Atractin
Atorvastatinum
Tabletki powlekane 40 mg | Atorvastatinum calcicum 41.44 mg
Balkanpharma Bausch Health Poland Sp. z o.o., Bułgaria Polska
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Atractin (Atorvastatinum)
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. − Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. − Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. − Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Atractin i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Atractin
3. Jak przyjmować lek Atractin
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Atractin
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Atractin i w jakim celu się go stosuje
Lek Atractin należy do grupy leków znanych jako statyny, które są lekami kontrolującymi poziom lipidów (tłuszczów) we krwi.
Lek Atractin jest stosowany w celu obniżenia poziomu lipidów – cholesterolu i trójglicerydów – we krwi, gdy sama dieta niskotłuszczowa i zmiana trybu życia okazała się nieskuteczna. U osób, u których ryzyko rozwoju chorób serca jest zwiększone, lek Atractin może być również stosowany w celu zmniejszenia tego ryzyka nawet wówczas, gdy poziom cholesterolu jest prawidłowy. W czasie leczenia należy przestrzegać standardowej diety sprzyjającej obniżeniu poziomu cholesterolu.
2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Atractin
Kiedy nie przyjmować leku Atractin: • jeśli pacjent ma uczulenie na atorwastatynę lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjent cierpi obecnie lub kiedykolwiek w przeszłości cierpiał na chorobę, która ma wpływ na wątrobę; • jeśli z niewyjaśnionych przyczyn wyniki badań oceniających czynność wątroby były nieprawidłowe; • jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym i nie stosuje skutecznych metod zapobiegania ciąży; • jeśli kobieta jest w ciąży lub planuje ciążę w najbliższym czasie; • jeśli kobieta karmi piersią; • jeśli pacjent jednocześnie stosuje glekaprewir z pibrentaswirem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Atractin należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki: • jeśli u pacjenta występuje ciężka niewydolność oddechowa; • jeśli pacjent przyjmuje lub przyjmował w ciągu ostatnich 7 dni kwas fusydowy (lek stosowany w leczeniu zakażeń bakteryjnych) doustnie lub we wstrzyknięciu. Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego z lekiem Atractin może prowadzić do poważnych problemów z mięśniami (rabdomiolizy); • jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił udar mózgu z krwawieniem do mózgu albo gdy po przebytych udarach w mózgu powstały niewielkie kieszonki wypełnione płynem; • gdy u pacjenta występują problemy z nerkami; • gdy u pacjenta rozpoznano niedoczynność tarczycy; • jeśli u pacjenta występują nawracające lub niewyjaśnione bóle albo skurcze mięśni, gdy u pacjenta lub w jego rodzinie występowały schorzenia mięśni; • jeśli w przeszłości podczas leczenia innymi lekami obniżającymi poziom lipidów (np. innymi statynami lub fibratami) u pacjenta występowały problemy z mięśniami; • jeśli pacjent regularnie spożywa duże ilości alkoholu; • jeśli u pacjenta w przeszłości stwierdzono chorobę wątroby; • u osób powyżej 70 lat.
Jeżeli którekolwiek z powyższych stwierdzeń odnosi się do pacjenta, lekarz będzie musiał wykonać badania krwi przed, a być może także w trakcie kuracji lekiem Atractin, żeby ocenić ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z mięśniami. Wiadomo, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z mięśniami, na przykład rabdomiolizy, zwiększa się gdy pewne leki przyjmowane są w tym samym czasie (patrz punkt 2 „Inne leki i Atractin”).
Należy powiadomić lekarza lub farmaceutę także wtedy, gdy osłabienie mięśni utrzymuje się. W celu rozpoznania i leczenia tej dolegliwości konieczne może być wykonanie dodatkowych badań i przyjmowanie dodatkowych leków.
Osoby chore na cukrzycę lub te, u których istnieje ryzyko rozwoju cukrzycy, będą pod ścisłą kontrolą lekarską podczas stosowania tego leku. Osoby, u których stwierdza się wysokie stężenie cukru i tłuszczów we krwi, nadwagę oraz wysokie ciśnienie krwi, mogą być zagrożone ryzykiem rozwoju cukrzycy.
Lek Atractin a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Niektóre leki mogą zmienić działanie leku Atractin albo lek Atractin może zmienić ich działanie. Tego rodzaju interakcje mogą zmniejszyć skuteczność jednego lub obydwu leków. Ewentualnie mogą spowodować zwiększenie ryzyka wystąpienia lub nasilenia działań niepożądanych, w tym także istotnego uszkodzenia tkanki mięśniowej znanego jako rabdomioliza, które opisano w punkcie 4: - Leki zmieniające sposób działania układu immunologicznego, np. cyklosporyna; - Pewne antybiotyki albo leki przeciwgrzybicze, np. erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, pozakonazol, ryfampicina, kwas fusydowy; - Inne leki kontrolujące poziom lipidów, np. gemfibrozyl, inne fibraty, kolestypol; - Niektóre leki blokujące kanał wapniowy stosowane z powodu dławicy piersiowej lub wysokiego ciśnienia krwi, np. amlodypina, diltiazem; leki wyrównujące rytm serca, np. digoksyna, werapamil, amiodaron; - Letermowir, lek stosowany w celu zapobiegania chorobie powodowanej przez wirus cytomegalii; - Leki stosowane w zakażeniu HIV, np. rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir w skojarzeniu z rytonawirem itd.; - Niektóre leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, np. telaprewir, boceprewir oraz lek złożony zawierający elbaswir z grazoprewirem;
- Inne leki, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z lekiem Atractin, w tym ezetymib (obniżający poziom cholesterolu), warfaryna (zmniejszająca krzepnięcie krwi), doustne środki antykoncepcyjne, styrypentol (lek przeciwdrgawkowy stosowany w padaczce), cymetydyna (stosowana w zgadze i wrzodzie trawiennym), fenazon (lek przeciwbólowy), kolchicyna (lek stosowany w leczeniu dny moczanowej) oraz leki zobojętniające (leki stosowane w niestrawności zawierające glin lub magnez); - Leki dostępne bez recepty: preparaty zawierające ziele dziurawca. - Jeśli w leczeniu zakażenia bakteryjnego pacjent musi stosować kwas fusydowy w postaci doustnej, należy tymczasowo wstrzymać stosowanie leku Atractin. Lekarz poinformuje pacjenta, kiedy można bezpiecznie ponownie rozpocząć leczenie lekiem Atractin. Przyjmowanie leku Atractin w połączeniu z kwasem fusydowym może w rzadkich przypadkach prowadzić do osłabienia, tkliwości lub bólu mięśni (rabdomiolizy). Więcej informacji na temat rabdomiolizy znajduje się w punkcie 4.
Atractin z jedzeniem, piciem i alkoholem Zalecenia dotyczące sposobu przyjmowania leku Atractin podano w punkcie 3. Proszę zwrócić uwagę na następujące kwestie:
Sok grejpfrutowy Nie należy spożywać więcej niż jedną lub dwie niewielkie szklanki soku grejpfrutowego dziennie, ponieważ sok grejpfrutowy w dużych ilościach może zmienić działanie leku Atractin.
Alkohol Należy unikać spożywania zbyt dużych ilości alkoholu w czasie przyjmowania tego leku. Szczegółowe informacje podano w punkcie 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.
Ciąża i karmienie piersią Kobiety w ciąży lub planujące ciążę w najbliższym czasie nie powinny przyjmować leku Atractin. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny przyjmować leku Atractin, jeśli nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży. Kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować leku Atractin. Nie dowiedziono bezpieczeństwa stosowania leku Atractin w czasie ciąży i karmienia piersią. Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Zazwyczaj ten lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie należy jednak prowadzić pojazdów, jeśli pacjent odczuwa wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów. Jeśli lek wpływa na zdolność pacjenta do posługiwania się narzędziami i obsługiwania maszyn, pacjent nie powinien ich używać.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak przyjmować lek Atractin
Przed rozpoczęciem leczenia lekarz ustali dla pacjenta dietę niskocholesterolową, której należy przestrzegać także w trakcie kuracji lekiem Atractin.
Zazwyczaj początkowa dawka leku Atractin to 10 mg raz na dobę u dorosłych i dzieci od 10 lat. Dawkę tę lekarz może w razie potrzeby zwiększyć do wielkości odpowiedniej dla danego pacjenta. Lekarz będzie dostosowywał dawkę co 4 tygodnie lub rzadziej. Maksymalna dawka leku Atractin wynosi 80 mg raz na dobę.
Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Lek można przyjmować o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub niezależnie od jedzenia. Należy jednak starać się przyjmować tabletki codziennie o tej samej porze.
Ten lek należy zawsze przyjmować według wskazań lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Czas leczenia określa lekarz prowadzący.
W przypadku wrażenia, że działanie leku Atractin jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza.
Przyjęcie większej dawki leku Atractin niż zalecana W przypadku nieumyślnego zażycia zbyt dużej ilości tabletek leku Atractin (dawki większej niż zazwyczaj przyjmowana dawka dobowa) należy zwrócić się do lekarza lub udać po poradę do najbliższego szpitala.
Pominięcie dawki leku Atractin W przypadku pominięcia dawki leku należy po prostu przyjąć następną planową dawkę w wyznaczonym terminie. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie przyjmowania leku Atractin W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku lub w przypadku zamiaru przerwania leczenia należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jeśli wystąpią którekolwiek z wymienionych niżej ciężkich działań niepożądanych lub objawów, należy przerwać przyjmowanie tabletek i niezwłocznie powiadomić lekarza lub zgłosić się do oddziału pomocy doraźnej najbliższego szpitala.
Rzadko: występują u nie więcej niż u 1 na 1000 osób:
- ciężkie reakcje alergiczne z obrzękiem twarzy, języka i gardła, który może spowodować poważne problemy z oddychaniem;
- poważne schorzenia przebiegające z obrzękiem i złuszczaniem się skóry, powstawaniem pęcherzy na skórze, w jamie ustnej, oczach, okolicy narządów płciowych oraz z towarzyszącą gorączką. Wysypka na skórze z różowo-czerwonymi wykwitami, zwłaszcza na wewnętrznej stronie dłoni i podeszwach stóp, z których mogą utworzyć się pęcherze;
- osłabienie mięśni, tkliwość, ból lub pęknięcie mięśni lub czerwono-brązowe przebarwienie moczu zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub wysoka gorączka, mogą być spowodowane rozpadem tkanki mięśniowej (rabdomiolizą). Rozpad mięśni prążkowanych nie zawsze ustępuje, nawet jeśli pacjent zaprzestanie stosowania atorwastatyny, może on również zagrażać życiu i powodować problemy z nerkami.
Bardzo rzadko: występują u nie więcej niż u 1 na 10 000 osób:
- pojawienie się nieoczekiwanych lub nietypowych krwawień albo siniaków może wskazywać na dolegliwości wątrobowe. Należy możliwie najszybciej zgłosić się do lekarza. - zespół toczniopodobny (obejmujący wysypkę, zburzenia stawów i wpływ na krwinki).
Inne możliwe działania niepożądane leku Atractin:
Częste: (występują u nie więcej niż u 1 na 10 osób) - stan zapalny jamy nosowej, ból gardła, krwawienie z nosa - reakcje alergiczne
- podwyższenie poziomu cukru we krwi (osoby chore na cukrzycę powinny nadal skrupulatnie kontrolować stężenie glukozy we krwi), wzrost aktywności kinazy kreatynowej we krwi - ból głowy - nudności, zaparcie, wiatry, niestrawność, biegunka - bóle stawów, bóle mięśni i bóle kręgosłupa - wyniki badań krwi wskazujące na nieprawidłową czynność wątroby
Niezbyt częste: (występują u nie więcej niż u 1 na 100 osób) - jadłowstręt (brak apetytu), przyrost masy ciała, obniżenie poziomu cukru we krwi (osoby chore na cukrzycę powinny nadal skrupulatnie kontrolować stężenie glukozy we krwi) - koszmary senne, bezsenność - zawroty głowy, drętwienie lub mrowienie palców dłoni lub stóp, osłabienie czucia bólu lub dotyku, zmiana smaku, osłabienie pamięci - niewyraźne widzenie - dzwonienie w uszach i (lub) głowie - wymioty, odbijanie się, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, zapalenie trzustki powodujące ból brzucha - zapalenie wątroby - wysypka, swędząca wysypka, pokrzywka, wypadanie włosów - ból szyi, męczliwość mięśni - zmęczenie, złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki, zwłaszcza wokół kostek, podwyższenie temperatury - obecność krwinek białych w moczu
Rzadkie: (występują u nie więcej niż u 1 na 1000 osób) - zaburzenia widzenia - nieoczekiwane krwawienia lub pojawienie się siniaków - żółtaczka zastoinowa (zażółcenie skóry i twardówek oczu) - uszkodzenie ścięgien
Bardzo rzadkie: (występują u nie więcej niż u 1 na 10 000 osób) - reakcja alergiczna – objawy mogą obejmować nagłe pojawienie się świszczącego oddechu i bólu lub ucisku w klatce piersiowej, obrzęk powiek, twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, problemy z oddychaniem, zapaść - utrata słuchu - ginekomastia (powiększenie piersi u mężczyzn i kobiet).
