Valcyte
Valganciclovirum
Tabletki powlekane 450 mg | Valganciclovirum 450 mg
Roche Pharma AG, Niemcy
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane
Valganciclovirum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Valcyte i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Valcyte
3. Jak stosować lek Valcyte
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Valcyte
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Valcyte i w jakim celu się go stosuje
Valcyte należy do grupy leków, których działanie polega na bezpośrednim zapobieganiu namnażaniu się wirusów. Walgancyklowir, który jest substancją czynną tabletek, ulega w organizmie przemianie do gancyklowiru. Gancyklowir zapobiega namnażaniu się wirusa, zwanego cytomegalowirusem (CMV), i zakażaniu zdrowych komórek organizmu. U pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest osłabiona, wirus CMV może powodować zakażenia różnych narządów. Może to być groźne dla życia.
Lek Valcyte stosuje się: w leczeniu zapalenia siatkówki, wywołanym przez CMV u dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS); zakażenie siatkówki wirusem CMV może spowodować zaburzenia widzenia, a nawet ślepotę; w zapobieganiu zakażeniom wywołanym przez CMV u dzieci i dorosłych niezakażonych CMV, którzy otrzymali przeszczepiony narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Valcyte
Kiedy nie stosować leku Valcyte: - jeśli pacjent ma uczulenie na walgancyklowir, gancyklowir lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli pacjentka karmi piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Valcyte należy omówić z lekarzem lub farmaceutą: - jeśli pacjent ma uczulenie na acyklowir, pencyklowir, walacyklowir lub famcyklowir. Są to inne leki stosowane w zakażeniach wirusowych.
Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Valcyte - Jeśli u pacjenta występuje zmniejszona liczba krwinek białych, czerwonych lub płytek krwi (małych komórek biorących udział w procesie krzepnięcia krwi). Lekarz prowadzący skieruje pacjenta na badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku Valcyte oraz na dodatkowe badania krwi w czasie trwania leczenia. - Jeśli pacjent jest w trakcie radioterapii lub hemodializy. - Jeśli pacjent ma problemy z nerkami. Lekarz prowadzący może przepisać pacjentowi zmniejszoną dawkę i może zlecać regularne badania krwi podczas leczenia. - Jeśli pacjent aktualnie przyjmuje gancyklowir w postaci kapsułek i lekarz zdecydował zmianę na lek Valcyte w postaci tabletek powlekanych. Jest niezwykle ważne, aby nie przyjmować większej liczby tabletek, niż zalecił lekarz, w celu uniknięcia ryzyka przedawkowania leku.
Valcyte a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Dotyczy to również leków wydawanych bez recepty.
Jednoczesne przyjmowanie leku Valcyte razem z innymi lekami może mieć wpływ na stężenie leku we krwi i może spowodować szkodliwe działanie. Jeśli pacjent aktualnie przyjmuje lek zawierający którąkolwiek z wymienionych niżej substancji czynnych, należy powiedzieć o tym lekarzowi:
- imipenem z cylastatyną (antybiotyki); przyjmowanie ich razem z lekiem Valcyte może spowodować drgawki; - zydowudyna, dydanozyna lamiwudyna, stawudyna, tenofowir, abakawir, emtrycytabina lub podobne rodzaje leków stosowane w leczeniu AIDS; - adefowir lub jakiekolwiek inne leki stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu B; - probenecyd (lek stosowany w leczeniu dny); podczas jednoczesnego stosowania probenecydu i leku Valcyte może zwiększać się stężenie gancyklowiru we krwi; - mykofenolan mofetylu, cyklosporyna lub takrolimus (stosowane po przeszczepieniu narządów); - winkrystyna, winblastyna, doksorubicyna, hydroksymocznik lub podobne rodzaje leków stosowane w leczeniu chorób nowotworowych; - trimetoprym, połączenia trimetoprymu z sulfonamidami i dapson (leki przeciwbakteryjne); - pentamidyna (lek stosowany w leczeniu chorób pasożytniczych lub zakażeń płuc); - flucytozyna lub amfoterycyna B (leki przeciwgrzybicze).
Valcyte z jedzeniem i piciem Lek Valcyte należy przyjmować w czasie posiłków. Jeśli pacjent nie może z jakiejś przyczyny przyjmować posiłków, powinien mimo to przyjmować zaleconą dawkę leku Valcyte.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży, nie powinna stosować leku Valcyte, chyba że lekarz zaleci inaczej. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje mieć dziecko, przed przyjęciem leku Valcyte powinna koniecznie powiedzieć o tym lekarzowi prowadzącemu. Przyjmowanie leku Valcyte w ciąży może uszkodzić nienarodzone dziecko.
Nie przyjmować leku Valcyte w okresie karmienia piersią. Jeśli lekarz chce, aby pacjentka rozpoczęła kurację lekiem Valcyte, powinna przestać karmić piersią przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku.
Konieczne jest, aby pacjentka w wieku rozrodczym stosowała skuteczną antykoncepcję w okresie przyjmowania leku Valcyte i przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia.
Jeśli mężczyzna stosuje lek Valcyte, powinien w okresie leczenia i przez 90 dni po jego zakończeniu używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego z partnerką, która mogłaby zajść w ciążę.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych urządzeń czy maszyn, jeśli w czasie stosowania leku wystąpią u niego zawroty głowy, zmęczenie, drżenia lub uczucie splątania.
Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku, należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
3. Jak stosować lek Valcyte
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Z tabletkami należy obchodzić się ostrożnie. Nie należy ich przełamywać ani kruszyć. Tabletki należy połykać w całości, jeśli to możliwe, w trakcie jedzenia. W razie przypadkowego dotknięcia uszkodzonej tabletki, należy dokładnie umyć ręce wodą i mydłem. Jeśli proszek z tabletki dostanie się do oczu, należy dokładnie przemyć oczy wodą jałową lub, jeśli jej nie ma, zwykłą.
Należy przestrzegać ilości tabletek zaleconej przez lekarza, aby uniknąć przedawkowania.
Jeśli to możliwe, tabletki Valcyte należy przyjmować w trakcie posiłków - patrz punkt 2.
Dorośli
Zapobieganie chorobie CMV u biorców przeszczepów Przyjmowanie leku należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu. Zwykle zalecana dawka to nerki lekarz może zalecić przyjmowanie tabletek przez 200 dni.
Leczenie czynnego zapalenia siatkówki wywołanego przez CMV u pacjentów z AIDS (tak zwane leczenie początkowe) Zwykle zalecana dawka leku Valcyte to 2 tabletki DWA RAZY na dobę, przyjmowane przez 21 dni (trzy tygodnie). Jeśli lekarz nie zaleci inaczej, nie należy przyjmować takiej dawki dłużej niż 21 dni, ponieważ może to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych.
Długotrwałe leczenie zapobiegające nawrotowi aktywnego zapalenia u pacjentów z AIDS z cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki (tak zwane leczenie podtrzymujące) Zwykle zalecana dawka leku to 2 tabletki RAZ na dobę. Należy starać się przyjmować tabletki o tej samej porze każdego dnia. Lekarz zadecyduje jak długo należy przyjmować lek Valcyte. Jeśli nasili się zapalenie siatkówki w trakcie przyjmowania takiej dawki leku, lekarz może zalecić powtórzenie leczenia początkowego (jak wyżej) lub zdecydować o podaniu innego leku w celu leczenia zakażenia CMV.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie badano stosowania leku Valcyte u pacjentów w podeszłym wieku.
Pacjenci z nieprawidłową czynnością nerek U pacjentów, u których nerki nie działają prawidłowo, lekarz może zalecić przyjmowanie mniejszej liczby tabletek na dobę lub może zalecić przyjmowanie leku Valcyte tylko w określone dni tygodnia. Jest to bardzo ważne, aby przyjmować dokładnie tyle tabletek, ile przepisał lekarz.
Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby Nie badano stosowania leku Valcyte u pacjentów z nieprawidłową czynnością wątroby.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego Podawanie leku dziecku należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu narządu. Zalecona dawka może się zmieniać w zależności od wielkości dziecka i należy ją podawać RAZ na dobę. Lekarz prowadzący dobiera odpowiednią dawkę uwzględniając wzrost dziecka, masę ciała i czynność nerek. Podawanie leku w tej dawce należy kontynuować do 100 dni. Jeśli dziecko jest po przeszczepieniu nerki, lekarz może zalecić przyjmowanie leku przez 200 dni.
