiegać odrzucaniu przeszczepionego narządu.
Przeszczepienie nerki Dorośli: Pierwsza dawka jest poda wana w ciągu 3 dni po zabiegu transplantacji. Dawka dobowa to 8 kapsułek (2 g leku) przyjmowanych w dwóch dawkach podzielonych. Należy przyjmowa ć 4 kapsułki rano i 4 kapsułki wieczorem.
Dzieci (w wieku od 2 do 18 lat): Podawana dawka może być różna w zależności od wielkości dziecka. Lekarz udzieli informacji odnośnie odpowiedniego dawkowania w zależności od wzrostu i masy ciała dziecka (powierzchni ciała
2 ”). Zalecana dawka to 600 mg/m dwa razy na dobę.
Przeszczepienie serca Dorośli: Pierwsza dawka jest poda wana w ciągu 5 dni po zabiegu transplantacji. Dawka dobowa to 12 kapsułek (3 g substancji leku ) przyjmowanych w dwóch dawkach podzielonych. Należy przyjmowa ć 6 kapsułek rano i 6 kapsułek wieczorem.
Dzieci: Brak informacji dotyczących stosowania leku Myco fit u dzieci po przeszczepieniu serca.
Przeszczepienie wątroby Dorośli: Pierwsza doustna dawka Mycofit zostanie podana po upływie co najmniej 4 dni od zabiegu transplantacji oraz kiedy pacjent będzie w stanie przełykać leki doustne. Zalecana dawka dobowa to przyjąć 6 kapsułek rano i 6 kapsułek wieczorem.
Dzieci: Brak informacji dotyczących stosowania leku Myco fit u dzieci po przeszczepieniu wątroby.
Sposób i droga podania • Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. • Nie należy ich łamać ani rozgniatać, ani przyjmować kapsułek przełamanych, otwartych czy podzielonych. • Należy zachować ostrożność, by nie dopuścić do kontaktu proszku z uszkodzonej kapsułki z lub jamą ustną. Jeżeli to nastąpi, należy przepłukać dużą ilością czystej wody. • Należy zachować ostrożność, by nie dopuścić do kontaktu proszku z uszkodzonej kapsułki ze skórą. Jeżeli to nastąpi, należy umyć skórę dokładnie wodą z mydłem.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Mycofit Jeśli zastosowano większą niż zalecana dawkę leku Mycofit, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub bezpośrednio udać się do szpitala. W ten sam sposób należy postąpić, gdy inna osoba przypadkowo przyjmie lek. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku.
Pominięcie zastosowania leku Myco fit W razie pominięcia dawki leku należy ją przyjąć zaraz po przypomnieniu sobie , a potem należy przyjmować lek jak zwykle. Nie należy stosować dawki podwójnej, w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Myco fit Nie należy przerywać leczenia lekiem Mycofit bez porozumienia z lekarzem. Przerwanie leczenia może zwiększyć prawdopodobieństwo odrzucania przeszczepionego narządu.
W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy natychmiast skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią następujące poważne działania niepożądane - mogą wymagać pilnego leczenia: • objawy zakażenia, takie jak gorączka lub ból gardła • niewyjaśnione siniaki lub krwawienie • wysypka, obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, trudności w oddychaniu – może to świadczyć o ciężkiej reakcji alergicznej na lek (takiej jak anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy).
Typowe zaburzenia Do najczęściej spotykanych zaburzeń należą: biegunka, zmniejszenie liczby białych lub czerwonych krwinek we krwi, zakażenia i wymioty. Lekarz będzie regularnie zlecał wykonanie badania krwi, aby sprawdzać jakiekolwiek zmiany dotyczące: • liczby komórek krwi lub objawów infekcji
U dzieci mogą wystąpić z większym prawdopodobieństwem niż u dorosłych, pewne działania niepożądane. Należą do nich biegunka, zakażenia, zmniejszona liczba krwinek białych oraz zmniejszona liczba krwinek czerwonych we krwi.
Zwalczanie zakażeń Lek Mycofit osłabia system obronny organizmu. Działanie to hamuje proces odrzucenia przeszczepu. W wyniku tego, organizm nie będzie jednak zwalczał zakażeń tak skutecznie, jak zwykle. Oznacza to, że pacjenci częściej niż zazwyczaj mogą zapadać na choroby zakaźne. Należą do nich zakażenia mózgu, skóry, jamy ustnej, żołądka i jelit, płuc i układu moczowego.
Nowotwory tkanki limfoidalnej i skóry U bardzo małej liczby pacjentów leczonych lekiem Mycofit rozwinęły się nowotwory tkanki limfoidalnej i skóry, co może się zdarzyć u pacjentów przyjmujących tego typu lek (immunosupresyjny).
Ogólnoustrojowe działania niepożądane Pacjent może odczuwać ogólnoustrojowe działania niepożądane. Należą do nich ciężkie reakcje nadwrażliwości (takie jak: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy), gorączka, uczucie przemęczenia, zaburzenia snu, bóle takie jak: żołądka, w klatce piersiowej, stawowe lub mięśniowe), bóle głowy, objawy grypopodobne, obrzęki.
Pozostałe działania niepożądane mogą dotyczyć:
Zaburzeń skóry, takich jak: • trądzik, opryszczka, półpasiec, przerost skóry, utrata włosów, wysypka, świąd.
Zaburzeń układu moczowego, takich jak: • obecność krwi w moczu.
Zaburzeń układu pokarmowego i jamy ustnej, takich jak: • obrzęk dziąseł i owrzodzenia jamy ustnej, • zapalenie trzustki, jelita grubego lub żołądka, • zaburzenia żołądkowo-jelitowe w tym krwawienie, • zaburzenia wątroby, • biegunka, zaparcie, mdłości (nudności), niestrawność, utrata łaknienia, wzdęcia.
Zaburzeń układu nerwowego, takich jak: • zawroty głowy, senność, uczucie drętwienia, • drżenie, skurcze mięśniowe, drgawki, • lęk lub depresja, zaburzenia myślenia lub nastroju.
Zaburzeń serca oraz naczyń krwionośnych, takich jak: • zmiana wartości ciśnienia tętniczego krwi, przyspieszona czynność serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych.
Zaburzeń ze strony płuc, takich jak: • zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, • zadyszka, kaszel, który może być związany z rozstrzeniami oskrzeli (stanem, w którym drogi oddechowe są nietypowo rozszerzone) lub zwłóknieniem płuc (zbliznowaceniem płuc). Należy zgłosić lekarzowi, jeśli rozwinie się utrzymujący się kaszel lub duszność. • płyn w płucach lub w klatce piersiowej, • dolegliwości ze strony zatok.