Częstość nieznana: (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - utrzymujące się osłabienie mięśni.
Możliwe działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania niektórych statyn (leków tego samego typu): - Zaburzenia seksualne - Depresja - Zaburzenia oddychania, w tym przewlekły kaszel i (lub) duszność lub gorączka - Cukrzyca. Większe prawdopodobieństwo rozwoju cukrzycy istnieje u osób, u których stwierdza się wysokie stężenie cukru i tłuszczów we krwi, nadwagę oraz wysokie ciśnienie krwi. Lekarz będzie monitorował stan pacjenta podczas stosowania tego leku.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Atractin
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Atractin Substancją czynną leku jest atorwastatyna w postaci atorwastatyny wapniowej.
Jedna tabletka powlekana Atractin, 10 mg, zawiera 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.
Jedna tabletka powlekana Atractin, 20 mg, zawiera 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.
Jedna tabletka powlekana Atractin, 40 mg, zawiera 40 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.
Pozostałe składniki to:
mannitol, celuloza mikrokrystaliczna, wapnia węglan, powidon (K-30), kroskarmeloza sodowa, sodu laurylosiarczan, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian, hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 6000.
Jak wygląda lek Atractin i co zawiera opakowanie
Wygląd tabletek:
Atractin, tabletki powlekane, 10 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7 mm. Atractin, tabletki powlekane, 20 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 9 mm. Atractin, tabletki powlekane, 40 mg: białe, owalne, obustronnie wypukłe, 8,2 mm x 17 mm.
Dostępne wielkości opakowań:
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Ten lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych po 10 mg, 20 mg i 40 mg.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca:
Podmiot odpowiedzialny
Bausch Health Ireland Limited Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Irlandia
Wytwórca
Balkanpharma – Dupnitsa AD Dupnitsa 2600 Bułgaria
Bausch Health Poland sp. z o.o. ul. Przemysłowa 2 35-959 Rzeszów
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Islandia Polska Copastatin 10/20/40 mg filmhúðaðar töflur Atractin Węgry DECHOLEST
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Atractin, 10 mg, tabletki powlekane
Atractin, 20 mg, tabletki powlekane
Atractin, 40 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana Atractin, 10 mg zawiera 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.
Każda tabletka powlekana Atractin, 20 mg zawiera 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.
Każda tabletka powlekana Atractin, 40 mg zawiera 40 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1.
Tabletka powlekana.
Atractin,10 mg: Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7 mm tabletki powlekane.
Atractin, 20 mg: Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 9 mm tabletki powlekane.
Atractin, 40 mg: Białe, owalne, obustronnie wypukłe, 8,2 mm x 17 mm tabletki powlekane.
Hipercholesterolemia
Produkt Atractin jest wskazany do stosowania w uzupełnieniu do zalecanej diety, w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i trójglicerydów u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej z pierwotną hipercholesterolemią, w tym także z hipercholesterolemią rodzinną (postać heterozygotyczna) lub hiperlipidemią mieszaną (odpowiadającą typowi II a lub typowi II b wg klasyfikacji Fredricksona), jeżeli odpowiedź na dietę oraz inne środki niefarmakologiczne jest niewystarczająca.
Produkt Atractin jest również wskazany do stosowania w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i LDL-C u osób dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w uzupełnieniu do innych metod leczenia obniżającego poziom cholesterolu (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie metody terapeutyczne są niedostępne.
Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego
Pomocniczo, w celu ograniczenia innych czynników ryzyka w ramach profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atractin należy zalecić pacjentowi stosowanie standardowej diety ubogocholesterolowej i utrzymywanie jej przez cały okres leczenia.
Dawka powinna być dobrana indywidualnie w oparciu o wyjściowe stężenie LDL-C, cel leczenia i odpowiedź pacjenta.
Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Dostosowanie dawki powinno być przeprowadzane w odstępach co najmniej 4 tygodni lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa wynosi 80 mg na dobę.
Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia mieszana
U większości pacjentów wystarcza dawka produktu Atractin wynosząca 10 mg na dobę. Odpowiedź terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku, a maksymalne działanie lecznicze występuje zazwyczaj po upływie 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
Leczenie produktem Atractin należy rozpocząć od dawki 10 mg na dobę. Dawka powinna być dobrana indywidualnie i dostosowywana raz na 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Potem dawka może zostać zwiększona maksymalnie do 80 mg na dobę albo atorwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę można zastosować w skojarzeniu z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.
Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia
Dostępna jest jedynie ograniczona ilość danych (patrz punkt 5.1).
U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka atorwastatyny wynosi 10 do innych metod leczenia obniżającego stężenie lipidów we krwi (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne.
Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego
W badaniach dotyczących pierwotnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych lek podawano w dawce wynoszącej 10 mg na dobę. Żeby uzyskać stężenie cholesterolu (LDL) odpowiadające aktualnym wytycznym, konieczne może być podawanie wyższych dawek.
Zaburzenia czynności nerek
Dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Atractin u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atractin jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojarzeniu z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Osoby w podeszłym wieku
Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów w wieku powyżej 70 lat przyjmujących lek w zalecanych dawkach są podobne do obserwowanych w populacji ogólnej.
Dzieci i młodzież
Hipercholesterolemia: U dzieci i młodzieży leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu dziecięcej i młodzieńczej postaci hiperlipidemii, należy także regularnie przeprowadzać ocenę stanu pacjentów, żeby obserwować postępy.
W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia. Zmiany powinny być wprowadzane w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania.
W tej populacji pacjentów bardziej odpowiednie mogą być inne dawki/postacie farmaceutyczne.
Sposób podawania
Produkt Atractin przeznaczony jest do stosowania doustnego. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się jednorazowo. Lek może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub niezależnie od jedzenia.
4.3. Przeciwwskazania
Stosowanie produktu Atractin jest przeciwwskazane u pacjentów: - z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, o niewyjaśnionej przyczynie; - w czasie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). - otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
Wpływ na czynność wątroby
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać kontrolne badania czynności wątroby, a później okresowo je powtarzać. U pacjentów, u których wystąpiły jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby należy wykonać badania czynności wątroby. Pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie aktywności aminotransferaz, należy monitorować do czasu powrotu nieprawidłowych wyników do normy. W razie utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy (GGN) zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atractin (patrz punkt 4.8).
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Atractin u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.
Badanie dotyczące profilaktyki udaru mózgu poprzez intensywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
W przeprowadzonej po fakcie (post-hoc) analizie podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, u których niedawno stwierdzono udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (mini-udar), odnotowano częstsze występowanie udaru niedokrwiennego u osób rozpoczynających leczenie atorwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo. Zwiększenie ryzyka obserwowano zwłaszcza u pacjentów po przebytym wcześniej udarze niedokrwiennym lub po udarze lakunarnym stwierdzonym w momencie przystąpienia do badania. U pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub lakunarnym możliwość zrównoważenia ryzyka i korzyści związanych z przyjmowaniem atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewna, a przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
Wpływ na mięśnie szkieletowe
Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może przekształcić się w rabdomiolizę, stan potencjalnie groźny dla życia cechujący się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.
Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizingmyopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami.
Przed leczeniem:
Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których stwierdza się obecność czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: - w zaburzeniach czynności nerek; - w niedoczynności tarczycy; - u osób ze stwierdzonymi w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym dziedzicznymi chorobami mięśni; - u osób, u których w przeszłości po leczeniu statynami lub fibratami doszło do toksycznego uszkodzenia mięśni; - u osób, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wątroby i/lub u osób spożywających
- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) należy rozważyć konieczność wykonywania takich oznaczeń zależnie od obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy - kiedy możliwy jest wzrost aktywności enzymu w osoczu, na przykład w przypadku wystąpienia interakcji (patrz punkt 4.5) i w szczególnych populacjach pacjentów, w tym w podgrupie osób z uwarunkowaniami genetycznymi (patrz punkt 5.2).
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko i potencjalne korzyści związane z leczeniem i zaleca się wnikliwą obserwację stanu klinicznego pacjentów. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5 x GGN), nie powinno się rozpoczynać leczenia.
Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej
Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie powinno być wykonywane po ciężkim wysiłku fizycznym lub gdy istnieją jakiekolwiek inne prawdopodobne przyczyny wzrostu aktywności CK, ponieważ może to utrudniać właściwą interpretację uzyskanych wyników. W przypadku znacznego zwiększenia wyjściowej aktywności CK (>5 x GGN), należy ponownie oznaczyć tę wartość w ciągu kolejnych 5 - 7 dni w celu potwierdzenia wyników analiz.
W trakcie leczenia:
- Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka. - Jeżeli wymienione powyżej objawy pojawią się u pacjentów w trakcie leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć u nich aktywność CK. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 x GGN) leczenie należy przerwać. - Jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i stają się uciążliwe dla pacjenta, należy rozważyć zaprzestanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK jest podwyższona do wartości nieprzekraczającej pięciokrotnie górnej granicy normy. - Jeżeli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć wznowienie terapii atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną pod warunkiem stosowania dawki najniższej i ścisłej kontroli stanu pacjenta. - Atorwastatynę należy odstawić, jeśli dojdzie do znaczącego klinicznie wzrostu aktywności CK (> 10 x GGN) lub w przypadku rozpoznania albo podejrzenia rabdomiolizy.
Stosowanie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi
Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.
W przypadkach, gdy konieczne jest podawanie tych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z takim skojarzeniem. Kiedy pacjenci przyjmują produkty lecznicze powodujące podwyższenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zaleca się podawanie atorwastatyny w niższej dawce maksymalnej. Poza tym, jeśli stosowane są silne inhibitory aktywności CYP3A4, należy rozważyć podanie atorwastatyny w niższej dawce początkowej. Zaleca się również odpowiednią obserwację stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5).
Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z produktami zawierającymi kwas fusydowy podawanymi ogólnoustrojowo. Atorwastatyny nie wolno także podawać w terminie 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo uważane jest za niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres trwania terapii kwasem fusydowym. Donoszono o występowaniu rabdomiolizy (w tym również przypadki zakończone zgonem) u pacjentów stosujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią u niego jakiekolwiek objawy osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statynami można rozpocząć ponownie po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych sytuacjach, wymagających długotrwałego stosowania kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.
Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, w którym oceniano dojrzewanie i rozwój: ogólnie, z zastosowaniem skali Tannera oraz pomiaru wzrostu i masy ciała (patrz punkt 4.8).
Śródmiąższowa choroba płuc
Obserwowano sporadyczne przypadki śródmiąższowej choroby płuc po zastosowaniu niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego podawania (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statyną.
Cukrzyca
Pewne dowody wskazują na to, że wszystkie leki należące do grupy statyn powodują podwyższenie stężenia glukozy we krwi i u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą wywołać hiperglikemię o nasileniu uzasadniającym zastosowanie terapii przeciwcukrzycowej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno stan kliniczny, jak i parametry biochemiczne, zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danym kraju.
Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie.
Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do wzrostu stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii. Ryzyko to może wzrosnąć również w przypadku stosowania atorwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą prowokować rozwój miopatii, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Inhibitory aktywności CYP3A4
Wykazano, że silne inhibitory aktywności CYP3A4 powodują znaczny wzrost stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowanie silne inhibitory aktywności CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą spowodować wzrost stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększenie ryzyka rozwoju miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących oceny wpływu stosowania amiodaronu i werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4 i podawanie ich jednocześnie z atorwastatyną może skutkować zwiększeniem ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę. Dlatego należy rozważyć podawanie atorwastatyny w niższej dawce maksymalnej. Zaleca się również odpowiednią obserwację stanu klinicznego pacjenta, gdy atorwastatyna stosowana jest równocześnie z umiarkowanie silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4. Zaleca się obserwację kliniczną po włączeniu takiego inhibitora lub modyfikacji jego dawki.
Induktory aktywności CYP3A4
Podawanie atorwastatyny jednocześnie z induktorami aktywności cytochromu P4503A (np. efawirenzem, ryfampicyną, produktami zawierającymi ziele dziurawca) może prowadzić do obniżenia w różnym stopniu stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na dwojaki mechanizm wywoływania interakcji przez ryfampicynę (indukowanie aktywności P4503A oraz zahamowanie wychwytu transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się podawanie atorwastatyny w jednym czasie z ryfampicyną, gdyż zastosowanie atorwastatyny jakiś czas po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obydwu produktów, należy u pacjenta starannie kontrolować skuteczność leczenia.
Inhibitory transportu
Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna, letermovir) mogą spowodować zwiększenie ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ zahamowania wychwytu transporterów w wątrobie na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki i obserwację kliniczną pod kątem skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).
Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojrzeniu z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego
Sporadycznie stosowanie samych fibratów wiąże się z występowaniem zdarzeń związanych z uszkodzeniem mięśni, w tym także rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być większe w przypadku stosowania pochodnych kwasu fibrynowego jednocześnie z atorwastatyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych produktów, atorwastatynę należy zastosować w najniższej dawce umożliwiającej osiągnięcie zamierzonego celu terapeutycznego, a pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani (patrz punkt 4.4).
Ezetymib
Stosowanie samego ezetymibu wiąże się z występowaniem zdarzeń związanych z uszkodzeniem mięśni, w tym także rabdomiolizy. Zatem w przypadku zastosowania ezetymibu jednocześnie z atorwastatyną ryzyko wystąpienia tego typu zdarzeń może być zwiększone. Zaleca się odpowiednią obserwację stanu klinicznego tych pacjentów.
Kolestypol
Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były jednocześnie, niż kiedy każdy z tych produktów leczniczych stosowano osobno.
Kwas fusydowy
Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania statyn z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jest to interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy mieszana) jest jeszcze nieznany. Donoszono o występowaniu rabdomiolizy (w tym również o przypadkach zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie skojarzenie leków. Jeśli leczenie kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo jest niezbędne, stosowanie atorwastatyny należy przerwać na cały okres trwania terapii kwasem fusydowym. (Patrz punkt 4.4).
Kolchicyna
Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność.
Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze
Digoksyna
w dawce wynoszącej 10 mg obserwowano nieznaczny wzrost stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio obserwować.
Doustne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne stosowanie produktu Atractin z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wiązało się ze wzrostem stężenia noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.
Warfaryna:
W badaniu klinicznym, u pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę jednoczesne zastosowanie atorwastatyny w dawce wynoszącej 80 mg na dobę spowodowało nieznaczne skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków, jednak wskaźnik ten wracał do normy po 15 dniach leczenia atorwastatyną. Chociaż przypadki istotnych klinicznie interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny przed rozpoczęciem podawania atorwastatyny należy oznaczyć czas protrombinowy i na początku terapii powtarzać to badanie wystarczająco często, żeby upewnić się, że czas protrombinowy nie zmienia się w sposób istotny. Po udokumentowaniu braku zmian czas protrombinowy można kontrolować w odstępach zalecanych zazwyczaj u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny. U pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiązało się z występowaniem krwawień ani zmianami czasu protrombinowego.
Dzieci i młodzież
Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.
Interakcje leków Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny:
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Proporcja AUC &
Zalecenia kliniczne #
Typranawir 500 mg 2xdz./ rytonawir 200 mg 2xdz., 8 dni (od 14. do 21. dnia) 1., 10 mg w dniu 20.
stosowanie jednocześnie z atorwastatyną, nie należy przekraczać dawki atorwastatyny wynoszącej 10 mg na dobę. U tych pacjentów zaleca się obserwację stanu klinicznego Telaprewir 750 mg co 8h, 10 dni jednorazowa
Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, dawka stała dobę przez
Lopinawir 400 mg 2xdz./ rytonawir 100 mg 2xdz., 14 dni dobę przez 4 dni
stosowanie jednocześnie z atorwastatyną, zaleca się podawanie atorwastatyny w niższej dawce podtrzymującej. Gdy dawka atorwastatyny przekracza 20 mg, zaleca się obserwację stanu klinicznego pacjenta. Klarytromycyna 500 mg 2xdz., dobę przez 8 dni
Sakwinawir 400 mg 2xdz./ rytonawir 300 mg 2xdz. od 5–7. dnia, zwiększenie dawki do 4-18, 30 min. po podaniu atorwastatyny dobę przez 4 dni 3,9 krotna W przypadku, gdy konieczne jest stosowanie jednocześnie z atorwastatyną, zaleca się podawanie atorwastatyny w niższej dawce podtrzymującej. Gdy dawka atorwastatyny przekracza 40 mg, zaleca się obserwację stanu klinicznego pacjenta. Darunawir 300 mg 2xdz./ rytonawir 100 mg 2xdz., 9 dni dobę przez 4 dni 3,4 krotna Itrakonazol 200 mg raz na dobę, jednorazowa 3,3 krotna Fosamprenawir 700 mg 2xdz./ rytonawir 100 mg 2xdz., 14 dni dobę przez 4 dni 2,5 krotna Fosamprenawir 1400 mg 2xdz., dobę przez 4 dni 2,3 krotna Letermowir 480 mg raz dziennie, jednorazowa 3,29 krotna Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę Nelfinawir 1250 mg 2xdz., dobę przez 28 dni 1,74 krotna Brak specjalnych zaleceń Sok grejpfrutowy, 240 ml raz dziennie * jednorazowa 1,37 krotna Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego jednocześnie z atorwastatyną. Diltiazem 240 mg raz na dobę, jednorazowa 1,51 krotna Zaleca się odpowiednią obserwację stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu przyjmowania lub modyfikacji dawki diltiazemu. Erytromycyna 500 mg 4xdz., jednorazowa 1,33 krotna Zaleca się zmniejszenie dawki maksymalnej i obserwację stanu klinicznego pacjentów. Amlodypina 10 mg, dawka jednorazowa jednorazowa 1,18 krotna Brak specjalnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg 4xdz., dobę przez 2 tygodnie 1,00 krotna Brak specjalnych zaleceń. Kolestypol 10 g 2xdz., 24 tygodnie
dobę przez 8 tygodni
krotna** Brak specjalnych zaleceń. Zobojętniająca zawiesina wodorotlenku magnezu i glinu, dobę przez 15 dni 0,66 krotna Brak specjalnych zaleceń. Efawirenz 600 mg raz na dobę, dni 0,59 krotna Brak specjalnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg raz na dobę, 7 dni (w tym samym czasie) jednorazowa 1,12 krotna Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się podawanie atorwastatyny i ryfampicyny w tym samym czasie oraz obserwację stanu klinicznego Ryfampicyna 600 mg raz na dobę, 5 dni (dawki oddzielone od siebie) jednorazowa 0,20 krotna Gemfibrozyl 600 mg 2xdz., jednorazowa 1,35 krotna Zaleca się niższą dawkę początkową i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Fenofibrat 160 mg raz na dobę, jednorazowa 1,03 krotna Zaleca się niższą dawkę początkową i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Boceprewir 800 mg 3xdz., 7 dni
jednorazowa 2,3 krotna Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. Glekaprewir 400 mg raz na dobę + pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni dobę przez 7 dni
8,3 krotna Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Elbaswir 50 mg raz na dobę + grazoprewir 200 mg raz na dobę, 13 dni
jednorazowa
1,95 krotna Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż
& Oznacza proporcję (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii).
#
*
stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przy udziale CYP3A4. Spożycie jednej szklanki (240 ml) soku grejpfrutowego wiązało się także ze zmniejszeniem o 20,4% pola pod krzywą stężenia do czasu (AUC) aktywnego orto-hydroksylowanego metabolitu. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) powodowało 2,5-krotny wzrost wartości AUC atorwastatyny oraz 1,3- krotny wzrost wartości AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i metabolitów).
** Stosunek określony na podstawie pojedynczej próbki pobranej 8–16 godz. po podaniu dawki.
Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych:
Atorwastatyna i schemat dawkowania Jednocześnie stosowany produkt leczniczy Produkt leczniczy/dawka (mg) Proporcja AUC &
Zalecenia kliniczne przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg raz na dobę, 20 dni 1,15 krotna Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio obserwować. przez 22 dni Doustny środek antykoncepcyjny raz na dobę, - noretindron 1 mg -etynyloestradiol 35 μg 1,28 krotna 1,19 krotna Brak specjalnych zaleceń. przez 15 dni * Fenazon, 600 mg, dawka jednorazowa 1,03 krotna Brak specjalnych zaleceń. jednorazowa
Typranawir 500 mg 2xdz./rytonawir 200 mg 2xdz., 1,08 krotna Brak specjalnych zaleceń. przez 4 dni
Fosamprenawir 1400 mg, 2xdz., 14 dni 0,73 krotna Brak specjalnych zaleceń. przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg 2xdz./rytonawir 100 mg 2xdz., 14 dni
0,99 krotna Brak specjalnych zaleceń. &
atorwastatyny podawanej w monoterapii).
* W przypadku jednoczesnego stosowania atorwastatyny w dawkach wielokrotnych i fenazonu nie wykazano żadnego albo wykazano niewielki wpływ na klirens fenazonu.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).
Ciąża
Podawanie produktu Atractin jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży.
Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań z zastosowaniem atorwastatyny u kobiet w ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju wad wrodzonych po narażeniu na działanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3).
Przyjmowanie przez matkę atorwastatyny może wiązać się ze zmniejszeniem w organizmie płodu poziomu mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca naczyń krwionośnych to proces przewlekły i odstawienie w czasie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów zwykle powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
Z tego względu produkt Atractin nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, planujących ciążę w najbliższym czasie lub podejrzewających ciążę. Leczenie produktem Atractin należy przerwać na czas trwania ciąży albo do momentu ustalenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.)
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity wydzielane są do pokarmu kobiecego. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów jest podobne w osoczu i w mleku samic (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych kobiety przyjmujące produkt Atractin nie powinny karmić piersią niemowląt (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wywierała żadnego wpływu na płodność osobników męskich i żeńskich (patrz punkt 5.3).
Produkt Atractin wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
W bazie danych z badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i zastosowaniem atorwastatyny obejmującej 16 066 pacjentów (8755 przyjmujących atorwastatynę i 7311 przyjmujących placebo) leczonych średnio przez 53 tygodnie 5,2% pacjentów stosujących atorwastatynę i 4,0% pacjentów przyjmujących placebo zrezygnowało z leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
W tabeli poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny opracowany w oparciu o dane z badań klinicznych oraz obszerne informacje zgromadzone w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w sposób następujący: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błon śluzowych nosa i gardła.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: trombocytopenia.
Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia Niezbyt często: hipoglikemia, przyrost masy ciała, jadłowstręt.
Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.
Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć. Rzadko: neuropatia obwodowa.
Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa.
Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcie, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: żółtaczka zastoinowa. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa–Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśniowe, bóle stawów, bóle kończyn, kurcze mięśni, obrzęk stawów, bóle pleców. Niezbyt często: ból szyi, męczliwość mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, pęknięcie mięśni, zwyrodnienie ścięgien czasami powikłane zerwaniem. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka.
Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność krwinek białych w moczu.
Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA u pacjentów przyjmujących atorwastatynę zgłaszano przypadki wzrostu aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo nasilone, przemijające i nie wymagały przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3-krotnie przekraczające górną granicę normy) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy występowało u 0,8% pacjentów leczonych atorwastatyną. Było ono zależne od dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.
