Uvadex 20 mikrogramów/ml roztwór do frakcjonowania krwi

1/6

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Uvadex, 20 mikrogramów/ml, roztwór do modyfikowania frakcji krwi
Methoxalenum

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest Uvadex i w jakim celu się go stosuje?

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Uvadex

3. Jak stosować lek Uvadex

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać Uvadex

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest Uvadex i w jakim celu się go stosuje?

Lek, noszący nazwę Uvadex, 20 mikrogramów/ml, to roztwór do modyfikowania frakcji krwi.
Metoksalen to lek zmieniający sposób reagowania organizmu na światło, który staje się aktywny po wystawieniu na działanie promieniowania ultrafioletowego (UV).
T-komórkowy chłoniak skóry (ang. cutaneous T-cell lymphoma – CTCL) jest chorobą krwi, powodującą nietypowy rozrost komórek, które wywierają wpływ na skórę. Lek Uvadex stosuje się z użyciem systemu do fotoferezy THERAKOS CELLEX w celu złagodzenia skórnych objawów CTCL w przypadku, gdy inne metody leczenia nie są skuteczne.
System do fotoferezy THERAKOS CELLEX dostarcza promieniowania UV, niezbędnego do aktywacji metoksalenu, który następnie niszczy chorobowo zmienione krwinki białe.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Uvadex

Kiedy nie stosować leku Uvadex: 2/6
• Jeśli u pacjenta wystąpiło w przeszłości uczulenie na metoksalen, inny związek psoralenu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku.
• Jeśli pacjent choruje na raka skóry (czerniak, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy).
• Jeśli p acjent choruje na chorobę przebiegającą z nadwrażliwością na światło, taką jak porfiria, toczeń rumieniowaty układowy lub albinizm (stan, w którym ilość barwnika skóry jest zmniejszona).
• Jeśli pacjentowi usunięto śledzionę.
• Jeśli pacjent ma zaburzenia krzepnięcia krwi lub podwyższoną liczb ę krwinek białych (powyżej 25 000 na mm 3 ).
• Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
• Jeśli pacjent jest aktywny seksualnie i nie stosuje środków antykoncepcyjnych . Mężczyźni lub kobiety aktywni seksualnie muszą stosować środki antykoncepcyjne zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu, ponieważ metoksalen może zaszkodzić dziecku poczętemu w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu.
• Jeśli u pacjenta występuje ciężka choroba serca lub ciężka niedokrwistość, kiedy nie jest tolerowany ubytek dużej ilości krwi.
• Jeśli pacjent ma u sunięte soczewki lub soczewkę z któregokolwiek oka.

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Uvadex należy omówić z lekarzem, jeśli pacjent:
• choruje na PADACZKĘ i jest leczony fenytoiną (może to spowodować, że terapia lekiem Uvadex będzie nieskuteczna);
• ma zaburzenia, dotyczące WĄTROBY lub NEREK;
• przyjmuje tolbutamid z powodu CUKRZYCY (może to spowodować wzrost wrażliwości na światło);
• opalał się przed leczeniem;
• przyjmuje jakiekolwiek inne leki, zwiększające wrażliwość na światło, w tym pewne antybiotyki (np. cyprofloksacynę, doksycyklinę i kwas nalidyksowy), niektóre leki moczopędne, niektóre leki używane do leczenia cukrzycy (np. chlorpropamid), niektóre leki używane do leczenia zaburzeń psychicznych (np. trifluoperazyna i haloperydol) i niektóre leki używane do leczenia chorób skóry (np. izotretynoinę);
• istnieje jakakolwiek możliwość, że zajdzie w CIĄŻĘ (patrz poprzedni punkt).

3/6 Dzieci Lek Uvadex nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci, ponieważ nie ma dostępnego, wystarczającego doświadczenia dla tej grupy wiekowej.
Lek Uvadex a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio. Dotyczy to również tych leków, które są wydawane bez recepty, jak paracetamol.
Lek Uvadex z jedzeniem i piciem Nie przeprowadzono żadnych badań z oceną wpływu jedzenia i picia. Ponieważ lek Uvadex jest podawany w ramach procedury szpitalnej, decyzja o tym, czy pacjent może jeść lub pić w trakcie tej procedury, zależy od lekarza specjalisty.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Kobiety ciężarne lub karmiące piersią nie mogą otrzymywać leku Uvadex.
Jeśli pacjentka jest aktywna seksualnie i w wieku rozrodczym, musi stosować odpowiednie metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem Uvadex, ponieważ substancja czynna, metoksalen, może zaszkodzić dziecku poczętemu podczas leczenia lekiem Uvadex.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Bezpośrednio po zakończeniu zabiegu nie należy prowadzić pojazdów, ani obsługiwać maszyn.
Lek Uvadex zawiera małą ilość etanolu. Ten lek zawiera 217 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce 5,6 ml, co jest równoważne 3,1 mg/kg mc. na 5,6 ml dawki. Ilość alkoholu w objętości 5,6 ml tego leku jest równoważna mniej niż 6 ml piwa lub 3 ml wina.
Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.
Lek Uvadex zawiera mał ą ilość sodu. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Uvadex

