Ramve 2,5 mg

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
RAMVE 2,5 mg, kapsułki, twarde RAMVE 5 mg, kapsułki, twarde RAMVE 10 mg, kapsułki, twarde
Ramipryl
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Ramve i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ramve

3. Jak stosować lek Ramve

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Ramve

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Ramve i w jakim celu się go stosuje

Lek Ramve zawiera substancję czynną ramipryl. Ramipryl należy do grupy leków zwanych inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE), które działają na serce i naczynia krwionośne.
Działanie leku polega na:  zmniejszeniu wytwarzania przez organizm substancji mogących zwiększać ciśnienie krwi,  rozluźnieniu i rozszerzeniu naczyń krwionośnych,  ułatwieniu sercu pompowania krwi do całego organizmu.
Lek Ramve może być stosowany w celu:  leczenia wysokiego ciśnienia (nadciśnienia),  zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału serca lub udaru,  zmniejszenia ryzyka lub opóźnienia zaostrzenia chorób nerek (niezależnie od tego, czy pacjent choruje na cukrzycę, czy nie),  leczenia serca, jeśli nie jest w stanie pompować wystarczającej ilości krwi do całego organizmu (niewydolność serca),  leczenia pozawałowej niewydolności serca.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Ramve

Kiedy nie stosować leku Ramve:

 Jeśli pacjent ma uczulenie na ramipryl lub inny lek z grupy inhibitorów ACE, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Objawy uczulenia (reakcji alergicznej) mogą obejmować wysypkę, trudności w połykaniu lub oddychaniu, obrzęk warg, twarzy, gardła lub języka.  Jeśli kiedykolwiek wystąpiła ciężka reakcja uczuleniowa w postaci tak zwanego „obrzęku naczynioruchowego”. Objawy obejmują świąd, pokrzywkę, czerwone plamy na dłoniach, stopach i gardle, obrzęk gardła i języka, obrzęk dookoła oczu i warg, trudności z oddychaniem i połykaniem.  Jeśli pacjent przyjmował lub przyjmuje lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan, stosowany w leczeniu pewnego typu przewlekłej niewydolności serca u dorosłych.  Jeśli pacjent poddawany jest dializie lub innemu typowi filtrowania krwi. W zależności od stosowanej aparatury/błony, lek Ramve może nie być odpowiednim lekiem.  Jeśli występują zaburzenia nerek, w których zmniejszony jest dopływ krwi do nerek (zwężenie tętnic nerkowych).  Jeśli ciśnienie krwi pacjenta jest wyjątkowo niskie lub niestabilne lekarz będzie musiał dokonać odpowiedniej oceny.  Jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren.  Jeśli pacjentka jest w ostatnich 6 miesiącach ciąży (patrz poniżej, punkt: „Ciąża i karmienie piersią”).
Jeśli którykolwiek z wymienionych wyżej punktów ma zastosowanie nie należy zażywać leku Ramve. W razie wątpliwości należy porozumieć się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Ramve należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą:  W przypadku zaburzeń serca, wątroby lub nerek.  W przypadku utraty dużej ilości elektrolitów (soli) lub płynów (w wyniku wymiotów, biegunki, nadmiernej potliwości, diety ubogiej w sól, stosowania przez długi czas leków moczopędnych lub po przebyciu dializy).  W przypadku planowanego leczenia prowadzącego do złagodzenia uczulenia na użądlenia pszczół lub os (odczulanie).  W przypadku planowanego znieczulenia. Lek znieczulający może być zastosowany w związku z zabiegiem chirurgicznym lub jakimkolwiek zabiegiem stomatologicznym. Konieczne może być zaprzestanie przyjmowania leku Ramve jeden dzień przed zabiegiem. Należy zwrócić się o poradę do lekarza.  W przypadku dużego stężenia potasu we krwi (wykazanego w badaniach krwi).  W przypadku stosowania leków, które mogą zmniejszać stężenie sodu we krwi lub znajdowania się w stanie zdrowia powodującym obniżenie stężenia sodu we krwi. Lekarz może regularnie przeprowadzać badania krwi, szczególnie do sprawdzania poziomu sodu we krwi, zwłaszcza u osób starszych.  Jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, czyli poważnej reakcji alergicznej, takie jak inhibitory kinazy mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptynę, inhibitory neprylizyny (NEP) (takie jak racekadotryl) lub lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan. Dla leku złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan patrz także informacje pod nagłówkiem „Kiedy nie stosować leku Ramve”.  W przypadku kolagenowych chorób naczyń, jak twardzina skóry, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty.  Należy poinformować lekarza o istniejącej (lub podejrzewanej) ciąży. Lek Ramve nie jest zalecany w okresie pierwszych 3 miesięcy ciąży i może powodować ciężkie efekty szkodliwe u dziecka, jeśli jest przyjmowany po trzecim miesiącu ciąży, patrz punkt: „Ciąża i karmienie piersią”.  Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi:

- antagonistę receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) (znane również jako sartany – na przykład walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą. - aliskiren.
Lekarz prowadzący może monitorować czynność nerek, ciśnienie krwi oraz stężenie elektrolitów (np. potasu) we krwi w regularnych odstępach czasu. Patrz także informacje pod nagłówkiem „Kiedy nie stosować leku Ramve"
Dzieci i młodzież Lek Ramve nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ramiprylu u dzieci nie zostały jeszcze ustalone.
Jeśli zachodzi którakolwiek z powyższych sytuacji (lub w przypadku braku pewności) przed rozpoczęciem przyjmowania leku Ramve należy zwrócić się do lekarza.
Lek Ramve a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować.
Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu następujących leków. Mogą niekorzystnie wpłynąć na działanie leku Ramve:  Leki stosowane do łagodzenia bólu i zapalenia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) takie jak ibuprofen lub indometacyna i aspiryna),  Leki stosowane do leczenia niskiego ciśnienia krwi, wstrząsu, niewydolności serca, astmy, uczulenia (alergii), takie jak efedryna, noradrenalina i adrenalina.
Lekarz powinien zmierzyć ciśnienie krwi. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu następujących leków. Mogą one zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, jeśli zastosowane zostaną jednocześnie z lekiem Ramve:  Lek złożony zawierający sakubitryl i walsartan, stosowany w leczeniu pewnego typu przewlekłej niewydolności serca u dorosłych (patrz także informacje pod nagłówkiem „Kiedy nie stosować leku Ramve”).  Leki stosowane do zmniejszenia bólu i zapalenia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) takie jak ibuprofen lub indometacyna i kwas acetylosalicylowy).  Leki stosowane w leczeniu nowotworów (chemioterapia).  Leki zapobiegające odrzuceniu narządów po przeszczepieniu, takie jak cyklosporyna.  Diuretyki (leki moczopędne), takie jak furosemid.  Leki, które mogą zwiększyć stężenie potasu we krwi, takie jak spironolakton, triamteren, amyloryd, sole potasu, trimetoprim lub trimetropim w skojarzeniu z sulfametoksazolem (stosowane w leczeniu zakażeń) i heparyna (stosowana do rozrzedzenia krwi).  Steroidowe leki przeciwzapalne, takie jak prednizolon.  Allopurynol (stosowany do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego we krwi).  Prokainamid (stosowany przy zaburzeniach rytmu serca).  Trimetoprim i ko-trimoksazol (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych).  Temsyrolimus (stosowany w leczeniu nowotworów złośliwych).  Ewerolimus, syrolimus (stosowany w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu).  Wildagliptyna (stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2).  Racekadotryl (stosowany w leczeniu biegunki).  Lekarz prowadzący być może będzie musiał zmienić dawkę i (lub) zastosować inne środki ostrożności: jeśli pacjent przyjmuje antagonistę receptora angiotensyny II (ARB) lub aliskiren (patrz także informacje pod nagłówkiem „Kiedy nie stosować leku Ramve” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).


