Irinotecan Kabi
Irinotecani hydrochloridum trihydricum
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 20 mg/ml | Irinotecani hydrochloridum 20 mg/ml
Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Niemcy
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Irinotecan Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Irinotecani hydrochloridum trihydricum
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. − Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. − Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
Irinotecan Kabi należy do grupy leków przeciwnowotworowych. Substancją czynną leku jest chlorowodorek irynotekanu trójwodny.
Chlorowodorek irynotekanu hamuje wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych w organizmie.
Irynotekan jest wskazany w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy lub rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
Irynotekan można stosować samodzielnie u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby po początkowej terapii fluorouracylem.
Kiedy nie stosować leku Irinotecan Kabi: − jeśli u pacjenta występuje przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit; − jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymieniony w punkcie 6. „Zawartość opakowania i inne informacje”); − jeśli pacjentka karmi piersią (patrz punkt 2.); − jeśli pacjent ma stężenie bilirubiny 3-krotnie większe niż górna granica normy; − jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego; − jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym (stan sprawności wg. WHO wyższy niż 2); − jeśli pacjent stosuje lub niedawno stosował ziele dziurawca (ekstrakt ziołowy zawierający dziurawiec zwyczajny); − jeśli pacjent zamierza stosować lub niedawno stosował żywe, atenuowane szczepionki (przeciwko żółtej febrze, ospie wietrznej, półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy, rotawirusom, grypie) oraz w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. IE/H/0742/001/IB/058 2
W przypadku stosowania leku Irinotecan Kabi w skojarzeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dołączoną do innych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan Kabi należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Należy zachować szczególną ostrożność stosując Irinotecan Kabi. Stosowanie leku Irinotecan Kabi należy ograniczyć do oddziałów wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.
U pacjentów z zespołem Gilberta, chorobą dziedziczną, może wystąpić podwyższony poziom bilirubiny i żółtaczka (żółtawe zabarwienie skóry i oczu).
Biegunka Irinotecan Kabi może powodować biegunkę, która w niektórych przypadkach może być ciężka. Biegunka może rozpocząć się kilka godzin lub kilka dni po infuzji leku. Nieleczona może doprowadzić do odwodnienia i poważnych zaburzeń równowagi chemicznej, które mogą zagrażać życiu. Lekarz przepisze pacjentowi leki, które pomogą zapobiegać tym działaniom niepożądanym lub je kontrolować. Należy upewnić się, że lek będzie od razu dostępny, aby pacjent mógł go przyjąć w razie potrzeby.
• Lek należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza po pierwszym pojawieniu się luźnych lub częstych wypróżnień. • Należy pić duże ilości wody i (lub) słonych płynów (gazowana woda, napój lub zupa). • Należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą jeśli biegunka trwa nadal, szczególnie jeśli trwa ona dłużej niż 24 godziny, lub jeśli pojawi się uczucie pustki w głowie, zawroty głowy, lub omdlenie.
Neutropenia (zmniejszenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek) Ten lek może obniżyć liczbę białych krwinek, szczególnie w ciągu pierwszych kilku tygodni po podaniu leku. Może to zwiększyć ryzyko infekcji. Należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli wystąpią jakiekolwiek oznaki infekcji, takie jak gorączka (38°C lub wyższa), dreszcze, ból podczas oddawania moczu, kaszel lub odkrztuszanie plwociny. Należy unikać przebywania w pobliżu osób chorych lub z infekcją. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy infekcji.
Monitorowanie krwi Lekarz prawdopodobnie przeprowadzi badania krwi przed i podczas leczenia, aby sprawdzić wpływ leku na liczbę krwinek lub na skład krwi. Wyniki badań mogą wykazać potrzebę zastosowania leków, które pomogą w leczeniu tych reakcji. Lekarz może również zmniejszyć lub opóźnić kolejną dawkę tego leku, lub nawet zakończyć leczenie. Należy zachować wszystkie terminy wizyt lekarskich i wyniki testów laboratoryjnych.
Ten lek może obniżyć liczbę płytek krwi w ciągu kilku pierwszych tygodni po podaniu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakichkolwiek leków lub suplementów, które mogą wpłynąć na zdolność hamowania krwawienia, takich jak aspiryna lub leki zawierające aspirynę, warfaryna lub witamina E. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią nietypowe siniaki lub krwawienie, takie jak krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł podczas mycia zębów lub czarne, smoliste stolce.
Nudności i wymioty W dniu podania leku, lub w ciągu kilku dni po nim, mogą wystąpić nudności i wymioty. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz może podać lek, aby zapobiec nudnościom i wymiotom. Lekarz IE/H/0742/001/IB/058 3 prawdopodobnie przepisze leki przeciw nudnościom, które można przyjmować w domu. Leki te należy mieć „pod ręką”, w razie potrzeby. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli z powodu nudności i wymiotów pacjent nie może doustnie przyjmować płynów.
Ostry zespół cholinergiczny Lek ten może wpływać na część układu nerwowego, która kontroluje czynności wydzielnicze, prowadząc do tak zwanego zespołu cholinergicznego. Objawy mogą obejmować wyciek z nosa, zwiększone wydzielanie śliny, nadmierne łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie, skurcze brzucha i biegunkę. Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli zauważy się którykolwiek z tych objawów, ponieważ są leki, które mogą pomóc w ich kontrolowaniu.
Zaburzenia czynności płuc Pacjenci przyjmujący ten lek mają rzadko poważne problemy z płucami. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi nowy lub nasilający się kaszel, trudności w oddychaniu i gorączka. Lekarz może przerwać leczenie, aby poradzić sobie z tym problemem.
Lek ten może zwiększać ryzyko wystąpienia dużych zakrzepów krwi w żyłach nóg lub płuc, które mogą przenosić się do innych części organizmu, takich jak płuca lub mózg. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból w klatce piersiowej, duszność lub obrzęk, ból, zaczerwienienie lub uczucie ciepła w ręce lub nodze.
Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból brzucha i nie może się wypróżnić, szczególnie jeśli występują również wzdęcia i utrata apetytu.
Radioterapia Jeśli pacjent niedawno został poddany radioterapii miednicy lub jamy brzusznej, może mieć zwiększone ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan Kabi należy skonsultować to z lekarzem.
Czynność nerek Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności nerek.
Zaburzenia serca Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent cierpi/cierpiał na chorobę serca lub wcześniej otrzymywał leki przeciwnowotworowe. Lekarz będzie ściśle monitorował pacjenta i omawiał z nim, w jaki sposób można zredukować czynniki ryzyka (na przykład palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i zbyt duża zawartość tłuszczu w diecie).
Zaburzenia naczyniowe Irinotecan Kabi jest rzadko związany z zaburzeniami przepływu krwi (skrzepy krwi w naczyniach nóg i płuc) i mogą one występować rzadko u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka.
Inne Lek ten może powodować owrzodzenia w jamie ustnej lub na wargach, często w ciągu pierwszych kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Może to powodować ból w jamie ustnej, krwawienie lub nawet problemy z jedzeniem. Lekarz lub pielęgniarka mogą zaproponować sposoby na zmniejszenie tych dolegliwości, na przykład zmianę sposobu jedzenia lub szczotkowania zębów. W razie potrzeby, lekarz może przepisać lek, aby zredukować ból.
Informacje na temat antykoncepcji i karmienia piersią znajdują się poniżej, w punkcie Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność.
W przypadku planowania operacji lub innego zabiegu, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o stosowaniu tego leku.
Jeśli lek jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy upewnić się, IE/H/0742/001/IB/058 4 że pacjent zapoznał się z ulotką dołączoną do innego leku przeciwnowotworowego. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku.
Irinotecan Kabi a inne leki Irinotecan Kabi może wchodzić w interakcje z innymi lekami i suplementami, które mogą podwyższyć lub obniżyć poziom leku we krwi. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent stosuje, ostatnio stosował lub mógł zastosować którykolwiek z poniższych leków lub suplementów: • leki stosowane w leczeniu drgawek (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i fosfenytoina); • leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol); • leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, erytromycyna i telitromycyna); • leki stosowane w leczeniu gruźlicy (ryfampicyna i ryfabutyna); • ziele dziurawca zwyczajnego (ziołowy suplement diety); • żywe, atenuowane szczepionki; • leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV (indynawir, rytonawir, amprenawir, fosamprenawir, nelfinawir, atazanawir i inne); • leki hamujące aktywność układu odpornościowego, stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (cyklosporyna i takrolimus); • leki stosowane w leczeniu raka (regorafenib, kryzotynib, idelalizyb i apalutamid); • antagoniści witaminy K (leki rozrzedzające krew, takie jak warfaryna); • leki stosowane w celu rozluźnienia mięśni podczas znieczulenia ogólnego i operacji (suksametonium); • 5-fluorouracyl/kwas folinowy; • bewacyzumab (inhibitor powstawania naczyń krwionośnych); • cetuksymab (inhibitor receptora EGF).
Przed podaniem leku Irinotecan Kabi należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent jest obecnie lub był niedawno poddawany chemioterapii (i radioterapii).
Nie należy rozpoczynać, ani przerywać przyjmowania jakichkolwiek leków podczas leczenia lekiem Irinotecan Kabi bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.
Ten lek może powodować ciężką biegunkę. Podczas stosowania tego leku należy unikać środków przeczyszczających i zmiękczających stolec.
Istnieje możliwość, że inne leki również będą wchodzić w interakcje z lekiem Irinotecan Kabi. Należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką w przypadku stosowania innych leków, ziół i suplementów oraz możliwości wchodzenia alkoholu w interakcję z tym lekiem.
Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.
Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ważne jest, aby skonsultować z lekarzem, jakie środki antykoncepcyjne można stosować w przypadku tego leku.
Ciąża Ten lek może powodować problemy u płodu, jeśli był stosowany w momencie poczęcia lub w czasie ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania leku, lekarz upewni się, że pacjentka nie jest w ciąży.
Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna IE/H/0742/001/IB/058 5 poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Karmienie piersią Irynotekan oraz jego metabolit zostały oznaczone w ludzkim mleku. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania tego leku.
Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Wpływ na płodność Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu na płodność, niemniej jednak lek ten może mieć wpływ na płodność. Przed zastosowaniem tego leku należy skonsultować się z lekarzem na temat możliwego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku i możliwości, które mogą zabezpieczyć pacjenta, aby mógł w przyszłości mieć dzieci.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W ciągu 24 godzin po zastosowaniu tego leku mogą pojawić się zawroty głowy i (lub) problemy z widzeniem. Jeśli występują takie działania niepożądane nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Irinotecan Kabi zawiera sorbitol i sód Ten lek zawiera 45 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Sorbitol jest źródłem fruktozy. Nie wolno przyjmować tego leku, jeśli pacjent (lub jego dziecko) cierpi na rzadkie zaburzenie genetyczne, dziedziczną nietolerancję fruktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą metabolizować fruktozy, co może powodować poważne działania niepożądane.
Należy poinformować lekarza przed zastosowaniem tego leku, jeśli pacjent (lub jego dziecko) cierpi na dziedziczną nietolerancję fruktozy lub jeśli dziecko nie może przyjmować słodkich pokarmów lub napojów ze względu na mdłości, wymioty lub nieprzyjemne reakcje, takie jak wzdęcia, skurcze żołądka lub biegunka.
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.
Irinotecan Kabi jest podawany przez fachowy personel medyczny.
Lekarz może zalecić badanie DNA przed zastosowaniem pierwszej dawki leku Irinotecan Kabi.
Niektóre osoby są genetycznie bardziej podatne na wystąpienie niektórych działań niepożądanych.
Ilość podawanego leku Irinotecan Kabi zależy od wielu czynników, w tym od wzrostu i masy ciała, ogólnego stanu zdrowia lub innych problemów zdrowotnych, a także od rodzaju nowotworu lub innej choroby poddawanej leczeniu. Lekarz określi dawkę i harmonogram leczenia.
Irinotecan Kabi wstrzykuje się do żyły (droga dożylna, iv.). Pacjent otrzyma wstrzyknięcie w szpitalu lub klinice. Irinotecan Kabi należy podawać powoli, a infuzja może trwać do 90 minut.
Podczas stosowania leku Irinotecan Kabi pacjent może otrzymać inne leki zapobiegające nudnościom, wymiotom, biegunce i innym działaniom niepożądanym. Może być konieczne stosowanie tych leków przez co najmniej dzień po podaniu leku Irinotecan Kabi.
IE/H/0742/001/IB/058 6 Jeśli pacjent odczuwa pieczenie, ból lub obrzęk wokół miejsca wstrzyknięcia po podaniu leku Irinotecan Kabi, należy powiadomić personel medyczny. Jeśli lek wydostanie się z żyły, może to spowodować uszkodzenie tkanki. Jeśli wystąpi ból lub zaczerwienienie, lub obrzęk w miejscu podania podczas stosowania leku Irinotecan Kabi, należy natychmiast powiadomić lekarza.
Obecnie zaleca się kilka schematów leczenia lekiem Irinotecan Kabi. Zazwyczaj podawany jest raz na z chemioterapią 5FU/FA). Podawana dawka zależy od wielu czynników, w tym harmonogramu leczenia, powierzchni ciała, wieku i ogólnego stanu zdrowia, liczby krwinek, czynności wątroby, tego czy pacjent był poddawany radioterapii brzucha/miednicy i czy występują jakiekolwiek działania niepożądane, takie jak biegunka.
Tylko lekarz może ocenić czas trwania leczenia.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Irinotecan Kabi Należy natychmiast wezwać pomoc medyczną. Objawy przedawkowania mogą obejmować niektóre z poważnych działań niepożądanych wymienionych w tej ulotce.
Pominięcie zastosowania leku Irinotecan Kabi W przypadku nie odbycia się wizyty, podczas której miał być podany pacjentowi lek, należy skontaktować się z lekarzem w celu uzyskania instrukcji.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz omówi z pacjentem te działania niepożądane oraz wyjaśni ryzyko i korzyści płynące z leczenia.
Niektóre działania niepożądane mogą być poważne. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących, poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 2.).
Należy natychmiast wezwać pomoc medyczną jeśli wystąpi którykolwiek z objawów reakcji alergicznej: pokrzywka; trudności w oddychaniu; obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła.
• Biegunka (patrz punkt 2.). • Wczesna biegunka: występuje w ciągu 24 godzin po przyjęciu leku, z objawami kataru, zwiększonym wydzielaniem śliny, łzawieniem, poceniem się, zaczerwienieniem i skurczami brzucha. Reakcja ta może wystąpić w trakcie podawania leku. W takim wypadku, należy natychmiast poinformować fachowy personel medyczny. Można wtedy podać leki w celu zatrzymania i (lub) zmniejszenia tych objawów. • Późna biegunka: występująca później niż po 24 godzinach od podania leku. Ze względu na możliwość wystąpienia odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej spowodowanych biegunką, ważne jest, aby pacjent był w kontakcie z pracownikiem służby zdrowia w celu monitorowania stanu zdrowia i zaleceń dotyczących leków oraz modyfikacji diety.
Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę.
Działania niepożądane Częstość* występowania w monoterapii
Częstość† występowania w terapii skojarzonej Nieprawidłowo niska liczba białych krwinek, zwiększająca ryzyko infekcji Bardzo często Bardzo często IE/H/0742/001/IB/058 7 Niska liczba czerwonych krwinek, powodująca zmęczenie i duszność Bardzo często Bardzo często Utrata aptetytu Bardzo często Bardzo często Zespół cholinergiczny (patrz: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) Bardzo często Bardzo często Wymioty Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Często Utrata włosów (odwracalna) Bardzo często Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Bardzo często Gorączka Bardzo często Często Osłabienie i brak energii Bardzo często Bardzo często Niska liczba płytek krwi (komórki krwi, które biorą udział w krzepnięciu) będąca przyczyną powstawania siniaków i krwawienia Często Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Bardzo często Infekcja Często Często Niska liczba białych krwinek z gorączką Często Często Trudności w oddawaniu stolca Często Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek Często Nie zgłaszano * Bardzo często: mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób † Często: mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób
Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych • Ciężka, uporczywa lub krwawa biegunka (której może towarzyszyć ból brzucha lub gorączka) wywołana przez bakterie zwane Clostridium difficile • Zakażenie krwi • Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) • Zawroty głowy, szybkie bicie serca i bladość skóry (stan zwany hipowolemią) • Reakcja alergiczna • Chwilowe zaburzenia mowy w trakcie lub krótko po leczeniu • Mrowienie • Wysokie ciśnienie krwi (podczas lub po infuzji) • Problemy z sercem* • Choroba płuc wywołująca świszczący oddech i duszność (patrz punkt 2.) • Czkawka • Niedrożność jelit IE/H/0742/001/IB/058 8 • Powiększenie jelita grubego • Krwawienie z jelit • Zapalenie jelita grubego • Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych • Perforacja jelita • Stłuszczenie wątroby • Reakcje skórne • Reakcje w miejscu podania leku • Niski poziom potasu we krwi • Niski poziom soli we krwi związany głównie z biegunką i wymiotami • Skurcze mięśni • Problemy z nerkami* • Niskie ciśnienie krwi* • Infekcje grzybicze • Infekcje wirusowe.