Ten lek jest zawsze podawany przez lekarza specjalistę, który może wyjaśnić to, co się dzieje. Lekarz podejmie decyzję, ile zabiegów terapeutycznych potrzebuje pacjent. Większość pacjentów otrzymuje leczenie przez dwa kolejne dni, raz na miesiąc, przez sześć miesięcy. Po czterech miesiącach częstotliwość może zostać zwiększona do dwóch kolejnych dni, dwa razy na miesiąc, jeżeli lekarz uzna to za konieczne.
Sposób podawania Niniejszy lek podaje się w następujący sposób:
Lekarz, który odbył specjalistyczne szkolenie w zakresie stosowania fotoferezy wykona wkłucie do żyły ramienia, aby krew mogła wypłynąć do specjalnie skonstruowanego urządzenia (system do fotoferezy THERAKOS CELLEX), które oddzieli krwinki czerwone, krwinki białe i osocze. Krwinki czerwone oraz większość osocza zostaną podczas zabiegu z powrotem wstrzyknięte do układu krążenia pacjenta. 4/6 Krwinki białe oraz reszta osocza zostaną zmieszane z wyliczoną dawką leku Uvadex, następnie poddane działaniu promieniowania UV w urządzeniu, a na koniec z powrotem wstrzyknięte do organizmu pacjenta.
Czas trwania leczenia Zabieg trwa trzy do czterech godzin od momentu wkłucia igły do momentu wstrzyknięcia wszystkich składników krwi z powrotem do organizmu.
Nie może być przeprowadzonych więcej niż 20 sesji fotoferezy w ciągu 6 miesięcy.
Podczas zabiegu oraz w okresie 24 godzin po jego zakończeniu pacjent musi mieć założone specjalne, posiadające opaskę okulary, nieprzepuszczalne dla promieniowania UVA, aby uniknąć uszkodzenia oczu przez światło, które może spowodować powstanie zaćmy.
Po zabiegu Po przejściu zabiegu należy unikać światła słonecznego przez co najmniej 24 godziny, ponieważ może ono uszkodzić skórę, powodując oparzenie lub w dłuższym okresie czasu powodując przedwczesne starzenie się skóry. Jeżeli pacjent musi wyjść na zewnątrz, powinien on ochronić skórę silnym filtrem UV oraz założyć okulary przeciwsłoneczne (patrz powyżej).
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Uvadex Jest to bardzo mało prawdopodobne, jednak w razie otrzymania zbyt dużej dawki może być konieczne przebywanie w ramach leczenia w zaciemnionym pomieszczeniu przez 24 godziny lub dłużej.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Zgłaszano następujące działania niepożądane:
Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 pacjenta na 10): - niskie ciśnienie tętnicze krwi, - nudności (mdłości) i wymioty, - zakażenia, - przemijająca gorączka (może wystąpić od 6 do 8 godzin po leczeniu), - uszkodzenie żył (w wyniku wielokrotnego wprowadzania igły do żył), - zaburzenia smaku.
Niezbyt często - nadwrażliwość na światło słoneczne
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - reakcja alergiczna

Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, 5/6 Tel.: 22 49 21 301, Faks: 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać Uvadex

Uvadex jest przechowywany w aptece szpitalnej. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Uvadex?
- Substancją czynną leku jest metoksalen. - Jedna fiolka o pojemności 10 ml zawiera 200 mikrogramów (μg) metoksalenu. Jeden mililitr roztworu zawiera 20 mikrogramów metoksalenu. - Pozostałe składniki to glikol propylenowy, etanol 95%, kwas octowy lodowaty, sodu octan trójwodny, sodu wodorotlenek 1 N, sodu chlorek, i wodę do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Uvadex i co zawiera opakowanie?
Przezroczysty bezbarwny roztwór.
Fiolka ze szkła z oranżowego typu 1 zamknięta korkiem z gumy, o pojemności 10 ml w tekturowym pudełku.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Therakos Europe Ltd, College Business & Technology Park, Cruiserath, Blanchardstown, Dublin 15, Ireland [email protected]
Wytwórca Penn Pharmaceutical Services Limited, Units 23 & 24 Tafarnaubach Industrial Estate, Tredegar, Gwent, Wales, NP22 3AA, Wielka Brytania
Therakos EMEA Ltd, 6/6 College Business & Technology Park, Cruiserath Road, Blanchardstown, Dublin 15, Irlandia
Data ostatniej aktualizacji ulotki: lipiec 2023 r.