Innych zaburzeń, takich jak: • zmniejszenie masy ciała, dna moczanowa, duże stężenie cukru we krwi, krwawienia,
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi , farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z siedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Mycofit
Przechowywać w temperaturze poniżej 30 o C.
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na kartoniku po słowach „Termin ważnosci (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie stosować tego leku jeśli widoczne są oznaki zepsucia.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie potrzebuje. Takie postępowanie pomoże chronić śro dowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Myco fit
- Substancją czynną leku jest mykofenolan mofetylu. Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu. - Inne składniki leku to celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, powidon K-90, kroskarmeloza sodowa, talk i magnezu stearynian. - Skład kapsułki: żelatyna, sodu laurylosiarczan, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172), indygotyna (FD & C Blue 2) (E132). - Skład tuszu do nadruku: szelak, żelaza tlenek czarny (E 172)
Jak wygląda lek Myco fit i co zawiera opakowanie
Myco fit, 250 mg mają barwę jasnoniebieską do brzoskwiniowej, wielkość „1”, są twarde, żelatynowe, z napisem „MMF” wytłoczonym na szczycie i „250” na trzonie, zawierają biały do białawego proszek.
Myco fit, 250 mg są dostępne w blistrach po 100 i 300 kapsułek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa Tel: + 48 22 577 28 00
Wytwórca/Importer Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Holandia
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Nazwa kraju Nazwa własna Bułgaria Mycophenolate Mofetil Accord 250 mg Capsules Cypr Mycophenolate Mofetil Accord 250 mg Capsules Dania Mycophenolat Mofetil Accord Finlandia Mycophenolate Mofetil Accord 250 mg Capsules Francja MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD HEALTHCARE 250 mg,
Holandia Mycofenolaat Mofetil Accord 250 mg capsules Irlandia Mycophenolate Mofetil 250 mg capsules Niemcy Mycophenolate Mofetil Accord 250 mg Kapseln Norwegia Mykofenolat Accord 250 mg kapsler Grecja Mycofen Malta Mycophenolate Mofetil 250 mg Capsules Polska Mycofit Portugalia Micofenolato de mofetil Accord Szwecja Mykofenolatmofetil Accord 250 mg kapslar Hiszpania Mycophenolate Mofetil Accord 250 mg cápsulas EFG Włochy Micofenolato Mofetile Accord
Data ostatniej aktualizacji ulotki: grudzień 2023
Charakterystyka
VAR/IA/038 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Kapsułka twarda
Kapsułki mają barwę jasnoniebieską do brzoskwiniowej, wielkość „1”, są twarde, żelatynowe, z napisem „MMF” wytłoczonym na szczycie i „250” na trzonie, zawierają biały do białawego proszek.
Mykofenolan mofetylu jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczne przeszczepy nerki, serca lub wątroby.
Leczenie mykofenolanem mofetylu powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez odpowiednio wykwalifikowanych specjalistów w dziedzinie transplantologii.
Dawkowanie:
Stosowanie po przeszczepieniu nerki:
Dorośli: Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu powinno być rozpoczęte w ciągu 72 godzin po przeszczepieniu. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).
Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 2 g). Kapsułki mykofenolanu mofetylu mogą być przepisane tylko pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,25 m 2 . Pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi od 1,25 do 1,5 m 2
mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). Pacjentom, którzy mają powierzchnię ciała powyżej 1,5 m 2
mofetylu w kapsułkach w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Z uwagi na to, że w tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują VAR/IA/038 z większą częstością (patrz punkt 4.8), konieczne może się okazać czasowe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego. Należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.
Dzieci < 2 lata: Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie wiekowej.
Stosowanie po przeszczepieniu serca :
Dorośli: Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu powinno być rozpoczęte w ciągu 5 dni po przeszczepieniu. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).
Dzieci i młodzież: Nie ma danych dotyczących stosowania u dzieci po przeszczepieniu serca.
Stosowanie po przeszczepieniu wątroby:
Dorośli: Mykofenolan mofetylu należy podawać dożylnie w ciągu pierwszych 4 dni po przeszczepieniu wątroby, natomiast doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć, gdy tylko może być tolerowane. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).
Dzieci i młodzież: Nie ma danych dotyczących stosowania u dzieci po przeszczepieniu wątroby.
Stosowanie w szczególnych populacjach
Osoby w podeszłym wieku : Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby jest również odpowiednia dla pacjentów w wieku podeszłym.
Niewydolność nerek : U pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g stosowanej dwa razy na dobę. Pacjentów tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których występuje opóźnienie w podjęciu czynności przez przeszczepiony narząd, nie jest wymagana zmiana dawkowania (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.
Ciężka niewydolność wątroby: Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których występuje ciężkie uszkodzenie miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.
Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu: Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA, dlatego nie jest wymagane zmniejszenie dawkowania lub zaprzestanie stosowania mykofenolanu VAR/IA/038 mofetylu. Nie ma podstaw do zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu po wystąpieniu odrzucenia przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.
Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów.
Sposób podawania Stosowanie doustne.
Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jego podawania. Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, aby uniknąć wdychania i bezpośredniego kontaktu ich zawartości ze skórą lub błonami śluzowymi, kapsułek Mycofit nie należy otwierać ani rozgniatać. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.
Produkt leczniczy Mycofit nie powinien być podawany pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu Mycofit (patrz punkt 4.8).
Nie należy podawać produktu Mycofit kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6).
Leczenia produktem Mycofit u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6).
Produktu Mycofit nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6).
Produkt Mycofit nie powinien być podawany kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
Nowotwory Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej produktami leczniczymi, obejmującej mykofenolan mofetylu, narażeni są na podwyższone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, w szczególności skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i okresem trwania immunosupresji niż z podawaniem jakiegokolwiek konkretnego produktu leczniczego. Głównym zaleceniem, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i UV przez stosowanie odpowiedniej odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.