Podobnie jak w badaniach klinicznych z zastosowaniem innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA zwiększenie aktywności kinazy kreatyninowej (CK) w surowicy przewyższające 3-krotnie górną granicę normy odnotowano u 2,5% pacjentów leczonych atorwastatyną. Zwiększenie aktywności CK ponad 10-krotnie przekraczające górną granicę normy wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, w którym zastosowano następujące parametry: ogólną ocenę dojrzewania i rozwoju, ocenę na podstawie skali Tannera oraz pomiar wzrostu i masy ciała. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych.
Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych.
W trakcie stosowania niektórych statyn obserwowano następujące działania niepożądane:
- Zaburzenia seksualne - Depresję - Sporadyczne przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4). - Cukrzyca: częstość występowania będzie zależała od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Nie jest dostępne swoiste leczenie w przypadku przedawkowania produktu Atractin. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy wykonać próby czynnościowe wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Hemodializa nie zwiększa w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny ze względu na to, że atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC: C10AA05
Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalnianie do osocza w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i są głównie katabolizowane przy udziale receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).
Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy krwi przez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, a następnie biosyntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę receptorów wątrobowych dla lipoprotein o małej gęstości (LDL) na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonego wychwytu i katabolizmu LDL.
Atorwastatyna zmniejsza powstawanie LDL i ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna wywołuje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu-LDL u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy zazwyczaj nie reagowali na leki zmniejszające stężenie lipidów.
W badaniu dotyczącym zależności reakcji od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30%-46%), cholesterolu-LDL (41%-61%), apolipoproteiny B (34%-50%) i trójglicerydów (14%-33%), powodując jednocześnie różnie nasilony wzrost stężenia cholesterolu HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) i apolipoproteiny A1. Wyniki te są jednolite u pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii, hiperlipidemią mieszaną, w tym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (insulinoniezależną).
Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka występowania incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia
W wieloośrodkowym 8-tygodniowym, otwartym badaniu, prowadzonym z wykorzystaniem procedury
przedłużenia badania o różnej długości, wzięło udział 335 pacjentów. U 89 spośród nich rozpoznano homozygotyczną postać rodzinnej hipercholesterolemii. U tych 89 pacjentów nastąpiło zmniejszenie stężenia LDL-C średnio o około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach nieprzekraczających
Miażdżyca naczyń krwionośnych
W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów atorwastatyną w dawce 80 mg oraz standardowej terapii obniżającej stężenie lipidów prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę naczyń wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W tym wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, badanie IVUS wykonano w punkcie wyjścia i po upływie 18 miesięcy u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji zmian miażdżycowych.
Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości ogniska miażdżycowego (pierwszoplanowe kryterium badania) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). W porównaniu z prawastatyną skutki działania atorwastatyny były statystycznie istotne (p=0,02). W tym badaniu nie sprawdzano wpływu intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zapotrzebowanie na procedury rewaskularyzacyjne, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, zgon wieńcowy).
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono obniżenie stężenia LDL-C średnio do 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), a w grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio do 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna spowodowała również istotne obniżenie średniego stężenia TC o 34,1% (prawastatyna: -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: -22,0%, p<0,0001). Leczenie atorwastatyną wiązało się ze wzrostem stężenia HDL-C średnio o 2,9% (prawastatyna: +5,6%, p=SN). W grupie leczonej atorwastatyną odnotowano średnie obniżenie stężenia CRP o 36,4% w porównaniu z obniżeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p<0,0001).
Takie wyniki uzyskano w badaniu podając lek w dawce 80 mg. Dlatego na ich podstawie nie można wnioskować o wynikach leczenia niższymi dawkami.
W obydwu grupach leczonych profile bezpieczeństwa i tolerancji były porównywalne.
W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów na najważniejsze sercowo-naczyniowe punkty końcowe. Dlatego nie jest znane znaczenie kliniczne tych wyników badań obrazowych w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej profilaktyki incydentów sercowo- naczyniowych.
Ostry zespół wieńcowy
W badaniu MIRACL oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna n=1538, placebo n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie było rozpoczynane w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i trwało 16 tygodni. Leczenie atorwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę wiązało się z wydłużeniem czasu upływającego do momentu wystąpienia złożonego pierwszoplanowego punktu końcowego zdefiniowanego jako zgon z dowolnej przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją albo dławica piersiowa z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazuje na zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048). Główną przyczyną było zmniejszenie o 26% liczby ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugoplanowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu istotnego statystycznie (ogółem: placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).
Profil bezpieczeństwa atorwastatyny w badaniu MIRACL odpowiadał profilowi opisanemu w punkcie 4.8.
Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego
Wpływ stosowania atorwastatyny na chorobę niedokrwienną serca ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego oceniano w badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próba i grupą kontrolną placebo ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku od 40 do 79 lat z nadciśnieniem tętniczym, nieleczeni dotychczas z powodu dławicy piersiowej, bez przebytego wcześniej zawału mięśnia sercowego, u których stężenie TC wynosiło ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej 3 zdefiniowane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, chorobę niedokrwienną serca u krewnego pierwszego stopnia, stosunek TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyty incydent naczyniowo-mózgowy, określone nieprawidłowe zmiany w zapisie EKG, proteinurię/albuminurię. Nie wszystkich pacjentów włączonych do badania zaliczono do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego.
Pacjenci przyjmowali leki przeciwnadciśnieniowe (amlodypinę lub schemat oparty na atenololu) i atorwastatynę w dawce wynoszącej 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).
Wpływ atorwastatyny w postaci bezwzględnego i względnego zmniejszenia ryzyka:
Incydent Względne zmniejszenie ryzyka (%) Liczba incydentów (atorwastatyna w porównaniu z placebo) Bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1
(%) Wartość p Zgon z powodu choroby niedokrwiennej serca (CHD) i zawał serca (MI) bez skutku śmiertelnego
36%
1,1%
0,0005
Wszystkie incydenty sercowo- naczyniowe i procedury rewaskularyzacyjne 20%
1,9%
0,0008
Wszystkie incydenty wieńcowe 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006
1 Na podstawie różnicy przybliżonej liczby incydentów występujących w okresie obserwacji kontrolnej trwającym średnio 3,3 roku. CHD (coronary heart disease) = choroba niedokrwienna serca; MI (myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego.
Nie odnotowano istotnego zmniejszenia całkowitej liczby zgonów i liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (185 w porównaniu z 212 zdarzeniami, p=0,17 oraz 74 w porównaniu z 82 zdarzeniami, p=0,51). W analizie w podgrupach według płci (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystny wpływ atorwastatyny u mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie ze względu na niewielką liczbę zdarzeń w podgrupie kobiet. Całkowita liczba zgonów i liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa wśród kobiet (38 w porównaniu z 30 i 17 w porównaniu z 12), ale ta różnica nie była statystycznie istotna. Obserwowano znaczącą zależność leczenia od skuteczności stosowanych w punkcie wyjścia leków przeciwnadciśnieniowych. Leczenie atorwastatyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia pierwszoplanowego punktu końcowego (zgon z powodu choroby niedokrwiennej serca i zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego) u pacjentów przyjmujących amlodypinę (HR 0,47 (0,32 –0,69), p=0,00008), ale nie u osób stosujących atenolol (HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287).
Wpływ stosowania atorwastatyny na choroby układu sercowo-naczyniowego ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego oceniano także w wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u pacjentów w wieku od 40 do 75 lat z cukrzycą typu 2, którzy wcześniej nie chorowali na choroby układu sercowo-naczyniowego i u których stężenie LDL-C wynosiło ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl), a stężenie TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci leczeni byli atorwastatyną w dawce wynoszącej 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) w okresie obserwacji kontrolnej trwającym średnio 3,9 roku.
Wpływ atorwastatyny w postaci bezwzględnego i względnego zmniejszenia ryzyka:
Incydent Względne zmniejszenie ryzyka (%) Liczba incydentów (atorwastatyna w porównaniu z placebo) Bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1
(%) Wartość p Poważne incydenty sercowo- naczyniowe (ostry zawał serca ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby niedokrwiennej serca, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu)
37% 83 vs 127 3,2% 0,0010 Zawał mięśnia sercowego (ostry zawał serca ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego, niemy zawał mięśnia sercowego) 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070 Udary mózgu (ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego) 48% 21 vs 39 1,3% 0,0163 1
obserwacji kontrolnej trwającym średnio 3,9 roku. AMI (acute myocardial infarction) = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG (coronary artery bypass graft) = pomostowanie tętnic wieńcowych; CHD (coronary heart disease) = choroba niedokrwienna serca; MI (myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego; PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa.
Nie stwierdzono żadnej różnicy w skuteczności leczenia w zależności od płci i wieku pacjenta albo wyjściowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgonów w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).
Nawracający udar mózgu W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wpływ stosowania atorwastatyny w dawce wynoszącej 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu oceniano u 4731 pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono choroby niedokrwiennej serca (CHD), ale którzy przebyli udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (mini-udar) w okresie minionych 6 miesięcy. Pacjenci byli w wieku od 21 do 92 lat (średni wiek 63 lata), wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich średnio 133 mg/dl (3,4 mmol/l), a 60% z nich było płci męskiej. Średnie stężenie LDL-C wyniosło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji to 4,9 roku.
Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg wiązało się ze zmniejszeniem o 15% ryzyka wystąpienia pierwszoplanowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie względem czynników wyjściowych) w porównaniu z placebo. Wskaźnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną i 8,9% (211/2366) w grupie placebo.
W analizie po fakcie (post-hoc) atorwastatyna podawana w dawce 80 mg spowodowała zmniejszenie częstości występowania udaru niedokrwiennego (218/2365, 9,2% w porównaniu z 274/2366, 11,6%, p=0,01) i wzrost częstości występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% w porównaniu z 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo.
- Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystąpili do badania po przebytym wcześniej udarze krwotocznym (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19.57), a ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było podobne w obydwu grupach (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 2/48 w grupie placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
- Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystąpili do badania po przebytym wcześniej udarze mózgu spowodowanym zawałem zatokowatym (lakunarnym) (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale u tych pacjentów ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było również zmniejszone (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu ze 102/701w grupie placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57–1,02). Istnieje możliwość, że ryzyko netto wystąpienia udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów po przebytym udarze zatokowatym przyjmujących atorwastatynę w dawce wynoszącej 80 mg na dobę.
Wskaźnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 15,6% (7/45) w grupie leczonej atorwastatyną i 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów po przebytym wcześniej krwotocznym udarze mózgu. Wskaźnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 10,9% (77/708) wśród osób leczonych atorwastatyną i 9,1% (64/701) wśród osób przyjmujących placebo w podgrupie pacjentów po przebytym wcześniej udarze spowodowanym zawałem zatokowatym.
Dzieci i młodzież
Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat
Przeprowadzono trwające 8 tygodni otwarte badanie dotyczące oceny farmakokinetyki, farmakodynamiki i bezpieczeństwa oraz tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z potwierdzoną na podstawie badań genetycznych heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, u których wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło ≥4 mmol/l. Do badania włączono ogółem 39 dzieci i osób w wieku młodzieńczym od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w I stadium dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera. Kohorta B liczyła 24 osoby w wieku od 10 do 17 lat w co najmniej II stadium dojrzałości płciowej wg klasyfikacji Tannera.
W kohorcie A podawano atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce początkowej wynoszącej 5 mg na dobę, a w kohorcie B atorwastatynę w tabletkach w dawce początkowej 10 mg na dobę. Dozwolone było dwukrotne zwiększenie dawki atorwastatyny, jeśli w Tygodniu 4. u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego <3,35 mmol/l i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana.
Przed upływem 2 tygodni u wszystkich uczestników badania średnie wartości stężeń LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B zmniejszyły się. U osób, u których podwojono dawkę leku, odnotowano dodatkowe obniżenie stężeń już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny, po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidowych było podobne w obydwu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci pozostali przy dawkach początkowych, czy zwiększono u nich dawkę dwukrotnie. W Tygodniu 8. średnia procentowa zmiana stężeń LDL-C i TC w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła odpowiednio około 40% i 30%, w całym zakresie dawkowania.