* Rzadkie przypadki tych objawów obserwowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub infekcjami krwi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie fiolki i pudełku tekturowym po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać.
Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C i przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik; zwykle lek nie powinien być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Nie stosować tego leku, jeśli w koncentracie lub roztworze do infuzji zauważy się widoczne cząstki stałe. IE/H/0742/001/IB/058 9
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
Co zawiera Irinotecan Kabi
Substancją czynną leku jest chlorowodorek irynotekanu trójwodny. Każdy ml zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Każda fiolka po 2 ml zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 5 ml zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 15 ml zawiera 300 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 25 ml zawiera 500 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego.
Pozostałe składniki leku to: sorbitol, kwas mlekowy, woda do wstrzykiwań i sodu wodorotlenek (do ustalenia pH).
Jak wygląda Irinotecan Kabi i co zawiera opakowanie
Irinotecan Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji to jasnożółty roztwór, bez widocznych cząstek stałych, pakowany w szklane fiolki.
Lek jest dostępny jako pojedyncza fiolka zawierająca 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml lub
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
Wytwórca Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego: Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa tel. +48 22 345 67 89
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami:
Czechy Irinotecan Kabi Dania Irinotecan Fresenius Kabi Estonia Irinotecan Kabi 20 mg/ml Finlandia Irinotecan Fresenius Kabi 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Hiszpania Irinotecán Kabi 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG IE/H/0742/001/IB/058 10 Irlandia Irinotecan 20 mg/ml concentrate for solution for infusion Litwa Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Łotwa Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Polska Irinotecan Kabi Słowacja Irinotecan Kabi 20 mg/ml infúzny koncentrát Węgry Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Włochy Irinotecan Kabi Zjednoczone Królestwo Irinotecan 20 mg/ml concentrate for solution for infusion (Irlandia Północna)
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 11.04.2024 r.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia.
Instrukcja stosowania Lek cytotoksyczny Sposób postępowania Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować szczególne środki ostrożności podczas przygotowywania roztworów leku Irinotecan Kabi. Rozcieńczanie należy wykonać w warunkach aseptycznych, przez wyszkolony personel i w przeznaczonym do tego miejscu. Należy stosować środki ostrożności, aby nie dopuścić do kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi.
Środki ostrożności podczas przygotowania roztworu do infuzji:
Przygotowanie roztworu do infuzji Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do infuzji dożylnej jedynie po rozcieńczeniu przed podaniem za pomocą zalecanych rozcieńczalników, albo 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji albo 5% roztworem glukozy do infuzji. Należy pobrać aseptycznie wymaganą ilość leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z fiolki za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka infuzyjnego lub butelki do infuzji o pojemności 250 ml. Płyn infuzyjny należy następnie dokładnie wymieszać, obracając worek lub butelkę rękoma.
IE/H/0742/001/IB/058 11 Przygotowany roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego koloru, bez widocznych cząstek stałych.
Jeśli w fiolkach lub po rozcieńczeniu stwierdzi się jakikolwiek osad, lek należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania z lekami cytotoksycznymi.
W celu uzyskania informacji o przydatności rozcieńczonego roztworu, należy zapoznać się z treścią ulotki.
Irinotecan Kabi nie powinien być podawany w bolusie lub w infuzji dożylnej krócej niż 30 minut i dłużej niż 90 minut.
Usuwanie pozostałości leku i opakowań Wszystkie materiały stosowane do przygotowania, podania lub w inny sposób wchodzące w kontakt z irynotekanem, powinny być usuwane zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania dotyczącymi usuwania odpadów po lekach cytotoksycznych.
Irinotecan Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Irinotecani hydrochloridum trihydricum
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. − Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. − Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest Irinotecan Kabi i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Irinotecan Kabi
3. Jak stosować Irinotecan Kabi
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać Irinotecan Kabi
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Irinotecan Kabi i w jakim celu się go stosuje
Irinotecan Kabi należy do grupy leków przeciwnowotworowych. Substancją czynną leku jest chlorowodorek irynotekanu trójwodny.
Chlorowodorek irynotekanu hamuje wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych w organizmie.
Irynotekan jest wskazany w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy lub rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
Irynotekan można stosować samodzielnie u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby po początkowej terapii fluorouracylem.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Irinotecan Kabi
Kiedy nie stosować leku Irinotecan Kabi: − jeśli u pacjenta występuje przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit; − jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymieniony w punkcie 6. „Zawartość opakowania i inne informacje”); − jeśli pacjentka karmi piersią (patrz punkt 2.); − jeśli pacjent ma stężenie bilirubiny 3-krotnie większe niż górna granica normy; − jeśli pacjent ma ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego; − jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym (stan sprawności wg. WHO wyższy niż 2); − jeśli pacjent stosuje lub niedawno stosował ziele dziurawca (ekstrakt ziołowy zawierający dziurawiec zwyczajny); − jeśli pacjent zamierza stosować lub niedawno stosował żywe, atenuowane szczepionki (przeciwko żółtej febrze, ospie wietrznej, półpaścowi, odrze, śwince, różyczce, gruźlicy, rotawirusom, grypie) oraz w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. IE/H/0742/001/IB/058 2
W przypadku stosowania leku Irinotecan Kabi w skojarzeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta dołączoną do innych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan Kabi należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.
Należy zachować szczególną ostrożność stosując Irinotecan Kabi. Stosowanie leku Irinotecan Kabi należy ograniczyć do oddziałów wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Lek należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.
U pacjentów z zespołem Gilberta, chorobą dziedziczną, może wystąpić podwyższony poziom bilirubiny i żółtaczka (żółtawe zabarwienie skóry i oczu).
Biegunka Irinotecan Kabi może powodować biegunkę, która w niektórych przypadkach może być ciężka. Biegunka może rozpocząć się kilka godzin lub kilka dni po infuzji leku. Nieleczona może doprowadzić do odwodnienia i poważnych zaburzeń równowagi chemicznej, które mogą zagrażać życiu. Lekarz przepisze pacjentowi leki, które pomogą zapobiegać tym działaniom niepożądanym lub je kontrolować. Należy upewnić się, że lek będzie od razu dostępny, aby pacjent mógł go przyjąć w razie potrzeby.
• Lek należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza po pierwszym pojawieniu się luźnych lub częstych wypróżnień. • Należy pić duże ilości wody i (lub) słonych płynów (gazowana woda, napój lub zupa). • Należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą jeśli biegunka trwa nadal, szczególnie jeśli trwa ona dłużej niż 24 godziny, lub jeśli pojawi się uczucie pustki w głowie, zawroty głowy, lub omdlenie.
Neutropenia (zmniejszenie liczby pewnego rodzaju białych krwinek) Ten lek może obniżyć liczbę białych krwinek, szczególnie w ciągu pierwszych kilku tygodni po podaniu leku. Może to zwiększyć ryzyko infekcji. Należy natychmiast powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli wystąpią jakiekolwiek oznaki infekcji, takie jak gorączka (38°C lub wyższa), dreszcze, ból podczas oddawania moczu, kaszel lub odkrztuszanie plwociny. Należy unikać przebywania w pobliżu osób chorych lub z infekcją. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią objawy infekcji.
Monitorowanie krwi Lekarz prawdopodobnie przeprowadzi badania krwi przed i podczas leczenia, aby sprawdzić wpływ leku na liczbę krwinek lub na skład krwi. Wyniki badań mogą wykazać potrzebę zastosowania leków, które pomogą w leczeniu tych reakcji. Lekarz może również zmniejszyć lub opóźnić kolejną dawkę tego leku, lub nawet zakończyć leczenie. Należy zachować wszystkie terminy wizyt lekarskich i wyniki testów laboratoryjnych.
Ten lek może obniżyć liczbę płytek krwi w ciągu kilku pierwszych tygodni po podaniu, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem jakichkolwiek leków lub suplementów, które mogą wpłynąć na zdolność hamowania krwawienia, takich jak aspiryna lub leki zawierające aspirynę, warfaryna lub witamina E. Należy poinformować lekarza, jeśli wystąpią nietypowe siniaki lub krwawienie, takie jak krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł podczas mycia zębów lub czarne, smoliste stolce.
Nudności i wymioty W dniu podania leku, lub w ciągu kilku dni po nim, mogą wystąpić nudności i wymioty. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz może podać lek, aby zapobiec nudnościom i wymiotom. Lekarz IE/H/0742/001/IB/058 3 prawdopodobnie przepisze leki przeciw nudnościom, które można przyjmować w domu. Leki te należy mieć „pod ręką”, w razie potrzeby. Należy skontaktować się z lekarzem, jeśli z powodu nudności i wymiotów pacjent nie może doustnie przyjmować płynów.
Ostry zespół cholinergiczny Lek ten może wpływać na część układu nerwowego, która kontroluje czynności wydzielnicze, prowadząc do tak zwanego zespołu cholinergicznego. Objawy mogą obejmować wyciek z nosa, zwiększone wydzielanie śliny, nadmierne łzawienie, pocenie się, zaczerwienienie, skurcze brzucha i biegunkę. Należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę, jeśli zauważy się którykolwiek z tych objawów, ponieważ są leki, które mogą pomóc w ich kontrolowaniu.
Zaburzenia czynności płuc Pacjenci przyjmujący ten lek mają rzadko poważne problemy z płucami. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi nowy lub nasilający się kaszel, trudności w oddychaniu i gorączka. Lekarz może przerwać leczenie, aby poradzić sobie z tym problemem.
Lek ten może zwiększać ryzyko wystąpienia dużych zakrzepów krwi w żyłach nóg lub płuc, które mogą przenosić się do innych części organizmu, takich jak płuca lub mózg. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból w klatce piersiowej, duszność lub obrzęk, ból, zaczerwienienie lub uczucie ciepła w ręce lub nodze.
Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent odczuwa ból brzucha i nie może się wypróżnić, szczególnie jeśli występują również wzdęcia i utrata apetytu.
Radioterapia Jeśli pacjent niedawno został poddany radioterapii miednicy lub jamy brzusznej, może mieć zwiększone ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego. Przed rozpoczęciem stosowania leku Irinotecan Kabi należy skonsultować to z lekarzem.
Czynność nerek Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności nerek.
Zaburzenia serca Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent cierpi/cierpiał na chorobę serca lub wcześniej otrzymywał leki przeciwnowotworowe. Lekarz będzie ściśle monitorował pacjenta i omawiał z nim, w jaki sposób można zredukować czynniki ryzyka (na przykład palenie tytoniu, wysokie ciśnienie krwi i zbyt duża zawartość tłuszczu w diecie).
Zaburzenia naczyniowe Irinotecan Kabi jest rzadko związany z zaburzeniami przepływu krwi (skrzepy krwi w naczyniach nóg i płuc) i mogą one występować rzadko u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka.
Inne Lek ten może powodować owrzodzenia w jamie ustnej lub na wargach, często w ciągu pierwszych kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Może to powodować ból w jamie ustnej, krwawienie lub nawet problemy z jedzeniem. Lekarz lub pielęgniarka mogą zaproponować sposoby na zmniejszenie tych dolegliwości, na przykład zmianę sposobu jedzenia lub szczotkowania zębów. W razie potrzeby, lekarz może przepisać lek, aby zredukować ból.
Informacje na temat antykoncepcji i karmienia piersią znajdują się poniżej, w punkcie Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność.
W przypadku planowania operacji lub innego zabiegu, należy powiedzieć lekarzowi lub dentyście o stosowaniu tego leku.
Jeśli lek jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy upewnić się, IE/H/0742/001/IB/058 4 że pacjent zapoznał się z ulotką dołączoną do innego leku przeciwnowotworowego. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku.
Irinotecan Kabi a inne leki Irinotecan Kabi może wchodzić w interakcje z innymi lekami i suplementami, które mogą podwyższyć lub obniżyć poziom leku we krwi. Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli pacjent stosuje, ostatnio stosował lub mógł zastosować którykolwiek z poniższych leków lub suplementów: • leki stosowane w leczeniu drgawek (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i fosfenytoina); • leki stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol); • leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych (klarytromycyna, erytromycyna i telitromycyna); • leki stosowane w leczeniu gruźlicy (ryfampicyna i ryfabutyna); • ziele dziurawca zwyczajnego (ziołowy suplement diety); • żywe, atenuowane szczepionki; • leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV (indynawir, rytonawir, amprenawir, fosamprenawir, nelfinawir, atazanawir i inne); • leki hamujące aktywność układu odpornościowego, stosowane w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (cyklosporyna i takrolimus); • leki stosowane w leczeniu raka (regorafenib, kryzotynib, idelalizyb i apalutamid); • antagoniści witaminy K (leki rozrzedzające krew, takie jak warfaryna); • leki stosowane w celu rozluźnienia mięśni podczas znieczulenia ogólnego i operacji (suksametonium); • 5-fluorouracyl/kwas folinowy; • bewacyzumab (inhibitor powstawania naczyń krwionośnych); • cetuksymab (inhibitor receptora EGF).
Przed podaniem leku Irinotecan Kabi należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce, jeśli pacjent jest obecnie lub był niedawno poddawany chemioterapii (i radioterapii).
Nie należy rozpoczynać, ani przerywać przyjmowania jakichkolwiek leków podczas leczenia lekiem Irinotecan Kabi bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.
Ten lek może powodować ciężką biegunkę. Podczas stosowania tego leku należy unikać środków przeczyszczających i zmiękczających stolec.
Istnieje możliwość, że inne leki również będą wchodzić w interakcje z lekiem Irinotecan Kabi. Należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką w przypadku stosowania innych leków, ziół i suplementów oraz możliwości wchodzenia alkoholu w interakcję z tym lekiem.
Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.
Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ważne jest, aby skonsultować z lekarzem, jakie środki antykoncepcyjne można stosować w przypadku tego leku.
Ciąża Ten lek może powodować problemy u płodu, jeśli był stosowany w momencie poczęcia lub w czasie ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania leku, lekarz upewni się, że pacjentka nie jest w ciąży.
Jeśli pacjentka jest w ciąży, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna IE/H/0742/001/IB/058 5 poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Karmienie piersią Irynotekan oraz jego metabolit zostały oznaczone w ludzkim mleku. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania tego leku.
Jeśli pacjentka karmi piersią, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Wpływ na płodność Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu na płodność, niemniej jednak lek ten może mieć wpływ na płodność. Przed zastosowaniem tego leku należy skonsultować się z lekarzem na temat możliwego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku i możliwości, które mogą zabezpieczyć pacjenta, aby mógł w przyszłości mieć dzieci.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn W ciągu 24 godzin po zastosowaniu tego leku mogą pojawić się zawroty głowy i (lub) problemy z widzeniem. Jeśli występują takie działania niepożądane nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Irinotecan Kabi zawiera sorbitol i sód Ten lek zawiera 45 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Sorbitol jest źródłem fruktozy. Nie wolno przyjmować tego leku, jeśli pacjent (lub jego dziecko) cierpi na rzadkie zaburzenie genetyczne, dziedziczną nietolerancję fruktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą metabolizować fruktozy, co może powodować poważne działania niepożądane.
Należy poinformować lekarza przed zastosowaniem tego leku, jeśli pacjent (lub jego dziecko) cierpi na dziedziczną nietolerancję fruktozy lub jeśli dziecko nie może przyjmować słodkich pokarmów lub napojów ze względu na mdłości, wymioty lub nieprzyjemne reakcje, takie jak wzdęcia, skurcze żołądka lub biegunka.
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować Irinotecan Kabi
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.
Irinotecan Kabi jest podawany przez fachowy personel medyczny.
Lekarz może zalecić badanie DNA przed zastosowaniem pierwszej dawki leku Irinotecan Kabi.
Niektóre osoby są genetycznie bardziej podatne na wystąpienie niektórych działań niepożądanych.
Ilość podawanego leku Irinotecan Kabi zależy od wielu czynników, w tym od wzrostu i masy ciała, ogólnego stanu zdrowia lub innych problemów zdrowotnych, a także od rodzaju nowotworu lub innej choroby poddawanej leczeniu. Lekarz określi dawkę i harmonogram leczenia.
Irinotecan Kabi wstrzykuje się do żyły (droga dożylna, iv.). Pacjent otrzyma wstrzyknięcie w szpitalu lub klinice. Irinotecan Kabi należy podawać powoli, a infuzja może trwać do 90 minut.