1/13 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Uvadex, 20 mikrogramów/ml, roztwór do modyfikowania frakcji krwi

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden ml roztworu zawiera 20 mikrogramów metoksalenu. Jedna fiolka o pojemności 10 ml zawiera 200 mikrogramów metoksalenu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 5% (objętościowych, v/v) etanolu, a każda dawka zawiera do 217 mg alkoholu. Ponadto zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę (o maksymalnej objętości 5,6 ml).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do modyfikowania frakcji krwi.
Przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Uvadex jest stosowany w połączeniu z aparatem do fotoferezy THERAKOS CELLEX w paliatywnym leczeniu objawów skórnych (zmiany plamiste, silne zmiany plamiste, erytrodermia) T-komórkowego chłoniaka skóry (ang. cutaneous T-cell lymphoma – CTCL) w stadium zaawansowanym (T2–T4) wyłącznie u pacjentów, niereagujących na inne sposoby leczenia (takie jak np. terapia PUVA, kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo, chlormetyna, interferon alfa).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Osoby dorosłe Podczas każdego zabiegu fotoferezy z użyciem produktu leczniczego Uvadex dawka produktu leczniczego Uvadex jest obliczana w zależności od objętości podlegającej zabiegowi (która jest wyświetlana na panelu wyświetlacza urządzenia) z zastosowaniem wzoru:

każdego zabiegu Na przykład: Objętość podlegająca zabiegowi = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml produktu leczniczego Uvadex 2/13

Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Uvadex w warunkach klinicznych u dzieci w ramach tego wskazania.
Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Nie badano produktu leczniczego Uvadex w warunkach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4).
Sposób podawania
Podanie pozaustrojowe.
Nie wstrzykiwać pacjentom bezpośrednio.
W procesie fotoferezy pacjent jest podłączony do aparatu THERAKOS CELLEX za pośrednictwem cewnika. Czerwone krwinki są oddzielone w wirówce od białych krwinek i osocza. Czerwone krwinki i nadmiar osocza powracają do pacjenta, natomiast „kożuszek” (ang. buffy coat, krew wzbogacona w leukocyty) i część osocza jest zbierana do worka fotoaktywacji, umieszczonego z boku aparatu. Gromadzenie kożuszka jest powtarzane trzy do sześciu razy, zależnie od wielkości wirówki zastosowanej w aparacie.
Wskazana ilość produktu leczniczego Uvadex zostaje wstrzyknięta do worka recyrkulacji przed fazą fotoaktywacji. Podczas fotoaktywacji krew wzbogacona w leukocyty nieustannie krąży w komorze fotoaktywacyjnej (fotoceptor) przez maksymalnie 90 minut przy jednoczesnym wystawieniu jej na działanie światła ultrafioletowego UVA (1-2 J/cm 2 ) z jednego zespołu lamp UVA.
Po zakończeniu cyklu fotoaktywacji fotoaktywowane komórki podlegają reinfuzji do pacjenta za pomocą sił grawitacji przy zalecanym czasie wlewu od 15 do 20 minut. Pełny zabieg fotoferezy trwa najwyżej 3 godziny.
Pacjent powinien być poddawany zabiegowi przez dwa kolejne dni, raz na miesiąc, przez sześć miesięcy. U pacjentów, u których brak odpowiedniej reakcji na leczenie po wykonaniu ośmiu zabiegów, można zintensyfikować schemat leczenia do dwóch kolejnych dni, co dwa tygodnie, przez kolejne trzy miesiące.
Za „odpowiednią reakcję” uważa się 25% poprawę oceny skóry (patrz poniżej), utrzymującą się przez przynajmniej 4 tygodnie.
Określenie oceny skóry: nasilenie zmian skóry powinno być określane dla 29 obszarów powierzchni ciała (podobnie do stosowanych w ocenie uszkodzeń po oparzeniu), od 0 do 4, według poniższej skali.

3/13 i łuszczeniem; mogą występować pęknięcia i odwinięcia błony śluzowej
Każda ocena nasilenia jest mnożona przez procent łącznej powierzchni ciała, jaką zajmuje ten obszar, w celu uzyskania oceny regionu. Ogólna ocena zmian skóry jest sumą ocen wszystkich regionów.
Poprawa o 25% stanowi klinicznie istotną zmianę, która jest zwykle związana ze stopniem ogólnego obciążenia chorobą (stopień zajęcia krwi i węzłów chłonnych złośliwymi limfocytami T), przy czym poprawie objawów skórnych choroby towarzyszy równolegle poprawa w zakresie choroby ogólnoustrojowej. Dla uniknięcia pomylenia krótkotrwałych, umiarkowanych, pojawiających się i zanikających zmian skórnych z rzeczywistą poprawą, wszelkie pozytywne zmiany w obrębie objawów skórnych powinny utrzymywać się przynajmniej przez cztery tygodnie, aby można je uznać za zmiany istotnie klinicznie.
Liczba zastosowanych zabiegów fotoferezy nie powinna przekraczać 20 zabiegów w ciągu sześciu miesięcy.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wcześniejsze występowanie reakcji idiosynkratycznej lub reakcji nadwrażliwości na metoksalen, związki psoralenu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Współistniejący czerniak, podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry.
Stosowanie produktu leczniczego u aktywnych seksualnie mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym, jeśli podczas leczenia nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią.
Afakia.
Przeciwwskazania dla zabiegu fotoferezy:
Uczulenie na światło (np. porfiria, toczeń rumieniowaty układowy lub bielactwo uogólnione).
Brak możliwości tolerowania pozaustrojowej utraty krwi (np. w związku z ciężką chorobą serca, ciężką niedokrwistością itp.).
Liczba białych krwinek powyżej 25 000 na mm 3 .
Wcześniejsze usunięcie śledziony.
Zaburzenia krzepnięcia.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