W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg.
Średnia (+/- odchylenie standardowe) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3.
Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI), stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania wg badacza) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowano wpływu produktu leczniczego na wzrost, mase ciała ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.
TABELA 3 Działanie atorwastatyny obniżające stężenie lipidów u dorastających chłopców i dziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (mmol/l) Punkt czasowy N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)# Początek badania Miesiąc 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)* Miesiąc 36/ET
TC = cholesterol całkowity; LDL-C = cholestrerol frakcji lipoprotein o małej gęstości ; HDL-C = cholestrerol frakcji lipoprotein o dużej gęstości ; TG =trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przed ustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadku pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy; „*”= Miesiąc 30 N dla tego parametru wyniosło 207; „**”= Początek badania N dla tego parametru wyniosło 270; „***” = Miesiąc 36/ET N dla tego parametru wyniosło 243; „#” = g/l dla Apo B.
Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat
W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji 187 chłopców i dziewcząt po pierwszej miesiączce w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią lub ciężką postacią hipercholesterolemii randomizowano do grupy leczonej atorwastatyną (n=140) lub do grupy przyjmującej placebo (n=47) przez 26 tygodni. Po tym czasie wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę przez 26 tygodni. Przez pierwsze 4 tygodnie atorwastatyna była stosowana w dawce wynoszącej 10 mg (raz na dobę), a później dawka została zwiększona do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wyniosło >3,36 mmol/l. Leczenie atorwastatyną wiązało się z istotnym obniżeniem stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, trójglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu w okresie 26 tygodni terapii z podwójnie ślepą próbą. Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania uzyskano średnie stężenie LDL-C wynoszące 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie leczonej atorwastatyną i 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.
W dodatkowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży dotyczącym porównania działania atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że po upływie 26 tygodni leczenie atorwastatyną (N=25) spowodowało istotne obniżenie stężenia LDL-C (p<0,05) w porównaniu z terapią kolestypolem (N=31).
W badaniu z zastosowaniem „leczenia ostatniej szansy” (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką postacią hipercholesterolemii (z homozygotyczną hipercholesterolemią włącznie) wzięło udział 46 dzieci i osób w wieku młodzieńczym leczonych atorwastatyną w dawce zwiększanej w zależności od odpowiedzi (niektóre osoby przyjmowały 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie trwało 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.
Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną prowadzonego w dzieciństwie w celu zmniejszenia śmiertelności w wieku dojrzałym.
Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA) odstąpiła od obowiązku przedłożenia wyników badań prowadzonych z zastosowaniem atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej pierwotnej hipercholesterolemii oraz w ramach profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych (informacje dotyczącego stosowania u dzieci i młodzieży podano w punkcie 4.2).
Wchłanianie
Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C max ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych biodostępność wynosi 95% do 99% w porównaniu z atorwastatyną w postaci roztworu doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi 30%. Mała ogólna dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w ≥ 98%.
Metabolizm
Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P4503A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Pomijając inne szlaki, produkty te są następnie metabolizowane na drodze glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowe jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% działania hamującego na reduktazę HMG-CoA w krwiobiegu przypisuje się czynnym metabolitom.
Eliminacja
Po procesie metabolizmu wątrobowego i pozawątrobowego atorwastatyna jest usuwana głównie z żółcią. Nie wydaje się jednak, aby atorwastatyna podlegała istotnemu krążeniu jelitowo- wątrobowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny w osoczu u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazy HMG-CoA wynosi około 20 do
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, jednak wpływ na lipidy jest porównywalny z obserwowanym w populacjach młodszych pacjentów.
Dzieci i młodzież: W trwającym 8 tygodni otwartym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku (6–17 lat) w I stadium (N=15) i ≥II stadium (N=24) dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią i wyjściowym stężeniem LDL-C wynoszącym ≥4 mmol/l leczono odpowiednio atorwastatyną w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce wynoszącej 5 lub 10 mg raz na dobę albo w tabletkach powlekanych w dawce wynoszącej 10 lub farmakokinetycznej dla atorwastatyny. Wydaje się, że pozorny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym jest podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych, gdy przyjmie się metodę skalowania allometrycznego według masy ciała. Jednolite obniżenie stężeń LDL-C i TC obserwowano w całym zakresie ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę i o-hydroksyatorwastatynę.
Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów są różne u kobiet i u mężczyzn (u kobiet C max
mają żadnego znaczenia klinicznego, a w związku z tym wpływ na lipidy nie różni się w sposób istotny u kobiet i mężczyzn.
Zaburzenia czynności nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani na ich działanie na lipidy krwi.
Zaburzenia czynności wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (C max
poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Childs-Pugh B).
Polimorfizm SLOC1B1: Wychwyt wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, z atorwastatyną włącznie, wymaga udziału transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększenia ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę, co może prowadzić do wzrostu ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) wiąże się z 2,4-krotnym zwiększeniem ekspozycji ustrojowej (AUC) na atorwastatynę w porównaniu z osobami, u których nie stwierdza się tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów możliwe jest także uwarunkowane genetycznie upośledzenie wychwytu atorwastatyny w wątrobie. Nie jest znany potencjalny wpływ tego zjawiska na skuteczność działania.
W zestawie 4 badań in vitro i w 1 badaniu in vivo nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny. Nie stwierdzono karcynogennego działania atorwastatyny u szczurów, ale u myszy w przypadku podawania wysokich dawek (skutkujących 6–11-krotnym zwiększeniem AUC0-24h w porównaniu z wartością osiąganą u ludzi po podaniu leku w najwyższej zalecanej dawce) wykazano rozwój gruczolaków wątrobowokomórkowych u osobników męskich i raków wątrobowokomórkowych u osobników żeńskich. Dowody z doświadczeń na zwierzętach wskazują na to, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodka i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała w żaden sposób na płodność ani nie wykazała się działaniem teratogennym, jednak u szczurów i królików obserwowano toksyczny wpływ na płód, gdy podawano lek w dawkach toksycznych ciężarnym samicom. U szczurów w przypadku podawania ciężarnym samicom atorwastatyny w wysokich dawkach obserwowano opóźnienie rozwoju potomstwa i zmniejszenie przeżycia miotu po urodzeniu. U szczurów wykazano, że lek przechodzi przez łożysko. U szczurów stężenie atorwastatyny w osoczu jest zbliżone do stężenia w mleku samic. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity wydzielane są do pokarmu kobiecego.
Rdzeń tabletki: Mannitol, Celuloza mikrokrystaliczna, Wapnia węglan, Powidon (K-30), Kroskarmeloza sodowa, Sodu laurylosiarczan, Krzemionka koloidalna bezwodna, Magnezu stearynian.
Otoczka: Hypromeloza, Tytanu dwutlenek (E171), Makrogol 6000.
Nie dotyczy.
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.
Blistry (aluminium/aluminium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 szt. dla wszystkich dawek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań mogą być dostępne w sprzedaży.
Brak specjalnych wymagań.
Bausch Health Ireland Limited Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Irlandia
Atractin, 10 mg: 14161
Atractin, 20 mg: 14162
Atractin, 40 mg: 14163
Data wydania pierwszego pozwolenia na do puszczenie do obrotu 25.10.2007
Data przedłużenia ważności pozwolenia 18.09.2012
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Atractin, 10 mg, tabletki powlekane
Atractin, 20 mg, tabletki powlekane
Atractin, 40 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana Atractin, 10 mg zawiera 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.
Każda tabletka powlekana Atractin, 20 mg zawiera 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.
Każda tabletka powlekana Atractin, 40 mg zawiera 40 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
Atractin,10 mg: Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7 mm tabletki powlekane.
Atractin, 20 mg: Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 9 mm tabletki powlekane.
Atractin, 40 mg: Białe, owalne, obustronnie wypukłe, 8,2 mm x 17 mm tabletki powlekane.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Hipercholesterolemia
Produkt Atractin jest wskazany do stosowania w uzupełnieniu do zalecanej diety, w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i trójglicerydów u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej z pierwotną hipercholesterolemią, w tym także z hipercholesterolemią rodzinną (postać heterozygotyczna) lub hiperlipidemią mieszaną (odpowiadającą typowi II a lub typowi II b wg klasyfikacji Fredricksona), jeżeli odpowiedź na dietę oraz inne środki niefarmakologiczne jest niewystarczająca.
Produkt Atractin jest również wskazany do stosowania w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i LDL-C u osób dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w uzupełnieniu do innych metod leczenia obniżającego poziom cholesterolu (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie metody terapeutyczne są niedostępne.
Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego
Pomocniczo, w celu ograniczenia innych czynników ryzyka w ramach profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych u dorosłych pacjentów, u których stwierdzono wysokie ryzyko wystąpienia pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Atractin należy zalecić pacjentowi stosowanie standardowej diety ubogocholesterolowej i utrzymywanie jej przez cały okres leczenia.
Dawka powinna być dobrana indywidualnie w oparciu o wyjściowe stężenie LDL-C, cel leczenia i odpowiedź pacjenta.
Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Dostosowanie dawki powinno być przeprowadzane w odstępach co najmniej 4 tygodni lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa wynosi 80 mg na dobę.
Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia mieszana
U większości pacjentów wystarcza dawka produktu Atractin wynosząca 10 mg na dobę. Odpowiedź terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku, a maksymalne działanie lecznicze występuje zazwyczaj po upływie 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.
Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
Leczenie produktem Atractin należy rozpocząć od dawki 10 mg na dobę. Dawka powinna być dobrana indywidualnie i dostosowywana raz na 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Potem dawka może zostać zwiększona maksymalnie do 80 mg na dobę albo atorwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę można zastosować w skojarzeniu z lekiem wiążącym kwasy żółciowe.
Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia
Dostępna jest jedynie ograniczona ilość danych (patrz punkt 5.1).
U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka atorwastatyny wynosi 10 do innych metod leczenia obniżającego stężenie lipidów we krwi (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne.
Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego
W badaniach dotyczących pierwotnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych lek podawano w dawce wynoszącej 10 mg na dobę. Żeby uzyskać stężenie cholesterolu (LDL) odpowiadające aktualnym wytycznym, konieczne może być podawanie wyższych dawek.
Zaburzenia czynności nerek
Dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Atractin u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atractin jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojarzeniu z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Osoby w podeszłym wieku
Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów w wieku powyżej 70 lat przyjmujących lek w zalecanych dawkach są podobne do obserwowanych w populacji ogólnej.
Dzieci i młodzież
Hipercholesterolemia: U dzieci i młodzieży leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu dziecięcej i młodzieńczej postaci hiperlipidemii, należy także regularnie przeprowadzać ocenę stanu pacjentów, żeby obserwować postępy.
W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia. Zmiany powinny być wprowadzane w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania.
W tej populacji pacjentów bardziej odpowiednie mogą być inne dawki/postacie farmaceutyczne.
Sposób podawania
Produkt Atractin przeznaczony jest do stosowania doustnego. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się jednorazowo. Lek może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub niezależnie od jedzenia.
4.3. Przeciwwskazania
Stosowanie produktu Atractin jest przeciwwskazane u pacjentów: - z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, o niewyjaśnionej przyczynie; - w czasie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). - otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Wpływ na czynność wątroby
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać kontrolne badania czynności wątroby, a później okresowo je powtarzać. U pacjentów, u których wystąpiły jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby należy wykonać badania czynności wątroby. Pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie aktywności aminotransferaz, należy monitorować do czasu powrotu nieprawidłowych wyników do normy. W razie utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy (GGN) zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atractin (patrz punkt 4.8).
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Atractin u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.
Badanie dotyczące profilaktyki udaru mózgu poprzez intensywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
W przeprowadzonej po fakcie (post-hoc) analizie podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, u których niedawno stwierdzono udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (mini-udar), odnotowano częstsze występowanie udaru niedokrwiennego u osób rozpoczynających leczenie atorwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo. Zwiększenie ryzyka obserwowano zwłaszcza u pacjentów po przebytym wcześniej udarze niedokrwiennym lub po udarze lakunarnym stwierdzonym w momencie przystąpienia do badania. U pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub lakunarnym możliwość zrównoważenia ryzyka i korzyści związanych z przyjmowaniem atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewna, a przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).