Podczas stosowania leku Irinotecan Kabi pacjent może otrzymać inne leki zapobiegające nudnościom, wymiotom, biegunce i innym działaniom niepożądanym. Może być konieczne stosowanie tych leków przez co najmniej dzień po podaniu leku Irinotecan Kabi.
IE/H/0742/001/IB/058 6 Jeśli pacjent odczuwa pieczenie, ból lub obrzęk wokół miejsca wstrzyknięcia po podaniu leku Irinotecan Kabi, należy powiadomić personel medyczny. Jeśli lek wydostanie się z żyły, może to spowodować uszkodzenie tkanki. Jeśli wystąpi ból lub zaczerwienienie, lub obrzęk w miejscu podania podczas stosowania leku Irinotecan Kabi, należy natychmiast powiadomić lekarza.
Obecnie zaleca się kilka schematów leczenia lekiem Irinotecan Kabi. Zazwyczaj podawany jest raz na z chemioterapią 5FU/FA). Podawana dawka zależy od wielu czynników, w tym harmonogramu leczenia, powierzchni ciała, wieku i ogólnego stanu zdrowia, liczby krwinek, czynności wątroby, tego czy pacjent był poddawany radioterapii brzucha/miednicy i czy występują jakiekolwiek działania niepożądane, takie jak biegunka.
Tylko lekarz może ocenić czas trwania leczenia.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Irinotecan Kabi Należy natychmiast wezwać pomoc medyczną. Objawy przedawkowania mogą obejmować niektóre z poważnych działań niepożądanych wymienionych w tej ulotce.
Pominięcie zastosowania leku Irinotecan Kabi W przypadku nie odbycia się wizyty, podczas której miał być podany pacjentowi lek, należy skontaktować się z lekarzem w celu uzyskania instrukcji.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lekarz omówi z pacjentem te działania niepożądane oraz wyjaśni ryzyko i korzyści płynące z leczenia.
Niektóre działania niepożądane mogą być poważne. Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących, poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 2.).
Należy natychmiast wezwać pomoc medyczną jeśli wystąpi którykolwiek z objawów reakcji alergicznej: pokrzywka; trudności w oddychaniu; obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła.
• Biegunka (patrz punkt 2.). • Wczesna biegunka: występuje w ciągu 24 godzin po przyjęciu leku, z objawami kataru, zwiększonym wydzielaniem śliny, łzawieniem, poceniem się, zaczerwienieniem i skurczami brzucha. Reakcja ta może wystąpić w trakcie podawania leku. W takim wypadku, należy natychmiast poinformować fachowy personel medyczny. Można wtedy podać leki w celu zatrzymania i (lub) zmniejszenia tych objawów. • Późna biegunka: występująca później niż po 24 godzinach od podania leku. Ze względu na możliwość wystąpienia odwodnienia i zaburzeń równowagi elektrolitowej spowodowanych biegunką, ważne jest, aby pacjent był w kontakcie z pracownikiem służby zdrowia w celu monitorowania stanu zdrowia i zaleceń dotyczących leków oraz modyfikacji diety.
Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę.
Działania niepożądane Częstość* występowania w monoterapii
Częstość† występowania w terapii skojarzonej Nieprawidłowo niska liczba białych krwinek, zwiększająca ryzyko infekcji Bardzo często Bardzo często IE/H/0742/001/IB/058 7 Niska liczba czerwonych krwinek, powodująca zmęczenie i duszność Bardzo często Bardzo często Utrata aptetytu Bardzo często Bardzo często Zespół cholinergiczny (patrz: „Ostrzeżenia i środki ostrożności”) Bardzo często Bardzo często Wymioty Bardzo często Bardzo często Nudności Bardzo często Bardzo często Ból brzucha Bardzo często Często Utrata włosów (odwracalna) Bardzo często Bardzo często Zapalenie błon śluzowych Bardzo często Bardzo często Gorączka Bardzo często Często Osłabienie i brak energii Bardzo często Bardzo często Niska liczba płytek krwi (komórki krwi, które biorą udział w krzepnięciu) będąca przyczyną powstawania siniaków i krwawienia Często Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Bardzo często Infekcja Często Często Niska liczba białych krwinek z gorączką Często Często Trudności w oddawaniu stolca Często Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek Często Nie zgłaszano * Bardzo często: mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób † Często: mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 osób
Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych • Ciężka, uporczywa lub krwawa biegunka (której może towarzyszyć ból brzucha lub gorączka) wywołana przez bakterie zwane Clostridium difficile • Zakażenie krwi • Odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) • Zawroty głowy, szybkie bicie serca i bladość skóry (stan zwany hipowolemią) • Reakcja alergiczna • Chwilowe zaburzenia mowy w trakcie lub krótko po leczeniu • Mrowienie • Wysokie ciśnienie krwi (podczas lub po infuzji) • Problemy z sercem* • Choroba płuc wywołująca świszczący oddech i duszność (patrz punkt 2.) • Czkawka • Niedrożność jelit IE/H/0742/001/IB/058 8 • Powiększenie jelita grubego • Krwawienie z jelit • Zapalenie jelita grubego • Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych • Perforacja jelita • Stłuszczenie wątroby • Reakcje skórne • Reakcje w miejscu podania leku • Niski poziom potasu we krwi • Niski poziom soli we krwi związany głównie z biegunką i wymiotami • Skurcze mięśni • Problemy z nerkami* • Niskie ciśnienie krwi* • Infekcje grzybicze • Infekcje wirusowe.
* Rzadkie przypadki tych objawów obserwowano u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami lub infekcjami krwi.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać Irinotecan Kabi
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie fiolki i pudełku tekturowym po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać.
Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu przez 24 godziny w temperaturze poniżej 25°C i przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik; zwykle lek nie powinien być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
Nie stosować tego leku, jeśli w koncentracie lub roztworze do infuzji zauważy się widoczne cząstki stałe. IE/H/0742/001/IB/058 9
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera Irinotecan Kabi
Substancją czynną leku jest chlorowodorek irynotekanu trójwodny. Każdy ml zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Każda fiolka po 2 ml zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 5 ml zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 15 ml zawiera 300 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 25 ml zawiera 500 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego.
Pozostałe składniki leku to: sorbitol, kwas mlekowy, woda do wstrzykiwań i sodu wodorotlenek (do ustalenia pH).
Jak wygląda Irinotecan Kabi i co zawiera opakowanie
Irinotecan Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji to jasnożółty roztwór, bez widocznych cząstek stałych, pakowany w szklane fiolki.
Lek jest dostępny jako pojedyncza fiolka zawierająca 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml lub
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
Wytwórca Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego: Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa tel. +48 22 345 67 89
Ten lek jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego i w Zjednoczonym Królestwie (Irlandii Północnej) pod następującymi nazwami:
Czechy Irinotecan Kabi Dania Irinotecan Fresenius Kabi Estonia Irinotecan Kabi 20 mg/ml Finlandia Irinotecan Fresenius Kabi 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Hiszpania Irinotecán Kabi 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG IE/H/0742/001/IB/058 10 Irlandia Irinotecan 20 mg/ml concentrate for solution for infusion Litwa Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Łotwa Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Polska Irinotecan Kabi Słowacja Irinotecan Kabi 20 mg/ml infúzny koncentrát Węgry Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Włochy Irinotecan Kabi Zjednoczone Królestwo Irinotecan 20 mg/ml concentrate for solution for infusion (Irlandia Północna)
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 11.04.2024 r.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników służby zdrowia.
Instrukcja stosowania Lek cytotoksyczny Sposób postępowania Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, należy zachować szczególne środki ostrożności podczas przygotowywania roztworów leku Irinotecan Kabi. Rozcieńczanie należy wykonać w warunkach aseptycznych, przez wyszkolony personel i w przeznaczonym do tego miejscu. Należy stosować środki ostrożności, aby nie dopuścić do kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi.
Środki ostrożności podczas przygotowania roztworu do infuzji:
1. Należy używać komory ochronnej oraz nosić rękawice ochronne jak i fartuch ochronny. Jeśli
komora ochronna nie jest dostępna, należy używać maski ochronnej oraz okularów ochronnych.2. Otwarte pojemniki, takie jak fiolki do infuzji oraz butelki infuzyjne oraz zużyte kaniule,
strzykawki, cewniki, rurki oraz pozostałości cytostatycznych leków powinny być uznawane za odpady niebezpieczne i należy je usuwać zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z ODPADAMI NIEBEZPIECZNYMI.3. W przypadku rozlania postępować zgodnie z następującą instrukcją:
− należy ubrać odzież ochronną; − należy zebrać stłuczone szkło i umieścić w pojemniku na ODPADY NIEBEZPIECZNE; − należy odpowiednio spłukać skażone powierzchnie obfitą ilością zimnej wody; − następnie należy dokładnie wytrzeć spłukane powierzchnie, materiały użyte do wycierania usunąć jako ODPADY NIEBEZPIECZNE.4. W przypadku kontaktu leku Irinotecan Kabi ze skórą, obszar skóry należy spłukać dużą ilością
bieżącej wody, a następnie umyć mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi przemyć dokładnie wodą obszar kontaktu. W razie uczucia dyskomfortu skontaktować się z lekarzem.5. W przypadku kontaktu leku Irinotecan Kabi z oczami, dokładnie przemyć oczy dużą ilością
wody. Niezwłocznie skontaktować się z lekarzem okulistą.Przygotowanie roztworu do infuzji Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do infuzji dożylnej jedynie po rozcieńczeniu przed podaniem za pomocą zalecanych rozcieńczalników, albo 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji albo 5% roztworem glukozy do infuzji. Należy pobrać aseptycznie wymaganą ilość leku Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z fiolki za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka infuzyjnego lub butelki do infuzji o pojemności 250 ml. Płyn infuzyjny należy następnie dokładnie wymieszać, obracając worek lub butelkę rękoma.
IE/H/0742/001/IB/058 11 Przygotowany roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego koloru, bez widocznych cząstek stałych.
Jeśli w fiolkach lub po rozcieńczeniu stwierdzi się jakikolwiek osad, lek należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania z lekami cytotoksycznymi.
W celu uzyskania informacji o przydatności rozcieńczonego roztworu, należy zapoznać się z treścią ulotki.
Irinotecan Kabi nie powinien być podawany w bolusie lub w infuzji dożylnej krócej niż 30 minut i dłużej niż 90 minut.
Usuwanie pozostałości leku i opakowań Wszystkie materiały stosowane do przygotowania, podania lub w inny sposób wchodzące w kontakt z irynotekanem, powinny być usuwane zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania dotyczącymi usuwania odpadów po lekach cytotoksycznych.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Irinotecan Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Każdy ml zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Każda fiolka po 2 ml zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 5 ml zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 15 ml zawiera 300 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka 25 ml zawiera 500 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiera 45 mg sorbitolu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jasnożółty roztwór pH: 3,0-3,7
Irinotecan Kabi jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: − w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej; − w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem.
Irinotecan Kabi w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem RAS typu dzikiego (ang. wild-type), którzy nie byli uprzednio leczeni z powodu raka jelita grubego z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu (patrz punkt 5.1).
Irinotecan Kabi w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego (okrężnicy lub odbytnicy).
Irinotecan Kabi w skojarzeniu z kapecytabiną z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego.
Dawkowanie
Do stosowania wyłącznie u dorosłych pacjentów. Roztwór irynotekanu należy podawać w infuzji do IE/H/0742/001/IB/058 2 żyły obwodowej lub centralnej.
Zalecane dawkowanie
Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych) Zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 350 mg/m 2
dożylnej przez 30 do 90 minut, co 3 tygodnie (patrz punkty 4.4 i 6.6).
Leczenie skojarzone (u pacjentów wcześniej nieleczonych) Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) oceniano za pomocą następującego schematu (patrz punkt 5.1):
− Irynotekan z 5FU/FA w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 180 mg/m 2
folinowy i 5-fluorouracyl.
Informacje dotyczące dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu zamieszczono w drukach informacyjnych opracowanych do cetuksymabu.
Zazwyczaj stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu wcześniejszego schematu zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia infuzji cetuksymabu.
Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu.
Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego Irinotecan Kabi w skojarzeniu z kapecytabiną - patrz punkt 5.1 oraz odpowiednie punkty Charakterystyki Produktu Leczniczego kapecytabiny.
Dostosowanie dawkowania Irinotecan Kabi powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z terapią.
Na początku kolejnej infuzji w ramach terapii, dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi oraz 5FU (o ile jest stosowany) powinna być zmniejszona odpowiednio do najcięższego stopnia działań niepożądanych zaobserwowanych we wcześniejszej infuzji. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby umożliwić wyleczenie działań niepożądanych związanych z terapią.
Dawkę produktu leczniczego Irinotecan Kabi i (lub) 5FU (o ile jest stosowany) należy zmniejszyć o 15 do 20%, jeśli wystąpią następujące działania niepożądane: − toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4., gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3.–4. oraz gorączka stopnia 2.–4.), trombocytopenia i leukopenia (stopnia 4.)); − toksyczność niehematologiczna (stopnia 3.–4.).
W przypadku skojarzonego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania cetuksymabu zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego cetuksymabu.
W przypadku stosowania irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego kapecytabiny zaleca się zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 800 mg/m 2
z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawek w schemacie dawkowania leczenia skojarzonego w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.
IE/H/0742/001/IB/058 3 Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym Irinotecan Kabi należy kontynuować do czasu stwierdzenia obiektywnej progresji choroby lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W monoterapii: U pacjentów o stanie sprawności ≤2 początkową dawkę irynotekanu należy określić na podstawie stężeń bilirubiny we krwi (do trzykrotności górnej granicy normy - GGN). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), stąd ryzyko wystąpienia objawów hepatotoksyczności jest większe. Dlatego też w tej populacji należy co tydzień przeprowadzać monitorowanie morfologii krwi.
− U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest do 1,5 razy większe niż GGN, zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 350 mg/m 2
− U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż GGN, zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 200 mg/m 2
− Pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN, nie należy leczyć produktem leczniczym Irinotecan Kabi (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych produktem leczniczym Irinotecan Kabi w terapii skojarzonej.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Irinotecan Kabi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak w tej populacji dawkę należy dobierać ostrożnie ze względu na większą częstość pogorszenia funkcji biologicznych. Populacja ta wymaga intensywniejszej obserwacji (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności irynotekanu u dzieci. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności przed przygotowaniem lub zastosowaniem produktu leczniczego.
Informacje na temat rozcieńczania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.
− Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). − Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. − Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). − Stężenie bilirubiny większe niż 3-krotna górna granica normy (patrz punkt 4.4). − Ciężka niewydolność szpiku kostnego. − Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO. − Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca (patrz punkt 4.5). − Szczepionki żywe, atenuowane.
Informacje o dodatkowych przeciwwskazaniach dotyczących cetuksymabu lub bewacyzumabu, lub IE/H/0742/001/IB/058 4 kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.
Stosowanie produktu leczniczego Irinotecan Kabi powinno być ograniczone do jednostek specjalizujących się w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.
Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych, Irinotecan Kabi w przypadkach opisanych poniżej należy przepisywać wyłącznie po analizie spodziewanych korzyści w odniesieniu do zagrożeń terapeutycznych: − u pacjentów, u których występuje czynnik ryzyka, szczególnie u tych o stanie sprawności 2 wg WHO; − w bardzo nielicznych przypadkach, gdy prawdopodobne jest, że pacjenci nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w przypadku działań niepożądanych (konieczność niezwłocznej i przedłużonej terapii przeciwbiegunkowej połączonej z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie rozpoczęcia opóźnionej biegunki); u takich pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.
Podczas stosowania produktu leczniczego Irinotecan Kabi w monoterapii, zazwyczaj przepisuje się go zgodnie ze schematem dawkowania co 3 tygodnie. Niemniej u pacjentów, którzy mogą wymagać dokładniejszej obserwacji lub u których występuje duże ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz punkt 5).
Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po upływie więcej niż W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała w 5. dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i bezzwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.
Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów, u których wcześniej przeprowadzano radioterapię jamy brzusznej i (lub) miednicy, u pacjentów ze zwiększoną leukocytozą w badaniu początkowym, u pacjentów o stanie sprawności ≥ 2 oraz u kobiet. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, jeśli u pacjenta jednocześnie występuje neutropenia.
Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Terapię przeciwbiegunkową przepisuje oddział, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala, pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane produkty lecznicze tak, aby mogli rozpocząć leczenie biegunki bezpośrednio po jej wystąpieniu. Ponadto muszą poinformować lekarza lub oddział podający irynotekan o wystąpieniu biegunki.