4/13
Produkt leczniczy Uvadex powinni stosować wyłącznie lekarze, posiadający odpowiednie doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu T-komórkowego chłoniaka skóry, którzy odbyli specjalne szkolenie i posiadają praktykę w stosowaniu aparatury do fotoferezy THERAKOS CELLEX. Leczenie za pomocą psoralenu i naświetlania promieniowaniem ultrafioletowym powinno być prowadzone pod stałą kontrolą takiego lekarza. W związku z możliwością uszkodzenia oczu lekarz powinien dokładnie poinformować pacjenta o zagrożeniu związanym z terapią. Produkt leczniczy Uvadex można stosować jedynie ex vivo, podając go bezpośrednio do worka fotoaktywacji. Jeśli istnieje prawdopodobieństwo nieplanowanego uszkodzenia krwi podczas zabiegu (np. alarm dźwiękowy > 43ºC) reinfuzję krwi u pacjenta powinno się wykonać wyłącznie wówczas, gdy nie nastąpiła hemoliza.
Środki ostrożności dotyczące antykoncepcji Zarówno kobiety, jak i mężczyźni leczeni produktem leczniczym Uvadex powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji w trakcie trwania oraz po zakończeniu leczenia za pomocą fotoferezy.
Możliwość powstawania zaćmy Ekspozycja na duże dawki promieniowania UVA powoduje zaćmę u zwierząt, a efekt ten jest wzmacniany przez podanie doustne metoksalenu. W związku z tym, że stężenie metoksalenu w soczewkach oka ludzkiego jest proporcjonalne do poziomu w surowicy, stężenie będzie zdecydowanie niższe po leczeniu metoksalenem (z użyciem produktu leczniczego Uvadex) ex vivo w porównaniu do stężenia po podaniu doustnym. Niemniej jednak, jeżeli soczewki są wystawione na działanie promieniowania UVA w czasie, gdy metoksalen jest obecny w soczewkach, wówczas działanie fotochemiczne może prowadzić do nieodwracalnego wiązania metoksalenu z białkiem i elementami DNA soczewek. Z tego powodu należy chronić oczy pacjenta przed działaniem światła UVA podczas cyklu leczenia oraz przez kolejne 24 godziny po zabiegu poprzez noszenie okularów słonecznych z boczną osłoną, nieprzepuszczających promieni UVA.
Niepożądane działanie na skórę Po podaniu doustnym psoralenu, gdy stężenie w surowicy może przekraczać 200 ng/ml, ekspozycja na działanie światła słonecznego lub promieniowanie ultrafioletowe (nawet przez szyby okienne) może powodować poważne oparzenia, a w dalszej perspektywie „przedwczesne starzenie się” skóry. Z pozaustrojowym stosowaniem produktu leczniczego Uvadex wiąże się dużo mniejsza ogólnoustrojowa ekspozycja na metoksalen (w ponad 80% próbkach krwi pobranych 30 minut po reinfuzji foto-uaktywnionego kożuszka stężenie metoksalenu było < 10 ng/ml, a średnie stężenie metoksalenu w osoczu wynosiło 25 ng/ml). Nasilenie fototoksyczności, związanej z tymi stężeniami, nie było jednak systematycznie badane. Dlatego też, dla ostrożności pacjenci powinni unikać wystawienia na działanie światła słonecznego w ciągu 24 godzin, następujących po zabiegu fotoferezy.
Na ocenę skóry może mieć wpływ niedawne opalanie się przez pacjenta.
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Pomimo, że stosowano fotoferezę z użyciem produktu leczniczego Uvadex u kilku pacjentów po transplantacji nerki z zaburzoną czynnością nerek, jest niewiele dodatkowych informacji na temat stosowania produktu leczniczego Uvadex u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U pacjentów po transplantacji nerki, u których zastosowano zabieg fotoferezy, nie stosowano żadnych dodatkowych środków ostrożności takich, jak zmniejszenie dawki lub wydłużenie okresu ochrony przed światłem ultrafioletowym, a zabiegi były dobrze tolerowane i skuteczne. 5/13
Pacjenci z chorobami wątroby Brak szczegółowych informacji na temat stosowania fotoferezy z użyciem produktu leczniczego Uvadex u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym, że dla wydalania produktu leczniczego z moczem konieczna jest biotransformacja wątrobowa, możliwe, że w przypadku zaburzeń czynności wątroby może nastąpić wydłużenie okresu półtrwania metoksalenu. Może to prowadzić do przedłużonej nadwrażliwości na światło i tym samym wymagać ciągłych środków ostrożności przed ekspozycją na światło słoneczne przez ponad 24 godziny po zabiegu fotoferezy. Przed rozpoczęciem zabiegu należy rozważyć, czy spodziewane korzyści związane z zabiegiem fotoferezy przewyższają możliwe ryzyko.
Dzieci i młodzież Zastosowanie produktu leczniczego Uvadex u dzieci nie było poddane ocenie klinicznej.