Należy poinformować lekarza o stosowaniu następujących leków, ponieważ lek Ramve może wpływać na ich działanie:  Leki przeciwcukrzycowe, takie jak doustne leki zmniejszające stężenie glukozy oraz insulina. Lek Ramve może zmniejszać stężenie cukru we krwi. Należy dokładnie kontrolować stężenie cukru we krwi w trakcie przyjmowania leku Ramve.  Lit (stosowany przy zaburzeniach psychicznych). Lek Ramve może zwiększać stężenie litu we krwi. Konieczne będzie dokładne kontrolowanie przez lekarza stężenia litu we krwi.
Jeśli zachodzi którakolwiek z powyższych sytuacji (lub w przypadku braku pewności), przed rozpoczęciem przyjmowania leku Ramve należy zwrócić się do lekarza.
Ramve z jedzeniem i alkoholem  Spożywanie alkoholu w czasie przyjmowania leku Ramve może wywoływać zawroty głowy i uczucie oszołomienia. W razie wątpliwości dotyczących ilości alkoholu dozwolonych podczas przyjmowania leku Ramve, należy omówić to z lekarzem, ponieważ alkohol może wzmacniać działanie leków obniżających ciśnienie.  Lek Ramve można przyjmować razem z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
Ciąża i karmienie piersią Pacjentki, które są w ciąży lub podejrzewają ciążę powinny poinformować o tym lekarza. Nie należy stosować leku Ramve w okresie pierwszych 12 tygodni ciąży. Nie wolno stosować leku Ramve po 13 tygodniu ciąży, ponieważ może to być szkodliwe dla dziecka. Pacjentki, które zaszły w ciążę w trakcie stosowania leku Ramve powinny natychmiast poinformować o tym lekarza. Przed planowaną ciążą należy zamienić leczenie na inne, bardziej odpowiednie leczenie alternatywne. Nie należy stosować leku Ramve w okresie karmienia piersią. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Ramve może powodować zawroty głowy. Zdarza się to częściej w początkowym okresie stosowania leku lub po zwiększeniu dawki. W przypadku wystąpienia objawów nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać urządzeń mechanicznych.
Ważne informacje o niektórych składnikach leku Ramve  Lek Ramve zawiera metylu parahydroksybenzoesan oraz propylu parahydroksybenzoesan, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego) oraz sporadycznie skurcz oskrzeli.  Kapsułki 2,5 mg, 5 mg oraz 10 mg zawierają ponadto barwnik karmoizynę, który może powodować reakcje alergiczne.  Kapsułki 2,5 mg zawierają barwnik żółcień pomarańczową, który może powodować reakcje alergiczne.  Kapsułki 2,5 mg oraz 5 mg zawierają ponadto czerwień koszenilową, która może powodować reakcje alergiczne. Mimo, że lek Ramve zawiera bardzo niewielkie ilości powyższych substancji, w przypadku wiedzy, że jest się uczulonym na nie, przed zastosowaniem leku należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

3. Jak stosować lek Ramve

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zalecana dawka to:

Dorośli Leczenie wysokiego ciśnienia tętniczego krwi  Zwykle stosowana dawka początkowa ramiprylu wynosi 1,25 mg lub 2,5 mg raz na dobę.  Lekarz będzie dostosowywał przyjmowaną dawkę aż do uzyskania pełnej kontroli ciśnienia tętniczego krwi.  Dawka maksymalna wynosi 10 mg raz na dobę.  Jeśli pacjent stosuje diuretyki (leki moczopędne) lekarz może przerwać stosowanie lub zmniejszyć dawkę leku moczopędnego przed rozpoczęciem stosowania leku Ramve.
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zawału serca lub udaru mózgu  Zwykle stosowana dawka początkowa ramiprylu wynosi 2,5 mg raz na dobę.  Lekarz może zadecydować o zwiększeniu dawki.  Zwykle stosowana dawka wynosi 10 mg raz na dobę.
Leczenie w celu zmniejszenia lub opóźnienia zaostrzenia zaburzeń nerek  Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 1,25 mg do 2,5 mg raz na dobę.  Lekarz będzie dostosowywał przyjmowaną dawkę.  Zwykle stosowana dawka wynosi 5 mg do 10 mg raz na dobę.
Leczenie niewydolności serca  Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 1,25 mg raz na dobę.  Lekarz dostosuje przyjmowaną dawkę.  Maksymalna dawka wynosi 10 mg na dobę. Zaleca się przyjmowanie leku 2 razy na dobę.
Leczenie po zawale serca  Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 1,25 mg raz na dobę do dawki 2,5 mg dwa razy na dobę.  Lekarz dostosuje przyjmowaną dawkę.  Maksymalna dawka wynosi 10 mg na dobę. Zaleca się przyjmowanie leku 2 razy na dobę.
Pacjenci z zaburzeniami wątroby W przypadku zaburzeń wątroby, leczenie pacjenta ramiprylem można rozpocząć jedynie przy ścisłym nadzorze lekarskim, przy maksymalnej dawce leku Ramve wynoszącej 2,5 mg na dobę.
Pacjenci w podeszłym wieku Lekarz zmniejszy dawkę początkową i będzie ją dostosowywać wolniej.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania leku Ramve u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ jego bezpieczeństwo i skuteczność stosowania nie zostały ustalone u dzieci.
Droga i sposób podawania Lek należy przyjmować doustnie każdego dnia o tej samej porze. Lek Ramve należy połykać popijając płynem. Nie wolno żuć lub rozgryzać leku. Jeśli połknięcie kapsułki sprawia trudności, należy poinformować o tym lekarza.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Ramve W przypadku zażycia większej liczby kapsułek niż zalecana lub zażycia leku Ramve o nieodpowiedniej mocy, należy natychmiast poinformować lekarza lub zgłosić się do izby przyjęć najbliższego szpitala.
Pominięcie zastosowania leku Ramve Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę leku, kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.