Zakażenia Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne, w tym leczenie mykofenolanem mofetylu, narażeni są na podwyższone ryzyko rozwoju zakażeń oportunistycznych (zakażeń VAR/IA/038 bakteryjnych, wirusowych, pasożytniczych i grzybic), zakażeń, które mogą prowadzić do zgonu lub posocznicy (patrz punkt 4.8). Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjen tów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Zakażenia te są często związane z silniejszym całkowitym działaniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych przypadków. Lekarze powinni wziąć ten fakt pod uwagę w diagnostyce różnicowej u immunosupresyjnych pacjentów z postępującymi objawami niewydolności nerek i powikłań neurologicznych.
i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii w związku z nawaracającymi zakażeniami u osób przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na alternatywny lek immunosupresyjny powodowała powrót poziomu immunoglubulin IgG do wartości normalnych. Pacjenci przyjmujący mykofenolan mofetylu u których występują nawracające infekcje powinni kontrolować poziom immunoglobulin w surowicy. W przypadku wystąpienia utrzymującej się istotnej klinicznie immunoglobulinemii rozważyć należy podjęcie odpowiedniego leczenia biorąc uwagę cytostatyczne działanie kwasu mykofenylowego na limfocyty T i B.
Zgłaszano przypadki rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę objawów ze strony układu oddechowego. Ryzyko wystąpienia rozstrzenia oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem leku na płuca. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc, niektóre z nich były śmiertelne (patrz punkt 4.8). Zaleca się aby pacjenci u których wystąpią objawy płucne takie jak uporczywy kaszel i duszności zostali poddani badaniu.
Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym stosowaniem mykofenolanu mofetylu, leków towarzyszących, zakażeniami wirusowymi lub może być wynikiem współistnienia tych czynników. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu należy wykonywać pełne badanie morfologii krwi raz w tygodniu w ciągu pierwszego miesiąca, dwa razy na miesiąc w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W przypadku wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10 3 /μl), właściwe może okazać się przerwanie bądź odstawienie mykofenolanu mofetylu.
Odnotowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA – ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Mechanizm indukcji tego procesu przez mykofenolan mofetylu nie jest znany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki przyjmowanego leku lub po przerwaniu terapii mykofenolanem mofetylu. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepu, w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepionego organu (patrz punkt 4.8).
Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia wszelkich objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub jakichkolwiek innych objawów niewydolności czynności szpiku. VAR/IA/038
Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia mykofenolanem mofetylu. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Korzystne może być szczepienie przeciwko wirusowi grypy. Należy wziąć pod uwagę krajowe wytyczne dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.
Przewód pokarmowy Stosowanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U pacjentów z czynną, poważną chorobą przewodu pokarmowego, mykofenolan mofetylu należy stosować z ostrożnością.
Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu) dlatego też należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch- Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
Interakcje Nale ży zachować ostro żność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo- wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wp ływ na krążenie jelitowo- wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki) nale ży stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu Mycofit (patrz punkt 4.5). W przypadku zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) uzasadnione jest monitorowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje).
Nie zaleca się podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie przeprowadzono badań dotyczących podawania produktów leczniczych w takim skojarzeniu.
Dotychczas nie określono stosunku ryzyka do korzyści stosowania mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z syrolimusem (patrz punkt 4.5).
Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz patrz punkt 4.8).
Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie od 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom od 23% do 27%). Z tego względu produkt Mycofit jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem Mycofit. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z koni eczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży.
VAR/IA/038 Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego
leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metod ę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia .
uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.
Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.
Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć nara żenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą te ż służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku zwi ązanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.
Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu.
Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z acyklowirem obserwowano większe stężenie acyklowiru w osoczu w porównaniu z podawaniem acyklowiru w monoterapii. Zmiany w farmakokinetyce (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie uważa się, że mają znaczenie kliniczne. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zwiększenie stężenia zarówno MPAG, jak i acyklowiru w osoczu, istnieje potencjalne niebezpieczeństwo konkurencji o sekrecję cewkową między mykofenolanem mofetylu i acyklowirem, jak i jego prekursorami, np. walacyklowirem, wskutek czego może nastąpić dalsze zwiększenie stężenia obu substancji.
Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej (ang. PPIs – Proton Pump Inhibitors) Zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji kwasu mykofenolowego (MPA), gdy produkt Mycofit podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu i inhibitorami pompy protonowej, w tym lansoprazolem i pantoprazolem. Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy też utraty przeszczepu u pacjentów stosujących Mycofit równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Wyniki te można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego VAR/IA/038 podawania produktu Mycofit z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy produkt Mycofit podawano z inhibitorami pompy protonowej.
Produkty lecznicze wpływające na krążenie wrotne wątroby (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wpływają na krążenie wrotne wątroby, z uwagi na potencjalne ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.
Cholestyramina Po jednorazowym podaniu dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym osobom, wcześniej leczonych cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, nastąpiło zmniejszenie wartości AUC dla MPA o 40% (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i cholestyraminy, gdyż istnieje potencjalne ryzyko obniżenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.
Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie ma wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast w przypadku zaprzestania jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC dla MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produktem Mycofit i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu Mycofit (patrz również punkt 4.4). I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA.
Antybiotyki eliminujące bakterie wytwarzające β-glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG / MPA, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowej MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków:
Ciprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się podczas stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA. Z tego względu, zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii.
Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.
Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.
Produkty lecznicze wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) VAR/IA/038
Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Zalecana jest zatem ostrożność podczas podawania tych leków jednocześnie z lekiem Mycofit.
Izawukonazol Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞
Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu Mycofit skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy ( UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących Mycofit z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.
Gancyklowir W oparciu o wyniki badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz znany wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, przewiduje się, że jednoczesne podanie obu leków (które konkurują ze sobą o mechanizmy sekrecji cewkowej) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru. Nie należy spodziewać się istotnej zmiany farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest konieczna zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących mykofenolan mofetylu jednocześnie z gancyklowirem lub jego prekursorami, np. walgancyklowirem, należy dokładnie stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjentów uważnie monitorować.
Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie mykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na ich farmakokinetykę ani farmakodynamikę (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji (AUC 0-12h ) na MPA o 18% do 70%. Zaleca się monitorowanie ekspozycji na MPA i odpowiednie dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu, w celu utrzymania klinicznej skuteczności, gdy równocześnie podaje się ryfampicynę.
Sewelamer Zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, obserwowano podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem; nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zmniejszenia wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany.
Takrolimus VAR/IA/038 U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C max
mofetylu, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże, zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20% stwierdzono po podaniu dawek wielokrotnych mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę, rano i wieczorem) pacjentom po przeszczepieniu wątroby przyjmującym takrolimus. Mykofenolan mofetylu wydaje się natomiast nie wpływać na stężenie takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu ner ki (patrz również punkt 4.4).