Wpływ na mięśnie szkieletowe
Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może przekształcić się w rabdomiolizę, stan potencjalnie groźny dla życia cechujący się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.
Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizingmyopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami.
Przed leczeniem:
Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których stwierdza się obecność czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: - w zaburzeniach czynności nerek; - w niedoczynności tarczycy; - u osób ze stwierdzonymi w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym dziedzicznymi chorobami mięśni; - u osób, u których w przeszłości po leczeniu statynami lub fibratami doszło do toksycznego uszkodzenia mięśni; - u osób, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wątroby i/lub u osób spożywających
- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) należy rozważyć konieczność wykonywania takich oznaczeń zależnie od obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy - kiedy możliwy jest wzrost aktywności enzymu w osoczu, na przykład w przypadku wystąpienia interakcji (patrz punkt 4.5) i w szczególnych populacjach pacjentów, w tym w podgrupie osób z uwarunkowaniami genetycznymi (patrz punkt 5.2).
W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko i potencjalne korzyści związane z leczeniem i zaleca się wnikliwą obserwację stanu klinicznego pacjentów. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5 x GGN), nie powinno się rozpoczynać leczenia.
Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej
Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie powinno być wykonywane po ciężkim wysiłku fizycznym lub gdy istnieją jakiekolwiek inne prawdopodobne przyczyny wzrostu aktywności CK, ponieważ może to utrudniać właściwą interpretację uzyskanych wyników. W przypadku znacznego zwiększenia wyjściowej aktywności CK (>5 x GGN), należy ponownie oznaczyć tę wartość w ciągu kolejnych 5 - 7 dni w celu potwierdzenia wyników analiz.
W trakcie leczenia:
- Pacjentów należy poprosić o natychmiastowe zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka. - Jeżeli wymienione powyżej objawy pojawią się u pacjentów w trakcie leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć u nich aktywność CK. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 x GGN) leczenie należy przerwać. - Jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i stają się uciążliwe dla pacjenta, należy rozważyć zaprzestanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK jest podwyższona do wartości nieprzekraczającej pięciokrotnie górnej granicy normy. - Jeżeli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć wznowienie terapii atorwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną pod warunkiem stosowania dawki najniższej i ścisłej kontroli stanu pacjenta. - Atorwastatynę należy odstawić, jeśli dojdzie do znaczącego klinicznie wzrostu aktywności CK (> 10 x GGN) lub w przypadku rozpoznania albo podejrzenia rabdomiolizy.
Stosowanie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi
Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.
W przypadkach, gdy konieczne jest podawanie tych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z takim skojarzeniem. Kiedy pacjenci przyjmują produkty lecznicze powodujące podwyższenie stężenia atorwastatyny w osoczu, zaleca się podawanie atorwastatyny w niższej dawce maksymalnej. Poza tym, jeśli stosowane są silne inhibitory aktywności CYP3A4, należy rozważyć podanie atorwastatyny w niższej dawce początkowej. Zaleca się również odpowiednią obserwację stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5).
Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z produktami zawierającymi kwas fusydowy podawanymi ogólnoustrojowo. Atorwastatyny nie wolno także podawać w terminie 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo uważane jest za niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres trwania terapii kwasem fusydowym. Donoszono o występowaniu rabdomiolizy (w tym również przypadki zakończone zgonem) u pacjentów stosujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią u niego jakiekolwiek objawy osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statynami można rozpocząć ponownie po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych sytuacjach, wymagających długotrwałego stosowania kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.
Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, w którym oceniano dojrzewanie i rozwój: ogólnie, z zastosowaniem skali Tannera oraz pomiaru wzrostu i masy ciała (patrz punkt 4.8).
Śródmiąższowa choroba płuc
Obserwowano sporadyczne przypadki śródmiąższowej choroby płuc po zastosowaniu niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego podawania (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statyną.
Cukrzyca
Pewne dowody wskazują na to, że wszystkie leki należące do grupy statyn powodują podwyższenie stężenia glukozy we krwi i u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą wywołać hiperglikemię o nasileniu uzasadniającym zastosowanie terapii przeciwcukrzycowej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy monitorować zarówno stan kliniczny, jak i parametry biochemiczne, zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danym kraju.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie.
Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do wzrostu stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii. Ryzyko to może wzrosnąć również w przypadku stosowania atorwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą prowokować rozwój miopatii, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Inhibitory aktywności CYP3A4
Wykazano, że silne inhibitory aktywności CYP3A4 powodują znaczny wzrost stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowanie silne inhibitory aktywności CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą spowodować wzrost stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększenie ryzyka rozwoju miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących oceny wpływu stosowania amiodaronu i werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4 i podawanie ich jednocześnie z atorwastatyną może skutkować zwiększeniem ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę. Dlatego należy rozważyć podawanie atorwastatyny w niższej dawce maksymalnej. Zaleca się również odpowiednią obserwację stanu klinicznego pacjenta, gdy atorwastatyna stosowana jest równocześnie z umiarkowanie silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4. Zaleca się obserwację kliniczną po włączeniu takiego inhibitora lub modyfikacji jego dawki.
Induktory aktywności CYP3A4
Podawanie atorwastatyny jednocześnie z induktorami aktywności cytochromu P4503A (np. efawirenzem, ryfampicyną, produktami zawierającymi ziele dziurawca) może prowadzić do obniżenia w różnym stopniu stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na dwojaki mechanizm wywoływania interakcji przez ryfampicynę (indukowanie aktywności P4503A oraz zahamowanie wychwytu transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się podawanie atorwastatyny w jednym czasie z ryfampicyną, gdyż zastosowanie atorwastatyny jakiś czas po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obydwu produktów, należy u pacjenta starannie kontrolować skuteczność leczenia.
Inhibitory transportu
Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna, letermovir) mogą spowodować zwiększenie ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ zahamowania wychwytu transporterów w wątrobie na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki i obserwację kliniczną pod kątem skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).
Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojrzeniu z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego
Sporadycznie stosowanie samych fibratów wiąże się z występowaniem zdarzeń związanych z uszkodzeniem mięśni, w tym także rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być większe w przypadku stosowania pochodnych kwasu fibrynowego jednocześnie z atorwastatyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych produktów, atorwastatynę należy zastosować w najniższej dawce umożliwiającej osiągnięcie zamierzonego celu terapeutycznego, a pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani (patrz punkt 4.4).
Ezetymib
Stosowanie samego ezetymibu wiąże się z występowaniem zdarzeń związanych z uszkodzeniem mięśni, w tym także rabdomiolizy. Zatem w przypadku zastosowania ezetymibu jednocześnie z atorwastatyną ryzyko wystąpienia tego typu zdarzeń może być zwiększone. Zaleca się odpowiednią obserwację stanu klinicznego tych pacjentów.
Kolestypol
Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były jednocześnie, niż kiedy każdy z tych produktów leczniczych stosowano osobno.
Kwas fusydowy
Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania statyn z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jest to interakcja farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy mieszana) jest jeszcze nieznany. Donoszono o występowaniu rabdomiolizy (w tym również o przypadkach zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie skojarzenie leków. Jeśli leczenie kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo jest niezbędne, stosowanie atorwastatyny należy przerwać na cały okres trwania terapii kwasem fusydowym. (Patrz punkt 4.4).
Kolchicyna
Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność.
Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze
Digoksyna
w dawce wynoszącej 10 mg obserwowano nieznaczny wzrost stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio obserwować.
Doustne środki antykoncepcyjne
Jednoczesne stosowanie produktu Atractin z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wiązało się ze wzrostem stężenia noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.
Warfaryna:
W badaniu klinicznym, u pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę jednoczesne zastosowanie atorwastatyny w dawce wynoszącej 80 mg na dobę spowodowało nieznaczne skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków, jednak wskaźnik ten wracał do normy po 15 dniach leczenia atorwastatyną. Chociaż przypadki istotnych klinicznie interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny przed rozpoczęciem podawania atorwastatyny należy oznaczyć czas protrombinowy i na początku terapii powtarzać to badanie wystarczająco często, żeby upewnić się, że czas protrombinowy nie zmienia się w sposób istotny. Po udokumentowaniu braku zmian czas protrombinowy można kontrolować w odstępach zalecanych zazwyczaj u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny. U pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiązało się z występowaniem krwawień ani zmianami czasu protrombinowego.
Dzieci i młodzież
Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.
Interakcje leków Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny:
Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Proporcja AUC &
Zalecenia kliniczne #
Typranawir 500 mg 2xdz./ rytonawir 200 mg 2xdz., 8 dni (od 14. do 21. dnia) 1., 10 mg w dniu 20.
stosowanie jednocześnie z atorwastatyną, nie należy przekraczać dawki atorwastatyny wynoszącej 10 mg na dobę. U tych pacjentów zaleca się obserwację stanu klinicznego Telaprewir 750 mg co 8h, 10 dni jednorazowa
Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, dawka stała dobę przez
Lopinawir 400 mg 2xdz./ rytonawir 100 mg 2xdz., 14 dni dobę przez 4 dni
stosowanie jednocześnie z atorwastatyną, zaleca się podawanie atorwastatyny w niższej dawce podtrzymującej. Gdy dawka atorwastatyny przekracza 20 mg, zaleca się obserwację stanu klinicznego pacjenta. Klarytromycyna 500 mg 2xdz., dobę przez 8 dni
Sakwinawir 400 mg 2xdz./ rytonawir 300 mg 2xdz. od 5–7. dnia, zwiększenie dawki do 4-18, 30 min. po podaniu atorwastatyny dobę przez 4 dni 3,9 krotna W przypadku, gdy konieczne jest stosowanie jednocześnie z atorwastatyną, zaleca się podawanie atorwastatyny w niższej dawce podtrzymującej. Gdy dawka atorwastatyny przekracza 40 mg, zaleca się obserwację stanu klinicznego pacjenta. Darunawir 300 mg 2xdz./ rytonawir 100 mg 2xdz., 9 dni dobę przez 4 dni 3,4 krotna Itrakonazol 200 mg raz na dobę, jednorazowa 3,3 krotna Fosamprenawir 700 mg 2xdz./ rytonawir 100 mg 2xdz., 14 dni dobę przez 4 dni 2,5 krotna Fosamprenawir 1400 mg 2xdz., dobę przez 4 dni 2,3 krotna Letermowir 480 mg raz dziennie, jednorazowa 3,29 krotna Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę Nelfinawir 1250 mg 2xdz., dobę przez 28 dni 1,74 krotna Brak specjalnych zaleceń Sok grejpfrutowy, 240 ml raz dziennie * jednorazowa 1,37 krotna Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego jednocześnie z atorwastatyną. Diltiazem 240 mg raz na dobę, jednorazowa 1,51 krotna Zaleca się odpowiednią obserwację stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu przyjmowania lub modyfikacji dawki diltiazemu. Erytromycyna 500 mg 4xdz., jednorazowa 1,33 krotna Zaleca się zmniejszenie dawki maksymalnej i obserwację stanu klinicznego pacjentów. Amlodypina 10 mg, dawka jednorazowa jednorazowa 1,18 krotna Brak specjalnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg 4xdz., dobę przez 2 tygodnie 1,00 krotna Brak specjalnych zaleceń. Kolestypol 10 g 2xdz., 24 tygodnie
dobę przez 8 tygodni
krotna** Brak specjalnych zaleceń. Zobojętniająca zawiesina wodorotlenku magnezu i glinu, dobę przez 15 dni 0,66 krotna Brak specjalnych zaleceń. Efawirenz 600 mg raz na dobę, dni 0,59 krotna Brak specjalnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg raz na dobę, 7 dni (w tym samym czasie) jednorazowa 1,12 krotna Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się podawanie atorwastatyny i ryfampicyny w tym samym czasie oraz obserwację stanu klinicznego Ryfampicyna 600 mg raz na dobę, 5 dni (dawki oddzielone od siebie) jednorazowa 0,20 krotna Gemfibrozyl 600 mg 2xdz., jednorazowa 1,35 krotna Zaleca się niższą dawkę początkową i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Fenofibrat 160 mg raz na dobę, jednorazowa 1,03 krotna Zaleca się niższą dawkę początkową i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Boceprewir 800 mg 3xdz., 7 dni
jednorazowa 2,3 krotna Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie kliniczne pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. Glekaprewir 400 mg raz na dobę + pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni dobę przez 7 dni
8,3 krotna Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Elbaswir 50 mg raz na dobę + grazoprewir 200 mg raz na dobę, 13 dni
jednorazowa
1,95 krotna Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż
& Oznacza proporcję (jednoczesnego podawania danego leku i atorwastatyny w stosunku do atorwastatyny podawanej w monoterapii).