Obecnie zalecaną terapią przeciwbiegunkową są duże dawki loperamidu (dawka początkowa 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Terapię należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca i nie należy jej modyfikować. W żadnym wypadku nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin z uwagi na niebezpieczeństwo wystąpienia porażennej niedrożności jelit, ani przez okres krótszy niż 12 godzin.
Poza terapią przeciwbiegunkową należy stosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania w przypadkach, gdy biegunka jest powiązana z ciężką neutropenią (liczba neutrofili <500 komórek/mm³).
Poza antybiotykoterapią w przedstawionych poniżej przypadkach zaleca się hospitalizację w celu leczenia biegunki: − biegunka powiązana z gorączką; IE/H/0742/001/IB/058 5 − ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawadniania); − biegunka trwająca dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu leczenia dużymi dawkami loperamidu.
Nie należy stosować loperamidu profilaktycznie nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach wystąpiła opóźniona biegunka. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych cyklach (patrz punkt 4.2).
Hematologia W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dl.
W trakcie leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi zaleca się cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia neutropenii oraz o znaczeniu gorączki. Gorączka neutropeniczna (temperatura >38°C oraz liczba neutrofili ≤1 000 komórek/mm³), powinna być bezzwłocznie leczona w szpitalu antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie.
U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki podczas kolejnego podania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest większe. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać badanie morfologii krwi.
Zaburzenia czynności wątroby Testy czynnościowe wątroby należy przeprowadzać w ramach badań wstępnych oraz przed każdym cyklem.
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy, przeprowadzić cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz punkt 5.2), co zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej w tej populacji. Pacjentom ze stężeniem bilirubiny większym niż 3 razy GGN nie wolno podawać irynotekanu (patrz punkt 4.3).
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np. z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu.
Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² pc. lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.
Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2).
IE/H/0742/001/IB/058 6 Nudności i wymioty Przed każdym podaniem produktu leczniczego Irinotecan Kabi zaleca się profilaktyczne leczenie przeciwwymiotnymi produktami leczniczymi. Często zgłaszano nudności i wymioty. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty połączone z opóźnioną biegunką, powinni jak najszybciej zostać poddani hospitalizacji w celu leczenia.
Ostry zespół cholinergiczny Jeśli wystąpi ostry zespół cholinergiczny (definiowany jako wczesna biegunka i inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak: potliwość, skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych (patrz punkt 4.8).
Takie objawy mogą pojawić się w trakcie infuzji irynotekanu lub wkrótce po jej zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po stosowaniu większych dawek irynotekanu.
U pacjentów z astmą należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny przy kolejnych dawkach produktu leczniczego Irinotecan Kabi.
Zaburzenia ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc, której objawami są nacieki w płucach występuje niezbyt często podczas terapii irynotekanem. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka prawdopodobnie związane z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc to m.in. stosowanie toksycznych dla płuc produktów leczniczych, radioterapia oraz czynniki stymulujące kolonie. U pacjentów, u których występują takie czynniki ryzyka, należy przed terapią irynotekanem i w trakcie terapii ściśle monitorować objawy ze strony układu oddechowego.
Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia produktu leczniczego. Należy monitorować miejsce infuzji w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu leczniczego zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu.
Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na częstsze pogorszenie funkcji biologicznych, a szczególnie czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie ustalać dawkę produktu leczniczego Irinotecan Kabi (patrz punkt 4.2).
Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit Pacjentów z niedrożnością jelit nie wolno leczyć produktem leczniczym Irinotecan Kabi przed wyleczeniem niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności nerek Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza.
Radioterapia U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). IE/H/0742/001/IB/058 7
Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8).
Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować oraz podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).
Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka.
Inne Rzadko stwierdzano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolność krążeniowej u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami albo z posocznicą.
Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym/mężczyzn: Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.6).
Karmienie piersią Z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią zaleca się, aby nie karmić piersią podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3 i 4.6).
Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, apalutamidu) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).
Ten produkt leczniczy zawiera 45 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci i nie powinny być u nich stosowane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych.
Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Ziele dziurawca zwyczajnego: Zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 2
IE/H/0742/001/IB/058 8 stwierdzono zmniejszenie stężeń czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu o 42%. W związku z tym, nie należy stosować ziela dziurawca podczas terapii irynotekanem.
Żywe, atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji, zagrażającej życiu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki inaktywowane (zabite); jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4)
Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmieniać metabolizm irynotekanu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4):
Silne induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid): Ryzyko zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 i zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Skutki stosowania przeciwdrgawkowych produktów leczniczych zostały odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszeniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity. Dodatkowo, podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną: ryzyko zaostrzenia drgawek wynikające ze zmniejszonego wchłaniania fenytoiny przez cytotoksyczne produkty lecznicze.
Silne inhibitory CYP3A4: (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC dla APC o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109%, w porównaniu do irynotekanu podawanego samodzielnie.
Inhibitory UGT1A1: (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarz powinien wziąć to pod uwagę, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne.
Inne inhibitory CYP3A4: (np. kryzotynib, idelalizyb): Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu ze względu na zmniejszenie metabolizmu irynotekanu przez kryzotynib lub idelalizyb.
Ostrzeżenia dotyczące stosowania Antagoniści witaminy K: Zwiększone ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR (znormalizowany czas protrombinowy, ang. International Normalised Ratio).
Należy rozważyć jednoczesne stosowanie
Środki zmniejszające odpowiedź układu immunologicznego: (np. cyklosporyna, takrolimus): silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko limfoproliferacji.
Blokery nerwowo-mięśniowe: Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem i produktami leczniczymi blokującymi układ nerwowo-mięśniowy. Ponieważ irynotekan działa hamująco na cholinesterazę, inne produkty lecznicze działające hamująco na cholinesterazę mogą przedłużać blokowanie układu nerwowo-mięśniowego po zastosowaniu suksametonium oraz może dojść do antagonistycznego działania niedepolaryzujących produktów leczniczych na blokadę nerwowo-mięśniową.
Inne połączenia
IE/H/0742/001/IB/058 9 5-fluorouracyl/kwas folinowy: Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.
Bewacyzumab: Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne.
Cetuksymab: Nie ma dowodów na wpływ cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie.
Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu): Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych.
Antykoncepcja Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4).
Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4).
Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. Irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, produktu leczniczego Irinotecan Kabi nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać zajścia w ciążę, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan.
Karmienie piersią Dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego, karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi jest przeciwwskazane, w związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u karmionych niemowląt (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Płodność Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi należy rozważyć zasięgnięcie porady dotyczącej konserwacji gamet.
Irynotekan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Należy im także poradzić, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią takie objawy.
Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego IE/H/0742/001/IB/058 10 z przerzutami. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego.
Najczęściej występujące działania niepożądane (≥1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to opóźniona biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.
Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Neutropenia jest odwracalna i nie kumuluje się. Nadir występuje po 8 dniach (mediana), bez względu na to czy produkt leczniczy był stosowany w monoterapii czy w terapii skojarzonej.
Bardzo często obserwowano ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego.
Główne objawy to wczesna biegunka oraz różne inne objawy takie jak, ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu w infuzji. Objawy ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).
MONOTERAPIA
Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 2
przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w monoterapii (350 mg/m 2
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Bardzo często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenie skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błony śluzowej Bardzo często Gorączka Bardzo często Astenia Badania diagnostyczne
Często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często Zwiększona aktywność transaminaz (AlAT i AspAT) Często Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi IE/H/0742/001/IB/058 11 Często Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej
Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia)
Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 14% wystąpiła ciężka biegunka. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po infuzji irynotekanu.
Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi.
Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów.
Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm 3 ) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm 3 , w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła <500 komórek/mm 3 .
Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22.
Gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli.
Infekcje wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% (1,1% cykli) pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu.
Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną <8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną <6,5 g/dl).
Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm 3 ) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli z 0,9% z liczbą płytek krwi ≤50 000 komórek/mm 3
Prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do dnia 22.
Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii.
Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.
Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii.
Badania diagnostyczne U odpowiednio 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia transaminaz, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby.
Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.
TERAPIA SKOJARZONA
Działania niepożądane wymienione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Brak dowodu, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem dodatkowo opisywane działania niepożądane były działaniami, których należało się spodziewać po cetuksymabie (takie jak trądzikowe zapalenie skóry, 88%). W związku z tym, w przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego cetuksymabu. IE/H/0742/001/IB/058 12 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii, obejmują: bardzo częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: zakrzepica i(lub) zator; częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: nadwrażliwość, niedokrwienie i(lub) zawał mięśnia sercowego; częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: gorączka neutropeniczna. Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapecytabiny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do kapecytabiny w monoterapii, obejmują: częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia, zakrzepica i(lub) zator, nadciśnienie tętnicze oraz niedokrwienie i(lub) zawał mięśnia sercowego. Pełne informacje o działaniach niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych odpowiednio dla kapecytabiny i bewacyzumabu.
Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekan/5FU/FA było nadciśnienie stopnia 3. Dodatkowo obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii stopnia 3. lub 4. u pacjentów otrzymujących ten schemat chemioterapii, w porównaniu z samym skojarzeniem irynotekanu 5FU/FA w bolusie. Dodatkowe informacje dotyczące działań niepożądanych skojarzenia irynotekanu z bewacyzumabem można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu.
W badaniach prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami irynotekan był podawany w skojarzeniu z 5-FU i FA. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały, że działania niepożądane z badań klinicznych występujące bardzo często to działania niepożądane stopnia 3. i 4. NCI, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu dotyczyły zaburzeń krwi i układu chłonnego, zaburzeń żołądka i jelit, oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji MedDRA.
Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5-FU/FA, w schemacie co 2 tygodnie w zalecanej dawce 180 mg/m 2
Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m 2
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Małopłytkowość Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) IE/H/0742/001/IB/058 13 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błony śluzowej Bardzo często Astenia Często Gorączka Badania diagnostyczne
Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) Bardzo często Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Bardzo często Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej
Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona)
Ciężka biegunka była obserwowana u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 3,9% wystąpiła ciężka biegunka. Zaobserwowano mniejszy odsetek wystąpienia ciężkich nudności i wymiotów (u odpowiednio 2,1% i 2,8% pacjentów).
Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.
Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm 3 ) u 9,8% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 67,3% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm 3 , w tym w 2,7% liczba neutrofili wynosiła poniżej 3 . W ciągu 7-8 dni następował całkowity powrót do stanu wyjściowego.
Gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli.
Infekcje wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli), w 1 przypadku nastąpił zgon.
Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną <8 g/dl).
Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm 3 ) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm 3 ).
Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.
Astenia miała ciężki przebieg u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Związek przyczynowo- skutkowy nie został ustalony.
Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.
Badania diagnostyczne U odpowiednio 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie stężenia (stopnia 1. i 2.) AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stężenia stopnia 3. w surowicy obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1%. Nie obserwowano przypadków o 4. stopniu ciężkości. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii związane z biegunką i wymiotami.
IE/H/0742/001/IB/058 14 INNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ZGŁASZANE W BADANIACH KLINICZNYCH, W KTÓRYCH IRYNOTEKAN BYŁ PODAWANY W SCHEMACIE TYGODNIOWYM
Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytu i odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy, wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic obwodowych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć) (patrz punkt 4.4).
Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii
Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze − rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) − posocznica − zakażenia grzybicze *
− zakażenia wirusowe †
Zaburzenia krwi i układu chłonnego − małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi Zaburzenia układu immunologicznego − nadwrażliwość − reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania − odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) − hipowolemia Zaburzenia układu nerwowego − przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu − parestezje − mimowolne skurcze mięśni Zaburzenia serca − nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji); − zapaść krążeniowa †*
Zabuczenia naczyń − niedociśnienie †*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia − śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy takie jak duszność (patrz punkt 4.4) − duszność (patrz punkt 4.4) − czkawka Zaburzenia żołądka i jelit − niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego − okrężnica olbrzymia − krwotok z przewodu pokarmowego − zapalenie okrężnicy; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem − zapalenie kątnicy IE/H/0742/001/IB/058 15 − niedokrwienne zapalenie okrężnicy − wrzodziejące zapalenie okrężnicy − zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów − perforacja jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych − stłuszczeniowe zapalenie wątroby − stłuszczenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej − reakcja skórna Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej − skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych − zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów z infekcją i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny żołądkowo-jelitowe ‡
− niewydolność nerek ‡
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania − reakcja w miejscu infuzji Badania diagnostyczne − zwiększenie aktywności amylazy − zwiększenie aktywności lipazy − hipokaliemia − hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów − zwiększenie aktywności aminotransferaz (t.j. AspAT i AlAT), w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby były bardzo rzadko zgłaszane * np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, aspergiloza oskrzelowo-płucna, ogólnoustrojowa kandydoza. † np. półpasiec, grypa, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zapalenie okrężnicy wywołane wirusem cytomegalii. ‡
naczyniowej obserwowano u pacjentów, u których wystąpiło odwodnienie w wyniku biegunki i (lub) wymiotów lub posocznica.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy Zgłaszano przypadki przedawkowania w dawkach stanowiących maksymalnie dwukrotność zalecanej dawki terapeutycznej. Przedawkowania takie mogą być śmiertelne. Najbardziej istotnymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka.
Leczenie Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Należy wprowadzić jak najszerszy zakres leczenia podtrzymującego, aby zapobiec odwodnieniu wskutek biegunki oraz aby wyleczyć IE/H/0742/001/IB/058 16 wszelkie powikłania zakaźne.
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytostatyczne, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02
Mechanizm działania
Dane doświadczalne
Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym, działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy I DNA. Jest metabolizowany przez karboksyesterazę w większości tkanek do SN-38. Stwierdzono, że SN-38 jest bardziej aktywny niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz że jest bardziej cytotoksyczny niż irynotekan w stosunku do różnych linii komórkowych guzów ludzkich i mysich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 indukuje zmiany w pojedynczej nici DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i odpowiadają za cytotoksyczność. Stwierdzono, że takie działanie cytotoksyczne zależy od czasu i jest specyficzne dla fazy S.
W warunkach in vitro nie stwierdzono, by irynotekan oraz SN-38 były w znaczącym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (odporności wielolekowej, MDR) oraz by wykazywały działanie cytotoksyczne w stosunku do linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę.
Ponadto, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe w warunkach in vivo na modelach guza mysiego (gruczolak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki okrężnicy C38 i C51) oraz w stosunku do heteroprzeszczepów ludzkich (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan działa także na guzy z ekspresją glikoproteiny–P MDR (białaczki P388 oporne na winkrystyną i doksorubicynę).
Poza działaniem przeciwnowotworowym najbardziej istotnym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy.
Dane kliniczne
W leczeniu skojarzonym w ramach terapii pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami
W leczeniu skojarzonym z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem U 385 wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami przeprowadzono badanie III fazy. Pacjenci leczeni byli w schemacie z podawaniem produktu leczniczego co 2 tygodnie lub co tydzień (patrz punkt 4.2). W przypadku schematu podawania co 2 tygodnie w dniu 1. podawano irynotekan w dawce 180 mg/m 2
podawano kwas folinowy (w dawce 200 mg/m 2
5-fluorouracyl (w dawce 400 mg/m 2
2
w infuzji dożylnej trwającej 22 godziny). W dniu 2. kwas folinowy i 5-fluorouracyl podawano w takich samych dawkach i wg tego samego schematu dawkowania. W przypadku schematu podawania co tydzień po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m 2
folinowego (w dawce 500 mg/m 2
5-fluorouracylu (w dawce 2300 mg/m 2
W badaniu leczenia skojarzonego przy 2 schematach opisanych powyżej, skuteczność irynotekanu oceniono u 198 pacjentów poddanych terapii. IE/H/0742/001/IB/058 17
Oba schematy (n = 198) Schemat z podawaniem co tydzień (n=50) Schemat z podawaniem co Irynotekan +5FU/FA 5FU/FA Irynotekan +5FU/FA 5FU/FA Irynotecan +5FU/FA 5FU/FA Wskaźnik odpowiedzi (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* Poziom istotności p p<0,001 p=0,045 p=0,005 Mediana czasu do progresji (miesiące) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Poziom istotności p p<0,001 NS p=0,001 Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Poziom istotności p NS p=0,043 NS Mediana czasu trwania odpowiedzi i stabilizacji (miesiące) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Poziom istotności p p<0,001 NS p=0,003 Mediana czasu do niepowodzenia terapii (miesiące) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Poziom istotności p p=0,0014 NS p<0,001 Mediana przeżycia (miesiące) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Poziom istotności p p=0,028 NS p=0,041 5FU: 5-fluorouracyl FA: kwas folinowy NS: wynik nieistotny statystycznie *: według analizy populacji zgodnej z protokołem badań
W schemacie z podawaniem cotygodniowym ciężka biegunka wystąpiła u 44,4% pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA oraz u 25,6% pacjentów leczonych tylko 5FU/FA. Ciężka neutropenia (liczba <500 komórek/mm³) wystąpiła u 5,8% pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA oraz u 2,4% pacjentów, którym podawano jedynie 5FU/FA.