Żywe szczepionki Pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywych szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być obniżone (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Inne interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu z mykofenolanem mofetylu u małp powoduje trzykrotne zwiększenie wartości AUC dla MPAG w osoczu. W ten sposób inne leki wydzielane drogą sekrecji cewkowej mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może skutkować zwiększeniem stężenia MPAG w osoczu lub stężenia drugiego leku podlegającego sekrecji cewkowej.
Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycofit, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji.
Ciąża: Produkt Mycofit jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego. Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadomi zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży.
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mycofit, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8 – 10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją). Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Pacjentki należy poinstruować o konieczności zgłoszenia się do lekarza niezwłocznie po zauważeniu objawów ciąży. VAR/IA/038
Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano 45-49% przypadków samoistnych poronień u kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadkach żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży Mycofit w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); • wrodzone wady serca takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory, • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią: Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Z e względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mycofit jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).
Mężczyźni: Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego dział anie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia.
VAR/IA/038 Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
Płodność: Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustal eniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
Produkt leczniczy Mycofit wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt Mycofit może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenie bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca.
Tabela 1 Działania niepożądane
Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepienie wątroby Przeszczepienie serca VAR/IA/038 Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często
Niezbyt często
Niezbyt często Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Łagodny nowotwór skóry Często Często Często Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Choroba limfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Nowotwór Często Często Często Rak skóry Często Niezbyt często Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Krwawy wylew podskórny Często Często Bardzo często Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często Pancytopenia Często Często Niezbyt często Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Kwasica Często Często Bardzo często Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często Hiperlipidemia Często Często Bardzo często Hipokalcemia Często Bardzo często Często Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często Hiperurykemia Często Często Bardzo często Dna moczanowa Często Często Bardzo często Zmniejszenie masy ciała Często Często Często Zaburzenia psychiczne Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często Depresja Często Bardzo często Bardzo często Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często Lęk Często Bardzo często Bardzo często Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często Hipertonia Często Często Bardzo często VAR/IA/038 Parestezje Często Bardzo często Bardzo często Senność Często Często Bardzo często Drżenie Często Bardzo często Bardzo często Drgawki Często Często Często Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często Zaburzenia serca Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zakrzepica żylna Często Często Często Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często Choroba śródmiąższowa płuc Niezbyt często Bardzo często Bardzo często Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często Zwłóknienie płuc Bardzo często Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Często Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zapalenie okrężnicy Często Często Często Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zapalenie przełyku Często Często Często Odbijanie ze zwracaniem treści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często Zapalenie żołądka Często Często Często Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często Często Wrzód przewodu pokarmowego Często Często Często Przerost dziąseł Często Często Często Niedrożność jelita Często Często Często Owrzodzenie ust Często Często Często Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej Często Często Często Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często VAR/IA/038 Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często Żółtaczka Niezbyt często Często Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Trądzik Często Często Bardzo często Łysienie Często Często Często Wysypka Często Bardzo często Bardzo często Przerost skóry Często Często Bardzo często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Często Często Bardzo często Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często Krwiomocz Bardzo często Często Często Zaburzenia czynności nerek Często Bardzo często Bardzo często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często Złe samopoczucie Często Często Często Ból Często Bardzo często Bardzo często Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo
Niezbyt często
Niezbyt często
Niezbyt często
Opis wybranych działań niepożądanych
Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata.
Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie VAR/IA/038 wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida, wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, z których część zakończyła się zgonem.
Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4).
U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako
pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu.
Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6.
Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów VAR/IA/038 Leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowoszkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
Szczególe grupy pacjentów
Dzieci i młodzież: W badaniu klinicznym z udziałem 92 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m 2
dwa razy na dobę, rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były zasadniczo podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów, którym podawano 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Jednakże, następujące działania niepożądane obserwowane podczas leczenia były częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci w wieku poniżej 6 lat w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość i zakażenia.
Pacjenci w podeszłym wieku: Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na skutek immunosupresji. Pacjenci w podeszłym wieku, którym podawano mykofenolan mofetylu jako część skojarzonego schematu immunosurpresji, mogą być narażeni na podwyższone ryzyko pewnych zakażeń (w tym cytomegalii), ewentualnie krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc, w porównaniu z pacjentami młodszymi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z siedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu preparatu do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano działań niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie działań niepożądanych, działania te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego.
Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może prowadzić do nadmiernego hamowania czynności układu immunologicznego oraz zwiększenia wrażliwości na zakażenia i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia neutropenii, należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.4).
Nie należy się spodziewać możliwości usunięcia klinicznego znacznych ilości MPA i MPAG za pomocą hemodializy. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, mogą usunąć MPA przez zmniejszanie krążenia wrotnego wątroby leku (patrz punkt 5.2).
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne Kod ATC: L04AA06
Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. W związku z tym, że proliferacja limfocytów T i B jest wybitnie uzależniona od syntezy de novo puryn, podczas gdy inne rodzaje komórek mogą wykorzystywać szlaki alternatywne, cytostatyczne działanie MPA na limfocyty jest silniejsze niż na inne komórki.
Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia. Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
Wchłanianie Mykofenolan mofetylu podany doustnie podlega szybkiemu, znacznemu wchłanianiu i jest całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepu nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu mofetylu jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność mykofenolanu mofetylu podanego doustnie, określona na podstawie wartości AUC dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wywiera wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki. Jakkolwiek, maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) jest zmniejszone o 40% w obecności VAR/IA/038 pokarmu. Po podaniu doustnym pomiar stężenia mykofenolanu mofetylu w osoczu nie jest możliwe.
Dystrybucja W wyniku krążenia wrotnego wątroby, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku następuje wtórny wzrost stężenia MPA w osoczu. Zmniejszenie wartości AUC dla MPA o około 40 % jest związane z jednoczesnym podawaniem cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazując na znamienny udział krążenia wrotnego wątroby. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po przeszczepie (< 40 dni po przeszczepieniu) u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnia wartość AUC dla MPA jest niższa o około max
przeszczepieniu (3-6 miesięcy po przeszczepieniu).
Metabolizm MPA jest metabolizowany przede wszystkim przez glukuronylotransferazę (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo, MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo- wątrobowego. Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia).
Eliminacja Niewielka ilość leku (< 1% dawki) jest wydalana w postaci MPA w moczu. Podanie doustne mykofenolanu mofetylu znakowanego izotopem promieniotwórczym powodowało jego całkowite wydalenie; 93 % podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6 % z kałem. Większość (około 87%) podanej dawki jest wydalana w moczu w postaci MPAG.