#
*
stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przy udziale CYP3A4. Spożycie jednej szklanki (240 ml) soku grejpfrutowego wiązało się także ze zmniejszeniem o 20,4% pola pod krzywą stężenia do czasu (AUC) aktywnego orto-hydroksylowanego metabolitu. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) powodowało 2,5-krotny wzrost wartości AUC atorwastatyny oraz 1,3- krotny wzrost wartości AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i metabolitów).
** Stosunek określony na podstawie pojedynczej próbki pobranej 8–16 godz. po podaniu dawki.
Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych:
Atorwastatyna i schemat dawkowania Jednocześnie stosowany produkt leczniczy Produkt leczniczy/dawka (mg) Proporcja AUC &
Zalecenia kliniczne przez 10 dni Digoksyna 0,25 mg raz na dobę, 20 dni 1,15 krotna Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio obserwować. przez 22 dni Doustny środek antykoncepcyjny raz na dobę, - noretindron 1 mg -etynyloestradiol 35 μg 1,28 krotna 1,19 krotna Brak specjalnych zaleceń. przez 15 dni * Fenazon, 600 mg, dawka jednorazowa 1,03 krotna Brak specjalnych zaleceń. jednorazowa
Typranawir 500 mg 2xdz./rytonawir 200 mg 2xdz., 1,08 krotna Brak specjalnych zaleceń. przez 4 dni
Fosamprenawir 1400 mg, 2xdz., 14 dni 0,73 krotna Brak specjalnych zaleceń. przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg 2xdz./rytonawir 100 mg 2xdz., 14 dni
0,99 krotna Brak specjalnych zaleceń. &
atorwastatyny podawanej w monoterapii).
* W przypadku jednoczesnego stosowania atorwastatyny w dawkach wielokrotnych i fenazonu nie wykazano żadnego albo wykazano niewielki wpływ na klirens fenazonu.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).
Ciąża
Podawanie produktu Atractin jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży.
Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań z zastosowaniem atorwastatyny u kobiet w ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju wad wrodzonych po narażeniu na działanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3).
Przyjmowanie przez matkę atorwastatyny może wiązać się ze zmniejszeniem w organizmie płodu poziomu mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca naczyń krwionośnych to proces przewlekły i odstawienie w czasie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów zwykle powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.
Z tego względu produkt Atractin nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, planujących ciążę w najbliższym czasie lub podejrzewających ciążę. Leczenie produktem Atractin należy przerwać na czas trwania ciąży albo do momentu ustalenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.)
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity wydzielane są do pokarmu kobiecego. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów jest podobne w osoczu i w mleku samic (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych kobiety przyjmujące produkt Atractin nie powinny karmić piersią niemowląt (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wywierała żadnego wpływu na płodność osobników męskich i żeńskich (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt Atractin wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
W bazie danych z badań klinicznych z grupą kontrolną placebo i zastosowaniem atorwastatyny obejmującej 16 066 pacjentów (8755 przyjmujących atorwastatynę i 7311 przyjmujących placebo) leczonych średnio przez 53 tygodnie 5,2% pacjentów stosujących atorwastatynę i 4,0% pacjentów przyjmujących placebo zrezygnowało z leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
W tabeli poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny opracowany w oparciu o dane z badań klinicznych oraz obszerne informacje zgromadzone w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w sposób następujący: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błon śluzowych nosa i gardła.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: trombocytopenia.
Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia Niezbyt często: hipoglikemia, przyrost masy ciała, jadłowstręt.
Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność.
Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć. Rzadko: neuropatia obwodowa.
Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia.
Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa.
Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcie, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: żółtaczka zastoinowa. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa–Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśniowe, bóle stawów, bóle kończyn, kurcze mięśni, obrzęk stawów, bóle pleców. Niezbyt często: ból szyi, męczliwość mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, pęknięcie mięśni, zwyrodnienie ścięgien czasami powikłane zerwaniem. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka.
Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność krwinek białych w moczu.
Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA u pacjentów przyjmujących atorwastatynę zgłaszano przypadki wzrostu aktywności aminotransferaz w surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo nasilone, przemijające i nie wymagały przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3-krotnie przekraczające górną granicę normy) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy występowało u 0,8% pacjentów leczonych atorwastatyną. Było ono zależne od dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.
Podobnie jak w badaniach klinicznych z zastosowaniem innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA zwiększenie aktywności kinazy kreatyninowej (CK) w surowicy przewyższające 3-krotnie górną granicę normy odnotowano u 2,5% pacjentów leczonych atorwastatyną. Zwiększenie aktywności CK ponad 10-krotnie przekraczające górną granicę normy wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, w którym zastosowano następujące parametry: ogólną ocenę dojrzewania i rozwoju, ocenę na podstawie skali Tannera oraz pomiar wzrostu i masy ciała. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych.
Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych.
W trakcie stosowania niektórych statyn obserwowano następujące działania niepożądane:
- Zaburzenia seksualne - Depresję - Sporadyczne przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4). - Cukrzyca: częstość występowania będzie zależała od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2 , podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Nie jest dostępne swoiste leczenie w przypadku przedawkowania produktu Atractin. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy wykonać próby czynnościowe wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Hemodializa nie zwiększa w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny ze względu na to, że atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC: C10AA05
Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalnianie do osocza w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i są głównie katabolizowane przy udziale receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).
Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy krwi przez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, a następnie biosyntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę receptorów wątrobowych dla lipoprotein o małej gęstości (LDL) na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonego wychwytu i katabolizmu LDL.
Atorwastatyna zmniejsza powstawanie LDL i ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna wywołuje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu-LDL u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy zazwyczaj nie reagowali na leki zmniejszające stężenie lipidów.
W badaniu dotyczącym zależności reakcji od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30%-46%), cholesterolu-LDL (41%-61%), apolipoproteiny B (34%-50%) i trójglicerydów (14%-33%), powodując jednocześnie różnie nasilony wzrost stężenia cholesterolu HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) i apolipoproteiny A1. Wyniki te są jednolite u pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii, hiperlipidemią mieszaną, w tym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (insulinoniezależną).
Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka występowania incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia
W wieloośrodkowym 8-tygodniowym, otwartym badaniu, prowadzonym z wykorzystaniem procedury
przedłużenia badania o różnej długości, wzięło udział 335 pacjentów. U 89 spośród nich rozpoznano homozygotyczną postać rodzinnej hipercholesterolemii. U tych 89 pacjentów nastąpiło zmniejszenie stężenia LDL-C średnio o około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach nieprzekraczających
Miażdżyca naczyń krwionośnych
W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów atorwastatyną w dawce 80 mg oraz standardowej terapii obniżającej stężenie lipidów prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę naczyń wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W tym wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, badanie IVUS wykonano w punkcie wyjścia i po upływie 18 miesięcy u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji zmian miażdżycowych.
Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości ogniska miażdżycowego (pierwszoplanowe kryterium badania) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). W porównaniu z prawastatyną skutki działania atorwastatyny były statystycznie istotne (p=0,02). W tym badaniu nie sprawdzano wpływu intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zapotrzebowanie na procedury rewaskularyzacyjne, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, zgon wieńcowy).
W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono obniżenie stężenia LDL-C średnio do 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), a w grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio do 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna spowodowała również istotne obniżenie średniego stężenia TC o 34,1% (prawastatyna: -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: -22,0%, p<0,0001). Leczenie atorwastatyną wiązało się ze wzrostem stężenia HDL-C średnio o 2,9% (prawastatyna: +5,6%, p=SN). W grupie leczonej atorwastatyną odnotowano średnie obniżenie stężenia CRP o 36,4% w porównaniu z obniżeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p<0,0001).
Takie wyniki uzyskano w badaniu podając lek w dawce 80 mg. Dlatego na ich podstawie nie można wnioskować o wynikach leczenia niższymi dawkami.
W obydwu grupach leczonych profile bezpieczeństwa i tolerancji były porównywalne.
W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów na najważniejsze sercowo-naczyniowe punkty końcowe. Dlatego nie jest znane znaczenie kliniczne tych wyników badań obrazowych w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej profilaktyki incydentów sercowo- naczyniowych.
Ostry zespół wieńcowy
W badaniu MIRACL oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna n=1538, placebo n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie było rozpoczynane w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i trwało 16 tygodni. Leczenie atorwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę wiązało się z wydłużeniem czasu upływającego do momentu wystąpienia złożonego pierwszoplanowego punktu końcowego zdefiniowanego jako zgon z dowolnej przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją albo dławica piersiowa z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazuje na zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048). Główną przyczyną było zmniejszenie o 26% liczby ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugoplanowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu istotnego statystycznie (ogółem: placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).
Profil bezpieczeństwa atorwastatyny w badaniu MIRACL odpowiadał profilowi opisanemu w punkcie 4.8.
Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego
Wpływ stosowania atorwastatyny na chorobę niedokrwienną serca ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego oceniano w badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próba i grupą kontrolną placebo ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku od 40 do 79 lat z nadciśnieniem tętniczym, nieleczeni dotychczas z powodu dławicy piersiowej, bez przebytego wcześniej zawału mięśnia sercowego, u których stężenie TC wynosiło ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej 3 zdefiniowane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, chorobę niedokrwienną serca u krewnego pierwszego stopnia, stosunek TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyty incydent naczyniowo-mózgowy, określone nieprawidłowe zmiany w zapisie EKG, proteinurię/albuminurię. Nie wszystkich pacjentów włączonych do badania zaliczono do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego.
Pacjenci przyjmowali leki przeciwnadciśnieniowe (amlodypinę lub schemat oparty na atenololu) i atorwastatynę w dawce wynoszącej 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).
Wpływ atorwastatyny w postaci bezwzględnego i względnego zmniejszenia ryzyka:
Incydent Względne zmniejszenie ryzyka (%) Liczba incydentów (atorwastatyna w porównaniu z placebo) Bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1
(%) Wartość p Zgon z powodu choroby niedokrwiennej serca (CHD) i zawał serca (MI) bez skutku śmiertelnego
36%
1,1%
0,0005
Wszystkie incydenty sercowo- naczyniowe i procedury rewaskularyzacyjne 20%
1,9%
0,0008
Wszystkie incydenty wieńcowe 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006
1 Na podstawie różnicy przybliżonej liczby incydentów występujących w okresie obserwacji kontrolnej trwającym średnio 3,3 roku. CHD (coronary heart disease) = choroba niedokrwienna serca; MI (myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego.
Nie odnotowano istotnego zmniejszenia całkowitej liczby zgonów i liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (185 w porównaniu z 212 zdarzeniami, p=0,17 oraz 74 w porównaniu z 82 zdarzeniami, p=0,51). W analizie w podgrupach według płci (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystny wpływ atorwastatyny u mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie ze względu na niewielką liczbę zdarzeń w podgrupie kobiet. Całkowita liczba zgonów i liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była większa wśród kobiet (38 w porównaniu z 30 i 17 w porównaniu z 12), ale ta różnica nie była statystycznie istotna. Obserwowano znaczącą zależność leczenia od skuteczności stosowanych w punkcie wyjścia leków przeciwnadciśnieniowych. Leczenie atorwastatyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem prawdopodobieństwa wystąpienia pierwszoplanowego punktu końcowego (zgon z powodu choroby niedokrwiennej serca i zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego) u pacjentów przyjmujących amlodypinę (HR 0,47 (0,32 –0,69), p=0,00008), ale nie u osób stosujących atenolol (HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287).