Jeśli dziecko nie jest w stanie połknąć powlekanych tabletek, można podawać lek Valcyte w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Valcyte Jeśli pacjent przyjął lub podejrzewa, że przyjął większą niż zalecona liczbę tabletek, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić do szpitala. Przekroczenie zaleconej dawki może spowodować wystąpienie poważnych działań niepożądanych, szczególnie dotyczących krwi lub nerek. Może być konieczne podjęcie leczenia szpitalnego.
Pominięcie zastosowania leku Valcyte Jeśli pacjent zapomni o przyjęciu tabletki, powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, a następną przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Valcyte Nie przerywać stosowania leku dopóki lekarz nie zaleci zakończenia leczenia.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Reakcje alergiczne Nagłe i ciężkie reakcje alergiczne na walgancyklowir (wstrząs anafilaktyczny) występują nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentów. Jeśli pojawi się którykolwiek z objawów wymienionych poniżej, należy PRZERWAĆ przyjmowanie leku Valcyte i natychmiast zgłosić się do szpitala: - wypukła, swędząca wysypka skórna (pokrzywka); - nagły obrzęk gardła, twarzy, ust lub jamy ustnej, mogący spowodować trudności w przełykaniu lub oddychaniu; - nagły obrzęk dłoni, stóp lub kostek.
Ciężkie działania niepożądane Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi prowadzącemu, jeśli pacjent zauważy u siebie którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych – lekarz może nakazać pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Valcyte, a pacjent może wymagać pilnego leczenia:
Bardzo często: te działania mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów mała liczba białych krwinek– z objawami zakażenia takimi jak ból gardła, owrzodzenia w jamie ustnej lub gorączka mała liczba czerwonych krwinek – objawy obejmują uczucie duszności lub zmęczenia, kołatania serca lub bladość skóry Często: te działania mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów zakażenie krwi (posocznica) – objawy obejmują gorączkę, dreszcze, kołatania serca, splątanie i niewyraźną mowę
mała liczba płytek krwi – objawy obejmują krwawienie lub krwawe wylewy podskórne występujące z większą łatwością niż zazwyczaj, krew w moczu lub stolcach lub krwawienie z dziąseł, krwawienie może być silne bardzo znaczne zmniejszenie liczby komórek krwi zapalenie trzustki – objawem jest silny ból brzucha, który promieniuje do pleców napady drgawkowe Niezbyt często: te działania mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów niewydolność szpiku kostnego produkującego komórki krwi omamy – słyszenie lub widzenie rzeczy, które nie występują w rzeczywistości zaburzenia myślenia lub odczuwania, utrata kontaktu z rzeczywistością niewydolność nerek
Poniżej podane są działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia walgancyklowirem lub gancyklowirem.
Inne działania niepożądane Należy powiedzieć lekarzowi prowadzącemu, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent stwierdzi u siebie którykolwiek z następujących objawów:
Bardzo często: te działania mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów pleśniawki lub pleśniawki w jamie ustnej zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie zatok, zapalenie migdałków podniebiennych) utrata apetytu ból głowy kaszel uczucie duszności biegunka nudności lub wymioty ból brzucha egzema uczucie zmęczenia gorączka
Często: te działania mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów grypa zakażenie układu moczowego – objawy obejmują gorączkę, częstsze oddawanie moczu, ból podczas oddawania moczu zakażenie skóry i tkanek znajdujących się pod skórą łagodna reakcja alergiczna – objawy mogą obejmować zaczerwienienie i swędzenie skóry utrata masy ciała uczucie depresji, lęku lub splątania trudności ze snem osłabienie lub drętwienie dłoni lub stóp, wpływające na równowagę ciała zmiany w odczuwaniu dotyku, uczucie mrowienia, łaskotania, kłucia lub pieczenia zmiany w odczuwaniu smaku dreszcze zapalenie oka (zapalenie spojówek), ból oka lub problemy ze wzrokiem ból ucha niskie ciśnienie krwi, które może powodować zawroty głowy lub omdlenie problemy z przełykaniem zaparcie, wiatry, niestrawność, ból żołądka, opuchnięcie brzucha owrzodzenia jamy ustnej
nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby i nerek nocne poty swędzenie, wysypka łysienie ból pleców, ból mięśni lub stawów, skurcze mięśni uczucie zawrotów głowy, osłabienia lub złe samopoczucie ogólne
Niezbyt często: te działania mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów uczucie pobudzenia drżenie, wstrząsy głuchota niemiarowe bicie serca pokrzywka, suchość skóry krew w moczu bezpłodność u mężczyzn – patrz punkt „Płodność” ból w klatce piersiowej
Oddzielenie wyściółki wewnętrznej oka (odklejenie siatkówki), występuje tylko u chorych na AIDS, u których zakażenie CMV leczone jest lekiem Valcyte.
Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Działania niepożądane notowane u dzieci i młodzieży są podobne do występujących u dorosłych.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Valcyte
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i etykiecie na butelce (‘Termin ważności’). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Valcyte
Substancją czynną leku jest 450 mg walgancyklowiru w postaci 496,3 mg chlorowodorku walgancyklowiru.
Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) tabletka: powidon K30, krospowidon, celuloza mikrokrystaliczna, kwas stearynowy; otoczka Opadry Pink 15B24005: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 400, tlenek żelaza czerwony (E172) i polisorbat 80.
Jak wygląda lek Valcyte i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane są różowe, owalne, po jednej stronie są oznakowane “VGC”, a po drugiej “450”. Tabletki są pakowane w butelkę, która zawiera 60 tabletek powlekanych.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Roche Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 39B 02-672 Warszawa Polska Tel. +48 22 345 1888 Faks: +48 22 345 1874
Wytwórca Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Niemcy
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Valcyte: Austria, Belgia, Bułgaria, Chorwacja, Cypr, Czechy, Dania, Estonia, Finlandia, Niemcy, Grecja, Węgry, Islandia, Irlandia, Włochy, Łotwa, Lichtenstein, Litwa, Luksemburg, Holandia, Norwegia, Polska, Słowenia, Hiszpania, Szwecja, Wielka Brytania
RoValcyte: Francja, Portugalia
Data ostatniej aktualizacji ulotki: marzec 2020
Inne źródła informacji
Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych http://urpl.gov.pl
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Valcyte, 450 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda powlekana tabletka zawiera 496,3 mg chlorowodorku walgancyklowiru, co odpowiada 450 mg walgancyklowiru (Valganciclovirum).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Różowe, wypukłe owalne powlekane tabletki, z napisem „VGC” wytłoczonym z jednej strony i „450” z drugiej strony.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Produkt Valcyte wskazany jest do początkowego i podtrzymującego leczenia cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki u dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
Produkt Valcyte wskazany jest również w zapobieganiu chorobie CMV u niezakażonych wirusem cytomegalii dorosłych i dzieci (w wieku od urodzenia do 18 lat), którzy otrzymali przeszczepiany narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Uwaga. Ścisłe stosowanie się do zaleceń dotyczących dawkowania jest konieczne, aby uniknąć przedawkowania produktu leczniczego (patrz punkty 4.4 i 4.9).
Walgancyklowir po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Dawka doustna walgancyklowiru 900 mg podawana dwa razy na dobę jest równoważna dawce dożylnej 5 mg/kg mc. gancyklowiru podawanej dwa razy na dobę.
Leczenie cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki
Dorośli
Leczenie początkowe cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki U pacjentów z czynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zalecana jest dawka walgancyklowiru 900 mg (2 tabletki Valcyte 450 mg) podawana dwa razy na dobę przez okres 21 dni,
w miarę możliwości podczas posiłków. Dłuższe leczenie początkowe może zwiększać ryzyko toksycznego działania na szpik kostny (patrz punkt 4.4).
Leczenie podtrzymujące cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki Po leczeniu początkowym lub u pacjentów z nieczynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zaleca się podawanie 900 mg walgancyklowiru (2 tabletki Valcyte 450 mg) raz na dobę, w miarę możliwości podczas posiłków. Jeśli u pacjenta nasili się zapalenie siatkówki, można powtórzyć leczenie początkowe; należy jednak brać pod uwagę możliwość oporności wirusa na lek.
Czas trwania leczenia podtrzymującego powinien być ustalany indywidualnie.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Valcyte w leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych.
Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego
Dorośli
Zalecaną dawką dla biorców przeszczepu nerki jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valcyte) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować 100 dni po transplantacji. Stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 200 dni po przeszczepieniu (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
Jeśli pacjent otrzymał przeszczep narządu miąższowego innego niż nerki, zalecaną dawką jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valcyte) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować do 100 dnia po przeszczepieniu. Kiedy to tylko możliwe, tabletki należy przyjmować w czasie posiłku.
Dzieci i młodzież
Dla dzieci (w wieku od urodzenia), którym przeszczepiono narząd miąższowy i u których występuje ryzyko rozwoju choroby CMV, zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę produktu Valcyte, oblicza się według poniższego wzoru, uwzględniającego powierzchnię ciała (BSA) oraz klirens kreatyniny (Cl kr S) wyliczony według wzoru Schwartza.
Dawka dla dziecka [mg] = 7 BSA (wg wzoru Mostellera) Cl kr S (wg wzoru Schwartza).
Jeśli klirens kreatyniny wyliczony metodą Schwartza jest większy niż 150 ml/min/1,73 m 2 , należy do wzoru podstawić maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m 2 : powierzchnia ciała wg wzoru Mostellera: 3600 ][][ ][ 2 kgmasacmwzrost mBSA
klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza [ml/min/1,73 m 2 ] = --------------------------------------------------
gdzie k* = 0,45 dla pacjentów w wieku <2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do 13 lat i dziewczynek w wieku od 2 do 16 lat oraz 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. Pacjenci w wieku powyżej 16 lat − patrz dawkowanie u dorosłych.
Wartości k podano na podstawie oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy metodą Jaffe’go i może być konieczna ich korekta, jeśli zastosowano metodę enzymatyczną.
*Dla wybranych subpopulacji należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie wartości k (np. u dzieci z małą masą urodzeniową).
U dzieci po przeszczepieniu nerki zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę (7 BSA Cl kr S) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 200 dni po przeszczepieniu.
U dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego innego niż nerka, zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę (7 × BSA × Cl kr S) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 100 dni po przeszczepieniu.
Każdą wyliczoną dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższej wielokrotności 25 mg. Jeśli wyliczona dawka przekracza 900 mg, należy podać dawkę maksymalną 900 mg. Zalecaną postacią farmaceutyczną jest zawiesina doustna, gdyż umożliwia podawanie produktu leczniczego w dawce wyliczonej wg powyżej podanego wzoru. Jednak można stosować również tabletki powlekane Valcyte, jeżeli wyliczona dawka różni się nie więcej niż o 10% od dawki możliwej do podania za pomocą tabletek oraz jeśli pacjent może połknąć tabletkę. Na przykład, jeśli wyliczona dawka mieści się w przedziale między 405 mg a 495 mg, można podać 1 tabletkę 450 mg.
Zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, branie pod uwagę zmian we wzroście oraz masie ciała i dostosowywanie zgodnie z tym dawki przez okres stosowania zapobiegawczego produktu.
Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania
Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego jest dobierane indywidualnie, w zależności od czynności nerek i powierzchni ciała pacjenta.
Stosowanie u osób w podeszłym wieku: Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań u dorosłych w wieku powyżej 65 lat. Ponieważ klirens nerkowy zmniejsza się z wiekiem, produkt Valcyte należy podawać pacjentom w podeszłym wieku ze szczególnym uwzględnieniem czynności nerek (patrz tabela niżej). (Patrz punkt 5.2)
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Należy dokładnie kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub szacunkowy klirens kreatyniny. Konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (Cl kr ), jak pokazano w tabeli poniżej (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Klirens kreatyniny (ml/min) można wyliczyć szacunkowo na podstawie jej stężenia w surowicy, za pomocą następujących wzorów:
U mężczyzn: (140 - wiek [lata]) × (masa ciała [kg])
kr
U kobiet: Cl kr
kr
Cl kr
Dawka podtrzymująca lub zapobiegawcza walgancyklowiru >60 900 mg (2 tabletki) 2 razy na dobę 900 mg (2 tabletki) raz na dobę
40-59 25-39 10-24 <10 Niezalecana Niezalecana
Pacjenci poddawani hemodializie Dla pacjentów dializowanych (Cl kr
dawkowania. Dlatego też pacjentom tym nie należy podawać tabletek powlekanych Valcyte (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyte w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością, trombocytopenią i pancytopenią Przed rozpoczęciem leczenia - patrz punkt 4.4. Jeśli podczas leczenia produktem Valcyte nastąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podawanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).
Sposób podawania
Produkt Valcyte podaje się doustnie i w miarę możliwości należy go przyjmować podczas posiłków (patrz punkt 5.2).
U dzieci, które nie mogą połknąć tabletek powlekanych Valcyte, można podać produkt Valcyte w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Tabletek nie należy przełamywać lub kruszyć. Valcyte uważany jest za lek potencjalnie teratogenny i rakotwórczy dla ludzi, dlatego należy szczególnie ostrożnie obchodzić się z uszkodzonymi tabletkami (patrz punkt 4.4). Należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry i błon śluzowych z uszkodzonymi lub pokruszonymi tabletkami. Jeśli taki kontakt nastąpi, należy umyć dokładnie miejsce kontaktu wodą i mydłem, przemyć dokładnie oczy jałową wodą lub w razie jej braku, zwykłą wodą.
4.3. Przeciwwskazania
Stosowanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na walgancyklowir, gancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Podawanie produktu Valcyte jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nadwrażliwość krzyżowa Ponieważ budowa chemiczna gancyklowiru jest podobna do acyklowiru i pencyklowiru, może wystąpić nadwrażliwość krzyżowa na te substancje. Dlatego należy zachować ostrożność przepisując produkt Valcyte pacjentom ze znaną nadwrażliwością na acyklowir lub pencyklowir (lub ich proleki, odpowiednio walacyklowir lub famcyklowir).
Działanie mutagenne, teratogenne, rakotwórczość, płodność i antykoncepcja Przed rozpoczęciem leczenia walgancyklowirem konieczne jest poinformowanie pacjenta o możliwym działaniu szkodliwym na płód. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie
mutagenne, teratogenne, rakotwórcze oraz zmniejszał płodność. Należy zatem wziąć pod uwagę, że produkt Valcyte może być teratogenny i karcinogenny dla człowieka i może powodować wady wrodzone i nowotwory (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych uważa się także, że produkt Valcyte może przemijająco lub trwale hamować spermatogenezę. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po jego zakończeniu. Mężczyznom należy doradzić, aby w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, stosowali mechaniczne środki antykoncepcyjne, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3).
Walgancyklowir może wykazywać odległe działania rakotwórcze i toksyczne na rozrodczość.
Zahamowanie czynności szpiku U pacjentów stosujących produkt Valcyte (i gancyklowir) obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, pancytopenię, niewydolność szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczną. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jest mniejsza niż 500 komórek/μl lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/μl, lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2 i 4.8).
Jeśli stosowanie zapobiegawcze przedłuża się powyżej 100 dni, należy wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju leukopenii i neutropenii (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1).
Valcyte należy stosować ostrożnie u pacjentów z uprzednio występującym niedoborem krwinek lub przebytym w przeszłości polekowym niedoborem krwinek oraz u pacjentów poddawanych radioterapii.
W czasie leczenia zaleca się ścisłą i regularną kontrolę wzoru odsetkowego krwinek i liczby płytek. Dokładniejsza kontrola parametrów hematologicznych może być wskazana u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i dzieci, nie rzadziej niż przy każdej wizycie w ośrodku transplantacyjnym. Jeśli rozwinie się ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość i (lub) małopłytkowość, zaleca się zastosowanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).
Różnica biodostępności gancyklowiru podanego doustnie Biodostępność gancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru wynosi około 60%, a około 6% po podaniu doustnym 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek). Nadmierny całkowity wpływ gancyklowiru na organizm może wiązać się z zagrażającymi życiu reakcjami niepożądanymi. Dlatego też zaleca się ścisłe przestrzeganie ustalonego dawkowania w czasie rozpoczynania kuracji, w czasie zmiany leczenia początkowego na podtrzymujące oraz w czasie ewentualnej zmiany leczenia doustnego gancyklowirem na walgancyklowir, ponieważ gancyklowiru w kapsułkach nie można zastępować tabletkami Valcyte w stosunku 1:1. Należy ostrzec pacjentów, którzy poprzednio leczeni byli gancyklowirem, przed niebezpieczeństwem przedawkowania, jeśli przyjmą więcej niż zalecono tabletek produktu Valcyte (patrz punkty 4.2 i 4.9).