Zawartość alkoholu Produkt leczniczy zawiera małą ilość 5% (objętościowych, v/v) etanolu, a każda dawka (maksymalna objętość 5,6 ml) zawiera do 217 mg alkoholu (etanolu), co jest równoważne 3,1 mg/kg mc. w dawce 5,6 ml. Ilość alkoholu w jednej dawce 5,6 ml tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 6 ml piwa lub 3 ml wina. Przy stosowaniu pozaustrojowym podatność układowa powinna być mała, a działanie kliniczne nie powinno być widoczne. Mimo to, lekarz przepisujący musi być świadomy możliwych skutków interakcji z innymi produktami leczniczymi, a w przypadku chorób wątroby, alkoholizmu, padaczki, urazów lub chorób mózgu należy zachować ostrożność.
Zawartość sodu Produkt leczniczy Uvadex zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na podawaną dawkę (o maksymalnej objętości 5,6 ml).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Chociaż wykazano, że metoksalen może zarówno indukować, jak i hamować enzymy wątrobowe, wydaje się, że u ludzi działa głównie jako silny inhibitor wątrobowych metabolicznych procesów utleniania mikrosomalnego, w tym m.in. CYP1A2, 2A6 i 2B1. Dlatego też, należy spodziewać się występowania interakcji między metoksalenem a innymi produktami leczniczymi, których metabolizm wymaga udziału wątrobowego układu cytochromu P450. Wykazano, że klirens kofeiny i fenazonu jest znacznie obniżony po leczeniu metoksalenem. W związku z tym, przyjęcie innych substratów P450 może powodować wydłużenie okresu półtrwania metoksalenu, a w konsekwencji wydłużyć nadwrażliwość na światło, co z kolei wymaga stosowania ciągłych środków ostrożności, zapobiegających wystawieniu na działanie światła słonecznego przez ponad
Badania wykazały, że metoksalen zmniejsza także aktywację metaboliczną paracetamolu u zwierząt i u ludzi, prawdopodobnie na skutek związanego z metoksalenem hamowania wątrobowej transformacji oksydacyjnej paracetamolu przez cytochrom P450.
W jednym z doniesień opisano pacjenta z łuszczycą i padaczką, u którego podanie fenytoiny wywołało zwiększony metabolizm metoksalenu, prowadzący do niskiego stężenia metoksalenu i niepowodzenia terapii PUVA. Zastąpienie fenytoiny przez walproinian spowodowało trzy- do czterokrotnego wzrost stężenia metoksalenu do hipotetycznego zakresu terapeutycznego.
6/13 We krwi metoksalen zwykle silnie wiążę się z albuminą , lecz może być wypierany przez szereg produktów leczniczych, takich jak dikumarol, prometazyna i tolbutamid. Nie można wykluczyć, że metoksalen jako pochodna kumaryny, wiąże się w miejsce wiązania warfaryny z albuminą, co może mieć znaczenie kliniczne, kiedy obydwa produkty lecznicze są podawane jednocześnie. Jednak spośród badanych produktów leczniczych jedynie tolbutamid w stężeniach terapeutycznych wypiera metoksalen z jego miejsca wiązania w stopniu istotnym klinicznie. Zatem, jednoczesne stosowanie metoksalenu i tolbutamidu może prowadzić do zwiększenia nadwrażliwości na światło.
Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, którzy równolegle są leczeni (miejscowo lub ogólnoustrojowo) innymi znanymi środkami fotouczulającymi. Do takich środków należą m.in. fluorochinolony, furosemid, kwas nalidyksowy, pochodne fenotiazyny, retynoidy, sulfonamidy, pochodne sulfonylomocznika, tetracykliny i tiazydy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Środki antykoncepcyjne: Zarówno mężczyźni, jak i kobiety leczeni produktem leczniczym Uvadex powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji w trakcie trwania oraz po zakończeniu leczenia fotoferezą.
Ciąża Pomimo braku doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Uvadex u kobiet w ciąży, dane z badań na zwierzętach sugerują, że metoksalen podawany kobietom w ciąży, może powodować uszkodzenia płodu. Dlatego też produkt leczniczy Uvadex jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3).
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy metoksalen przenika do mleka kobiecego. Z tego powodu oraz w związku z właściwościami farmakodynamicznymi produktu leczniczego Uvadex, karmienie piersią jest przeciwwskazane.
Płodność Nie prowadzono badań płodności w celu oceny szkodliwego działania produktu leczniczego Uvadex na reprodukcję.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na możliwość przemijającej niestabilności układu krążenia oraz zalecenia, aby po zabiegu fotoferezy pacjent nosił okulary przeciwsłoneczne, zabieg fotoferezy z wykorzystaniem produktu leczniczego Uvadex może powodować niewielkie lub umiarkowane działania niepożądane, a pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn bezpośrednio po zabiegu fotoferezy.