Wpływ stosowania atorwastatyny na choroby układu sercowo-naczyniowego ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego oceniano także w wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u pacjentów w wieku od 40 do 75 lat z cukrzycą typu 2, którzy wcześniej nie chorowali na choroby układu sercowo-naczyniowego i u których stężenie LDL-C wynosiło ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl), a stężenie TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono co najmniej mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci leczeni byli atorwastatyną w dawce wynoszącej 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) w okresie obserwacji kontrolnej trwającym średnio 3,9 roku.
Wpływ atorwastatyny w postaci bezwzględnego i względnego zmniejszenia ryzyka:
Incydent Względne zmniejszenie ryzyka (%) Liczba incydentów (atorwastatyna w porównaniu z placebo) Bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1
(%) Wartość p Poważne incydenty sercowo- naczyniowe (ostry zawał serca ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby niedokrwiennej serca, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu)
37% 83 vs 127 3,2% 0,0010 Zawał mięśnia sercowego (ostry zawał serca ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego, niemy zawał mięśnia sercowego) 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070 Udary mózgu (ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego) 48% 21 vs 39 1,3% 0,0163 1
obserwacji kontrolnej trwającym średnio 3,9 roku. AMI (acute myocardial infarction) = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG (coronary artery bypass graft) = pomostowanie tętnic wieńcowych; CHD (coronary heart disease) = choroba niedokrwienna serca; MI (myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego; PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa.
Nie stwierdzono żadnej różnicy w skuteczności leczenia w zależności od płci i wieku pacjenta albo wyjściowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgonów w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).
Nawracający udar mózgu W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wpływ stosowania atorwastatyny w dawce wynoszącej 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu oceniano u 4731 pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono choroby niedokrwiennej serca (CHD), ale którzy przebyli udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (mini-udar) w okresie minionych 6 miesięcy. Pacjenci byli w wieku od 21 do 92 lat (średni wiek 63 lata), wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich średnio 133 mg/dl (3,4 mmol/l), a 60% z nich było płci męskiej. Średnie stężenie LDL-C wyniosło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji to 4,9 roku.
Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg wiązało się ze zmniejszeniem o 15% ryzyka wystąpienia pierwszoplanowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie względem czynników wyjściowych) w porównaniu z placebo. Wskaźnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną i 8,9% (211/2366) w grupie placebo.
W analizie po fakcie (post-hoc) atorwastatyna podawana w dawce 80 mg spowodowała zmniejszenie częstości występowania udaru niedokrwiennego (218/2365, 9,2% w porównaniu z 274/2366, 11,6%, p=0,01) i wzrost częstości występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% w porównaniu z 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo.
- Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystąpili do badania po przebytym wcześniej udarze krwotocznym (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19.57), a ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było podobne w obydwu grupach (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 2/48 w grupie placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
- Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystąpili do badania po przebytym wcześniej udarze mózgu spowodowanym zawałem zatokowatym (lakunarnym) (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale u tych pacjentów ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego było również zmniejszone (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu ze 102/701w grupie placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57–1,02). Istnieje możliwość, że ryzyko netto wystąpienia udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów po przebytym udarze zatokowatym przyjmujących atorwastatynę w dawce wynoszącej 80 mg na dobę.
Wskaźnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 15,6% (7/45) w grupie leczonej atorwastatyną i 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów po przebytym wcześniej krwotocznym udarze mózgu. Wskaźnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 10,9% (77/708) wśród osób leczonych atorwastatyną i 9,1% (64/701) wśród osób przyjmujących placebo w podgrupie pacjentów po przebytym wcześniej udarze spowodowanym zawałem zatokowatym.
Dzieci i młodzież
Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat
Przeprowadzono trwające 8 tygodni otwarte badanie dotyczące oceny farmakokinetyki, farmakodynamiki i bezpieczeństwa oraz tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z potwierdzoną na podstawie badań genetycznych heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, u których wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło ≥4 mmol/l. Do badania włączono ogółem 39 dzieci i osób w wieku młodzieńczym od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w I stadium dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera. Kohorta B liczyła 24 osoby w wieku od 10 do 17 lat w co najmniej II stadium dojrzałości płciowej wg klasyfikacji Tannera.
W kohorcie A podawano atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce początkowej wynoszącej 5 mg na dobę, a w kohorcie B atorwastatynę w tabletkach w dawce początkowej 10 mg na dobę. Dozwolone było dwukrotne zwiększenie dawki atorwastatyny, jeśli w Tygodniu 4. u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego <3,35 mmol/l i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana.
Przed upływem 2 tygodni u wszystkich uczestników badania średnie wartości stężeń LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B zmniejszyły się. U osób, u których podwojono dawkę leku, odnotowano dodatkowe obniżenie stężeń już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny, po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidowych było podobne w obydwu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci pozostali przy dawkach początkowych, czy zwiększono u nich dawkę dwukrotnie. W Tygodniu 8. średnia procentowa zmiana stężeń LDL-C i TC w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła odpowiednio około 40% i 30%, w całym zakresie dawkowania.
W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg.
Średnia (+/- odchylenie standardowe) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3.
Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, masę ciała, wskaźnik masy ciała (BMI), stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania wg badacza) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowano wpływu produktu leczniczego na wzrost, mase ciała ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.
TABELA 3 Działanie atorwastatyny obniżające stężenie lipidów u dorastających chłopców i dziewcząt z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (mmol/l) Punkt czasowy N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)# Początek badania Miesiąc 30 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)* Miesiąc 36/ET
TC = cholesterol całkowity; LDL-C = cholestrerol frakcji lipoprotein o małej gęstości ; HDL-C = cholestrerol frakcji lipoprotein o dużej gęstości ; TG =trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniej wizyty w przypadku pacjentów, którzy zakończyli swój udział w badaniu przed ustalonym punktem czasowym 36 miesięcy, jak również pełne dane z 36 miesięcy w przypadku pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu przez 36 miesięcy; „*”= Miesiąc 30 N dla tego parametru wyniosło 207; „**”= Początek badania N dla tego parametru wyniosło 270; „***” = Miesiąc 36/ET N dla tego parametru wyniosło 243; „#” = g/l dla Apo B.
Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat
W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji 187 chłopców i dziewcząt po pierwszej miesiączce w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią lub ciężką postacią hipercholesterolemii randomizowano do grupy leczonej atorwastatyną (n=140) lub do grupy przyjmującej placebo (n=47) przez 26 tygodni. Po tym czasie wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę przez 26 tygodni. Przez pierwsze 4 tygodnie atorwastatyna była stosowana w dawce wynoszącej 10 mg (raz na dobę), a później dawka została zwiększona do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wyniosło >3,36 mmol/l. Leczenie atorwastatyną wiązało się z istotnym obniżeniem stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, trójglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu w okresie 26 tygodni terapii z podwójnie ślepą próbą. Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania uzyskano średnie stężenie LDL-C wynoszące 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie leczonej atorwastatyną i 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.
W dodatkowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży dotyczącym porównania działania atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że po upływie 26 tygodni leczenie atorwastatyną (N=25) spowodowało istotne obniżenie stężenia LDL-C (p<0,05) w porównaniu z terapią kolestypolem (N=31).
W badaniu z zastosowaniem „leczenia ostatniej szansy” (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką postacią hipercholesterolemii (z homozygotyczną hipercholesterolemią włącznie) wzięło udział 46 dzieci i osób w wieku młodzieńczym leczonych atorwastatyną w dawce zwiększanej w zależności od odpowiedzi (niektóre osoby przyjmowały 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie trwało 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.
Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną prowadzonego w dzieciństwie w celu zmniejszenia śmiertelności w wieku dojrzałym.
Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA) odstąpiła od obowiązku przedłożenia wyników badań prowadzonych z zastosowaniem atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej pierwotnej hipercholesterolemii oraz w ramach profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych (informacje dotyczącego stosowania u dzieci i młodzieży podano w punkcie 4.2).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C max ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych biodostępność wynosi 95% do 99% w porównaniu z atorwastatyną w postaci roztworu doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi 30%. Mała ogólna dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w ≥ 98%.
Metabolizm
Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P4503A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Pomijając inne szlaki, produkty te są następnie metabolizowane na drodze glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowe jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% działania hamującego na reduktazę HMG-CoA w krwiobiegu przypisuje się czynnym metabolitom.
Eliminacja
Po procesie metabolizmu wątrobowego i pozawątrobowego atorwastatyna jest usuwana głównie z żółcią. Nie wydaje się jednak, aby atorwastatyna podlegała istotnemu krążeniu jelitowo- wątrobowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny w osoczu u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazy HMG-CoA wynosi około 20 do
Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, jednak wpływ na lipidy jest porównywalny z obserwowanym w populacjach młodszych pacjentów.
Dzieci i młodzież: W trwającym 8 tygodni otwartym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku (6–17 lat) w I stadium (N=15) i ≥II stadium (N=24) dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią i wyjściowym stężeniem LDL-C wynoszącym ≥4 mmol/l leczono odpowiednio atorwastatyną w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce wynoszącej 5 lub 10 mg raz na dobę albo w tabletkach powlekanych w dawce wynoszącej 10 lub farmakokinetycznej dla atorwastatyny. Wydaje się, że pozorny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym jest podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych, gdy przyjmie się metodę skalowania allometrycznego według masy ciała. Jednolite obniżenie stężeń LDL-C i TC obserwowano w całym zakresie ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę i o-hydroksyatorwastatynę.
Płeć: Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów są różne u kobiet i u mężczyzn (u kobiet C max
mają żadnego znaczenia klinicznego, a w związku z tym wpływ na lipidy nie różni się w sposób istotny u kobiet i mężczyzn.
Zaburzenia czynności nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani na ich działanie na lipidy krwi.
Zaburzenia czynności wątroby: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (C max
poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Childs-Pugh B).
Polimorfizm SLOC1B1: Wychwyt wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, z atorwastatyną włącznie, wymaga udziału transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększenia ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę, co może prowadzić do wzrostu ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) wiąże się z 2,4-krotnym zwiększeniem ekspozycji ustrojowej (AUC) na atorwastatynę w porównaniu z osobami, u których nie stwierdza się tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów możliwe jest także uwarunkowane genetycznie upośledzenie wychwytu atorwastatyny w wątrobie. Nie jest znany potencjalny wpływ tego zjawiska na skuteczność działania.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W zestawie 4 badań in vitro i w 1 badaniu in vivo nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny. Nie stwierdzono karcynogennego działania atorwastatyny u szczurów, ale u myszy w przypadku podawania wysokich dawek (skutkujących 6–11-krotnym zwiększeniem AUC0-24h w porównaniu z wartością osiąganą u ludzi po podaniu leku w najwyższej zalecanej dawce) wykazano rozwój gruczolaków wątrobowokomórkowych u osobników męskich i raków wątrobowokomórkowych u osobników żeńskich. Dowody z doświadczeń na zwierzętach wskazują na to, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodka i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała w żaden sposób na płodność ani nie wykazała się działaniem teratogennym, jednak u szczurów i królików obserwowano toksyczny wpływ na płód, gdy podawano lek w dawkach toksycznych ciężarnym samicom. U szczurów w przypadku podawania ciężarnym samicom atorwastatyny w wysokich dawkach obserwowano opóźnienie rozwoju potomstwa i zmniejszenie przeżycia miotu po urodzeniu. U szczurów wykazano, że lek przechodzi przez łożysko. U szczurów stężenie atorwastatyny w osoczu jest zbliżone do stężenia w mleku samic. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity wydzielane są do pokarmu kobiecego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Mannitol, Celuloza mikrokrystaliczna, Wapnia węglan, Powidon (K-30), Kroskarmeloza sodowa, Sodu laurylosiarczan, Krzemionka koloidalna bezwodna, Magnezu stearynian.
Otoczka: Hypromeloza, Tytanu dwutlenek (E171), Makrogol 6000.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry (aluminium/aluminium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 szt. dla wszystkich dawek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań mogą być dostępne w sprzedaży.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUBausch Health Ireland Limited Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Irlandia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Atractin, 10 mg: 14161
Atractin, 20 mg: 14162
Atractin, 40 mg: 14163
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na do puszczenie do obrotu 25.10.2007
Data przedłużenia ważności pozwolenia 18.09.2012