MPA i MPAG w stężeniach spotykanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, przy wysokich stężeniach MPAG w osoczu (> 100μg/mL), nieznaczne ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9).
Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów. W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych.
Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin. U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy Mycofit jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. VAR/IA/038
Szczególne populacje pacjentów
Niewydolność nerek : W badaniu dotyczącym pojedynczej dawki produktu leczniczego (każda grupa liczyła przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ) była o 28-75 % wyższa niż średnia wartość obserwowana u zdrowych ochotników lub pacjentów z mniejszym zaburzeniem czynności nerek. Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki była 3-6 krotnie wyższa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek niż u osób z łagodną niewydolnością nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu pacjentom z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.
Opóźniona czynność nerki przeszczepionej: U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie czynności przeszczepionej nerki, średnia wartość AUC (0-12h)
opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia wartość AUC (0-12h)
nich 2-3 niż u pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę nie było opóźnione. Możliwe jest wystąpienie przejściowego zwiększenia wolnej frakcji oraz stężenia MPA w osoczu u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu.
Zaburzenia wątroby: U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu wątroby nie miało znaczącego wpływu na proces wątrobowego przekształcania MPA w glukuronid. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może mieć odmienny wpływ.
Dzieci i młodzież: Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniu nerki (w wieku 2-18 lat), którym podawano doustnie 600 mg/m 2
razy na dobę. Po podaniu takiej dawki osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którym podawano mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były zbliżone we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu.
Pacjenci w podeszłym wieku: Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.
Pacjenci przyjmujący doustne środki antykoncepcyjne: Przeprowadzono badanie, w którym podawano mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) jednocześnie z doustnym złożonym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg) 18 kobietom niepoddanym zabiegowi przeszczepienia (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) przez kolejne 3 cykle menstruacyjne. Badanie to nie wykazało istotnego klinicznie wpływu mykofenolanu mofetylu na hamowanie owulacji przez doustne leki antykoncepcyjne. VAR/IA/038 Poziomy LH, FSH i progesteronu w surowicy nie uległy znacznym zmianom. Podawanie mykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na ich farmakokinetykę (patrz punkt 4.5).
W modelach doświadczalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Największa dawka objęta badaniami rakotwórczości u zwierząt wywoływała ogólną ekspozycję na lek (AUC lub C max ) 2-3 krotnie wyższą niż wartość obserwowana u pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki klinicznej 2 g na dobę oraz od 1,3 - 2 krotnie wyższą od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki klinicznej 3 g na dobę.
Dwa testy genotoksyczności (przeprowadzone w warunkach in vitro na komórkach chłoniaka myszy oraz w warunkach in vivo - test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały potencjalną zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą wynikać z farmakodynamicznego działania mykofenolanu mofetylu, tj. z hamowania syntezy nukleotydów w komórkach wrażliwych. Inne testy przeprowadzone w warunkach in vitro mające na celu wykrycie mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.
W badaniach nad teratogennością u szczurów i królików resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów przy dawce 6 mg/kg na dobę (w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie), a u królików przy dawce 90 mg/kg na dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek, takie jak nieprawidłowe położenie serca czy nerek oraz przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku występowania działania toksycznego u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek była w przybliżeniu równa lub nieznacznie mniejsza od połowy wartości ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz była w przybliżeniu równa 0,3 wartości ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).
Badania nad toksycznością mykofenolanu mofetylu u szczurów, psów i małp wykazały, że w pierwszej kolejności uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działania te występowały przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepie nerki. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanych dawek leku. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i nerek będące skutkiem odwodnienia obserwowano też u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil toksyczności mykofenolanu mofetylu uzyskany w badaniach na zwierzętach wydaje się być zgodny z profilem działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u ludzi, które obecnie dostarczają bardziej wiarygodnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
Zawartość kapsułki: Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101) VAR/IA/038 Hydroksypropyloceluloza Powidon K 90 Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian
Kapsułka (size 1) Korpus: Żelatyna Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wieczko: Żelatyna Sodu laurylosiarczan Indygotyna (FD & C Blue 2) (E132) Tytanu dwutlenek (E171)
Skład tuszu: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172)
Nie dotyczy.
Przechowywać w temperaturze poniżej 30 o C.
Kapsułki Mycofit 250 mg są pakowane w blistry PVC/PVDC/Aluminium.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 VAR/IA/038 02-677 Warszawa
Pozwolenie nr: 16297
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.12.2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.11.2017
21.05.2024
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda
Kapsułki mają barwę jasnoniebieską do brzoskwiniowej, wielkość „1”, są twarde, żelatynowe, z napisem „MMF” wytłoczonym na szczycie i „250” na trzonie, zawierają biały do białawego proszek.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Mykofenolan mofetylu jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczne przeszczepy nerki, serca lub wątroby.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie mykofenolanem mofetylu powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez odpowiednio wykwalifikowanych specjalistów w dziedzinie transplantologii.
Dawkowanie:
Stosowanie po przeszczepieniu nerki:
Dorośli: Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu powinno być rozpoczęte w ciągu 72 godzin po przeszczepieniu. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).
Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 2 g). Kapsułki mykofenolanu mofetylu mogą być przepisane tylko pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,25 m 2 . Pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi od 1,25 do 1,5 m 2
mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). Pacjentom, którzy mają powierzchnię ciała powyżej 1,5 m 2
mofetylu w kapsułkach w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Z uwagi na to, że w tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują VAR/IA/038 z większą częstością (patrz punkt 4.8), konieczne może się okazać czasowe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego. Należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.
Dzieci < 2 lata: Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie wiekowej.
Stosowanie po przeszczepieniu serca :
Dorośli: Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu powinno być rozpoczęte w ciągu 5 dni po przeszczepieniu. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).
Dzieci i młodzież: Nie ma danych dotyczących stosowania u dzieci po przeszczepieniu serca.
Stosowanie po przeszczepieniu wątroby:
Dorośli: Mykofenolan mofetylu należy podawać dożylnie w ciągu pierwszych 4 dni po przeszczepieniu wątroby, natomiast doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć, gdy tylko może być tolerowane. Zalecana dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).
Dzieci i młodzież: Nie ma danych dotyczących stosowania u dzieci po przeszczepieniu wątroby.
Stosowanie w szczególnych populacjach
Osoby w podeszłym wieku : Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby jest również odpowiednia dla pacjentów w wieku podeszłym.
Niewydolność nerek : U pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g stosowanej dwa razy na dobę. Pacjentów tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których występuje opóźnienie w podjęciu czynności przez przeszczepiony narząd, nie jest wymagana zmiana dawkowania (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.