4.8 Działania niepożądane

Podczas badania klinicznego nad zastosowaniem fotoferezy/produktu leczniczego Uvadex (CTCL 3) działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające a w większości przypadków były związane z chorobą zasadniczą. Nudności i wymioty (zwykle związane z doustnie podawanym metoksalenem) zgłoszono tylko raz u każdego z dwóch pacjentów, co stanowi 3,9% badanych przypadków.
7/13 Działania niepożądane, związane z zabiegiem fotoferezy stosowanej w leczeniu CTCL były następujące:

Zdarzenie
CTCL 3 Uvadex CTCL 1 i 2 Doustny metoksalen
pacjentów (%)

N=51 Łączna liczba przypadków w odniesieniu do zabiegów
Liczba zabiegów = 1032 Liczba pacjentów (%)

N=96 Łączna liczba przypadków w odniesieniu do zabiegów
Liczba zabiegów = 4319 Niedociśnienie tętnicze 0 0 7 (7,3) 7 (< 0,2) Przemijająca gorączka 6- fotoaktywowanych komórek Komplikacje w dostępie naczyniowym Infekcja 1 (2,0) 1 (< 0,1) 5 (5,2) 5 (< 0,2)
Działania niepożądane, związane z zabiegiem fotoferezy, wynikające z doświadczenia klinicznego (badań klinicznych), związanego z zastosowaniem produktu leczniczego Uvadex z innych wskazań zostały przedstawione poniżej.
Zdarzenie Inne doświadczenia z badań klinicznych z lekiem Uvadex
Niedociśnienie tętnicze < 2/100 <8/10 000 Przemijająca gorączka 6–8 godz. po reinfuzji fotoaktywowanych komórek < 1/100 <2 /10 000 Komplikacje w dostępie naczyniowym < 5/100* <4/1000** Infekcja / infekcja związana z cewnikiem / posocznica < 4/100 <2/1000 * dwie trzecie pacjentów z postępującą twardziną układową ** dwie trzecie przypadków wystąpiło u pacjentów z postępującą twardziną układową
Podczas leczenia CTCL z użyciem produktu leczniczego Uvadex nastąpiły małe, lecz statystycznie znamienne, zmiany kilku parametrów biochemicznych i hematologicznych. Nie są one uważane za istotne klinicznie i zostały przedstawione poniżej.
Znamienne statystycznie zmiany wartości laboratoryjnych Średnia ± SD 8/13 Parametr N Pomiar wyjściowy Końcowy Delta Albumina (g/l) Wapń (mg/dl) Hematokryt (%) Hemoglobina (g/dl) Potas (mEq/l) Krwinki czerwone (x10 12 /l)
Lista działań niepożądanych w postaci tabeli
Poniższa lista działań niepożądanych została opracowana na podstawie doświadczeń z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania w poniższej tabeli są przedstawione z uwzględnieniem klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania: bardzo często (1/10); często (1/100 do <1/10); niezbyt często (1/1000 do <1/100); rzadko (1/10 000 do <1/1000); i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów Działanie(-a) niepożądane Częstotość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia Często Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja alergiczna Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Często Zaburzenia serca Niedociśnienie tętnicze Często Zaburzenia żołądka i jelit Nudności i wymioty Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadwrażliwość na światło Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Przemijająca gorączka i powikłania w dostępie naczyniowym Często
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