Przerwanie stosowania leku Ramve Nie należy przerywać stosowania leku Ramve bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. W razie przerwania stosowania leku stan pacjenta może ulec pogorszeniu.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy przerwać stosowanie leku Ramve i natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych – możliwe, że wymagana będzie natychmiastowa interwencja lekarska:  Obrzęk twarzy, ust lub gardła powodujący trudności w połykaniu lub oddychaniu, jak również pokrzywka i wysypka. Może to być objaw ciężkiej reakcji uczuleniowej na lek Ramve.  Ciężkie reakcje skórne, w tym wysypka, owrzodzenie jamy ustnej, zaostrzenie wcześniej występujących chorób skóry, zaczerwienienie, wyprysk i odwarstwianie skóry (takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze odwarstwianie naskórka i rumień wielopostaciowy).
Należy natychmiast poinformować lekarza o wystąpieniu:  Przyspieszonego rytmu serca, nierównego lub gwałtownego rytmu (kołatania) serca, bólu w klatce piersiowej, uczucia ucisku w klatce piersiowej lub poważniejszych zaburzeń, w tym zawału serca i udaru.  Przyspieszenia oddechu i kaszlu. Mogą to być objawy zaburzeń płuc.  Łatwiejszego powstawania sińców, krwawienia przez dłuższy czas niż zazwyczaj, jakiejkolwiek oznaki krwawienia (np. krwawienie z dziąseł), ciemno-czerwonych plamach, przebarwieniach lub nabywaniu zakażeń łatwiej niż zwykle, bólu gardła lub gorączce, uczuciu zmęczenia, omdleniach, zawrotach głowy lub bladości skóry. Mogą to być objawy zaburzeń krwi lub szpiku kostnego.  Ciężkiego bólu żołądka mogącego promieniować do pleców. Może to być objaw zapalenia trzustki.  Gorączki, dreszczy, zmęczenia, utraty łaknienia, bólu żołądka, nudności, zażółcenia skóry lub oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy zaburzeń wątroby, takich jak zapalenie wątroby lub uszkodzenie wątroby.  Zaburzenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności. Objawy mogą obejmować zmniejszenie ilości wydalanego moczu, utratę łaknienia, zmęczenie, obrzęk rąk i stóp, suchość i swędzenie skóry itp.
Inne działania niepożądane obejmują: Należy poinformować lekarza, jeśli którykolwiek z następujących objawów zaostrzy się lub utrzymuje się ponad kilka dni.
Częste (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)  Ból głowy lub uczucie zmęczenia.  Zawroty głowy. Objaw ten występuje częściej przy rozpoczęciu stosowania leku Ramve lub po zwiększeniu dawki.  Omdlenia, niedociśnienie (nienaturalnie niskie ciśnienie tętnicze krwi), szczególnie podczas gwałtownego wstawania lub siadania.  Suchy, łaskoczący kaszel, zapalenie zatok lub zapalenie oskrzeli, przyspieszenie oddechu.  Ból żołądka lub jelit, biegunka, niestrawność, nudności.  Wysypka skórna z obszarem wyniesionym lub bez.

 Ból w klatce piersiowej.  Skurcze lub ból mięśni.  Zwiększone stężenie potasu wykazane w badaniu krwi.
Niezbyt często (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób)  Zaburzenia równowagi, zawroty głowy.  Świąd lub nieprawidłowe odczucia skórne, takie jak zdrętwienie, mrowienie, kłucie, pieczenie lub cierpnięcie (parestezje).  Utrata lub zaburzenia odczuwania smaku.  Zaburzenia snu.  Uczucie przygnębienia, lęk, nerwowość lub niepokój.  Uczucie niedrożności nosa, trudności w oddychaniu, zaostrzenie astmy.  Obrzęk jelit zwany „jelitowym obrzękiem naczynioruchowym”, charakteryzujący się takimi objawami, jak bóle brzucha, wymioty i biegunka.  Zgaga, zaparcie, suchość w jamie ustnej.  Wydalanie (z moczem) większej ilości wody niż zazwyczaj w ciągu dnia.  Nadmierna potliwość.  Utrata lub zmniejszenie łaknienia (anoreksja).  Zwiększenie częstości lub nieregularny rytm serca.  Obrzęk rąk i nóg. Może to być objaw większego niż zazwyczaj zatrzymywania wody w organizmie.  Nagłe zaczerwienienie twarzy.  Niewyraźne widzenie.  Ból stawów.  Gorączka.  Impotencja u mężczyzn, zmniejszenie popędu płciowego u mężczyzn i kobiet.  Zwiększenie liczby niektórych białych krwinek (eozynofilia) stwierdzone podczas badania krwi.  Wyniki badań krwi wykazujące zaburzenia wątroby, trzustki lub nerek.
Rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 1000 osób)  Uczucie roztrzęsienia lub splątania.  Zaczerwienienie i obrzęk języka.  Ostre łuszczenie skóry, swędząca, guzowata wysypka.  Zaburzenia paznokci (np. utrata lub oddzielanie paznokcia od łożyska).  Wysypka skórna lub zasinienie.  Przebarwienia skóry i zimne kończyny.  Zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk lub łzawienie oczu.  Zaburzenia słyszenia lub dzwonienie w uszach.  Uczucie osłabienia.  Wyniki badania krwi wykazujące zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, białych krwinek, lub płytek krwi lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny.
Bardzo rzadko (mogą dotyczyć do 1 na 10 000 osób)  Większa niż zazwyczaj wrażliwość na słońce.
Inne zgłaszane działania niepożądane: Należy poinformować lekarza, jeśli którykolwiek z następujących objawów zaostrzy się lub utrzymuje się ponad kilka dni.  Trudności z koncentracją.  Obrzęk ust.  Za mała liczba komórek krwi wykazana w badaniach krwi.

 Za małe stężenie sodu wykazane w badaniach krwi.  Wzrost stężenia przeciwciał przeciwjądrowych w organizmie wykazany w badaniach krwi.  Zmiana zabarwienia palców rąk i nóg w przypadku zimna, z następującym mrowieniem lub bólem przy ich rozgrzewaniu (objaw Raynauda).  Powiększenie piersi u mężczyzn.  Spowolnione lub zaburzone reagowanie.  Uczucie pieczenia.  Pęcherze na skórze i błonach śluzowych.  Nasilenie występowania czerwonych, łuszczących się obszarów skóry tworzących skorupę, pokrytych srebrnymi łuskami.  Czerwone, błyszczące guzki na skórze.  Małe plamki na błonach śluzowych.  Ciemnoczerwone, ostro odgraniczone, łuszczące się plamy na skórze.  Zaburzenia węchu.  Wypadanie włosów.  Stężony mocz (o ciemnym zabarwieniu), nudności lub wymioty, kurcze mięśni, uczucie splątania i napady drgawkowe, które mogą być wynikiem nieprawidłowego wydzielania ADH (ang. anti-diuretic hormone – wazopresyna, hormon antydiuretyczny). Jeżeli wystąpią wymienione objawy należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza prowadzącego.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

5. Jak przechowywać lek Ramve

 Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.  Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym i blistrze po „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.  Objaśnienia skrótów: Termin ważności (EXP) Numer serii (Lot)  Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.  Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Ramve  Substancją czynną leku Ramve jest ramipryl.  Ponadto lek Ramve zawiera skrobię kukurydzianą, żelowaną.