Ciężka niewydolność wątroby: Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których występuje ciężkie uszkodzenie miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.
Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu: Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA, dlatego nie jest wymagane zmniejszenie dawkowania lub zaprzestanie stosowania mykofenolanu VAR/IA/038 mofetylu. Nie ma podstaw do zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu po wystąpieniu odrzucenia przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.
Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów.
Sposób podawania Stosowanie doustne.
Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jego podawania. Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, aby uniknąć wdychania i bezpośredniego kontaktu ich zawartości ze skórą lub błonami śluzowymi, kapsułek Mycofit nie należy otwierać ani rozgniatać. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.
4.3 Przeciwwskazania
Produkt leczniczy Mycofit nie powinien być podawany pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu Mycofit (patrz punkt 4.8).
Nie należy podawać produktu Mycofit kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6).
Leczenia produktem Mycofit u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6).
Produktu Mycofit nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6).
Produkt Mycofit nie powinien być podawany kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.
Nowotwory Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej produktami leczniczymi, obejmującej mykofenolan mofetylu, narażeni są na podwyższone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, w szczególności skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i okresem trwania immunosupresji niż z podawaniem jakiegokolwiek konkretnego produktu leczniczego. Głównym zaleceniem, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i UV przez stosowanie odpowiedniej odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony.
Zakażenia Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne, w tym leczenie mykofenolanem mofetylu, narażeni są na podwyższone ryzyko rozwoju zakażeń oportunistycznych (zakażeń VAR/IA/038 bakteryjnych, wirusowych, pasożytniczych i grzybic), zakażeń, które mogą prowadzić do zgonu lub posocznicy (patrz punkt 4.8). Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjen tów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Zakażenia te są często związane z silniejszym całkowitym działaniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych przypadków. Lekarze powinni wziąć ten fakt pod uwagę w diagnostyce różnicowej u immunosupresyjnych pacjentów z postępującymi objawami niewydolności nerek i powikłań neurologicznych.
i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii w związku z nawaracającymi zakażeniami u osób przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na alternatywny lek immunosupresyjny powodowała powrót poziomu immunoglubulin IgG do wartości normalnych. Pacjenci przyjmujący mykofenolan mofetylu u których występują nawracające infekcje powinni kontrolować poziom immunoglobulin w surowicy. W przypadku wystąpienia utrzymującej się istotnej klinicznie immunoglobulinemii rozważyć należy podjęcie odpowiedniego leczenia biorąc uwagę cytostatyczne działanie kwasu mykofenylowego na limfocyty T i B.
Zgłaszano przypadki rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę objawów ze strony układu oddechowego. Ryzyko wystąpienia rozstrzenia oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem leku na płuca. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc, niektóre z nich były śmiertelne (patrz punkt 4.8). Zaleca się aby pacjenci u których wystąpią objawy płucne takie jak uporczywy kaszel i duszności zostali poddani badaniu.
Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym stosowaniem mykofenolanu mofetylu, leków towarzyszących, zakażeniami wirusowymi lub może być wynikiem współistnienia tych czynników. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu należy wykonywać pełne badanie morfologii krwi raz w tygodniu w ciągu pierwszego miesiąca, dwa razy na miesiąc w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W przypadku wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10 3 /μl), właściwe może okazać się przerwanie bądź odstawienie mykofenolanu mofetylu.
Odnotowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA – ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Mechanizm indukcji tego procesu przez mykofenolan mofetylu nie jest znany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki przyjmowanego leku lub po przerwaniu terapii mykofenolanem mofetylu. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepu, w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepionego organu (patrz punkt 4.8).
Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinstruować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia wszelkich objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub jakichkolwiek innych objawów niewydolności czynności szpiku. VAR/IA/038
Pacjentów należy poinformować o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia mykofenolanem mofetylu. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Korzystne może być szczepienie przeciwko wirusowi grypy. Należy wziąć pod uwagę krajowe wytyczne dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy.
Przewód pokarmowy Stosowanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U pacjentów z czynną, poważną chorobą przewodu pokarmowego, mykofenolan mofetylu należy stosować z ostrożnością.
Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu) dlatego też należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch- Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
Interakcje Nale ży zachować ostro żność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo- wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wp ływ na krążenie jelitowo- wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki) nale ży stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu Mycofit (patrz punkt 4.5). W przypadku zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) uzasadnione jest monitorowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje).
Nie zaleca się podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie przeprowadzono badań dotyczących podawania produktów leczniczych w takim skojarzeniu.
Dotychczas nie określono stosunku ryzyka do korzyści stosowania mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z syrolimusem (patrz punkt 4.5).
Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz patrz punkt 4.8).
Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie od 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom od 23% do 27%). Z tego względu produkt Mycofit jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem Mycofit. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z koni eczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży.
VAR/IA/038 Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego
leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metod ę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia .
uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży.
Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6.
Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć nara żenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą te ż służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku zwi ązanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.
Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu.
Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z acyklowirem obserwowano większe stężenie acyklowiru w osoczu w porównaniu z podawaniem acyklowiru w monoterapii. Zmiany w farmakokinetyce (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie uważa się, że mają znaczenie kliniczne. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zwiększenie stężenia zarówno MPAG, jak i acyklowiru w osoczu, istnieje potencjalne niebezpieczeństwo konkurencji o sekrecję cewkową między mykofenolanem mofetylu i acyklowirem, jak i jego prekursorami, np. walacyklowirem, wskutek czego może nastąpić dalsze zwiększenie stężenia obu substancji.
Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej (ang. PPIs – Proton Pump Inhibitors) Zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji kwasu mykofenolowego (MPA), gdy produkt Mycofit podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu i inhibitorami pompy protonowej, w tym lansoprazolem i pantoprazolem. Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy też utraty przeszczepu u pacjentów stosujących Mycofit równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Wyniki te można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego VAR/IA/038 podawania produktu Mycofit z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy produkt Mycofit podawano z inhibitorami pompy protonowej.
Produkty lecznicze wpływające na krążenie wrotne wątroby (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które wpływają na krążenie wrotne wątroby, z uwagi na potencjalne ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.
Cholestyramina Po jednorazowym podaniu dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym osobom, wcześniej leczonych cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, nastąpiło zmniejszenie wartości AUC dla MPA o 40% (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i cholestyraminy, gdyż istnieje potencjalne ryzyko obniżenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.
Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie ma wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast w przypadku zaprzestania jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC dla MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produktem Mycofit i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu Mycofit (patrz również punkt 4.4). I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA.
Antybiotyki eliminujące bakterie wytwarzające β-glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG / MPA, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowej MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków:
Ciprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się podczas stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA. Z tego względu, zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii.
Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu.
Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA.
Produkty lecznicze wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) VAR/IA/038
Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Zalecana jest zatem ostrożność podczas podawania tych leków jednocześnie z lekiem Mycofit.
Izawukonazol Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞
Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu Mycofit skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy ( UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących Mycofit z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.
Gancyklowir W oparciu o wyniki badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz znany wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, przewiduje się, że jednoczesne podanie obu leków (które konkurują ze sobą o mechanizmy sekrecji cewkowej) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru. Nie należy spodziewać się istotnej zmiany farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest konieczna zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących mykofenolan mofetylu jednocześnie z gancyklowirem lub jego prekursorami, np. walgancyklowirem, należy dokładnie stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjentów uważnie monitorować.
Doustne środki antykoncepcyjne Podawanie mykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na ich farmakokinetykę ani farmakodynamikę (patrz punkt 5.2).
Ryfampicyna U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji (AUC 0-12h ) na MPA o 18% do 70%. Zaleca się monitorowanie ekspozycji na MPA i odpowiednie dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu, w celu utrzymania klinicznej skuteczności, gdy równocześnie podaje się ryfampicynę.
Sewelamer Zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, obserwowano podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem; nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zmniejszenia wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany.
Takrolimus VAR/IA/038 U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C max
mofetylu, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże, zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20% stwierdzono po podaniu dawek wielokrotnych mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę, rano i wieczorem) pacjentom po przeszczepieniu wątroby przyjmującym takrolimus. Mykofenolan mofetylu wydaje się natomiast nie wpływać na stężenie takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu ner ki (patrz również punkt 4.4).
Żywe szczepionki Pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywych szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być obniżone (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Inne interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu z mykofenolanem mofetylu u małp powoduje trzykrotne zwiększenie wartości AUC dla MPAG w osoczu. W ten sposób inne leki wydzielane drogą sekrecji cewkowej mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może skutkować zwiększeniem stężenia MPAG w osoczu lub stężenia drugiego leku podlegającego sekrecji cewkowej.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycofit, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji.
Ciąża: Produkt Mycofit jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego. Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadomi zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży.
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mycofit, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8 – 10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją). Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Pacjentki należy poinstruować o konieczności zgłoszenia się do lekarza niezwłocznie po zauważeniu objawów ciąży. VAR/IA/038
Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano 45-49% przypadków samoistnych poronień u kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadkach żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży Mycofit w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); • wrodzone wady serca takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory, • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią: Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Z e względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mycofit jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).
Mężczyźni: Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego dział anie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia.
VAR/IA/038 Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
Płodność: Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustal eniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt leczniczy Mycofit wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt Mycofit może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenie bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca.
Tabela 1 Działania niepożądane
Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepienie wątroby Przeszczepienie serca VAR/IA/038 Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często
Niezbyt często
Niezbyt często Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Łagodny nowotwór skóry Często Często Często Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Choroba limfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Nowotwór Często Często Często Rak skóry Często Niezbyt często Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Krwawy wylew podskórny Często Często Bardzo często Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często Pancytopenia Często Często Niezbyt często Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Kwasica Często Często Bardzo często Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często Hiperlipidemia Często Często Bardzo często Hipokalcemia Często Bardzo często Często Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często Hiperurykemia Często Często Bardzo często Dna moczanowa Często Często Bardzo często Zmniejszenie masy ciała Często Często Często Zaburzenia psychiczne Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często Depresja Często Bardzo często Bardzo często Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często Lęk Często Bardzo często Bardzo często Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często Hipertonia Często Często Bardzo często VAR/IA/038 Parestezje Często Bardzo często Bardzo często Senność Często Często Bardzo często Drżenie Często Bardzo często Bardzo często Drgawki Często Często Często Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często Zaburzenia serca Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zakrzepica żylna Często Często Często Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często Choroba śródmiąższowa płuc Niezbyt często Bardzo często Bardzo często Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często Zwłóknienie płuc Bardzo często Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Często Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zapalenie okrężnicy Często Często Często Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zapalenie przełyku Często Często Często Odbijanie ze zwracaniem treści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często Zapalenie żołądka Często Często Często Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często Często Wrzód przewodu pokarmowego Często Często Często Przerost dziąseł Często Często Często Niedrożność jelita Często Często Często Owrzodzenie ust Często Często Często Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej Często Często Często Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często VAR/IA/038 Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często Żółtaczka Niezbyt często Często Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Trądzik Często Często Bardzo często Łysienie Często Często Często Wysypka Często Bardzo często Bardzo często Przerost skóry Często Często Bardzo często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Często Często Bardzo często Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często Krwiomocz Bardzo często Często Często Zaburzenia czynności nerek Często Bardzo często Bardzo często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często Złe samopoczucie Często Często Często Ból Często Bardzo często Bardzo często Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo
Niezbyt często
Niezbyt często
Niezbyt często
Opis wybranych działań niepożądanych
Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata.
Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie VAR/IA/038 wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida, wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, z których część zakończyła się zgonem.
Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4).
U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów. Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako
pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu.
Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6.
Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów VAR/IA/038 Leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowoszkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
Szczególe grupy pacjentów
Dzieci i młodzież: W badaniu klinicznym z udziałem 92 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m 2
dwa razy na dobę, rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były zasadniczo podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów, którym podawano 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Jednakże, następujące działania niepożądane obserwowane podczas leczenia były częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci w wieku poniżej 6 lat w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość i zakażenia.
Pacjenci w podeszłym wieku: Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na skutek immunosupresji. Pacjenci w podeszłym wieku, którym podawano mykofenolan mofetylu jako część skojarzonego schematu immunosurpresji, mogą być narażeni na podwyższone ryzyko pewnych zakażeń (w tym cytomegalii), ewentualnie krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc, w porównaniu z pacjentami młodszymi.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z siedzibą pod adresem: Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
4.9 Przedawkowanie
VAR/IA/038Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu preparatu do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano działań niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie działań niepożądanych, działania te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego.
Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może prowadzić do nadmiernego hamowania czynności układu immunologicznego oraz zwiększenia wrażliwości na zakażenia i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia neutropenii, należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.4).