Ponadto mediana czasu do ostatecznego pogorszenia stanu sprawności była znacząco wyższa w grupie terapii skojarzonej z irynotekanem, niż w grupie pacjentów otrzymujących tylko 5FU/FA (p=0,046).
Jakość życia w badaniu klinicznym III fazy oceniono za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do ostatecznego pogorszenia występował konsekwentnie później w grupach otrzymujących irynotekan. Ewolucja ogólnego stan zdrowia i (lub) jakości życia (ang. Global Health Status/ Quality of life) była nieznacznie korzystniejsza w grupie leczenia skojarzonego z irynotekanem, chociaż wynik nie był istotnie statystyczny. Oznacza to, że skuteczność irynotekanu w leczeniu skojarzonym można osiągnąć bez pogorszenia jakości życia.
W leczeniu skojarzonym z bewacyzumabem W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą oceniano bewacyzumab w skojarzeniu z irynotekanem, 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5FU/ FA) jako terapię pierwszego rzutu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (badanie AVF2107g). Dodanie bewacyzumabu do skojarzenia irynotekanu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5FU/ FA) powodowało statystycznie znaczący wzrost wskaźnika całkowitego przeżycia. Korzyść kliniczna, wyrażona jako przeżycie całkowite, widoczna była we wszystkich wstępnie określonych podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach określanych według wieku, płci, stanu sprawności, lokalizacji guza pierwotnego, liczby zajętych narządów oraz czasu trwania choroby IE/H/0742/001/IB/058 18 przerzutowej. Odpowiednie informacje zamieszczono także w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. Wyniki badania skuteczności uzyskane w badaniu AVF2107g podsumowano w poniższej tabeli.
Grupa 1 Irynotekan/5FU/FA+/Plecebo Grupa 2 Irynotekan/5FU/FA+/Avastin a
Liczba pacjentów 411 402 Całkowite przeżycie Mediana czasu (miesiące) 15,6 20,3 95% przedział ufności 14,29-16,99 18,46-24,18 Współczynnik ryzyka b
Poziom istotności p 0,00004 Przeżycie bez progresji choroby
Mediana czasu (miesiące) 6,2 10,6 Współczynnik ryzyka b
Poziom istotności p <0,0001 Całkowity odsetek odpowiedzi Odsetek (%) 34,8 44,8 95% przedział ufności (CI) 30,2-39,6 39,9-49,8 Poziom istotności p 0,0036 Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu (miesiące) 7,1 10,4 a 5
mg/kg mc. co 2 tygodnie b w stosunku do grupy kontrolnej.
W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem EMR 62 202-013: w tym badaniu randomizowanym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, u których wcześniej nie leczono choroby przerzutowej, cetuksymab i irynotekan wraz z podawanym w infuzji 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5FU/ FA) (599 pacjentów) porównano z podaniem samej chemioterapii (599 pacjentów). Odsetek pacjentów z guzami z genem KRAS typu dzikiego w populacji pacjentów, w której można było ocenić status KRAS, wynosił 64%.
Wyniki badania skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w poniższej tabeli:
Populacja z genem KRAS - typu dzikiego Zmienna/ parametr statystyczny Cetuksymab z FOLFIRI (N = 599) FOLFIRI (N = 599) Cetuksymab z FOLFIRI (N = 172) FOLFIRI (N = 176) ORR % przedział ufności (95% CI) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) Poziom istotności p 0,0038 0,0025 PFS Współczynnik ryzyka ( 95% CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) Poziom istotności p 0,0479 0,0167 CI = przedział ufności. FOLFIR= irynotekan z podawanym w infuzji 5-fluorouracylem/ kwasem folinowym (5FU/ FA) ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (pacjenci z całkowitą odpowiedzią lub częściową odpowiedzią) PFS = przeżycie bez progresji choroby IE/H/0742/001/IB/058 19
W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2
grubego z przerzutami. Ośmióset dzwudziestu (820) pacjentów randomizowano do grup otrzymujących leczenie sekwencyjne (n=410) lub leczenie skojarzone (n=410). Leczenie sekwencyjne składało się z leczenia pierwszego rzutu kapecytabiną (1250 mg/m 2
2
kapecytabiną (1000 mg/m 2
( 130 mg/m 2
(1000 mg/m 2
2
1.) (schemat XELIRI) oraz leczenia drugiego rzutu kapecytabiną (1000 mg/m pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m pc. dnia 1.). Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach 3-tygodniowych. W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat) wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1-6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0-8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002).
Dane z analizy okresowej wieloośrodkowego, kontrolowanego badania klinicznego II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2
rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Stu piętnastu (115) pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m 2
przerwy), irynotekan (200 mg/m 2
bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowej infuzji dnia 1. co 3 tygodnie); łącznie 118 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m 2
7-dniowy okres przerwy), oksaliplatyna (130 mg/m 2
i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowej infuzji dnia 1. co 3 tygodnie). Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat) wynosił 80% (XELIRI plus bewacyzumab) w porównaniu z 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity odsetek odpowiedzi (całkowita odpowiedź i częściowa odpowiedź) wynosił 45% (XELOX plus bewacyzumab) w porównaniu z 47% (XELIRI plus bewacyzumab).
W monoterapii w ramach terapii drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Badania kliniczne II/III fazy przeprowadzono u ponad 980 pacjentów chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, leczonych w schemacie dawkowania co 3 tygodnie, u których wcześniejsze leczenie 5-fluorouracylu (5-FU) zakończyło się niepowodzeniem. Skuteczność irynotekanu oceniono u 765 pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia badania udokumentowano postęp choroby przy stosowaniu 5-FU.
Irynotekan w stosunku do leczenia wspomagającego Irynotekan w stosunku do 5 FU Irynotekan n=183 Leczenie wspomagające n=90 Poziom istotności p Irynotekan n=127 n=129 Poziom istotności p Przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach (%) Nie dotyczy Nie dotyczy 33,5* 26,7 p = 0,03 Przeżycie po 12 miesiącach (%) 36,2* 13,8 p = 0,0001 44,8* 32,4 p = 0,0351 IE/H/0742/001/IB/058 20 Mediana przeżycia (miesiące) 9,2* 6,5 p = 0,0001 10,8* 8,5 p = 0,0351 *: różnica statystycznie znamienna
W badaniu II fazy z udziałem 455 pacjentów przy schemacie dawkowania co 3-tygodnie, przeżycie bez progresji choroby w 6. miesiącu wynosiło 30%, a mediana czasu przeżycia wyniosła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 18 tygodni.
Ponadto przeprowadzono badanie nieporównawcze II fazy u 304 pacjentów leczonych raz w tygodniu dawkami 125 mg/m 2
następował okres 2 tygodni przerwy. W badaniach tych mediana czasu do progresji choroby wyniosła stwierdzono w badaniu porównującym u 193 pacjentów schemat z dawkowaniem raz w tygodniu przy dawce początkowej 125 mg/m 2
wystąpienia pierwszego płynnego stolca wyniosła 11 dni.
W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem po niepowodzeniu terapii cytotoksycznej zawierającej irynotekan Skuteczność skojarzenia cetuksymabu z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Leczeniem skojarzonym objęto ogółem 356 pacjentów chorych na raka jelita grubego i odbytu z przerzutami z ekspresją EGFR (receptora naskórkowego czynnika wzrostu), u których ostatnio nie powiodła się terapia cytotoksyczna zawierająca irynotekan, a których minimalny stan sprawności w skali Karnofsky’ego wyniósł 60 (u większości stan sprawności w skali Karnofsky’ego wyniósł ≥ 80).
EMR 62 202-007: W tym badaniu randomizowanym porównano leczenie skojarzone cetuksymabem i irynotekanem (218 pacjentów) z cetuksymabem w monoterapii (111 pacjentów).
IMCL CP02-9923: W tym badaniu otwartym prowadzonym na jednej grupie terapeutycznej badano leczenie skojarzone u 138 pacjentów.
Dane dotyczące skuteczności uzyskanej w obu tych badaniach podsumowano w poniższej tabeli:
Badanie n ORR DCR PFS (miesiące) OS (miesiące)
Cetuksymab + irynotekan EMR IMCLCP Cetuksymab EMR CI = przedział ufności DCR = wskaźnik kontroli choroby (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową oraz pacjenci o stabilnej chorobie przez co najmniej 6 tygodni) ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową) OS = całkowity czas przeżycia PFS = przeżycie bez progresji choroby
Skuteczność skojarzenia cetuksymabu z irynotekanem była większa niż skuteczność cetuksymabu w monoterapii pod względem wskaźnika obiektywnej odpowiedzi (ORR), wskaźnika kontroli choroby (DCR) i przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na przeżycie całkowite (współczynnik ryzyka 0,91, p=0,48).
IE/H/0742/001/IB/058 21
Wchłanianie Pod koniec infuzji, po zastosowaniu zalecanej dawki 350 mg/m2 pc., średnie stężenie irynotekanu oraz SN-38 w osoczu wyniosło odpowiednio 7,7 μg/ml i 56 ng/ml, a średnie pole pod krzywą (AUC) wyniosło odpowiednio 34 μg godz./ml i 451 ng godz./ml. Dla SN-38 na ogół obserwuje się duże międzyosobnicze zróżnicowanie parametrów farmakokinetycznych.
Dystrybucja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut w dawce od 100 do 750 mg/m 2
w stanie równowagi dynamicznej (V ss ) wyniosła 157 l/m 2
W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu z białkami osocza wyniosło około 65%, a wiązanie z SN-38 95%.
Biotransformacja Na podstawie bilansu masy oraz badań metabolizmu z wykorzystaniem produktu leczniczego znakowanego 14 C wykazano, że ponad 50% dożylnie podanej dawki irynotekanu jest wydalane w postaci niezmienionego produktu leczniczego, z czego 33% wydalane jest z kałem (głównie z żółcią), a 22% w moczu.
Każdy z następujących dwóch szlaków metabolicznych odpowiada za co najmniej 12% dawki:
Hydroliza za pomocą karboksyloesterazy do metabolitu czynnego SN-38; SN-38 jest głównie
podanej dawki irynotekanu). Następnie glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie hydrolizowany w jelitach.
Utlenianie zależne od enzymów cytochromu P450 3A powodujące otwarcie zewnętrznego
W osoczu występuje głównie niezmieniona postać irynotekanu, a następnie APC, glukuronid SN-38 oraz SN-38. Jedynie SN-38 wykazuje znaczące działanie cytotoksyczne.
Eliminacja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawce od 100 do 750 mg/m 2
dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji. Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 2
trójfazowego wyniósł 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, a w fazie końcowej okres półtrwania wyniósł 14,2 godziny. SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji przy średnim okresie półtrwania w końcowej fazie wydalania na poziomie 13,8 godzin. Klirens irynotekanu jest obniżony o około 40% u pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy większym od górnej granicy normy. U pacjentów tych dawka 200 mg/m 2
uzyskanie ekspozycji osocza na produkt leczniczy porównywalnej do ekspozycji stwierdzanej po dawce 350 mg/m 2
Liniowość/nieliniowość U 148 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, leczonych różnymi schematami i w różnych dawkach, przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki irynotekanu w ramach badań II fazy. Parametry farmakokinetyczne oszacowane dla modelu trójkompartmentowego były podobne do parametrów stwierdzanych w badaniach I fazy. We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) oraz SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podawanej dawki CPT-11; farmakokinetyka CPT-11 i SN-38 nie zależy od liczby wcześniejszych cykli ani od schematu podawania produktu leczniczego. IE/H/0742/001/IB/058 22
Dane farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań toksycznych stwierdzanych po podaniu irynotekanu (np. leukoneutropenii i biegunki) jest powiązane z ekspozycją (AUC - pole pod krzywą) na macierzysty irynotekan i jego metabolit SN-38. Stwierdzono znaczące korelacje między nasileniem toksyczności hematologicznej (zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofilów w nadirze) oraz biegunki, a wartościami pola pod krzywą zarówno dla irynotekanu, jak i dla metabolitu SN-38 w monoterapii.
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 UDP-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w dezaktywacji metabolicznej aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 wykazuje duży polimorfizm, co prowadzi do dużej zmienności międzyosobniczej w zakresie zdolności metabolicznych. Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Warianty te oraz inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. zespół Gilberta czy Criglera-Najjara) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu.
Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka po podaniu irynotekanu, w wyniku akumulacji SN-38. Według danych z kilku metaanaliz, ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce >180 mg/m 2
4.4).
W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygota allelu UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji Europy, Afryki, Bliskiego Wschodu i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji Azji Wschodniej częstość występowania *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% w przypadku*6/*28 i 2-6% w przypadku *6/*6. W populacji Azji Środkowej i Południowej częstość występowania *28/*28 wynosi około 17%, 4% w przypadku *6/*28 i 0,2% w przypadku *6/*6.
W warunkach in vitro w badaniu aberracji chromosomalnych na komórkach CHO oraz w warunkach in vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano mutagenne działanie irynotekanu oraz SN-38.
Jednakże w teście Amesa wykazano brak jakiegokolwiek potencjału mutagennego.
U szczurów leczonych raz w tygodniu przez 13 tygodni przy maksymalnej dawce 150 mg/m 2
(stanowiącej mniej niż połowę zalecanej dawki dla ludzi) w ciągu 91 tygodni po zakończeniu terapii, nie zgłoszono żadnych guzów związanych z leczeniem.
Badania toksyczności irynotekanu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym przeprowadzono u myszy, szczurów i psów. Główne działania toksyczne obserwowano w układach krwiotwórczym i chłonnym. U psów zgłaszano opóźnioną biegunkę powiązaną z zanikiem i nekrozą ogniskową błony śluzowej jelit. U psów obserwowano również łysienie.
Nasilenie tych działań zależało od dawki. Działania te były odwracalne.
Rozmnażanie Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawki leczniczej u ludzi. U szczurów potomstwo rodziców otrzymujących irynotekan z zaburzeniami zewnętrznymi wykazywało zmniejszoną płodność. Objawu tego nie obserwowano u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U ciężarnych samic szczura stwierdzono zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa - zmniejszenie żywotności płodów i zwiększenie częstości występowania zaburzeń zachowania.
IE/H/0742/001/IB/058 23
sorbitol (E420) kwas mlekowy woda do wstrzykiwań sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
Nieznane.
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
Okres ważności nieotwartych fiolek wynosi 2 lata.
Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego w trakcie stosowania przez
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast wykorzystany, wówczas za czas i warunki przechowywania produktu leczniczego przed jego zastosowaniem odpowiada użytkownik. Produktu leczniczego nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że został rozcieńczony w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu patrz punkt 6.3.
Irinotecan Kabi, 40 mg/2 ml i 100 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 6 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy 20 mm, uszczelnione zrywaną nakładką aluminiową o średnicy 20 mm.
Irinotecan Kabi, 300 mg/15 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 20 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy
Irinotecan Kabi, 500 mg/25 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 30 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy
Irinotecan Kabi, 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest dostępny w wielkościach 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml i 500 mg/25 ml, w opakowaniu po jednej fiolce.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
IE/H/0742/001/IB/058 24
Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania
Wyłącznie do jednorazowego użytku. Podobnie jak w przypadku innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych, podczas przygotowywania produktu leczniczego Irinotecan Kabi należy zachować ostrożność. Wymagane jest stosowanie okularów ochronnych, maski ochronnej oraz rękawiczek. Rozcieńczenie powinno być przeprowadzane w warunkach aseptycznych przez wykwalifikowany personel w ściśle wyznaczonym w tym celu miejscu. Należy podjąć środki ostrożności w celu uniknięcia kontaktu roztworu ze skórą lub błonami śluzowymi.
W przypadku kontaktu roztworu lub roztworu do infuzji chlorowodorku irynotekanu ze skórą, obszar ten należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu lub roztworu do infuzji irynotekanu z błonami śluzowymi, należy je natychmiast przemyć wodą.
Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej
Podobnie jak inne produkty lecznicze do wstrzykiwań, ROZTWÓR IRYNOTEKANU MUSI BYĆ PRZYGOTOWANY Z ZACHOWANIEM ZASAD ASEPTYKI (patrz punkt 6.3).
Instrukcja rozcieńczenia produktu leczniczego
Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do infuzji dożylnej jedynie po rozcieńczeniu przed podaniem za pomocą zalecanych rozcieńczalników, albo 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji albo 5% roztworem glukozy do infuzji. Należy pobrać aseptycznie wymaganą ilość produktu leczniczego Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z fiolki za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka infuzyjnego lub butelki do infuzji o pojemności 250 ml. Płyn infuzyjny należy następnie dokładnie wymieszać, obracając worek lub butelkę rękoma.