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Produktu Valcyte tabletki powlekane nie należy stosować u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Stosowanie z innymi lekami Notowano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów, którym podawano równocześnie imipenem z cylastatyną i gancyklowir. Nie należy stosować produktu Valcyte jednocześnie z imipenem i cylastatyną, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Pacjentów, u których produkt Valcyte stosowany jest równocześnie z (a) dydanozyną, (b) lekami o znanym działaniu mielosupresyjnym (np. zydowudyną) lub (c) substancjami zaburzającymi czynność nerek, należy uważnie kontrolować, czy nie mają objawów dodatkowego działania toksycznego (patrz punkt 4.5).
Kontrolowane badanie kliniczne z walgancyklowirem stosowanym w zapobieganiu chorobie wywołanej wirusem CMV u pacjentów po przeszczepach, szczegółowo opisane w punkcie 5.1, nie zawiera danych o pacjentach po przeszczepieniu płuc lub jelit. Dlatego doświadczenie u pacjentów z tego typu przeszczepem jest ograniczone.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje leków z walgancyklowirem Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji leków z produktem Valcyte. Ponieważ walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru, oczekuje się, że interakcje walgancyklowiru z innymi lekami będą podobne do obserwowanych w przypadku gancyklowiru.
Interakcje leków z gancyklowirem Interakcje farmakokinetyczne Probenecyd Jednoczesne stosowanie probenecydu i doustnej postaci gancyklowiru prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru (o 20%), a tym samym – do istotnego statystycznie zwiększenia całkowitego wpływu gancyklowiru na organizm (o 40%). Zmiany te wynikają z interakcji, w której dwie substancje współzawodniczą w procesie wydzielania kanalikowego w nerkach. Dlatego należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących jednocześnie probenecyd i walgancyklowir nie występują objawy toksyczności gancyklowiru.
Dydanozyna Stosowanie gancyklowiru w postaci dożylnej razem z dydanozyną powodowało zwiększenie stężeń dydanozyny w osoczu. Po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny o 38 do 67%, co potwierdza występowanie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania tych leków. Nie odnotowano istotnych zmian stężenia gancyklowiru. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy toksycznego działania dydanozyny, np. zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4).
Inne leki przeciwretrowirusowe Izoenzym cytochrom P450 nie bierze udziału w metabolizmie gancyklowiru. Dlatego uważa się, że mało prawdopodobne są interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami proteazy oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.
Interakcje farmakodynamiczne Imipenem z cylastatyną Zgłaszano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów, u których równocześnie z gancyklowirem podawano imipenem z cylastatyną i nie można pominąć interakcji farmakodynamicznych pomiędzy tymi dwoma lekami. Leków tych nie należy stosować równocześnie, chyba że potencjalne korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.4).
Zydowudyna Zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir, mogą powodować neutropenię i niedokrwistość. Podczas jednoczesnego podawania tych leków mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Niektórzy pacjenci mogą nie tolerować skojarzonego leczenia pełnymi dawkami (patrz punkt 4.4).
Możliwe interakcje lekowe Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli gancyklowir/walgancyklowir jest podawany jednocześnie z innymi lekami o znanym działaniu mielosupresyjnym lub związanymi z zaburzeniami czynności nerek. Do leków tych należą analogi nukleozydów (np. zydowudyna, dydanozyna, stawudyna) i analogi nukleotydów (np. tenofowir, adefowir), leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu), leki przeciwnowotworowe (np. doksorubicyna, winblastyna, winkrystyna, hydroksymocznik) i leki przeciwzakaźne (trymetoprym/sulfonamidy, dapson, amfoterycyna B, flucytozyna, pentamidyna). Dlatego stosowanie tych leków jednocześnie z walgancyklowirem można rozważyć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4).
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W związku z możliwym działaniem toksycznym leku na rozrodczość oraz teratogennością należy poinformować pacjentki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyzn należy poinformować o konieczności używania mechanicznych metod antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni od zakończenia leczenia walgancyklowirem, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.4 i 5.3).
Ciąża Bezpieczeństwo stosowania produktu Valcyte u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Jego czynny metabolit, gancyklowir, szybko przenika przez łożysko ludzkie. Biorąc pod uwagę mechanizm działania farmakologicznego i toksyczny wpływ gancyklowiru na reprodukcję obserwowany w doświadczeniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3), można spodziewać się działania teratogennego u ludzi.
Produktu Valcyte nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu.
Karmienie piersią Nie wiadomo czy gancyklowir przenika do mleka ludzkiego, jednak nie można wykluczyć możliwości wydzielania leku z mlekiem i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego niemowlęcia. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że gancyklowir przenika do mleka karmiących szczurów. Dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia walgancyklowirem (patrz punkty 4.3 i 5.3).
Płodność Niewielkie badanie kliniczne z udziałem biorców przeszczepów nerki, którzy otrzymywali produkt Valcyte w profilaktyce CMV przez okres do 200 dni wykazało wpływ walgancyklowiru na spermatogenezę, polegający na zmniejszeniu gęstości nasienia i ruchliwości plemników mierzonej po zakończeniu leczenia. Działanie to wydaje się przemijające; po około sześciu miesiącach od zakończenia przyjmowania produktu Valcyte średnia gęstość nasienia i ruchliwość plemników powróciły do stanu porównywalnego do analogicznych wartości obserwowanych u nieleczonych osób z grupy kontrolnej.
W badaniach na zwierzętach gancyklowir zaburzał płodność u samców i samic myszy oraz wykazywał hamowanie spermatogenezy i wywoływał atrofię jąder u myszy, szczurów i psów po zastosowaniu dawek uważanych za klinicznie istotne.
Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych, uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir (i walgancyklowir) może powodować przejściowe lub stałe zahamowanie spermatogenezy u ludzi (patrz punkty 4.4 i 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
W czasie leczenia produktem Valcyte i (lub) gancyklowirem mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak napady drgawkowe, zawroty głowy i stany splątania. Jeśli wystąpią takie objawy, mogą one zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.
4.8. Działania niepożądane
a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, który po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Można się spodziewać, że podczas stosowania walgancyklowiru będą występować takie działania niepożądane, jakie są związane z przyjmowaniem gancyklowiru. Wszystkie działania niepożądane leku zaobserwowane w związku z podawaniem walgancyklowiru w badaniach klinicznych obserwowano uprzednio podczas podawania gancyklowiru.
Dlatego w poniższej tabeli z działaniami niepożądanymi leku uwzględniono działania niepożądane zgłaszane po dożylnym lub doustnym podaniu gancyklowiru (postać leku obecnie niedostępna) lub po podaniu walgancyklowiru.
U pacjentów leczonych walgancyklowirem/gancyklowirem najcięższymi i najczęstszymi działaniami niepożądanymi są działania hematologiczne i obejmują one neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość - patrz punkt 4.4.
Częstości występowania podane w tabeli działań niepożądanych pochodzą ze zbiorczej populacji pacjentów (n=1704) otrzymujących w badaniach leczenie podtrzymujące gancyklowirem lub walgancyklowirem. Wyjątek stanowi reakcja anafilaktyczna, agranulocytoza i granulocytopenia, których częstości występowania pochodzą z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości przedstawiono w następujący sposób: bardzo często ( 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).
Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru/walgancyklowiru jest spójny w populacjach pacjentów z HIV i pacjentów po transplantacji, z wyjątkiem odwarstwienia siatkówki, które było zgłaszane wyłącznie u pacjentów z cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Istnieją jednak pewne różnice w częstości występowania niektórych działań niepożądanych. Stosowanie walgancyklowiru wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia biegunki w porównaniu z dożylnym podaniem gancyklowiru. Gorączka, zakażenia drożdżakowe, depresja, ciężka neutropenia (ANC <500/l) i reakcje skórne są zgłaszane częściej u pacjentów z HIV. Zaburzenia czynności nerek i wątroby są zgłaszane częściej u biorców przeszczepów narządów miąższowych.
b Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku
Działanie niepożądane wg klasyfikacji organów i narządów
Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zakażenie drożdżakowe w tym kandydoza jamy ustnej. Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych Posocznica Często
Działanie niepożądane wg klasyfikacji organów i narządów
Kategoria częstości Grypa Zakażenie układu moczowego Zapalenie tkanki łącznej Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Małopłytkowość Często Leukopenia Pancytopenia Niewydolność szpiku kostnego Niezbyt często Niedokrwistość aplastyczna Rzadko Agranulocytoza* Granulocytopenia* Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość Często Reakcja anafilaktyczna* Rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zmniejszony apetyt Bardzo często Zmniejszenie masy ciała Często Zaburzenia psychiczne: Depresja Często Stan splątania Lęk Pobudzenie Niezbyt często Zaburzenia psychotyczne Zaburzenia myślenia Omamy Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy Bardzo często Bezsenność Często Neuropatia obwodowa Zawroty głowy Parestezje Osłabienie czucia Napady drgawkowe Zaburzenia smaku Drżenie Niezbyt często Zaburzenia oka: Zaburzenia widzenia Często Odwarstwienie siatkówki** Zmętnienia w ciele szklistym Ból oka Zapalenie spojówek Obrzęk plamki
Działanie niepożądane wg klasyfikacji organów i narządów
Kategoria częstości Zaburzenia ucha i błędnika: Ból ucha Często Głuchota Niezbyt często Zaburzenia serca: Arytmie Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie tętnicze Często Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: Kaszel Bardzo często Duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka Bardzo często Nudności Wymioty Ból brzucha Niestrawność Często
Wzdęcia z oddawaniem gazów Ból w nadbrzuszu Zaparcia Owrzodzenie jamy ustnej Utrudnione połykanie Rozdęcie brzucha Zapalenie trzustki Zapalenie wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Często Nieprawidłowa czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zapalenie skóry Bardzo często Nocne poty Często Świąd Wysypka Łysienie Suchość skóry Niezbyt często
Pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból pleców Często Ból mięśni Ból stawów Skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzenia czynności nerek Często Zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny
Działanie niepożądane wg klasyfikacji organów i narządów
Kategoria częstości Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niewydolność nerek Niezbyt często Krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bezpłodność u mężczyzn Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Gorączka Bardzo często Uczucie zmęczenia Ból Często Dreszcze Złe samopoczucie Osłabienie Ból w klatce piersiowej Niezbyt często
*Częstości występowania tych działań niepożądanych pochodzą z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu **Odwarstwienie siatkówki było zgłaszane tylko u pacjentów z HIV leczonych z powodu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki
Opis wybranych działań niepożądanych
Neutropenia Ryzyko neutropenii nie może być przewidziane na podstawie liczby neutrofilów przed leczeniem. Neutropenia zazwyczaj występuje w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego. Liczba komórek zwykle normalizuje się w ciągu 2 do 5 dni po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.4).
Małopłytkowość Pacjenci z małą liczbą płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia (< 100 000/l) podlegają zwiększonemu ryzyku wystąpienia małopłytkowości. Pacjenci z jatrogenną immunosupresją w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych podlegają większemu ryzyku małopłytkowości niż pacjenci z AIDS (patrz punkt 4.4). Ciężka małopłytkowość może być związana z potencjalnie zagrażającym życiu krwawieniem.
Wpływ czasu trwania leczenia lub wskazania na działania niepożądane Ciężką neutropenię (ANC <500/l) obserwuje się częściej u pacjentów z cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki (14%) poddanych leczeniu walgancyklowirem, dożylnym lub doustnym gancyklowirem niż u biorców przeszczepów narządów miąższowych otrzymujących walgancyklowir lub doustny gancyklowir. U pacjentów otrzymujących walgancyklowir lub doustny gancyklowir do
100. dnia po transplantacji częstość występowania ciężkiej neutropenii wyniosła odpowiednio 5%
i 3%, natomiast u pacjentów otrzymujących walgancyklowir do 200. dnia po transplantacji częstość występowania ciężkiej neutropenii wyniosła 10%.Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy było większe u biorców przeszczepów narządów miąższowych leczonych do 100. dnia lub do 200. dnia po transplantacji zarówno walgancyklowirem, jak i doustnym gancyklowirem niż u pacjentów z cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Jednak zaburzenia czynności nerek są częstą cechą występującą u biorców przeszczepów narządów miąższowych.
Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu Valcyte nie zmieniał się wraz z wydłużeniem profilaktyki do 200 dni u pacjentów po transplantacji nerki z grupy wysokiego ryzyka. Leukopenię zgłaszano nieznacznie częściej w grupie leczenia trwającego 200 dni, natomiast częstości występowania neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości były podobne w obu grupach.
c. Dzieci i młodzież
Badania nad produktem Valcyte przeprowadzano w grupie 179 dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego, z ryzykiem rozwoju choroby CMV (w wieku od 3 tygodni do 16 lat), oraz u 133 noworodków z objawową wrodzoną chorobą CMV (w wieku od 2 do 31 dni); okres narażenia na działanie gancyklowiru mieścił się w przedziale od 2 do 200 dni.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie badań klinicznych u dzieci była biegunka, nudności, neutropenia, leukopenia i niedokrwistość.
Ogólny profil bezpieczeństwa po przeszczepieniu narządu miąższowego u dzieci był podobny jak u dorosłych. Neutropenię zgłaszano nieco częściej w dwóch badaniach klinicznych u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego, niż u dorosłych, jednak u dzieci i młodzieży nie było związku między występowaniem neutropenii a częstością zdarzeń niepożądanych związanych z zakażaniami. Większe ryzyko wystąpienia cytopenii u noworodków i niemowląt uzasadnia konieczność starannego monitorowania morfologii krwi w tych grupach wiekowych (patrz punkt 4.4).
U dzieci po przeszczepieniu nerki, wydłużenie stosowania zapobiegawczego do 200 dni nie było związane z ogólnym zwiększeniem się częstości zdarzeń niepożądanych. Częstość ciężkiej neutropenii (<500 neutrofili/μl) była większa u dzieci po przeszczepieniu nerki leczonych do 200. dnia niż u dzieci leczonych do 100. dnia oraz w porównaniu do dorosłych biorców nerki leczonych do 100. dnia lub do
200. dnia (patrz punkt 4.4).
Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące noworodków i niemowląt z objawowym wrodzonym zakażeniem CMV leczonych produktem Valcyte, jednak bezpieczeństwo stosowania wydaje się być spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa walgancyklowiru i gancyklowiru.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Doświadczenie związane z przedawkowaniem walgancyklowiru i dożylnego gancyklowiru Przewiduje się, że przedawkowanie walgancyklowiru może spowodować zwiększenie jego toksycznego działania na nerki (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Notowano przedawkowanie gancyklowiru podawanego dożylnie, w niektórych przypadkach będące przyczyną zgonu, podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. W niektórych przypadkach nie odnotowano wystąpienia zdarzeń niepożądanych. U większości pacjentów wystąpiło jedno lub kilka z poniższych zdarzeń niepożądanych:
- toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: mielosupresja, w tym pancytopenia, niewydolność szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia; - toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby; - toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, ostre uszkodzenie nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny; - toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty; - toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, napady drgawkowe.
Hemodializa i nawodnienie pacjenta mogą mieć korzystny wpływ na zmniejszenie stężenia produktu leczniczego w osoczu krwi u pacjentów po przedawkowaniu walgancyklowiru (patrz punkt 5.2).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydy i nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy); kod ATC: J05A B14.
Mechanizm działania
Walgancyklowir jest L-walilowym estrem gancyklowiru (prolekiem). Po podaniu doustnym, walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru przez jelitowe i wątrobowe esterazy. Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny i hamuje replikację herpeswirusów in vitro i in vivo. Wrażliwe na walgancyklowir wirusy wywołujące zakażenia u ludzi, to wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki pospolitej typu 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7 i HHV-8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B (HBV).
W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez wirusową kinazę białkową pUL97 do monofosforanu gancyklowiru. Dalsza fosforylacja, zachodząca z udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu gancyklowiru, który jest następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że dochodzi do tego w komórkach zakażonych wirusami HSV i HCMV, w których okres półtrwania leku, po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru, wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważ fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru następuje przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem.
Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w wyniku: (a) kompetycyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa z udziałem polimerazy DNA oraz (b) wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, co powoduje zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA.
Działanie przeciwwirusowe
Działanie przeciwwirusowe in vitro, mierzone jako IC 50
się w zakresie od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).