Nie należy się spodziewać możliwości usunięcia klinicznego znacznych ilości MPA i MPAG za pomocą hemodializy. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, mogą usunąć MPA przez zmniejszanie krążenia wrotnego wątroby leku (patrz punkt 5.2).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne Kod ATC: L04AA06
Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. W związku z tym, że proliferacja limfocytów T i B jest wybitnie uzależniona od syntezy de novo puryn, podczas gdy inne rodzaje komórek mogą wykorzystywać szlaki alternatywne, cytostatyczne działanie MPA na limfocyty jest silniejsze niż na inne komórki.
Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia. Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Mykofenolan mofetylu podany doustnie podlega szybkiemu, znacznemu wchłanianiu i jest całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepu nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu mofetylu jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność mykofenolanu mofetylu podanego doustnie, określona na podstawie wartości AUC dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wywiera wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki. Jakkolwiek, maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) jest zmniejszone o 40% w obecności VAR/IA/038 pokarmu. Po podaniu doustnym pomiar stężenia mykofenolanu mofetylu w osoczu nie jest możliwe.
Dystrybucja W wyniku krążenia wrotnego wątroby, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku następuje wtórny wzrost stężenia MPA w osoczu. Zmniejszenie wartości AUC dla MPA o około 40 % jest związane z jednoczesnym podawaniem cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazując na znamienny udział krążenia wrotnego wątroby. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po przeszczepie (< 40 dni po przeszczepieniu) u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnia wartość AUC dla MPA jest niższa o około max
przeszczepieniu (3-6 miesięcy po przeszczepieniu).
Metabolizm MPA jest metabolizowany przede wszystkim przez glukuronylotransferazę (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo, MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo- wątrobowego. Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia).
Eliminacja Niewielka ilość leku (< 1% dawki) jest wydalana w postaci MPA w moczu. Podanie doustne mykofenolanu mofetylu znakowanego izotopem promieniotwórczym powodowało jego całkowite wydalenie; 93 % podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6 % z kałem. Większość (około 87%) podanej dawki jest wydalana w moczu w postaci MPAG.
MPA i MPAG w stężeniach spotykanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, przy wysokich stężeniach MPAG w osoczu (> 100μg/mL), nieznaczne ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9).
Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów. W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych.
Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin. U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy Mycofit jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. VAR/IA/038
Szczególne populacje pacjentów
Niewydolność nerek : W badaniu dotyczącym pojedynczej dawki produktu leczniczego (każda grupa liczyła przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ) była o 28-75 % wyższa niż średnia wartość obserwowana u zdrowych ochotników lub pacjentów z mniejszym zaburzeniem czynności nerek. Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki była 3-6 krotnie wyższa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek niż u osób z łagodną niewydolnością nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu pacjentom z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.
Opóźniona czynność nerki przeszczepionej: U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie czynności przeszczepionej nerki, średnia wartość AUC (0-12h)
opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia wartość AUC (0-12h)
nich 2-3 niż u pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę nie było opóźnione. Możliwe jest wystąpienie przejściowego zwiększenia wolnej frakcji oraz stężenia MPA w osoczu u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu.
Zaburzenia wątroby: U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu wątroby nie miało znaczącego wpływu na proces wątrobowego przekształcania MPA w glukuronid. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może mieć odmienny wpływ.
Dzieci i młodzież: Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniu nerki (w wieku 2-18 lat), którym podawano doustnie 600 mg/m 2
razy na dobę. Po podaniu takiej dawki osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którym podawano mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były zbliżone we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu.
Pacjenci w podeszłym wieku: Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.
Pacjenci przyjmujący doustne środki antykoncepcyjne: Przeprowadzono badanie, w którym podawano mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) jednocześnie z doustnym złożonym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg) 18 kobietom niepoddanym zabiegowi przeszczepienia (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) przez kolejne 3 cykle menstruacyjne. Badanie to nie wykazało istotnego klinicznie wpływu mykofenolanu mofetylu na hamowanie owulacji przez doustne leki antykoncepcyjne. VAR/IA/038 Poziomy LH, FSH i progesteronu w surowicy nie uległy znacznym zmianom. Podawanie mykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na ich farmakokinetykę (patrz punkt 4.5).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W modelach doświadczalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Największa dawka objęta badaniami rakotwórczości u zwierząt wywoływała ogólną ekspozycję na lek (AUC lub C max ) 2-3 krotnie wyższą niż wartość obserwowana u pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki klinicznej 2 g na dobę oraz od 1,3 - 2 krotnie wyższą od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki klinicznej 3 g na dobę.
Dwa testy genotoksyczności (przeprowadzone w warunkach in vitro na komórkach chłoniaka myszy oraz w warunkach in vivo - test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały potencjalną zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą wynikać z farmakodynamicznego działania mykofenolanu mofetylu, tj. z hamowania syntezy nukleotydów w komórkach wrażliwych. Inne testy przeprowadzone w warunkach in vitro mające na celu wykrycie mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.
W badaniach nad teratogennością u szczurów i królików resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów przy dawce 6 mg/kg na dobę (w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie), a u królików przy dawce 90 mg/kg na dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek, takie jak nieprawidłowe położenie serca czy nerek oraz przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku występowania działania toksycznego u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek była w przybliżeniu równa lub nieznacznie mniejsza od połowy wartości ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz była w przybliżeniu równa 0,3 wartości ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).
Badania nad toksycznością mykofenolanu mofetylu u szczurów, psów i małp wykazały, że w pierwszej kolejności uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działania te występowały przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepie nerki. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanych dawek leku. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i nerek będące skutkiem odwodnienia obserwowano też u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil toksyczności mykofenolanu mofetylu uzyskany w badaniach na zwierzętach wydaje się być zgodny z profilem działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u ludzi, które obecnie dostarczają bardziej wiarygodnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki: Celuloza mikrokrystaliczna (PH 101) VAR/IA/038 Hydroksypropyloceluloza Powidon K 90 Kroskarmeloza sodowa Talk Magnezu stearynian
Kapsułka (size 1) Korpus: Żelatyna Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wieczko: Żelatyna Sodu laurylosiarczan Indygotyna (FD & C Blue 2) (E132) Tytanu dwutlenek (E171)
Skład tuszu: Szelak Żelaza tlenek czarny (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30 o C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Kapsułki Mycofit 250 mg są pakowane w blistry PVC/PVDC/Aluminium.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do
stosowaniaWszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 VAR/IA/038 02-677 Warszawa
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr: 16297
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.12.2009 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 10.11.2017
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO21.05.2024