Przygotowany roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego koloru, bez widocznych cząstek stałych.
Jeśli w fiolkach lub po rozcieńczeniu stwierdzi się jakikolwiek osad, produkt leczniczy należy wyrzucić zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
Instrukcje zabezpieczenia przy przygotowywaniu roztworu irynotekanu do infuzji
Usuwanie
Wszystkie materiały stosowane do przygotowania, podania lub w inny sposób wchodzące w kontakt z irynotekanem, powinny być usuwane zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania dotyczącymi usuwania odpadów po lekach cytotoksycznych.
Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
Pozwolenie nr 15869
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.08.2009 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18.04.2016 r.
11.04.2024 r.
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Irinotecan Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każdy ml zawiera 20 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu. Każda fiolka po 2 ml zawiera 40 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 5 ml zawiera 100 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka po 15 ml zawiera 300 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego. Każda fiolka 25 ml zawiera 500 mg chlorowodorku irynotekanu trójwodnego.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiera 45 mg sorbitolu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jasnożółty roztwór pH: 3,0-3,7
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Irinotecan Kabi jest wskazany do leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: − w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej; − w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem.
Irinotecan Kabi w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego, którego komórki wykazują ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem RAS typu dzikiego (ang. wild-type), którzy nie byli uprzednio leczeni z powodu raka jelita grubego z przerzutami lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu (patrz punkt 5.1).
Irinotecan Kabi w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jest wskazany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego (okrężnicy lub odbytnicy).
Irinotecan Kabi w skojarzeniu z kapecytabiną z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Do stosowania wyłącznie u dorosłych pacjentów. Roztwór irynotekanu należy podawać w infuzji do IE/H/0742/001/IB/058 2 żyły obwodowej lub centralnej.
Zalecane dawkowanie
Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych) Zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 350 mg/m 2
dożylnej przez 30 do 90 minut, co 3 tygodnie (patrz punkty 4.4 i 6.6).
Leczenie skojarzone (u pacjentów wcześniej nieleczonych) Bezpieczeństwo i skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5FU) i kwasem folinowym (FA) oceniano za pomocą następującego schematu (patrz punkt 5.1):
− Irynotekan z 5FU/FA w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 180 mg/m 2
folinowy i 5-fluorouracyl.
Informacje dotyczące dawkowania i sposobu jednoczesnego podawania cetuksymabu zamieszczono w drukach informacyjnych opracowanych do cetuksymabu.
Zazwyczaj stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu wcześniejszego schematu zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać wcześniej niż po upływie 1 godziny od zakończenia infuzji cetuksymabu.
Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu zamieszczono w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu.
Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego Irinotecan Kabi w skojarzeniu z kapecytabiną - patrz punkt 5.1 oraz odpowiednie punkty Charakterystyki Produktu Leczniczego kapecytabiny.
Dostosowanie dawkowania Irinotecan Kabi powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute Toxicity Criteria) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z terapią.
Na początku kolejnej infuzji w ramach terapii, dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi oraz 5FU (o ile jest stosowany) powinna być zmniejszona odpowiednio do najcięższego stopnia działań niepożądanych zaobserwowanych we wcześniejszej infuzji. Leczenie należy opóźnić o 1 do 2 tygodni, aby umożliwić wyleczenie działań niepożądanych związanych z terapią.
Dawkę produktu leczniczego Irinotecan Kabi i (lub) 5FU (o ile jest stosowany) należy zmniejszyć o 15 do 20%, jeśli wystąpią następujące działania niepożądane: − toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4., gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3.–4. oraz gorączka stopnia 2.–4.), trombocytopenia i leukopenia (stopnia 4.)); − toksyczność niehematologiczna (stopnia 3.–4.).
W przypadku skojarzonego stosowania cetuksymabu z irynotekanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania cetuksymabu zawartych w Charakterystyce Produktu Leczniczego cetuksymabu.
W przypadku stosowania irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego kapecytabiny zaleca się zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 800 mg/m 2
z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawek w schemacie dawkowania leczenia skojarzonego w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.
IE/H/0742/001/IB/058 3 Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym Irinotecan Kabi należy kontynuować do czasu stwierdzenia obiektywnej progresji choroby lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W monoterapii: U pacjentów o stanie sprawności ≤2 początkową dawkę irynotekanu należy określić na podstawie stężeń bilirubiny we krwi (do trzykrotności górnej granicy normy - GGN). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50% klirens irynotekanu jest zmniejszony (patrz punkt 5.2), stąd ryzyko wystąpienia objawów hepatotoksyczności jest większe. Dlatego też w tej populacji należy co tydzień przeprowadzać monitorowanie morfologii krwi.
− U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest do 1,5 razy większe niż GGN, zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 350 mg/m 2
− U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest od 1,5 do 3 razy większe niż GGN, zalecana dawka produktu leczniczego Irinotecan Kabi wynosi 200 mg/m 2
− Pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość GGN, nie należy leczyć produktem leczniczym Irinotecan Kabi (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych produktem leczniczym Irinotecan Kabi w terapii skojarzonej.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Irinotecan Kabi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak w tej populacji dawkę należy dobierać ostrożnie ze względu na większą częstość pogorszenia funkcji biologicznych. Populacja ta wymaga intensywniejszej obserwacji (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności irynotekanu u dzieci. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności przed przygotowaniem lub zastosowaniem produktu leczniczego.
Informacje na temat rozcieńczania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.
4.3 Przeciwwskazania
− Przewlekłe zapalenie jelit i (lub) niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). − Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. − Karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). − Stężenie bilirubiny większe niż 3-krotna górna granica normy (patrz punkt 4.4). − Ciężka niewydolność szpiku kostnego. − Stan sprawności >2 wg klasyfikacji WHO. − Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca (patrz punkt 4.5). − Szczepionki żywe, atenuowane.
Informacje o dodatkowych przeciwwskazaniach dotyczących cetuksymabu lub bewacyzumabu, lub IE/H/0742/001/IB/058 4 kapecytabiny zamieszczono w drukach informacyjnych tych produktów leczniczych.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Stosowanie produktu leczniczego Irinotecan Kabi powinno być ograniczone do jednostek specjalizujących się w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.
Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych, Irinotecan Kabi w przypadkach opisanych poniżej należy przepisywać wyłącznie po analizie spodziewanych korzyści w odniesieniu do zagrożeń terapeutycznych: − u pacjentów, u których występuje czynnik ryzyka, szczególnie u tych o stanie sprawności 2 wg WHO; − w bardzo nielicznych przypadkach, gdy prawdopodobne jest, że pacjenci nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w przypadku działań niepożądanych (konieczność niezwłocznej i przedłużonej terapii przeciwbiegunkowej połączonej z przyjmowaniem dużych ilości płynów w momencie rozpoczęcia opóźnionej biegunki); u takich pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.
Podczas stosowania produktu leczniczego Irinotecan Kabi w monoterapii, zazwyczaj przepisuje się go zgodnie ze schematem dawkowania co 3 tygodnie. Niemniej u pacjentów, którzy mogą wymagać dokładniejszej obserwacji lub u których występuje duże ryzyko ciężkiej neutropenii, można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania co tydzień (patrz punkt 5).
Opóźniona biegunka Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po upływie więcej niż W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała w 5. dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu biegunki i bezzwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.
Zwiększone ryzyko biegunki występuje u pacjentów, u których wcześniej przeprowadzano radioterapię jamy brzusznej i (lub) miednicy, u pacjentów ze zwiększoną leukocytozą w badaniu początkowym, u pacjentów o stanie sprawności ≥ 2 oraz u kobiet. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza, jeśli u pacjenta jednocześnie występuje neutropenia.
Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową. Terapię przeciwbiegunkową przepisuje oddział, na którym podano irynotekan. Po wypisaniu ze szpitala, pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane produkty lecznicze tak, aby mogli rozpocząć leczenie biegunki bezpośrednio po jej wystąpieniu. Ponadto muszą poinformować lekarza lub oddział podający irynotekan o wystąpieniu biegunki.
Obecnie zalecaną terapią przeciwbiegunkową są duże dawki loperamidu (dawka początkowa 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Terapię należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca i nie należy jej modyfikować. W żadnym wypadku nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin z uwagi na niebezpieczeństwo wystąpienia porażennej niedrożności jelit, ani przez okres krótszy niż 12 godzin.
Poza terapią przeciwbiegunkową należy stosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania w przypadkach, gdy biegunka jest powiązana z ciężką neutropenią (liczba neutrofili <500 komórek/mm³).
Poza antybiotykoterapią w przedstawionych poniżej przypadkach zaleca się hospitalizację w celu leczenia biegunki: − biegunka powiązana z gorączką; IE/H/0742/001/IB/058 5 − ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawadniania); − biegunka trwająca dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu leczenia dużymi dawkami loperamidu.
Nie należy stosować loperamidu profilaktycznie nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach wystąpiła opóźniona biegunka. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych cyklach (patrz punkt 4.2).
Hematologia W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dl.
W trakcie leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi zaleca się cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia neutropenii oraz o znaczeniu gorączki. Gorączka neutropeniczna (temperatura >38°C oraz liczba neutrofili ≤1 000 komórek/mm³), powinna być bezzwłocznie leczona w szpitalu antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie.
U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki podczas kolejnego podania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest większe. U pacjentów z ciężką biegunką należy wykonać badanie morfologii krwi.
Zaburzenia czynności wątroby Testy czynnościowe wątroby należy przeprowadzać w ramach badań wstępnych oraz przed każdym cyklem.
U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż GGN należy, przeprowadzić cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz punkt 5.2), co zwiększa ryzyko toksyczności hematologicznej w tej populacji. Pacjentom ze stężeniem bilirubiny większym niż 3 razy GGN nie wolno podawać irynotekanu (patrz punkt 4.3).
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np. z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu.
Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² pc. lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.
Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 5.2).
IE/H/0742/001/IB/058 6 Nudności i wymioty Przed każdym podaniem produktu leczniczego Irinotecan Kabi zaleca się profilaktyczne leczenie przeciwwymiotnymi produktami leczniczymi. Często zgłaszano nudności i wymioty. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty połączone z opóźnioną biegunką, powinni jak najszybciej zostać poddani hospitalizacji w celu leczenia.
Ostry zespół cholinergiczny Jeśli wystąpi ostry zespół cholinergiczny (definiowany jako wczesna biegunka i inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak: potliwość, skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych (patrz punkt 4.8).
Takie objawy mogą pojawić się w trakcie infuzji irynotekanu lub wkrótce po jej zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po stosowaniu większych dawek irynotekanu.
U pacjentów z astmą należy zachować ostrożność. U pacjentów, u których wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny przy kolejnych dawkach produktu leczniczego Irinotecan Kabi.
Zaburzenia ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc, której objawami są nacieki w płucach występuje niezbyt często podczas terapii irynotekanem. Śródmiąższowa choroba płuc może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka prawdopodobnie związane z rozwojem śródmiąższowej choroby płuc to m.in. stosowanie toksycznych dla płuc produktów leczniczych, radioterapia oraz czynniki stymulujące kolonie. U pacjentów, u których występują takie czynniki ryzyka, należy przed terapią irynotekanem i w trakcie terapii ściśle monitorować objawy ze strony układu oddechowego.
Wynaczynienie Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia produktu leczniczego. Należy monitorować miejsce infuzji w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu leczniczego zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu.
Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na częstsze pogorszenie funkcji biologicznych, a szczególnie czynności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie ustalać dawkę produktu leczniczego Irinotecan Kabi (patrz punkt 4.2).
Przewlekłe zapalne choroby jelit i (lub) niedrożność jelit Pacjentów z niedrożnością jelit nie wolno leczyć produktem leczniczym Irinotecan Kabi przed wyleczeniem niedrożności jelit (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności nerek Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza.
Radioterapia U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). IE/H/0742/001/IB/058 7
Zaburzenia serca Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną (patrz punkt 4.8).
Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować oraz podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).
Zaburzenia naczyniowe Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka.
Inne Rzadko stwierdzano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolność krążeniowej u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami albo z posocznicą.
Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym/mężczyzn: Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.6).
Karmienie piersią Z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią zaleca się, aby nie karmić piersią podczas leczenia irynotekanem (patrz punkt 4.3 i 4.6).
Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, apalutamidu) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu (patrz punkt 4.5).
Ten produkt leczniczy zawiera 45 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia takich dzieci i nie powinny być u nich stosowane, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych.
Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Ziele dziurawca zwyczajnego: Zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 2
IE/H/0742/001/IB/058 8 stwierdzono zmniejszenie stężeń czynnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu o 42%. W związku z tym, nie należy stosować ziela dziurawca podczas terapii irynotekanem.
Żywe, atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): Ryzyko ogólnoustrojowej reakcji, zagrażającej życiu. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki inaktywowane (zabite); jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4)
Jednoczesne podawanie irynotekanu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmieniać metabolizm irynotekanu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4):
Silne induktory CYP3A4 i (lub) UGT1A1: (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina lub apalutamid): Ryzyko zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 i zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38 oraz do zmniejszenia działania farmakodynamicznego. Skutki stosowania przeciwdrgawkowych produktów leczniczych zostały odzwierciedlone w zmniejszeniu AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w zmniejszeniu ekspozycji na irynotekan i jego metabolity. Dodatkowo, podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną: ryzyko zaostrzenia drgawek wynikające ze zmniejszonego wchłaniania fenytoiny przez cytotoksyczne produkty lecznicze.
Silne inhibitory CYP3A4: (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna): Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC dla APC o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109%, w porównaniu do irynotekanu podawanego samodzielnie.
Inhibitory UGT1A1: (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): Ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarz powinien wziąć to pod uwagę, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne.
Inne inhibitory CYP3A4: (np. kryzotynib, idelalizyb): Ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu ze względu na zmniejszenie metabolizmu irynotekanu przez kryzotynib lub idelalizyb.
Ostrzeżenia dotyczące stosowania Antagoniści witaminy K: Zwiększone ryzyko krwotoku i zdarzeń zakrzepowych w chorobach nowotworowych. W przypadku stosowania antagonistów witaminy K, wymagana jest zwiększona częstotliwość monitorowania INR (znormalizowany czas protrombinowy, ang. International Normalised Ratio).
Należy rozważyć jednoczesne stosowanie
Środki zmniejszające odpowiedź układu immunologicznego: (np. cyklosporyna, takrolimus): silne działanie immunosupresyjne oraz ryzyko limfoproliferacji.
Blokery nerwowo-mięśniowe: Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem i produktami leczniczymi blokującymi układ nerwowo-mięśniowy. Ponieważ irynotekan działa hamująco na cholinesterazę, inne produkty lecznicze działające hamująco na cholinesterazę mogą przedłużać blokowanie układu nerwowo-mięśniowego po zastosowaniu suksametonium oraz może dojść do antagonistycznego działania niedepolaryzujących produktów leczniczych na blokadę nerwowo-mięśniową.
Inne połączenia
IE/H/0742/001/IB/058 9 5-fluorouracyl/kwas folinowy: Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.
Bewacyzumab: Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Jednak nie wyklucza to wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne.
Cetuksymab: Nie ma dowodów na wpływ cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie.
Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu): Działania niepożądane irynotekanu, na przykład mielosupresja, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antykoncepcja Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4).
Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, należy poinformować pacjentów posiadających partnerki w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki irynotekanu (patrz punkt 4.4).
Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania irynotekanu u kobiet w okresie ciąży. Irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania irynotekanu, produktu leczniczego Irinotecan Kabi nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia irynotekanem, dopóki nie zostanie wykluczona ciąża. Należy unikać zajścia w ciążę, jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje irynotekan.
Karmienie piersią Dostępne dane są ograniczone, ale sugerują, że irynotekan i jego metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Dlatego, karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi jest przeciwwskazane, w związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u karmionych niemowląt (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Płodność Brak danych dotyczących wpływu irynotekanu na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano niepożądany wpływ irynotekanu na płodność potomstwa (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Irinotecan Kabi należy rozważyć zasięgnięcie porady dotyczącej konserwacji gamet.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Irynotekan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Należy im także poradzić, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią takie objawy.
4.8 Działania niepożądane
Badania kliniczne Działania niepożądane zebrano z badań prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego IE/H/0742/001/IB/058 10 z przerzutami. Poniżej przedstawiono częstość ich występowania. Należy oczekiwać, że działania niepożądane związane ze stosowaniem irynotekanu w innych wskazaniach będą podobne do działań występujących u pacjentów z rakiem jelita grubego.
Najczęściej występujące działania niepożądane (≥1/10) ograniczające dawkę irynotekanu to opóźniona biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.
Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Neutropenia jest odwracalna i nie kumuluje się. Nadir występuje po 8 dniach (mediana), bez względu na to czy produkt leczniczy był stosowany w monoterapii czy w terapii skojarzonej.
Bardzo często obserwowano ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego.
Główne objawy to wczesna biegunka oraz różne inne objawy takie jak, ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie występujące w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po podaniu irynotekanu w infuzji. Objawy ustępowały po podaniu atropiny (patrz punkt 4.4).
MONOTERAPIA
Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 2
przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w monoterapii (350 mg/m 2
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Małopłytkowość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Bardzo często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenie skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błony śluzowej Bardzo często Gorączka Bardzo często Astenia Badania diagnostyczne
Często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często Zwiększona aktywność transaminaz (AlAT i AspAT) Często Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi IE/H/0742/001/IB/058 11 Często Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej
Opis wybranych działań niepożądanych (monoterapia)
Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 14% wystąpiła ciężka biegunka. Czas do wystąpienia (mediana) pierwszego luźnego stolca to 5. dzień po infuzji irynotekanu.
Nudności i wymioty były ciężkie u około 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi.
Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów.
Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm 3 ) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm 3 , w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła <500 komórek/mm 3 .
Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do dnia 22.
Gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 6,2% pacjentów w 1,7% cykli.
Infekcje wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% (1,1% cykli) pacjentów; w 2 przypadkach prowadziły do zgonu.
Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną <8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną <6,5 g/dl).
Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm 3 ) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli z 0,9% z liczbą płytek krwi ≤50 000 komórek/mm 3
Prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do dnia 22.
Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii.
Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.
Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii.
Badania diagnostyczne U odpowiednio 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia transaminaz, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby.
Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.
TERAPIA SKOJARZONA
Działania niepożądane wymienione w tym punkcie dotyczą irynotekanu. Brak dowodu, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem dodatkowo opisywane działania niepożądane były działaniami, których należało się spodziewać po cetuksymabie (takie jak trądzikowe zapalenie skóry, 88%). W związku z tym, w przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego cetuksymabu. IE/H/0742/001/IB/058 12 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii, obejmują: bardzo częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: zakrzepica i(lub) zator; częste, działania niepożądane wszystkich stopni ciężkości: nadwrażliwość, niedokrwienie i(lub) zawał mięśnia sercowego; częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: gorączka neutropeniczna. Pełne informacje dotyczące działań niepożądanych kapecytabiny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego kapecytabiny.
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem oprócz tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących kapecytabinę w monoterapii lub obserwowane z większą częstością w porównaniu do kapecytabiny w monoterapii, obejmują: częste, działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenia, zakrzepica i(lub) zator, nadciśnienie tętnicze oraz niedokrwienie i(lub) zawał mięśnia sercowego. Pełne informacje o działaniach niepożądanych kapecytabiny i bewacyzumabu można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych odpowiednio dla kapecytabiny i bewacyzumabu.
Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do bolusa irynotekan/5FU/FA było nadciśnienie stopnia 3. Dodatkowo obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii stopnia 3. lub 4. u pacjentów otrzymujących ten schemat chemioterapii, w porównaniu z samym skojarzeniem irynotekanu 5FU/FA w bolusie. Dodatkowe informacje dotyczące działań niepożądanych skojarzenia irynotekanu z bewacyzumabem można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu.
W badaniach prowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami irynotekan był podawany w skojarzeniu z 5-FU i FA. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały, że działania niepożądane z badań klinicznych występujące bardzo często to działania niepożądane stopnia 3. i 4. NCI, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu dotyczyły zaburzeń krwi i układu chłonnego, zaburzeń żołądka i jelit, oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej wg klasyfikacji MedDRA.
Następujące działania niepożądane, mające możliwy lub prawdopodobny związek z podaniem irynotekanu, pochodzą z badań grupy 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5-FU/FA, w schemacie co 2 tygodnie w zalecanej dawce 180 mg/m 2
Działania niepożądane zgłaszane po podaniu irynotekanu w terapii skojarzonej (180 mg/m 2
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Małopłytkowość Bardzo często Neutropenia Bardzo często Niedokrwistość Często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zespół cholinergiczny Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nudności Często Ból brzucha Często Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie (odwracalne) IE/H/0742/001/IB/058 13 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zapalenie błony śluzowej Bardzo często Astenia Często Gorączka Badania diagnostyczne
Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) Bardzo często Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Bardzo często Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej
Opis wybranych działań niepożądanych (terapia skojarzona)
Ciężka biegunka była obserwowana u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania z biegunką. Z możliwych do oceny cykli, w 3,9% wystąpiła ciężka biegunka. Zaobserwowano mniejszy odsetek wystąpienia ciężkich nudności i wymiotów (u odpowiednio 2,1% i 2,8% pacjentów).
Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.
Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm 3 ) u 9,8% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 67,3% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm 3 , w tym w 2,7% liczba neutrofili wynosiła poniżej 3 . W ciągu 7-8 dni następował całkowity powrót do stanu wyjściowego.
Gorączka neutropeniczna była zgłaszana u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli.
Infekcje wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli), w 1 przypadku nastąpił zgon.
Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną <8 g/dl).
Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm 3 ) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm 3 ).
Ostry zespół cholinergiczny Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.
Astenia miała ciężki przebieg u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Związek przyczynowo- skutkowy nie został ustalony.
Gorączka bez infekcji i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.
Badania diagnostyczne U odpowiednio 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie stężenia (stopnia 1. i 2.) AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stężenia stopnia 3. w surowicy obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1%. Nie obserwowano przypadków o 4. stopniu ciężkości. Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy zgłaszano bardzo rzadko. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hiponatremii związane z biegunką i wymiotami.
IE/H/0742/001/IB/058 14 INNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ZGŁASZANE W BADANIACH KLINICZNYCH, W KTÓRYCH IRYNOTEKAN BYŁ PODAWANY W SCHEMACIE TYGODNIOWYM
Następujące dodatkowe działania niepożądane związane z podawaniem produktu leczniczego zgłaszano w badaniach klinicznych irynotekanu: ból, posocznica, zaburzenia odbytu i odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie, bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi, zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy, wynaczynienie, zespół ostrego rozpadu guza, zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe) oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic obwodowych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć) (patrz punkt 4.4).
Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii
Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze − rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, jeden z przypadków został udokumentowany bakteriologicznie (Clostridium difficile) − posocznica − zakażenia grzybicze *
− zakażenia wirusowe †
Zaburzenia krwi i układu chłonnego − małopłytkowość z przeciwciałami skierowanymi przeciwko płytkom krwi Zaburzenia układu immunologicznego − nadwrażliwość − reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania − odwodnienie (z powodu biegunki i wymiotów) − hipowolemia Zaburzenia układu nerwowego − przemijające zaburzenia mowy, w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub w krótkim okresie po infuzji irynotekanu − parestezje − mimowolne skurcze mięśni Zaburzenia serca − nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji); − zapaść krążeniowa †*
Zabuczenia naczyń − niedociśnienie †*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia − śródmiąższowe choroby płuc przebiegające z naciekami płuc występują niezbyt często podczas terapii irynotekanem; zgłaszano wczesne objawy takie jak duszność (patrz punkt 4.4) − duszność (patrz punkt 4.4) − czkawka Zaburzenia żołądka i jelit − niedrożność jelit: zgłaszano również przypadki niedrożności jelit bez uprzedniego zapalenia jelita grubego − okrężnica olbrzymia − krwotok z przewodu pokarmowego − zapalenie okrężnicy; w niektórych przypadkach powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością jelit lub zakażeniem − zapalenie kątnicy IE/H/0742/001/IB/058 15 − niedokrwienne zapalenie okrężnicy − wrzodziejące zapalenie okrężnicy − zwiększona aktywność enzymów trzustki przebiegająca z objawami i bez objawów − perforacja jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych − stłuszczeniowe zapalenie wątroby − stłuszczenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej − reakcja skórna Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej − skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych − zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek u pacjentów z infekcją i (lub) u pacjentów z niedoborem płynów spowodowanym przez toksyny żołądkowo-jelitowe ‡
− niewydolność nerek ‡
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania − reakcja w miejscu infuzji Badania diagnostyczne − zwiększenie aktywności amylazy − zwiększenie aktywności lipazy − hipokaliemia − hiponatremia przeważnie w przebiegu biegunki i wymiotów − zwiększenie aktywności aminotransferaz (t.j. AspAT i AlAT), w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby były bardzo rzadko zgłaszane * np. zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, aspergiloza oskrzelowo-płucna, ogólnoustrojowa kandydoza. † np. półpasiec, grypa, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zapalenie okrężnicy wywołane wirusem cytomegalii. ‡
naczyniowej obserwowano u pacjentów, u których wystąpiło odwodnienie w wyniku biegunki i (lub) wymiotów lub posocznica.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy Zgłaszano przypadki przedawkowania w dawkach stanowiących maksymalnie dwukrotność zalecanej dawki terapeutycznej. Przedawkowania takie mogą być śmiertelne. Najbardziej istotnymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka.
Leczenie Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Irinotecan Kabi. Należy wprowadzić jak najszerszy zakres leczenia podtrzymującego, aby zapobiec odwodnieniu wskutek biegunki oraz aby wyleczyć IE/H/0742/001/IB/058 16 wszelkie powikłania zakaźne.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytostatyczne, inhibitory topoizomerazy I, kod ATC: L01CE02
Mechanizm działania
Dane doświadczalne
Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym, działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy I DNA. Jest metabolizowany przez karboksyesterazę w większości tkanek do SN-38. Stwierdzono, że SN-38 jest bardziej aktywny niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz że jest bardziej cytotoksyczny niż irynotekan w stosunku do różnych linii komórkowych guzów ludzkich i mysich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 indukuje zmiany w pojedynczej nici DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i odpowiadają za cytotoksyczność. Stwierdzono, że takie działanie cytotoksyczne zależy od czasu i jest specyficzne dla fazy S.
W warunkach in vitro nie stwierdzono, by irynotekan oraz SN-38 były w znaczącym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (odporności wielolekowej, MDR) oraz by wykazywały działanie cytotoksyczne w stosunku do linii komórkowych opornych na doksorubicynę i winblastynę.
Ponadto, irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe w warunkach in vivo na modelach guza mysiego (gruczolak przewodów trzustkowych P03, gruczolakorak sutka MA16/C, gruczolakoraki okrężnicy C38 i C51) oraz w stosunku do heteroprzeszczepów ludzkich (gruczolakorak okrężnicy Co-4, gruczolakorak sutka Mx-1, gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16). Irynotekan działa także na guzy z ekspresją glikoproteiny–P MDR (białaczki P388 oporne na winkrystyną i doksorubicynę).
Poza działaniem przeciwnowotworowym najbardziej istotnym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinesterazy.
Dane kliniczne
W leczeniu skojarzonym w ramach terapii pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami
W leczeniu skojarzonym z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem U 385 wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami przeprowadzono badanie III fazy. Pacjenci leczeni byli w schemacie z podawaniem produktu leczniczego co 2 tygodnie lub co tydzień (patrz punkt 4.2). W przypadku schematu podawania co 2 tygodnie w dniu 1. podawano irynotekan w dawce 180 mg/m 2
podawano kwas folinowy (w dawce 200 mg/m 2
5-fluorouracyl (w dawce 400 mg/m 2
2
w infuzji dożylnej trwającej 22 godziny). W dniu 2. kwas folinowy i 5-fluorouracyl podawano w takich samych dawkach i wg tego samego schematu dawkowania. W przypadku schematu podawania co tydzień po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m 2
folinowego (w dawce 500 mg/m 2
5-fluorouracylu (w dawce 2300 mg/m 2
W badaniu leczenia skojarzonego przy 2 schematach opisanych powyżej, skuteczność irynotekanu oceniono u 198 pacjentów poddanych terapii. IE/H/0742/001/IB/058 17
Oba schematy (n = 198) Schemat z podawaniem co tydzień (n=50) Schemat z podawaniem co Irynotekan +5FU/FA 5FU/FA Irynotekan +5FU/FA 5FU/FA Irynotecan +5FU/FA 5FU/FA Wskaźnik odpowiedzi (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* Poziom istotności p p<0,001 p=0,045 p=0,005 Mediana czasu do progresji (miesiące) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 Poziom istotności p p<0,001 NS p=0,001 Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 Poziom istotności p NS p=0,043 NS Mediana czasu trwania odpowiedzi i stabilizacji (miesiące) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 Poziom istotności p p<0,001 NS p=0,003 Mediana czasu do niepowodzenia terapii (miesiące) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 Poziom istotności p p=0,0014 NS p<0,001 Mediana przeżycia (miesiące) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 Poziom istotności p p=0,028 NS p=0,041 5FU: 5-fluorouracyl FA: kwas folinowy NS: wynik nieistotny statystycznie *: według analizy populacji zgodnej z protokołem badań
W schemacie z podawaniem cotygodniowym ciężka biegunka wystąpiła u 44,4% pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA oraz u 25,6% pacjentów leczonych tylko 5FU/FA. Ciężka neutropenia (liczba <500 komórek/mm³) wystąpiła u 5,8% pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA oraz u 2,4% pacjentów, którym podawano jedynie 5FU/FA.
Ponadto mediana czasu do ostatecznego pogorszenia stanu sprawności była znacząco wyższa w grupie terapii skojarzonej z irynotekanem, niż w grupie pacjentów otrzymujących tylko 5FU/FA (p=0,046).
Jakość życia w badaniu klinicznym III fazy oceniono za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do ostatecznego pogorszenia występował konsekwentnie później w grupach otrzymujących irynotekan. Ewolucja ogólnego stan zdrowia i (lub) jakości życia (ang. Global Health Status/ Quality of life) była nieznacznie korzystniejsza w grupie leczenia skojarzonego z irynotekanem, chociaż wynik nie był istotnie statystyczny. Oznacza to, że skuteczność irynotekanu w leczeniu skojarzonym można osiągnąć bez pogorszenia jakości życia.
W leczeniu skojarzonym z bewacyzumabem W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą oceniano bewacyzumab w skojarzeniu z irynotekanem, 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5FU/ FA) jako terapię pierwszego rzutu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (badanie AVF2107g). Dodanie bewacyzumabu do skojarzenia irynotekanu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5FU/ FA) powodowało statystycznie znaczący wzrost wskaźnika całkowitego przeżycia. Korzyść kliniczna, wyrażona jako przeżycie całkowite, widoczna była we wszystkich wstępnie określonych podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach określanych według wieku, płci, stanu sprawności, lokalizacji guza pierwotnego, liczby zajętych narządów oraz czasu trwania choroby IE/H/0742/001/IB/058 18 przerzutowej. Odpowiednie informacje zamieszczono także w Charakterystyce Produktu Leczniczego bewacyzumabu. Wyniki badania skuteczności uzyskane w badaniu AVF2107g podsumowano w poniższej tabeli.
Grupa 1 Irynotekan/5FU/FA+/Plecebo Grupa 2 Irynotekan/5FU/FA+/Avastin a
Liczba pacjentów 411 402 Całkowite przeżycie Mediana czasu (miesiące) 15,6 20,3 95% przedział ufności 14,29-16,99 18,46-24,18 Współczynnik ryzyka b
Poziom istotności p 0,00004 Przeżycie bez progresji choroby
Mediana czasu (miesiące) 6,2 10,6 Współczynnik ryzyka b
Poziom istotności p <0,0001 Całkowity odsetek odpowiedzi Odsetek (%) 34,8 44,8 95% przedział ufności (CI) 30,2-39,6 39,9-49,8 Poziom istotności p 0,0036 Czas trwania odpowiedzi Mediana czasu (miesiące) 7,1 10,4 a 5
mg/kg mc. co 2 tygodnie b w stosunku do grupy kontrolnej.
W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem EMR 62 202-013: w tym badaniu randomizowanym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, u których wcześniej nie leczono choroby przerzutowej, cetuksymab i irynotekan wraz z podawanym w infuzji 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5FU/ FA) (599 pacjentów) porównano z podaniem samej chemioterapii (599 pacjentów). Odsetek pacjentów z guzami z genem KRAS typu dzikiego w populacji pacjentów, w której można było ocenić status KRAS, wynosił 64%.