 Otoczka kapsułki dla wszystkich mocy leku Ramve zawiera żelatynę, tytanu dwutlenek (E 171), sodu laurylosiarczan, metylu parahydroksybenzoesan oraz propylu parahydroksybenzoesan.
Ponadto otoczki kapsułek zawierają: Lek Ramve 2,5 mg zawiera barwniki: żółcień pomarańczową (E 110), czerwień koszenilową (E 124) oraz karmoizynę (E 122). Lek Ramve 5 mg zawiera barwniki: czerwień koszenilową (E 124), błękit brylantowy (E 133) oraz karmoizynę (E 122). Lek Ramve 10 mg zawiera barwniki: błękit brylantowy (E 133), erytrozynę (E 127) oraz karmoizynę (E 122).
Jak wygląda lek Ramve i co zawiera opakowanie:
Lek Ramve 2,5 mg - kapsułki koloru pomarańczowego i białego. Lek Ramve 5 mg - kapsułki koloru brunatno-czerwonego i białego. Lek Ramve 10 mg - kapsułki koloru niebieskiego i białego. Lek Ramve jest dostępny w opakowaniach zawierających 28 kapsułek.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórca:
Podmiot odpowiedzialny: Recordati Polska sp. z o.o. ul. Królewska 16 00-103 Warszawa
Wytwórca: Bristol Laboratories Limited, Unit 3, Canalside, Northbridge Road, Berkhamsted, Herts, HP4 1EG, Wielka Brytania
Bristol Laboratories Limited, Unit 5, Traynor Way, Whitehouse Business Park, Peterlee, SR8 2RU, Wielka Brytania
Bristol Laboratories Limited, Laporte Way, Luton, LU4 8WL, Wielka Brytania

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:
Wielka Brytania: Ramipril 1.25mg 2.5mg, 5mg, 10mg, capsules Holandia: Ramipril Bristol 1.25mg 2.5mg, 5mg, 10mg, capsules, hard Polska: Ramve 2,5 mg; Ramve 5 mg; Ramve 10 mg

Data ostatniej aktualizacji ulotki: 04/2019

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

RAMVE 2,5 mg, 2,5 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 2,5 mg ramiprylu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Zawiera także żółcień pomarańczową (E110), czerwień koszenilową 4R (E124), karmoizynę (E122), metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propylu parahydroksybenzoesan (E216).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułki twarde
Kapsułki żelatynowe, koloru pomarańczowo-białego; rozmiar „4”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie nadciśnienia - Prewencja sercowo-naczyniowa: zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych u pacjentów z:  jawnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego związanymi z aterotrombozą (przebytą chorobą wieńcową serca, udarem lub zaburzeniami naczyń obwodowych) lub  cukrzycą z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
- Leczenie chorób nerek:  wczesne stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej, definiowane jako wystąpienie mikroalbuminurii,  jawna cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa definiowana jako wystąpienie makroproteinurii u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1),  jawna niecukrzycowa nefropatia kłębuszkowa definiowana jako wystąpienie makroproteinurii ≥ 3g/dzień (patrz punkt 5.1).
- Leczenie objawowej niewydolności serca
- Prewencja wtórna po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności spowodowanej ostrą fazą zawału mięśnia sercowego u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, które wystąpiły > 48 godzin po ostrym zawale mięśnia sercowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli Pacjenci przyjmujący leki moczopędne Po rozpoczęciu leczenia ramiprylem może wystąpić niedociśnienie. Prawdopodobieństwo wystąpienia jest największe u pacjentów leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi. Należy więc zachować ostrożność, ponieważ u tych pacjentów może nastąpić utrata objętości krwi krążącej i (lub) elektrolitów.
Jeśli jest to możliwe, należy odstawić leki moczopędne 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia ramiprylem (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z nadciśnieniem, u których nie przerwano podawania leków moczopędnych, leczenie produktem leczniczym RAMVE należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy monitorować funkcję nerek i stężenie potasu w surowicy krwi. Kolejne dawki ramiprylu powinny być dostosowane w zależności od docelowego ciśnienia krwi.
Nadciśnienie Dawka powinna być ustalana indywidualnie, zgodnie z profilem pacjenta (patrz punkt 4.4) i kontrolą ciśnienia krwi.
Produkt leczniczy RAMVE może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z produktami leczniczymi zmniejszającymi ciśnienie z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Dawka początkowa Stosowanie produktu leczniczego RAMVE należy rozpoczynać stopniowo, zaczynając od zalecanej dawki początkowej 2,5 mg raz na dobę. U pacjentów wykazujących znaczną aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron po przyjęciu dawki początkowej może wystąpić nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi. W tej grupie pacjentów leczenie należy rozpoczynać od dawki 1,25 mg, prowadząc je pod ścisłym nadzorem lekarza (patrz punkt 4.4). Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca W celu stopniowego osiągnięcia docelowego ciśnienia krwi dawkę można podwajać w odstępie 2 do 4 tygodni. Maksymalna dopuszczalna dawka ramiprylu wynosi 10 mg na dobę. Zazwyczaj dawka ta podawana jest raz na dobę.
Prewencja sercowo-naczyniowa Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg ramiprylu raz na dobę. Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca Dawkę należy zwiększać stopniowo, w zależności od tolerowania substancji czynnej przez pacjenta. Zaleca się podwojenie dawki po jednym lub dwóch tygodniach leczenia i – po następnych dwóch do trzech tygodni – zwiększenie jej do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mg ramiprylu raz na dobę. Patrz także powyżej: Pacjenci przyjmujący leki moczopędne.
Leczenie chorób nerek
Pacjenci z cukrzycą i mikroalbuminurią
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.
Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca Dawkę zwiększa się stopniowo, w zależności od tolerowania substancji czynnej przez pacjenta. Zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg/dobę - po kolejnych dwóch tygodniach.

Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg ramiprylu raz na dobę.
Dostosowywanie dawki i dawka początkowa Dawkę zwiększa się stopniowo, w zależności od tolerowania substancji czynnej przez pacjenta. Zaleca się podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym lub dwóch tygodniach, a następnie do 10 mg/dobę - po kolejnych dwóch tygodniach lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg.
Pacjenci z nefropatią niecukrzycową definiowaną jako makroproteinuria ≥ 3g/dobę
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.
Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca Dawkę zwiększa się stopniowo, w zależności od tolerowania substancji czynnej przez pacjenta. Zaleca się podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg/dobę - po kolejnych dwóch tygodniach.
Objawowa niewydolność serca
Dawka początkowa U pacjentów, u których osiągnięto stabilizację za pomocą leczenia środkami diuretycznymi, zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.
Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca Dawkę ramiprylu należy dostosowywać przez podwajanie co jeden lub 2 tygodnie do osiągnięcia maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. Wskazane jest podawanie leku dwa razy na dobę.
Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca Dawka początkowa Po 48 godzinach od wystąpienia zawału mięśnia sercowego u pacjentów klinicznie i hemodynamicznie stabilnych początkowa dawka wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Jeśli dawka 2,5 mg nie jest tolerowana, należy podawać dawkę 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni, zanim zwiększy się ją do 2,5 mg i 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli nie jest możliwe zwiększenie dawki do 2,5 mg na dobę, leczenie należy odstawić. Patrz także powyżej: Pacjenci przyjmujący leki moczopędne. Dostosowywanie dawki i dawka podtrzymująca. Dawkę dobową należy następnie zwiększyć przez podwojenie jej w odstępach jednego do trzech dni, aż do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli to możliwe, dawkę dobową należy podzielić na dwie dawki na dobę. Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę leczenie należy przerwać. Brak jest wystarczającego doświadczenia w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA IV) bezpośrednio po wystąpieniu zawału mięśnia sercowego. Jeśli zostanie podjęta decyzja o leczeniu tych pacjentów, zaleca się rozpocząć terapię od dawki 1,25 mg raz na dobę oraz zachowanie szczególnej ostrożności przy każdym zwiększaniu dawki.
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami nerek Dawka dobowa u pacjentów z zaburzeniami nerek powinna być obliczona na podstawie wartości klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):  jeśli klirens kreatyniny wynosi 60 ml/min, nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2.5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg/dobę,
 jeśli klirens kreatyniny wynosi pomiędzy 30-60 ml/min, nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2.5 mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg/dobę,  jeśli klirens kreatyniny wynosi pomiędzy 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę), a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg/dobę,  pacjenci z nadciśnieniem poddawani hemodializie: ramipryl ulega hemodializie w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; produkt leczniczy powinien być podany kilka godzin po przeprowadzeniu hemodializy.
Pacjenci z zaburzeniami wątroby (patrz punkt 5.2) Leczenie ramiprylem pacjentów z zaburzeniami wątroby można rozpocząć jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza, a maksymalna dawka wynosi 2,5 mg ramiprylu.
Pacjenci w podeszłym wieku Początkowa dawka powinna być zmniejszona, a następujące potem dostosowanie dawki odbywać się powinno bardziej stopniowo, ponieważ istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u pacjentów w bardzo zaawansowanym wieku i słabych. Należy rozważyć podanie zmniejszonej dawki początkowej ramiprylu wynoszącej 1,25 mg.
Dzieci i młodzież Nie ustalono jak dotąd bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ramiprylu u dzieci.. Dostępne obecnie dane dotyczące ramiprylu zostały zamieszczone w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale nie można określić szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Podanie doustne.
Zaleca się stosowanie produktu leczniczego RAMVE każdego dnia o tej samej porze.
Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność ramilprylu (patrz punkt 5.2), dlatego też można go przyjmować przed, w czasie lub po posiłku. Produkt leczniczy RAMVE należy popić płynem. Nie wolno go gryźć ani rozkruszać.
4.3. Przeciwwskazania
 Nadwrażliwość na substancję czynną, inne inhibitory ACE (enzym konwertujący angiotensynę) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1).  Obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny, idiopatyczny lub spowodowany wcześniejszym wystąpieniem obrzęku naczynioruchowego) związany ze stosowaniem inhibitorów ACE (lub antagonistów receptora angiotensyny II - AIIRA) w wywiadzie.  Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan (patrz punkty

4.4 i 4.5).

 Leczenie pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami ujemnie naładowanymi (patrz punkt 4.5).  Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej w jednej czynnej nerce.  Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Nie należy stosować ramiprylu u pacjentów z hipotonią i niestabilnych hemodynamicznie.  Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego RAMVE z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów Ciąża
Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, lub antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Jeśli nie jest konieczne kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE /AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy rozpocząć alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o udowodnionym profilu bezpieczeństwa w zakresie stosowania w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE/AIIRA i jeśli jest to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.3 i 4.6).
Pacjenci o szczególnie wysokim ryzyku wystąpienia niedociśnienia Pacjenci z wysoką aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron U pacjentów z wysoką aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron istnieje ryzyko wystąpienia nagłego zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi i pogorszenia czynności nerek spowodowanego zahamowaniem ACE, szczególnie w przypadku, gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawane są po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.
Ponieważ znacznej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron spodziewać się można u niżej wymienionych grup pacjentów, konieczne jest zapewnienie im nadzoru lekarza, w tym z monitorowaniem ciśnienia tętniczego krwi. Dotyczy to: - pacjentów z ciężkim nadciśnieniem, - pacjentów z zastoinową niewyrównaną niewydolnością serca, - pacjentów z hemodynamicznie znaczącym utrudnieniem dopływu lub odpływu krwi z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej), - pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą nerką czynną, - pacjentów, u których istnieje lub może wystąpić utrata płynów lub elektrolitów (w tym pacjentów stosujących leki moczopędne), - pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem, - pacjentów poddawanym poważnym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych lekami wywołującymi niedociśnienie. Ogólnie, zaleca się wyrównywanie odwodnienia, hipowolemii i utraty elektrolitów (niedoboru sodu) przed rozpoczęciem leczenia (u pacjentów z niewydolnością serca proces wyrównywania powinien być przeprowadzany wyjątkowo starannie, aby nie doprowadzić do przeciążenia objętościowego).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Przemijająca lub przetrwała niewydolność serca po przebytym zawale mięśnia sercowego Pacjenci w grupie ryzyka wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia. W początkowej fazie leczenia konieczna jest ścisła kontrola lekarska.
Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.
Zabiegi chirurgiczne Jeśli to możliwe, zaleca się przerwanie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny, takimi jak ramipryl, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.
Monitorowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy ocenić czynność nerek i dostosować dawkę, szczególnie w okresie początkowych tygodni leczenia. Szczególnie dokładne monitorowanie wymagane jest u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.
Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, stwierdzono występowanie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Ryzyko obrzęku naczynioruchowego może być zwiększone u pacjentów jednocześnie stosujących leki mogące powodować obrzęk naczynioruchowy, takie jak inhibitory kinazy mTOR, ang. mammalian Target Of Rapamycin (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus), wildagliptynę lub inhibitory neprylizyny (NEP) (takie jak racekadotryl). Stosowanie ramiprylu w skojarzeniu z produktem leczniczym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane w związku ze zwiększonym ryzykiem obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty

4.3 i 4.5).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego RAMVE. Należy natychmiast rozpocząć leczenie ratujące życie. Pacjenci powinni pozostawać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin, a zwolnienie może nastąpić dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE ,w tym ramiprylem, zgłaszano wystąpienie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U pacjentów tych wstępował ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez).
Reakcje anafilaktyczne w trakcie odczulania W związku z zahamowaniem ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i stopień ciężkości reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych spowodowanych jadem owadów lub innymi alergenami. Przed rozpoczęciem odczulania zaleca się rozważenie okresowego przerwania stosowania ramiprylu.
Monitorowanie elektrolitów: hiperkaliemia U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano zwiększone stężenie potasu w surowicy. Do pacjentów zagrożonych rozwojem hiperkaliemii należą: pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą lub stosujący sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas lub przyjmujący inne leki zwiększające stężenie potasu w surowicy albo prowadzące do odwodnienia, z ostrą dekompensacja serca, kwasicą metaboliczną. Jeśli równoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków jest uznawane za konieczne, zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).
Monitorowanie elektrolitów: hiponatremia U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (ang. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) i w konsekwencji hiponatremię. U osób w podeszłym wieku oraz u innych pacjentów z ryzykiem wystąpienia hiponatremii zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.
Neutropenia/Agranulocytoza Rzadko obserwowano występowanie neutropenii/agranulocytozy, jak również małopłytkowości i niedokrwistości. Zgłaszano również zahamowanie czynności szpiku. Zaleca się kontrolę liczby białych krwinek, w celu umożliwienia wykrycia możliwej leukopenii. U pacjentów w początkowej fazie leczenia, pacjentów z zaburzeniami nerek i pacjentów z wrodzoną kolagenozą (np. toczeń rumieniowaty lub twardziel skóry) oraz wszystkich tych, którzy leczeni są innymi produktami leczniczymi mogącymi zmieniać obraz krwi zaleca się częstszą kontrolę (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Różnice etniczne
Inhibitory konwertazy angiotensyny częściej zwiększają występowanie przypadków obrzęku naczynioruchowego w populacji pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w zmniejszaniu ciśnienia tętniczego krwi u osób rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras, prawdopodobnie ze względu na częstsze występowanie nadciśnienia ze zmniejszonym poziomem reniny u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.
Kaszel W związku ze stosowaniem inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Zwykle kaszel jest nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po odstawieniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorem ACE powinien być brany pod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu.
Ważne informacje o niektórych składnikach produktu leczniczego RAMVE Produkt leczniczy RAMVE zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propylu parahydroksybenzoesan (E216) mogące powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego) i sporadycznie skurcz oskrzeli. Kapsułki z ramiprylem zawierają ponadto karmoizynę (E122), żółcień pomarańczową (E110) i czerwień koszenilową 4R (E124) mogące powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Połączenia przeciwwskazane
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty

4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki

produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki rampirylu.
Leczenie pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z pewnymi błonami o wysokiej przepuszczalności (np. błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem siarczanu dekstranu, przy zwiększonym ryzyku ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). W razie konieczności podjęcia takiego leczenia należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.
Połączenia wymagające zachowania środków ostrożności
Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w surowicy (w tym antagoniści receptora Angiotensyny II, trimetoprym, również występujący w produktach złożonych z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna): może wystąpić hiperkaliemia, dlatego wymagane jest dokładne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Leki zmniejszające ciśnienie tętnicze krwi (np. leki moczopędne) i inne substancje zmniejszające ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): można oczekiwać nasilenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.2 leki moczopędne).

Sympatykomimetyczne leki zwężające naczynia krwionośne i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina) mogące osłabiać zmniejszające ciśnienie tętnicze działanie produktu leczniczego RAMVE: zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi.
Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać liczbę komórek krwi: występuje zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz również punkt 4.4).
Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, przez co mogą zwiększyć toksyczność litu. Należy monitorować stężenie litu.
Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolowanie stężenia cukru we krwi.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy: spodziewać się można osłabienia działania obniżającego ciśnienie tętnicze produktu leczniczego RAMVE. Ponadto, leczenie skojarzone inhibitorami ACE i niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia się czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi.
Inhibitory kinazy mTOR lub inhibitory DPP-IV: U pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki, jak inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptynę może zwiększać się ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4).
Inhibitory neprylizyny (NEP): W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz inhibitorów obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), jak np. racekadotryl, zgłaszano zwiększenie ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Sakubitryl/walsartan Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego RAMVE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4), a stosowanie produktu leczniczego RAMVE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).
Dane epidemiologiczne odnośnie ryzyka działania teratogennego związanego z ekspozycją na inhibitory ACE w okresie pierwszego trymestru ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Jeśli kontynuowanie leczenia inhibitorami ACE nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy rozpocząć alternatywne leczenie obniżające ciśnienie o udowodnionym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy bezzwłocznie przerwać stosowanie inhibitorów ACE/AIIRA i jeśli jest to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne. Stwierdzono, że długotrwała ekspozycja na inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód u ludzi (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz na noworodki (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). W przypadku narażenia na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży zaleca się przeprowadzenie diagnostyki ultrasonograficznej czynności nerek oraz czaszki. Noworodki urodzone przez matki, które
przyjmowały inhibitor ACE, należy dokładnie monitorować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia, skąpomoczu oraz hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią Ponieważ brak wystarczających danych na temat stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego RAMVE w tym okresie (patrz punkt 5.2). Zalecane jest rozpoczęcie alternatywnego leczenia o lepiej udowodnionym profilu bezpieczeństwa odnośnie stosowania w okresie karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodków i wcześniaków.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy zmniejszenia ciśnienia tętniczego krwi, takie jak zawroty głowy) mogą powodować zaburzenia zdolności pacjenta do koncentracji i reagowania, przez co stanowić mogą ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te mają szczególne znaczenie (np. prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługiwanie urządzeń mechanicznych w ruchu).
Ma to miejsce szczególnie na początku leczenia lub w przypadku zmiany leczenia z innych preparatów. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki leku lub po zwiększeniu dawki.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje przewlekły, suchy kaszel i reakcje spowodowane zmniejszeniem ciśnienia. Ciężkie działania niepożądane obejmują obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemię, zaburzenie czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenię/agranulocytozę.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych definiowana jest w następujący sposób:
Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000,<1/100); rzadko (≥1/10 000,<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Dla każdej grupy częstości przedstawiono działania niepożądane w porządku zgodnym ze zmniejszaniem stopnia ciężkości.

rzadko Częstość nieznana Zaburzenia serca - -
Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, arytmia, kołatanie serca, obrzęk obwodowy - -
- -
- -

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
- -
Eozynofilia Zmniejszenie liczby białych krwinek (w tym neutropenia i agranulocytoza), zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek, - -
Niewydolność szpiku kości, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy, zawroty głowy Uczucie chwiejności, parestezje, brak odczuwania smaku, zaburzenia smaku Drżenia, zaburzenia równowagi - -
Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia funkcji psychomotorycz- nych, uczucie pieczenia, omamy węchowe Zaburzenia oka
- -
Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie Zapalenie spojówek - -
- -
Zaburzenia ucha i błędnika - -

- -

Zaburzenie słyszenia, szumy w uszach - -

- -

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bezproduktyw -ny łaskoczący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa - -

- -

- -

Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, dolegliwości brzuszne, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty Zapalenie trzustki (przypadki zejścia śmiertelnego zgłaszane były wyjątkowo sporadycznie przy stosowaniu inhibitorów ACE), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczyniorucho- wy jelita cienkiego, ból w górnej okolicy brzusznej, w tym zapalenie żołądka, zaparcie, Zapalenie języka - -

Aftowe zapalenie jamy ustnej
suchość jamy ustnej Zaburzenia nerek i dróg moczowych
- -

Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność, zwiększenie ilości oddawanego moczu, zaostrzenie wcześniej występującej proteinurii, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
- -

- -

- -

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka, szczególnie grudkowo- plamkowa Sporadycznie: obrzęk naczyniorucho- wy,
dróg oddechowych w wyniku obrzęku naczynio- ruchowego może doprowadzić do zejścia śmiertelnego; świąd, nadmierne pocenie się Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się paznokcia od łożyska Reakcja fotowrażli- wości Martwica toksyczno- rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, zapalenie skóry, łuszczycopodobna, pęcherzykowata lub liszajowata wysypka na skórze lub wysypka na błonach śluzowych, łysienie Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Skurcze mięśni, ból mięśni Ból stawów - -

- -

- -

Zaburzenia endokrynologic zne
nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie stężenia potasu we krwi Jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, - -

- -

Zmniejszenie stężenia sodu we krwi Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie , ortostatyczne zmniejszenie ciśnienia krwi, omdlenie Nagłe zaczerwienienie Zwężenie naczyń, zmniejszony przepływ krwi, zapalenie naczyń - -

Objaw Raynauda Zaburzenia ogólne i stany Ból w klatce piersiowej, Gorączka Osłabienie - - - -
w miejscu podania

Zaburzenia układu odpornościowe go
- -
- -
- -
- -
Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilak- tyczne, zwiększenie ilości przeciwciał przeciwjądrowych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - -

Zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych i (lub) bilirubiny związanej Żółtaczka, cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątroby - -

Ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby, (sporadycznie dochodziło do zejścia śmiertelnego) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi - -

Przejściowa impotencja, obniżenie libido
- -

- -

Ginekomastia Zaburzenia psychiczne - -

Uczucie przygnębienia, lęk, nerwowość, niepokój, zaburzenia snu, w tym senność.
Stan splątania - -

Zaburzenia koncentracji
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania ramiprylu oceniano w trakcie dwóch badań klinicznych u 325 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat. Wprawdzie rodzaj i nasilenie działań niepożądanych były podobne do obserwowanych u dorosłych, ale niżej wymienione działania występowały częściej u dzieci: • tachykardia, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa: u dzieci i młodzieży: „często” (tzn. od ≥1/100 do < 1/10), a u dorosłych: „ niezbyt często” (tzn. od ≥ 1/1000 do < 1/100). • zapalenie spojówek: u dzieci i młodzieży: „często” (tzn.od ≥ 1/100 do < 1/10), u dorosłych: „rzadko” (tzn. od ≥ 1/10 000 do < 1/1000). • drżenie i pokrzywka: u dzieci i młodzieży: „niezbyt często” (tzn. od ≥ 1/1000 do < 1/100), u dorosłych: „rzadko” (tzn. od ≥ 1/10 000 do < 1/1000).
Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się znacząco od profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia
elektrolitów i niewydolność nerek. Należy prowadzić dokładną kontrolę pacjentów i zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące czynności życiowe.
Zaleca się zastosowanie takich środków, jak podstawową detoksykację (płukanie żołądka, podanie środków adsorbujących) oraz środki przywracające stabilność hemodynamiczną, w tym podanie agonistów receptorów alfa-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu jest słabo usuwany z krążenia ogólnego poprzez hemodializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Kod ATC: C09AA05 Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor konwertazy angiotensyny
Mechanizm działania:
Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprilu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę; kininaza II). W osoczu i w tkankach enzym ten katalizuje: przemianę angiotensyny I w substancję aktywnie obkurczającą naczynia, angiotensynę II, a także rozkład bradykininy, substancję aktywnie rozszerzającą naczynia. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń.
Ponieważ angiotensyna II pobudza uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na inhibitor konwertazy angiotensynowej, podawany w monoterapii u pacjentów z nadciśnieniem, jest mniejsza u Murzynów (Afro-Karaibskiego pochodzenia, zwykle należących do populacji z niską reniną) aniżeli u białych pacjentów.
Właściwości hipotensyjne:
Podanie ramiprylu powoduje znaczące zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Zwykle przepływ osocza przez nerki oraz wskaźnik przesączania kłębuszkowego nie ulegają znacznym zmianom. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez przyspieszenia czynności serca.
U większości pacjentów pojawienie się działania zmniejszającego ciśnienie po dawce pojedynczej następuje po 1 do 2 godzin po doustnym przyjęciu leku. Maksymalny efekt działania po podaniu pojedynczej dawki doustnej występuje zwykle po 3-6 godzinach. Działanie zmniejszające ciśnienie dawki pojedynczej zwykle utrzymuje się przez 24 godziny.
W trakcie kontynuowania leczenia ramiprylem maksymalne działanie zmniejszające ciśnienie widoczne jest na ogół po 3-4 tygodniach. Wykazano utrzymywanie się działania obniżającego ciśnienie w warunkach leczenia długoterminowego, trwającego 2 lata.
Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego czy nadmiernego zwiększenia ciśnienia krwi (zjawiska z odbicia).
Niewydolność serca:
Skojarzony z konwencjonalną terapią środkami moczopędnymi oraz opcjonalnie z glikozydami nasercowymi ramipryl wykazywał skuteczność u pacjentów z niewydolności krążenia klasy II–IV według Klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Lek korzystnie oddziaływał na hemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia wypełnienia lewej i prawej komory, obniżenie całkowitego
oporu naczyń obwodowych, zwiększenie frakcji wyrzutowej serca, poprawienie wskaźnika sercowego). Zmniejszał również aktywację neuroendokrynną.
Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne
Prewencja sercowo-naczyniowa/Ochrona nerek
U ponad 9200 pacjentów, u których ramipryl został dodany do standardowego leczenia, przeprowadzono badanie dotyczące prewencji z kontrolą placebo (badanie HOPE). Badanie obejmowało pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej w następstwie albo zakrzepowej choroby układu krążenia (przebycie choroby wieńcowej serca, udaru lub choroby naczyń obwodowych), albo cukrzycy z towarzyszącym co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu we frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości lub palenie papierosów).
Badanie wykazało, że ramipryl stosowany w monoterapii oraz terapii skojarzonej, zmniejszył w sposób istotny statystycznie częstość występowania przypadków zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru, (złożone zdarzenia pierwotne).
Badanie HOPE: Główne wyniki
% Placebo % Ryzyko względne (95% przedział ufności 95%) Wartość P Wszyscy pacjenci N=4645 N=4652 - - Złożone zdarzenia pierwotne 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001 Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001 Udar 3,4 4,9 0,68 (0.56-0.84) <0,001

Drugorzędowe punkty końcowe Zgon z jakiejkolwiek przyczyny 10,.4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002 Hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) Nie istotne Hospitalizacja z powodu niewydolności serca 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
W badaniu MICRO-HOPE , predefiniowanym badaniu pobocznym badania HOPE obserwowano efekt dodania ramiprylu w dawce 10 mg do aktualnego schematu leczenia w porównaniu do placebo u cukrzycę typu 2 (z co najmniej jednym innym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka), o prawidłowym lub wysokim ciśnieniu tętniczym krwi.