Działanie przeciwwirusowe produktu Valcyte wykazano podczas leczenia pacjentów z AIDS ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Zaobserwowano zmniejszenie odsetka pacjentów wydalających CMV w moczu z 46% (32/69) na początku badania do 7% (4/55) wśród leczonych produktem Valcyte przez 4 tygodnie.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Dorośli
Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki W jednym z badań, pacjentów ze świeżo rozpoznanym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki przydzielano losowo do grup otrzymujących w leczeniu początkowym produkt Valcyte 2 razy na dobę w dawce 900 mg lub gancyklowir podawany dożylnie 2 razy na dobę w dawce 5 mg/kg mc. Proporcje pacjentów z udokumentowaną fotograficznie progresją cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w 4. tygodniu leczenia były porównywalne w obu grupach terapeutycznych: 7/70 i 7/71 pacjentów z progresją odpowiednio w grupie leczonej gancyklowirem i walgancyklowirem.
Po zakończeniu leczenia początkowego u wszystkich pacjentów wdrożono leczenie podtrzymujące produktem Valcyte podawanym w dawce 900 mg raz na dobę. Średni czas (mediana) od momentu randomizacji do wystąpienia progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki w grupie otrzymującej dawkę początkową i podtrzymującą produktu Valcyte wyniósł 226 (160) dni, a w grupie otrzymującej dożylnie dawkę początkową gancyklowiru i dawkę podtrzymującą produktu Valcyte -
Zapobieganie chorobie CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządu W podwójnie ślepym, podwójnie maskowanym badaniu z użyciem porównawczej substancji czynnej, uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu serca, wątroby i nerek (pacjenci po przeszczepieniu płuca i po przeszczepieniu żołądka lub jelita nie uczestniczyli w badaniu), z dużym ryzykiem wystąpienia choroby wywołanej przez CMV (D+/R-), którzy otrzymywali albo produkt Valcyte (900 mg raz na dobę) , albo doustnie gancyklowir (1000 mg trzy razy na dobę). Badanie rozpoczęto w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuowano do 100. dnia po tym zabiegu. Częstość występowania choroby CMV (zespół CMV wraz z inwazyjnym zakażeniem tkanek) badana przez 6 pierwszych miesięcy po przeszczepieniu wyniosła odpowiednio 12,1% u pacjentów przyjmujących Valcyte (n=239) i 15,2% u pacjentów przyjmujących doustnie gancyklowir (n=125). Znacząca większość przypadków wystąpiła po zaprzestaniu zapobiegawczego podawania leku (po dniu 100.) i notowano je znacznie później w grupie pacjentów otrzymujących walgancyklowir niż w grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Częstość ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu pierwszych 6 miesięcy wynosiła 29,7% u pacjentów z grupy otrzymującej walgancyklowir i 36% u pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir. Częstość utraty przeszczepów w obu grupach pacjentów była podobna i wynosiła 0,8%.
W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wydłużenia okresu stosowania zapobiegawczego produktu Valcyte ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu, u 326 pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia choroby CMV (D+ i R–) przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne. Pacjenci byli przydzieleni losowo (w stosunku 1:1) do ramion badania i rozpoczynali przyjmowanie tabletek Valcyte (900 mg raz na dobę) w ciągu przeszczepieniu, albo do 100. dnia po przeszczepieniu, a przez kolejne 100 dni otrzymywali placebo.
Liczbę pacjentów, u których rozwinęła się choroba CMV w czasie pierwszych 12 miesięcy po przeszczepieniu przedstawia poniższa tabela.
Odsetek pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których w ciągu 12 miesięcy wystąpiła choroba CMV 1
A
Walgancyklowir Różnice między badanymi grupami Pacjenci z potwierdzoną lub podejrzewaną chorobą CMV 2
[35,8%; 51,5%] [16,8%; 30,7%] 20,3% [9,9%; 30,8%]
Pacjenci z potwierdzoną chorobą CMV [29,4%; 44,7%] [10,7%; 22,9%] 20,7% [10,9%; 30,4%] Choroba CMV jest określana jako zespół CMV lub inwazyjna choroba CMV. Potwierdzona choroba CMV oznacza kliniczne potwierdzony przypadek choroby CMV. Podejrzewana choroba CMV oznacza brak oceny w 52 tygodniu i brak potwierdzenia choroby CMV do tego czasu. A
potwierdzonej lub podejrzewanej choroby CMV wynosiła 48,5% w ramieniu 100-dniowej profilaktyki w porównaniu do 34,2% w ramieniu 200-dniowej profilaktyki; różnica pomiędzy badanymi grupami wynosiła 14,3% [3,2%; 25,3%].
U znacząco mniejszej liczby pacjentów po przeszczepieniu nerki z grupy wysokiego ryzyka rozwinęła się choroba CMV po zapobiegawczym zastosowaniu produktu Valcyte do 200. dnia po przeszczepieniu, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali zapobiegawczo produkt Valcyte do
100. dnia po przeszczepieniu.
Przeżywalność przeszczepu, a także częstość ostrego odrzucania potwierdzonego biopsją były podobne w obydwu grupach badanych. Przeżywalność przeszczepu 12 miesięcy po przeszczepieniu wynosiła 98,2% (160/163) w grupie otrzymującej lek do 100. dnia i 98,1% (152/155) w grupie otrzymującej lek do 200. dnia. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 4 dodatkowe przypadki odrzucania przeszczepu, wszystkie w grupie otrzymującej lek do 100. dnia. Częstość potwierdzonego biopsją ostrego odrzucania w ciągu 12 miesięcy po przeszczepieniu wynosiła 17,2% (28/163) w grupie otrzymującej lek do 100. dnia i 11,0% (17/155) w grupie otrzymującej lek do 200. dnia. Do 24. miesiąca po przeszczepieniu zgłoszono 1 dodatkowy przypadek w grupie otrzymującej lek do 200. dnia.
Oporność wirusa na lek
W wyniku przedłużonego leczniczego lub zapobiegawczego stosowania walgancyklowiru może dojść do rozwoju oporności CMV na gancyklowir w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97), warunkującej monofosforylację gancyklowiru i (lub) genem polimerazy wirusowej (UL54). Wśród wirusów wyodrębnionych w warunkach klinicznych, spośród siedmiu klasycznych substytucji w obrębie UL97, najczęściej notowanymi mutacjami związanymi z opornością na gancyklowir, były: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Wirusy z mutacją UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, podczas gdy wirusy z mutacją genu UL54 mogą wykazywać krzyżową oporność na inne leki przeciwwirusowe działające również na polimerazę wirusa.
Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki Genotypowa analiza CMV w leukocytach wielojądrzastych (PMNL, ang. polymorphonuclear leucocytes) wyizolowanych od 148 pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez CMV, biorących udział w jednym z badań klinicznych wykazała, że 2,2%, 6,5%, 12,8% i 15,3% zawiera mutacje UL97 odpowiednio po 3, 6, 12 i 18 miesiącach leczenia walgancyklowirem.
Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządów Badanie z lekiem, zawierającym porównawczą substancję czynną Oporność na gancyklowir zbadano za pomocą analizy genotypu wirusa CMV w uzyskanych próbkach PMNL (1) w 100. dniu (koniec zapobiegawczego podawania leku) oraz (2) w przypadkach, w których podejrzewa się chorobę CMV w okresie 6 miesięcy po przeszczepieniu. Do grupy otrzymującej walgancyklowir przydzielono 245 pacjentów i w 100. dniu uzyskano od nich do badania 198 próbek, w których nie stwierdzono mutacji wywołujących oporność na gancyklowir. Natomiast w porównawczej grupie pacjentów otrzymujących doustnie gancyklowir, w 103 przebadanych próbach stwierdzono 2 przypadki mutacji wywołującej oporność na gancyklowir (1,9%).
Spośród 245 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej walgancyklowir przebadano próbki od 50 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i nie stwierdzono mutacji wywołującej oporność na lek. Spośród 127 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej gancyklowir przebadano próbki od 29 pacjentów z podejrzeniem choroby CMV i wśród nich stwierdzono 2 przypadki mutacji wywołującej oporność na lek, z czego wynika, że częstość występowania oporności wynosi 6,9%.
Badanie wydłużenia czasu podawania zapobiegawczego ze 100 do 200 dni po przeszczepieniu Przeprowadzono analizę genotypową genów UL54 i UL97, pochodzących z wirusów pobranych od 72 pacjentów, którzy spełnili kryteria analizy oporności: pacjenci z wiremią (>600 kopii/ml) po zakończeniu zapobiegawczego podawania leku i (lub) pacjenci, u których potwierdzono chorobę CMV do 12. miesięcy (52 tygodni) po przeszczepieniu. U 3 pacjentów w każdej z badanych grup stwierdzono mutację wywołującą oporność na gancyklowir.