Wyniki badania skuteczności uzyskane w tym badaniu podsumowano w poniższej tabeli:
Populacja z genem KRAS - typu dzikiego Zmienna/ parametr statystyczny Cetuksymab z FOLFIRI (N = 599) FOLFIRI (N = 599) Cetuksymab z FOLFIRI (N = 172) FOLFIRI (N = 176) ORR % przedział ufności (95% CI) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) Poziom istotności p 0,0038 0,0025 PFS Współczynnik ryzyka ( 95% CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) Poziom istotności p 0,0479 0,0167 CI = przedział ufności. FOLFIR= irynotekan z podawanym w infuzji 5-fluorouracylem/ kwasem folinowym (5FU/ FA) ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (pacjenci z całkowitą odpowiedzią lub częściową odpowiedzią) PFS = przeżycie bez progresji choroby IE/H/0742/001/IB/058 19
W leczeniu skojarzonym z kapecytabiną Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m 2
grubego z przerzutami. Ośmióset dzwudziestu (820) pacjentów randomizowano do grup otrzymujących leczenie sekwencyjne (n=410) lub leczenie skojarzone (n=410). Leczenie sekwencyjne składało się z leczenia pierwszego rzutu kapecytabiną (1250 mg/m 2
2
kapecytabiną (1000 mg/m 2
( 130 mg/m 2
(1000 mg/m 2
2
1.) (schemat XELIRI) oraz leczenia drugiego rzutu kapecytabiną (1000 mg/m pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m pc. dnia 1.). Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach 3-tygodniowych. W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat) wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1-6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0-8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002).
Dane z analizy okresowej wieloośrodkowego, kontrolowanego badania klinicznego II fazy (AIO KRK 0604) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m 2
rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. Stu piętnastu (115) pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem: kapecytabina (800 mg/m 2
przerwy), irynotekan (200 mg/m 2
bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowej infuzji dnia 1. co 3 tygodnie); łącznie 118 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem: kapecytabina (1000 mg/m 2
7-dniowy okres przerwy), oksaliplatyna (130 mg/m 2
i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowej infuzji dnia 1. co 3 tygodnie). Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat) wynosił 80% (XELIRI plus bewacyzumab) w porównaniu z 74% (XELOX plus bewacyzumab). Całkowity odsetek odpowiedzi (całkowita odpowiedź i częściowa odpowiedź) wynosił 45% (XELOX plus bewacyzumab) w porównaniu z 47% (XELIRI plus bewacyzumab).
W monoterapii w ramach terapii drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Badania kliniczne II/III fazy przeprowadzono u ponad 980 pacjentów chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, leczonych w schemacie dawkowania co 3 tygodnie, u których wcześniejsze leczenie 5-fluorouracylu (5-FU) zakończyło się niepowodzeniem. Skuteczność irynotekanu oceniono u 765 pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia badania udokumentowano postęp choroby przy stosowaniu 5-FU.
Irynotekan w stosunku do leczenia wspomagającego Irynotekan w stosunku do 5 FU Irynotekan n=183 Leczenie wspomagające n=90 Poziom istotności p Irynotekan n=127 n=129 Poziom istotności p Przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach (%) Nie dotyczy Nie dotyczy 33,5* 26,7 p = 0,03 Przeżycie po 12 miesiącach (%) 36,2* 13,8 p = 0,0001 44,8* 32,4 p = 0,0351 IE/H/0742/001/IB/058 20 Mediana przeżycia (miesiące) 9,2* 6,5 p = 0,0001 10,8* 8,5 p = 0,0351 *: różnica statystycznie znamienna
W badaniu II fazy z udziałem 455 pacjentów przy schemacie dawkowania co 3-tygodnie, przeżycie bez progresji choroby w 6. miesiącu wynosiło 30%, a mediana czasu przeżycia wyniosła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 18 tygodni.
Ponadto przeprowadzono badanie nieporównawcze II fazy u 304 pacjentów leczonych raz w tygodniu dawkami 125 mg/m 2
następował okres 2 tygodni przerwy. W badaniach tych mediana czasu do progresji choroby wyniosła stwierdzono w badaniu porównującym u 193 pacjentów schemat z dawkowaniem raz w tygodniu przy dawce początkowej 125 mg/m 2
wystąpienia pierwszego płynnego stolca wyniosła 11 dni.
W leczeniu skojarzonym z cetuksymabem po niepowodzeniu terapii cytotoksycznej zawierającej irynotekan Skuteczność skojarzenia cetuksymabu z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Leczeniem skojarzonym objęto ogółem 356 pacjentów chorych na raka jelita grubego i odbytu z przerzutami z ekspresją EGFR (receptora naskórkowego czynnika wzrostu), u których ostatnio nie powiodła się terapia cytotoksyczna zawierająca irynotekan, a których minimalny stan sprawności w skali Karnofsky’ego wyniósł 60 (u większości stan sprawności w skali Karnofsky’ego wyniósł ≥ 80).
EMR 62 202-007: W tym badaniu randomizowanym porównano leczenie skojarzone cetuksymabem i irynotekanem (218 pacjentów) z cetuksymabem w monoterapii (111 pacjentów).
IMCL CP02-9923: W tym badaniu otwartym prowadzonym na jednej grupie terapeutycznej badano leczenie skojarzone u 138 pacjentów.
Dane dotyczące skuteczności uzyskanej w obu tych badaniach podsumowano w poniższej tabeli:
Badanie n ORR DCR PFS (miesiące) OS (miesiące)
Cetuksymab + irynotekan EMR IMCLCP Cetuksymab EMR CI = przedział ufności DCR = wskaźnik kontroli choroby (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową oraz pacjenci o stabilnej chorobie przez co najmniej 6 tygodni) ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową) OS = całkowity czas przeżycia PFS = przeżycie bez progresji choroby
Skuteczność skojarzenia cetuksymabu z irynotekanem była większa niż skuteczność cetuksymabu w monoterapii pod względem wskaźnika obiektywnej odpowiedzi (ORR), wskaźnika kontroli choroby (DCR) i przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na przeżycie całkowite (współczynnik ryzyka 0,91, p=0,48).
IE/H/0742/001/IB/058 21
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Pod koniec infuzji, po zastosowaniu zalecanej dawki 350 mg/m2 pc., średnie stężenie irynotekanu oraz SN-38 w osoczu wyniosło odpowiednio 7,7 μg/ml i 56 ng/ml, a średnie pole pod krzywą (AUC) wyniosło odpowiednio 34 μg godz./ml i 451 ng godz./ml. Dla SN-38 na ogół obserwuje się duże międzyosobnicze zróżnicowanie parametrów farmakokinetycznych.
Dystrybucja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut w dawce od 100 do 750 mg/m 2
w stanie równowagi dynamicznej (V ss ) wyniosła 157 l/m 2
W warunkach in vitro, wiązanie irynotekanu z białkami osocza wyniosło około 65%, a wiązanie z SN-38 95%.
Biotransformacja Na podstawie bilansu masy oraz badań metabolizmu z wykorzystaniem produktu leczniczego znakowanego 14 C wykazano, że ponad 50% dożylnie podanej dawki irynotekanu jest wydalane w postaci niezmienionego produktu leczniczego, z czego 33% wydalane jest z kałem (głównie z żółcią), a 22% w moczu.
Każdy z następujących dwóch szlaków metabolicznych odpowiada za co najmniej 12% dawki:
Hydroliza za pomocą karboksyloesterazy do metabolitu czynnego SN-38; SN-38 jest głównie
podanej dawki irynotekanu). Następnie glukuronid SN-38 jest prawdopodobnie hydrolizowany w jelitach.
Utlenianie zależne od enzymów cytochromu P450 3A powodujące otwarcie zewnętrznego
W osoczu występuje głównie niezmieniona postać irynotekanu, a następnie APC, glukuronid SN-38 oraz SN-38. Jedynie SN-38 wykazuje znaczące działanie cytotoksyczne.
Eliminacja W badaniu I fazy z udziałem 60 pacjentów poddanych schematowi dawkowania złożonemu z infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawce od 100 do 750 mg/m 2
dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji. Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 2
trójfazowego wyniósł 12 minut, w drugiej fazie – 2,5 godziny, a w fazie końcowej okres półtrwania wyniósł 14,2 godziny. SN-38 wykazywał dwufazowy profil eliminacji przy średnim okresie półtrwania w końcowej fazie wydalania na poziomie 13,8 godzin. Klirens irynotekanu jest obniżony o około 40% u pacjentów ze stężeniem bilirubiny od 1,5 do 3 razy większym od górnej granicy normy. U pacjentów tych dawka 200 mg/m 2
uzyskanie ekspozycji osocza na produkt leczniczy porównywalnej do ekspozycji stwierdzanej po dawce 350 mg/m 2
Liniowość/nieliniowość U 148 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, leczonych różnymi schematami i w różnych dawkach, przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki irynotekanu w ramach badań II fazy. Parametry farmakokinetyczne oszacowane dla modelu trójkompartmentowego były podobne do parametrów stwierdzanych w badaniach I fazy. We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) oraz SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podawanej dawki CPT-11; farmakokinetyka CPT-11 i SN-38 nie zależy od liczby wcześniejszych cykli ani od schematu podawania produktu leczniczego. IE/H/0742/001/IB/058 22
Dane farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nasilenie głównych działań toksycznych stwierdzanych po podaniu irynotekanu (np. leukoneutropenii i biegunki) jest powiązane z ekspozycją (AUC - pole pod krzywą) na macierzysty irynotekan i jego metabolit SN-38. Stwierdzono znaczące korelacje między nasileniem toksyczności hematologicznej (zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofilów w nadirze) oraz biegunki, a wartościami pola pod krzywą zarówno dla irynotekanu, jak i dla metabolitu SN-38 w monoterapii.
Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1 UDP-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w dezaktywacji metabolicznej aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 wykazuje duży polimorfizm, co prowadzi do dużej zmienności międzyosobniczej w zakresie zdolności metabolicznych. Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Warianty te oraz inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. zespół Gilberta czy Criglera-Najjara) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu.
Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka po podaniu irynotekanu, w wyniku akumulacji SN-38. Według danych z kilku metaanaliz, ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce >180 mg/m 2
4.4).
W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Homozygota allelu UGT1A1*28 występuje z częstością 8-20% w populacji Europy, Afryki, Bliskiego Wschodu i latynoskiej. Wariant *6 jest prawie nieobecny w tych populacjach. W populacji Azji Wschodniej częstość występowania *28/*28 wynosi około 1-4%, 3-8% w przypadku*6/*28 i 2-6% w przypadku *6/*6. W populacji Azji Środkowej i Południowej częstość występowania *28/*28 wynosi około 17%, 4% w przypadku *6/*28 i 0,2% w przypadku *6/*6.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W warunkach in vitro w badaniu aberracji chromosomalnych na komórkach CHO oraz w warunkach in vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano mutagenne działanie irynotekanu oraz SN-38.
Jednakże w teście Amesa wykazano brak jakiegokolwiek potencjału mutagennego.
U szczurów leczonych raz w tygodniu przez 13 tygodni przy maksymalnej dawce 150 mg/m 2
(stanowiącej mniej niż połowę zalecanej dawki dla ludzi) w ciągu 91 tygodni po zakończeniu terapii, nie zgłoszono żadnych guzów związanych z leczeniem.
Badania toksyczności irynotekanu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym przeprowadzono u myszy, szczurów i psów. Główne działania toksyczne obserwowano w układach krwiotwórczym i chłonnym. U psów zgłaszano opóźnioną biegunkę powiązaną z zanikiem i nekrozą ogniskową błony śluzowej jelit. U psów obserwowano również łysienie.
Nasilenie tych działań zależało od dawki. Działania te były odwracalne.
Rozmnażanie Irynotekan wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików w dawkach mniejszych od dawki leczniczej u ludzi. U szczurów potomstwo rodziców otrzymujących irynotekan z zaburzeniami zewnętrznymi wykazywało zmniejszoną płodność. Objawu tego nie obserwowano u morfologicznie prawidłowego potomstwa. U ciężarnych samic szczura stwierdzono zmniejszenie masy łożyska, a u potomstwa - zmniejszenie żywotności płodów i zwiększenie częstości występowania zaburzeń zachowania.
IE/H/0742/001/IB/058 23
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
sorbitol (E420) kwas mlekowy woda do wstrzykiwań sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nieznane.
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3 Okres ważności
Okres ważności nieotwartych fiolek wynosi 2 lata.
Po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego w trakcie stosowania przez
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast wykorzystany, wówczas za czas i warunki przechowywania produktu leczniczego przed jego zastosowaniem odpowiada użytkownik. Produktu leczniczego nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że został rozcieńczony w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu patrz punkt 6.3.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Irinotecan Kabi, 40 mg/2 ml i 100 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 6 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy 20 mm, uszczelnione zrywaną nakładką aluminiową o średnicy 20 mm.
Irinotecan Kabi, 300 mg/15 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 20 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy
Irinotecan Kabi, 500 mg/25 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: fiolki cylindryczne z oranżowego szkła typu I o pojemności 30 ml, zamknięte szarym korkiem elastomerowym o średnicy
Irinotecan Kabi, 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest dostępny w wielkościach 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml i 500 mg/25 ml, w opakowaniu po jednej fiolce.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
IE/H/0742/001/IB/058 24
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaPrzygotowanie produktu leczniczego do stosowania
Wyłącznie do jednorazowego użytku. Podobnie jak w przypadku innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych, podczas przygotowywania produktu leczniczego Irinotecan Kabi należy zachować ostrożność. Wymagane jest stosowanie okularów ochronnych, maski ochronnej oraz rękawiczek. Rozcieńczenie powinno być przeprowadzane w warunkach aseptycznych przez wykwalifikowany personel w ściśle wyznaczonym w tym celu miejscu. Należy podjąć środki ostrożności w celu uniknięcia kontaktu roztworu ze skórą lub błonami śluzowymi.
W przypadku kontaktu roztworu lub roztworu do infuzji chlorowodorku irynotekanu ze skórą, obszar ten należy natychmiast dokładnie umyć dużą ilością wody z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu lub roztworu do infuzji irynotekanu z błonami śluzowymi, należy je natychmiast przemyć wodą.
Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej
Podobnie jak inne produkty lecznicze do wstrzykiwań, ROZTWÓR IRYNOTEKANU MUSI BYĆ PRZYGOTOWANY Z ZACHOWANIEM ZASAD ASEPTYKI (patrz punkt 6.3).
Instrukcja rozcieńczenia produktu leczniczego
Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony do infuzji dożylnej jedynie po rozcieńczeniu przed podaniem za pomocą zalecanych rozcieńczalników, albo 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji albo 5% roztworem glukozy do infuzji. Należy pobrać aseptycznie wymaganą ilość produktu leczniczego Irinotecan Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z fiolki za pomocą skalibrowanej strzykawki i wstrzyknąć do worka infuzyjnego lub butelki do infuzji o pojemności 250 ml. Płyn infuzyjny należy następnie dokładnie wymieszać, obracając worek lub butelkę rękoma.
Przygotowany roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego koloru, bez widocznych cząstek stałych.
Jeśli w fiolkach lub po rozcieńczeniu stwierdzi się jakikolwiek osad, produkt leczniczy należy wyrzucić zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
Instrukcje zabezpieczenia przy przygotowywaniu roztworu irynotekanu do infuzji
1. Należy używać komory ochronnej oraz nosić rękawice ochronne jak i fartuch ochronny. Jeśli
komora ochronna nie jest dostępna, należy używać maski ochronnej oraz okularów ochronnych.2. Otwarte pojemniki, takie jak fiolki do infuzji oraz butelki infuzyjne oraz zużyte kaniule,
strzykawki, cewniki, rurki oraz pozostałości cytostatycznych produktów leczniczych powinny być uznawane za odpady niebezpieczne i należy je usuwać zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z ODPADAMI NIEBEZPIECZNYMI.3. W przypadku rozlania postępować zgodnie z następującą instrukcją:
należy ubrać odzież ochronną; należy zebrać stłuczone szkło i umieścić w pojemniku na ODPADY NIEBEZPIECZNE; należy odpowiednio spłukać skażone powierzchnie obfitą ilością zimnej wody; następnie należy dokładnie wytrzeć spłukane powierzchnie, materiały użyte do wycierania usunąć jako ODPADY NIEBEZPIECZNE.4. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Irinotecan Kabi ze skórą, obszar skóry należy
spłukać dużą ilością bieżącej wody, a następnie umyć mydłem i wodą. W przypadku kontaktu IE/H/0742/001/IB/058 25 z błonami śluzowymi przemyć dokładnie wodą obszar kontaktu. W razie uczucia dyskomfortu skontaktować się z lekarzem.5. W przypadku kontaktu produktu leczniczego Irinotecan Kabi z oczami, dokładnie przemyć oczy
dużą ilością wody. Niezwłocznie skontaktować się z lekarzem okulistą.Usuwanie
Wszystkie materiały stosowane do przygotowania, podania lub w inny sposób wchodzące w kontakt z irynotekanem, powinny być usuwane zgodnie ze standardowymi procedurami postępowania dotyczącymi usuwania odpadów po lekach cytotoksycznych.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUFresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 15869
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.08.2009 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18.04.2016 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO11.04.2024 r.