9/13 Doświadczenia, wynikające z badań toksyczności ostrej na zwierzętach wskazują, że istnieje duży margines bezpieczeństwa oraz niezmiernie małe prawdopodobieństwo wystąpienia niebezpiecznego przedawkowania.
Chociaż brak doświadczenia z przedawkowaniem produktu leczniczego Uvadex u ludzi, w literaturze medycznej odnotowano jeden przypadek przedawkowania doustnego metoksalenu. Kobieta w wieku 25 lat przyjęła dawkę, odpowiadającą około 85 mg/kg masy ciała (tj. około 140 razy większą od dawki terapeutycznej doustnego metoksalenu). Do głównych objawów zatrucia należały nudności, wymioty i zawroty głowy. Pacjentka przebywała w zaciemnionym pomieszczeniu, gdzie monitorowano czynność układu krążenia. Stan zdrowia pacjentki powrócił do normy bez następstw i po 36 godzinach od przyjęcia pacjentkę wypisano ze szpitala.
W przypadku przedawkowania metoksalenu pacjent powinien przebywać w zaciemnionym pomieszczeniu przez przynajmniej 24 godziny.
Aparat THERAKOS CELLEX został zaprojektowany tak, aby dostarczać optymalny poziom energii UVA do frakcji krwi, wzbogaconej w leukocyty, gdy czas ekspozycji na promieniowanie UVA jest ustawiony na 1,5 godziny do końca pobrania krwi. W przypadku nadmiernego wystawienia na działanie promieniowania UVA na frakcję krwi, wzbogaconej w leukocyty przez ponad 30 dodatkowych minut nie należy prowadzić reinfuzji fotoaktywowanych komórek do pacjenta.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe i immunomodulacyjne, kod ATC: LO3AX
Mechanizm działania Metoksalen jest środkiem fotouczulającym, który wykazuje tendencję do gromadzenia się w komórkach naskórka.
Chociaż fotochemioterapia jest stosowana w medycynie od wielu lat, mechanizm, za pomocą którego leczenie przynosi skutek nie jest całkowicie wyjaśniony. Nie ustalono dokładnego mechanizmu działania, jednak powszechnie przyjmuje się, że procesy molekularne, prowadzące do apoptozy komórek obejmują wprowadzanie metoksalenu do dwuniciowej cząsteczki DNA w obrębie jądra. Nukleinowe kompleksy kwasowo-furokumarynowe, powstające podczas tego procesu, obejmują słabe wiązania takie jak siły Van der Waalsa, wiązania wodorowe i oddziaływania hydrofilowe. Ich tworzenie jest łatwo odwracalne i przy braku fotoaktywacji nie powodują skutków farmakologicznych. Natomiast po aktywacji przez ekspozycję na działanie promieniowania UVA metoksalen wiąże się z zasadami pirymidynowymi kwasu nukleinowego (tymina, cytozyna i uracyl) i tworzy kowalentne wiązania, tworzące sieci pomiędzy nićmi DNA. Reakcja następuje w ciągu kilku mikrosekund, a po wyłączeniu napromieniania substancja czynna natychmiast powraca do postaci obojętnej.
Działanie farmakodynamiczne Powstawanie fotokompleksów powoduje zatrzymanie proliferacji limfocytów, a po okresie około wpływ w odniesieniu do skuteczności terapeutycznej. Istnieje coraz więcej dowodów 10/13 wskazujących, że fotofereza może działać jako immunomodulator, prowadzący do nasilenia ogólnoustrojowej odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Uvadex wykazano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą leczenia, bez grupy kontrolnej, z udziałem 51 pacjentów. Z badania zostali wykluczeni pacjenci z guzem o średnicy 5 mm lub większym oraz pacjenci z klinicznie potwierdzonym T-komórkowym chłoniakiem skóry, obejmującym wątrobę, śledzionę, szpik kostny i inne narządy wewnętrzne. W ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia u 17/51 (33%) stwierdzono odpowiednią reakcję kliniczną. Szczegóły definicji odpowiedniej reakcji klinicznej podano w punkcie 4.2.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Farmakokinetykę metoksalenu podawanego dożylnie badano z udziałem trzech grup zdrowych ochotników, którzy otrzymali 5, 10 lub 15 mg metoksalenu we wlewie trwającym 60 minut. Farmakokinetykę metoksalenu najlepiej opisano przy pomocy 3-kompartmentowego modelu u ssaków, w którym objętości dystrybucji i klirensy były proporcjonalne do masy ciała. W poniższej tabeli przedstawiono średnie parametry farmakokinetyczne.
Zestawienie parametrów farmakokinetycznych metoksalenu podawanego dożylnie
max (ng ml -1 ) AUC (ng ml -1
Klirens
-1
-1 ) MRT (min) V ss
(l kg -1 ) Dawka 5 mg (n=6) Średnia 60,2 4756 0,012 50,4 0,52 Odchylenie standardowe 10,4 978 0,0035 35,1 0,022 Dawka 10 mg (n=6)
Średnia 138,7 11626 0,011 56,8 0,61 Odchylenie standardowe 33,3 3366 0,0018 16,5 0,09 Dawka 15 mg (n=6)
Średnia 195,8 16340 0,014 58,5 0,81 Odchylenie standardowe 89,2 8474 0,0034 23,9 0,34
Podczas badania klinicznego nad produktem leczniczym Uvadex stężenie metoksalenu w osoczu, badanych próbek. Średnie stężenie metoksalenu w osoczu wynosiło około 25 ng/ml.
Dystrybucja Wyniki badań autoradiograficznych wykazują, że u szczurów psoraleny podlegają dystrybucji do większości narządów, lecz wiązania wydają się być krótkotrwałe i odwracalne. Inne badania na szczurach wykazały najwyższe stężenie substancji czynnej w wątrobie i w nerkach oraz stosunek stężenia w tłuszczu do stężenia w mięśniach 3:1. Wiązanie z ludzką albuminą jest znaczne (80%– 90%).
Metabolizm 11/13 U ludzi metoksalen ulega prawie całkowitej biotransformacji, przy czym w moczu lub kale stwierdza się niewielką ilość niezmienionej substancji czynnej lub nie stwierdza się jej wcale. Zidentyfikowano zarówno skoniugowane, jak i nieskoniugowane metabolity. Dostępne dane, dotyczące aktywności metabolitów wskazują, że nie posiadają one aktywności farmakologicznej związku wyjściowego.
Eliminacja U ludzi po podaniu doustnym nie wykrywa się w moczu lub kale niezmienionego metoksalenu. W badaniach z wykorzystaniem znakowania radioaktywnego, 48 godzin po podaniu wydalana z moczem radioaktywność wynosiła 74%. Wydalanie metoksalenu i jego metabolitów z żółcią, widoczne w odzysku z kału, było relatywnie mniejsze i wynosiło 14%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku ekspozycji przekraczającej w znacznym stopniu maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej, z wyjątkiem przypadków opisanych w innych punktach (patrz punkt 4.4).
Nie stwierdzono żadnych potencjalnych objawów toksyczności w wyniku czterotygodniowego badania symulacji toksyczności u psów poddanych zabiegowi pozaustrojowej fotoferezy po dawce 1 do 2 J/cm 2
do „kożuszka” w stężeniu 100 i 500 ng/ml.
Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów wskazują, że metoksalen w dawkach, powodujących znaczną toksyczność u matki, niekorzystnie wpływa na wzrost, żywotność i rozwój morfologiczny płodu.
Nie prowadzono badań płodności w celu oceny szkodliwości produktu leczniczego Uvadex na zdolności reprodukcyjne.
Możliwość wystąpienia fototoksyczności szeroko badano na zwierzętach. Stwierdzono występowanie objawów fototoksycznej odpowiedzi w skórze i w oczach po podaniu doustnym, a w wątrobie po podaniu dootrzewnowym. Badania z udziałem ludzi wykazały, że mało prawdopodobne jest wystąpienie reakcji fototoksycznych, dopóki nie osiągnięto ekspozycji ogólnoustrojowej przynajmniej 30 ng/ml. W związku z tym, że stężenia metoksalenu w osoczu po reinfuzji osocza wzbogaconego leukocytami po zakończeniu pozaustrojowej fotoferezy pozostają poniżej progu wykrycia (10 ng/ml) wyniki z badań na zwierzętach mają ograniczone znaczenie w kontekście stosowania produktu leczniczego Uvadex.
Badania doświadczalne wskazują, że metoksalen może zwiększać podatność skóry na rakotwórczość w wyniku wystawienia na działanie promieniowania ultrafioletowego. Wykazano, że metoksalen niepoddany fotoaktywacji wywołuje mutację genów u bakterii, aberracje chromosomowe i wymianę chromatyd siostrzanych w hodowlach komórek ssaków. Istnieją także doniesienia, że wywołuje liczne guzy nerek, tkanki podskórnej i płuc u szczurów płci męskiej po podaniu doustnym dawek 37,5 oraz 75 mg/kg na dobę (5 x tygodniowo) przez okres do dwóch lat.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