Dzieci i młodzież
Leczenie zapalenia siatkówki Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzania badań produktu Valcyte we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia CMV u pacjentów z niedoborem odporności (informacje o stosowaniu u dzieci – patrz punkt 4.2).
Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu W badaniu II fazy, dotyczącym farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego (w wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), otrzymujących walgancyklowir raz na dobę do 100 dni, zgodnie z algorytmem dawkowania u dzieci (patrz punkt 4.2), wykazano, że całkowity wpływ leku na organizm jest podobny do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 5.2). Obserwacja po leczeniu trwała 12 tygodni. Na początku status serologiczny CMV u dawców i biorców przedstawiał się następująco: D+ i R– u 40%, D+ i R+ u 38%, D– i R+ u 19% i D– i R– u 3% pacjentów. Wiremię CMV stwierdzono u 7 pacjentów. Obserwowane działania niepożądane były podobne do występujących u dorosłych (patrz punkt 4.8).
W badaniu IV fazy, dotyczącym tolerancji u dzieci po przeszczepieniu nerki (w wieku od 1 do 16 lat, n=57), otrzymujących walgancyklowir raz na dobę do 200 dni zgodnie z opisanym algorytmem (patrz punkt 4.2), wykazano małą częstość CMV. Obserwacja po zakończeniu leczenia trwała przez 24 tygodnie. Na początku badania status serologiczny D/R przedstawiał się następująco: D+/R+ u 45%, D+/R– u 39%, D–/R+ u 7%, D–/R– u 7% i ND/R+ u 2% pacjentów. Występowanie CMV we krwi stwierdzono u 3 pacjentów, a u jednego pacjenta podejrzewano zespół CMV, niepotwierdzony w badaniu CMV PCR w laboratorium centralnym. Obserwowane działania niepożądane były zbliżone do występujących u dorosłych (patrz punkt 4.8).
Dane te są podstawą zarówno ekstrapolacji na populację dzieci wyników skuteczności uzyskanych u dorosłych, jak i dawkowania zalecanego u dzieci.
W badaniu fazy I, dotyczącym farmakokinetyki i bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), którzy otrzymywali raz na dobę przez 2 kolejne dni dawkę walgancyklowiru zgodnie z opisanym algorytmem u dzieci (patrz punkt 4.2), wykazano, że całkowite stężenie leku jest zbliżone do osiąganego u dorosłych (patrz punkt 5.2). Obserwacja po zakończeniu leczenia trwała 7 dni. Profil bezpieczeństwa był spójny z wynikami uzyskanymi w innych badaniach na populacji dorosłych i dzieci, chociaż liczba pacjentów i okres stosowania walgancyklowiru był w tym badaniu ograniczony.
Wrodzone zakażenie CMV Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania gancyklowiru i (lub) walgancyklowiru oceniano w 2 badaniach u noworodków i niemowląt z wrodzonym objawowym zakażeniem CMV.
W pierwszym badaniu właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru w pojedynczej dawce (zakres dawek: 14-16-20 mg/kg mc.) badano u 24 noworodków (w wieku od 8 do 34 dni) z objawową wrodzoną chorobą cytomegalowirusową (patrz punkt 5.2). Noworodki były przez 6 tygodni leczone przeciwwirusowo, przy czym 19 pacjentom z 24 podawano do 4 tygodni walgancyklowir doustnie, a przez pozostałe 2 tygodnie − gancyklowir dożylnie. Pozostałym 5 pacjentom podawano dożylnie gancyklowir przez dłuższy czas trwania badania. W drugim badaniu porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru podawanego przez 6 tygodni i przez 6 miesięcy; badanie przeprowadzono u 109 dzieci w wieku od 2 do 30 dni z objawową wrodzoną chorobą CMV. Wszystkie dzieci otrzymały doustnie walgancyklowir w dawce przydzielono (1:1) do grupy kontynuującej leczenie walgancyklowirem w tej samej dawce lub do grupy otrzymującej placebo do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
W tym wskazaniu terapeutycznym nie zaleca się obecnie stosowania walgancyklowiru. Zakres badań i otrzymane wyniki są zbyt ograniczone, aby umożliwić wyciągnięcie właściwych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania walgancyklowiru.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano u pacjentów z potwierdzonymi serologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych.
Zależność wartości AUC gancyklowiru od dawki po podaniu walgancyklowiru w dawkach od 450 do 2625 mg wykazano tylko podczas podawania z pożywieniem.
Wchłanianie Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru. Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, szybko i w znacznym stopniu jest metabolizowany do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie. Całkowity wpływ walgancyklowiru na organizm jest przemijający i mały. Biodostępność gancyklowiru powstałego z przyjętego doustnie walgancyklowiru wynosi ok. 60% w całej badanej populacji, a uzyskane tą drogą działanie gancyklowiru na organizm jest podobne do działania uzyskiwanego po podaniu dożylnym (patrz tabela poniżej). Dla porównania, biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek) wynosi 6-8%.
Walgancyklowir u pacjentów zakażonych HIV i CMV Poniżej przedstawiono całkowity wpływ gancyklowiru i walgancyklowiru u pacjentów z HIV(+) i CMV(+) po podawaniu gancyklowiru i walgancyklowiru 2 razy na dobę przez jeden tydzień.
Parametr Gancyklowir (5 mg/kg mc., iv.) n = 18 Walgancyklowir (900 mg, doustnie) n = 25 Gancyklowir Walgancyklowir AUC (0-12 h)
28,6 9,0 32,8 10,1 0,37 0,22 C max
10,4 4,9 6,7 2,1 0,18 0,06
Wykazano, że skuteczność gancyklowiru, mierzona wydłużeniem czasu do progresji cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, jest skorelowana z całkowitym wpływem na organizm (AUC).
Walgancyklowir u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego Poniżej przedstawiono całkowity wpływ gancyklowiru na organizm w stanie stacjonarnym po codziennym doustnym przyjmowaniu gancyklowiru lub walgancyklowiru przez pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego.
Parametr Gancyklowir (1000 mg 3 razy na dobę) n = 82 Walgancyklowir (900 mg raz na dobę) n = 161 Gancyklowir AUC (0-24 h)
28,0 10,9 46,3 15,2 C max
1,4 0,5 5,3 1,5
Podczas stosowania schematu dawkowania uwzględniającego czynność nerek, całkowity wpływ gancyklowiru na organizm u pacjentów, którym przeszczepiono serce, nerkę lub wątrobę, był podobny, jak po doustnym podaniu walgancyklowiru.
Wpływ pokarmu Kiedy walgancyklowir w zalecanej dawce 900 mg podawano z pożywieniem, obserwowano wyższe niż podczas przyjmowania leku na czczo średnie wartości zarówno AUC gancyklowiru (ok. 30%), jak i C max
jeśli Valcyte przyjmowany jest z pożywieniem. W badaniach klinicznych produkt Valcyte podawany był tylko w czasie posiłków. Dlatego zaleca się podawanie produktu Valcyte razem z pożywieniem (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja Z powodu szybkiej przemiany walgancyklowiru w gancyklowir, nie ustalono danych dotyczących wiązania walgancyklowiru z białkami. Objętość dystrybucji (V d ) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 0,680 0,161 l/kg (n = 114). W przypadku gancyklowiru podawanego dożylnie objętość dystrybucji koreluje z masą ciała, przy czym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym waha się od 0,54 do 0,87 l/kg. Gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wiązanie z białkami osocza wyniosło 1%-2% w zakresie stężeń gancyklowiru od 0,5 do 51 g/ml.
Metabolizm Walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru; nie wykryto żadnych innych metabolitów. Sam gancyklowir nie jest metabolizowany w znacznym stopniu.
Eliminacja Po podaniu walgancyklowiru w postaci doustnej lek jest szybko hydrolizowany do gancyklowiru. Gancyklowir jest usuwany z krążenia układowego w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90% gancyklowiru podanego dożylnie było oznaczane w postaci niezmetabolizowanej w moczu w ciągu 24 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenia gancyklowiru w osoczu po osiągnięciu wartości maksymalnych po podaniu walgancyklowiru zmniejszają się z okresem półtrwania wahającym się od 0,4 h do 2,0 h.
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów
Dzieci i młodzież W badaniu II fazy, oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych (wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), walgancyklowir podawano raz na dobę do 100 dni. Parametry farmakokinetyczne były zbliżone u dzieci w grupach różnych pod względem przeszczepionych narządów i wieku i porównywalne do parametrów u dorosłych. Populacyjny model farmakokinetyczny wskazuje, że biodostępność wynosi około 60%. Na wartość klirensu wpływa dodatnio pole powierzchni ciała i czynność nerek.
W badaniu fazy I oceniającym farmakokinetykę i bezpieczeństwo u dzieci po przeszczepieniu serca
(w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni badania. Na podstawie farmakokinetycznych danych populacyjnych oszacowano, że średnia biodostępność wynosi 64%.
Porównanie wyników tych dwóch badań i danych farmakokinetycznych otrzymanych podczas stosowania u dorosłych wykazało, że zakres AUC 0-24 h
wiekowych, w tym u dorosłych. Średnia wartość AUC 0-24 h
max
dzieci w wieku poniżej 12 lat, jednak była tendencja do zmniejszania się średniej wartości AUC 0-24 h
i C max
Ta tendencja była bardziej wyraźna dla średnich wartości klirensu i okresu półtrwania (t 1/2 ); jednak było to spodziewane, ponieważ, jak wskazuje populacyjny model farmakokinetyczny, na klirens wpływają zmiany masy ciała, wzrostu i czynności nerek, związane ze wzrastaniem pacjenta.
W poniższej tabeli podsumowano szacowane na modelu zakresy AUC 0-24 h
badań, a także średnią i odchylenie standardowe AUC 0-24 h , C max , CL i t ½
dziecka w porównaniu do wyników u dorosłych.
Parametr farmakokinetyczny Dorośli* Dzieci ≥18 lat (n=160) <4 miesięcy (n = 14) (n=17) >2 do <12 lat (n=21) ≥12 lat do 16 lat (n=25) AUC 0-24 h [g h/ml] 46,3 ± 15,2, 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0 Zakres AUC 0-24h
15,4 – 116,1 34 – 124 34 – 152 36 – 108 22 – 93 C max
5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4 Klirens [l/h] 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9 t 1/2
6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ± 1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1 * uzyskane z raportu z badania PV 16000
Podawaną raz na dobę dawkę produktu Valcyte, stosowaną w dwóch opisanych powyżej badaniach, ustalono w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz klirensu kreatyniny Cl kr , wyliczonego według zmodyfikowanego wzoru Schwartza, i obliczono zgodnie z algorytmem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.
Farmakokinetykę gancyklowiru po podaniu walgancyklowiru oceniano również w dwóch badaniach przeprowadzonych u noworodków i niemowląt z objawową wrodzoną chorobą CMV. W pierwszym badaniu 24 noworodkom w wieku od 8 do 34 dni podano dożylnie gancyklowir w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Następnie pacjentom podawano doustnie walgancyklowir, przy czym dawka walgancyklowiru w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego mieściła się w zakresie od doustnego zapewniała podobny całkowity wpływ leku u noworodków jak po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz podobny całkowity wpływ gancyklowiru jak po podaniu dożylnym u dorosłych skutecznej dawki 5 mg/kg mc.
W drugim badaniu, 109 noworodkom i niemowlętom w wieku 2 do 30 dni podawano walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 6 tygodni w dawce grupy kontynuującej przyjmowanie walgancyklowiru albo otrzymującej placebo przez 6 miesięcy. Jednak średnie wartości AUC 0-12 h
0-12 h
W poniższej tabeli przedstawiono medianę wartości AUC, C max , t ½
w porównaniu do wyników u dorosłych.
Parametr farmakokinetyczny Dorośli Dzieci (noworodki i niemowlęta) GAN w dawce pojedynczej (n=8) dwa razy na dobę (n=19) dwa razy na dobę (n=19) dwa razy na dobę (n = 100) AUC 0-∞
. h/ml] 25,4 ± 4,32 - - - AUC 0-12h [g . h/ml] – 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40 C max
9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 – t 1/2
3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12 GAN = gancyklowir, i.v. VAL = walgancyklowir, doustnie
Dane te są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności lub zalecanego dawkowania u dzieci z wrodzoną chorobą CMV.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki walgancyklowiru lub gancyklowiru u osób dorosłych w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetykę gancyklowiru powstałego po doustnym podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru oceniano u 24 osób z zaburzeniami czynności nerek bez innych chorób współistniejących.
Parametry farmakokinetyczne gancyklowiru powstałego po doustnym podaniu pojedynczej dawki stopnia:
Szacunkowy klirens kreatyniny (ml/min) n Klirens pozorny (ml/min) Średnia ±SD AUClast (μg∙h/ml) Średnia ±SD Okres półtrwania (godziny) Średnia ±SD 51-70 6 249 ±99 49,5 ±22,4 4,85 ±1,4 21-50 6 136 ±64 91,9 ±43,9 10,2 ±4,4 11-20 6 45 ±11 223 ±46 21,8±5,2 ≤10 6 12,8 ±8 366 ±66 67,5 ±34
Pogarszająca się czynność nerek spowodowała zmniejszenie klirensu gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru i odpowiadające mu wydłużenie okresu półtrwania w fazie końcowej. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymagane jest dostosowanie dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Pacjenci hemodializowani Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania produktu Valcyte 450 mg tabletki powlekane u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ indywidualnie dobrane dawki produktu dla tych pacjentów są mniejsze niż dawka podawana w tabletce 450 mg. Dlatego u tych pacjentów nie należy stosować produktu Valcyte tabletki powlekane (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4).
Pacjenci w stanie stabilnym po przeszczepieniu wątroby Farmakokinetykę gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru u stabilnych pacjentów po przeszczepieniu wątroby badano w jednym, otwartym 4-częściowym badaniu krzyżowym (n=28). Biodostępność gancyklowiru powstałego z walgancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru na pełny żołądek wyniosła około 60%. Pole AUC 0-24h
porównywalne do pola AUC 0-24h
mc. pacjentom po przeszczepieniu wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Valcyte tabletki powlekane u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki i dlatego nie formułuje się specjalnych rekomendacji dotyczących dawkowania.
Pacjenci z mukowiscydozą W farmakokinetycznym badaniu I fazy u biorców przeszczepionego płuca z mukowiscydozą lub bez (CF), 31 pacjentów (16 CF, 15 bez CF) otrzymało po przeszczepieniu profilaktycznie produkt Valcyte w dawce 900 mg/dobę. Badanie wykazało, że mukowiscydoza nie ma statystycznie znamiennego wpływu na ogólnoustrojową przeciętną ekspozycję gancyklowiru u biorców przeszczepionego płuca. Ekspozycja gancyklowir u biorców płuca była porównywalna do ekspozycji występującej podczas stosowania produktu u biorców innych narządów miąższowych, w dawkach, w których stężenie gancyklowiru było skuteczne w zapobieganiu chorobie CMV.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, więc działanie obserwowane po podaniu gancyklowiru będzie takie samo, jak po podaniu walgancyklowiru. Toksyczne działanie walgancyklowiru w przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa było takie samo, jak działanie gancyklowiru i występowało przy ekspozycji na gancyklowir porównywalnej lub mniejszej od ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę w leczeniu indukcyjnym.
Wyniki te obejmowały toksyczne działanie na gruczoły płciowe (utrata komórek jąder) i toksyczne działanie na nerki (mocznica, zwyrodnienie komórek), które były nieodwracalne; toksyczne działanie na szpik (niedokrwistość, neutropenia, limfocytopenia) oraz toksyczne działanie na układ pokarmowy (martwica komórek błony śluzowej), które były przemijające.
Gancyklowir miał działanie mutagenne w komórkach chłoniaka myszy oraz działanie klastogenne w komórkach ssaków. Wyniki te są spójne z dodatnim wynikiem badania rakotwórczego działania gancyklowiru u myszy. Gancyklowir jest potencjalnym czynnikiem rakotwórczym.
Dalsze badania wykazały, że gancyklowir ma działanie teratogenne, embriotoksyczne oraz, że hamuje spermatogenezę (tj. zaburza płodność samców) i zmniejsza płodność samic.
Dane z badań na zwierzętach wskazują, że gancyklowir jest wydalany z mlekiem karmiących szczurów.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Powidon K30 Krospowidon Celuloza mikrokrystaliczna Kwas stearynowy
Otoczka Opadry Pink 15B24005: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Tlenek żelaza czerwony (E172) Polisorbat 80
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z bawełnianym krążkiem i zamknięciem z polipropylenu (PP) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci.
Wielkość opakowania: jedna butelka zawierająca 60 tabletek.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTURoche Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 39 B 02-672 Warszawa, Polska
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Nr Pozwolenia: 15878
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.08.2009 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.03.2014 r.