12/13

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Etanol 95% Glikol propylenowy Kwas octowy lodowaty Sodu octan trójwodny Sodu chlorek Sodu wodorotlenek 1 N Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt leczniczy Uvadex może adsorbować do PCW i innych tworzyw sztucznych. Do podawania produktu leczniczego należy stosować wyłącznie zestaw zabiegowy do fotoferezy THERAKOS CELLEX wraz z odpowiednią aparaturą. Typowo sorpcja produktu leczniczego Uvadex do plastiku w obiegu fotoaktywacji fotoferezy w aparacie podczas zabiegu fotoferezy wynosi około 30%. Po pobraniu produktu leczniczego Uvadex do plastikowej strzykawki należy go natychmiast wstrzyknąć do worka fotoaktywacji.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

bromobutylowej pokrytej fluoropolimerem z zamknięciem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 12 x 10 ml.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produktu leczniczego Uvadex nie należy rozcieńczać. Zawartość fiolki, natychmiast po pobraniu do strzykawki, należy wstrzyknąć do aparatury do fotoferezy THERAKOS CELLEX. Nie wstrzykiwać pacjentom bezpośrednio.
Przed zastosowaniem produktu leczniczego należy sprawdzić „Instrukcję obsługi aparatu THERAKOS CELLEX”.
Jeśli produkt leczniczy Uvadex znajdował się w plastikowej strzykawce przez dłużej niż godzinę, należy go wyrzucić.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY, POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

Therakos Europe Ltd, College Business & Technology Park, 13/13 Cruiserath, Blanchardstown, Dublin 15, Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2009-08-06 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2014-05-21

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

lipiec 2023 r.