Analiza podstawowa wykazała, że u 117 (6,5%) chorych z grupy otrzymującej ramipryl i 149 (8,4%) z grupy placebo rozwinęła się nefropatia, co oznacza względne zmniejszenie ryzyka o 24% przy 95% przedziale ufności [3-40], p=0,027.
Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie REIN kontrolowane placebo w grupach równoległych, miało na celu ocenę wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszenie tempa przesączania kłębuszkowego (GFR) u 352 pacjentów o prawidłowym lub wysokim ciśnieniu tętniczym krwi (w wieku 18-70 lat), z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka w moczu > 1 i < 3 g/24 godziny) lub ciężkim (≥3 g/24 godziny) białkomoczem spowodowanym przewlekłą nefropatią niecukrzycową. Obie grupy chorych zostały następnie poddane stratyfikacji.
Analiza podstawowa pacjentów z największym białkomoczem (przedwcześnie przerwana grupa z uwagi na korzyści w ramieniu ramiprylu) wykazała, że średnia szybkość zmniejszania tempa przesączania kłębuszkowego na miesiąc była mniejsza w grupie ramiprylu niż w grupie placebo; -0,54 (0,66) w stosunku do -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, przy p=0,038. Różnica między grupami wynosiła więc 0,34 [0,03-0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów z grupy ramiprylu w stosunku do 45,5% z grupy placebo (p=0,02) osiągnęła złożony drugorzędowy punkt końcowy w postaci podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) (wymagana była dializa lub przeszczepienie nerki).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS)
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Prewencja wtórna po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego.

Badanie AIRE objęło ponad 2000 pacjentów z przejściowymi lub przewlekłymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczęto 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Badanie wykazało, że po średniej15 miesięcznej obserwacji śmiertelność pacjentów w grupie ramiprylu wyniosła 16,9% a w grupie placebo 22,6%. Oznacza to zmniejszenie śmiertelności o 5,7% i zmniejszenie ryzyka względnego o 27% (przedział ufności 95% [11-40%]).
Dzieci i młodzież
W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem (73% z nadciśnieniem pierwotnym), w wieku 6-16 lat, pacjenci otrzymywali zarówno małe, średnie jak i duże dawki ramiprylu w celu osiągnięcia stężeń ramiprylatu w osoczu odpowiadających zakresowi dawek dla dorosłych 1,25 mg, 5 mg i 20 mg w zależności od masy ciała. Po 4 tygodniach nie osiągnięto końcowego punktu badania jakim było zmniejszenie ciśnienia skurczowego krwi, natomiast przy zastosowaniu największej dawki uzyskano zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi. Zarówno średnie jak i duże dawki ramiprylu znacząco zmniejszały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem. Tego działania nie zaobserwowano w czasie stopniowego zmniejszania dawki ramiprylu w 4 tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, u 218 dzieci w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym). Zaobserwowano niewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego krwi jak i rozkurczowego, lecz nie był to statystycznie istotny powrót do stanu początkowego dla wszystkich trzech badanych dawek (mała dawka (0,625 mg – 2,5 mg), średnia dawka (2,5 mg – 10 mg), duża dawka (5 mg – 20 mg)) ramiprylu zależnie od masy ciała. U dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od podanej dawki.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Po podaniu doustnym ramipryl szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 1 godziny. Na podstawie ilości wykrywanej w moczu ustalono, że wielkość wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnym zmianom w obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym 2,5 i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.
Ramiprylat, jedyny aktywny metabolit ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan równowagi w osoczu po podawaniu raz na dobę przeciętnych dawek ramiprylu występuje w przybliżeniu w czasie do około czwartej doby leczenia.
Dystrybucja
Ramipryl wiąże się z białkami surowicy krwi w 73%, natomiast ramiprylat w 56%.
Metabolizm
Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz do estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.
Eliminacja
Metabolity wydalane są głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Z powodu silnego, wysycającego wiązania z ACE i powolnej dysocjacji połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje wydłużona końcowa faza eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.
Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin po podaniu ramiprylu w dawkach 5–10 mg i jest dłuższy po podaniu mniejszych dawek ramiprylu wynoszących 1,25–2,5 mg. Różnica ta związana jest z wysycaniem zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.
Laktacja
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu ani metabolitów leku w mleku matki. Efekt dawek wielokrotnych jest jednak nieznany.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)
Wydalanie ramiprylatu przez nerki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ulega zmniejszeniu, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego dochodzi do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, a stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów ulega zwiększeniu. Stężenia maksymalne ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.
Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększał się wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup otrzymujących poszczególne dawki.
Całkowity wpływ leku na organizm dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg masy ciała i dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg był porównywalny. Podanie dzieciom dawki 0,2 mg/kg powodowało większy całkowity wpływ leku na organizm niż u dorosłych otrzymujących największą zalecaną dawkę 10 mg na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano, że doustne podawanie ramiprylu gryzoniom i psom nie powoduje wystąpienia toksyczności ostrej.
Badania dotyczące przewlekłego doustnego podawania leku przeprowadzono na szczurach, psach i małpach.
U wszystkich 3 gatunków wykazano przesunięcia elektrolitów w osoczu i zmiany w obrazie krwi.
U psów i małp otrzymujących dawki 250 mg/kg/dobę wykazano wyraźne powiększenie aparatu przykłębuszkowego jako wyraz aktywności farmakodynamicznej ramiprylu.

Dawki 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę były dobrze tolerowane przez szczury, psy i małpy i nie powodowały wystąpienia efektów szkodliwych.
Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych.
Płodność szczurów samców i samic nie ulegała zaburzeniom.
Podawanie ramiprylu w dawce dobowej 50 mg/kg mc. i większej samicom szczura w okresie ciąży i laktacji spowodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (rozszerzenie miedniczki nerkowej) u potomstwa.
Szerokie badania mutagenności, wykorzystujące szereg układów testowych nie wykazały właściwości mutagennych lub genotoksycznych ramiprylu.
U bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki: Skrobia żelowana, kukurydziana
Otoczka kapsułki Żelatyna Żołcień pomarańczowa (E110) Czerwień koszenilowa 4R (E124) Karmoizyna (E122) Tytanu dwutlenek (E171) Sodu laurylosiarczan Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 ̊C. Przechowywać w opakowaniu bezpośrednim.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z Aluminium/PVC/PVDC zawierający 14 kapsułek; opakowanie zewnętrzne stanowi tekturowy kartonik zawierający 28 kapsułek.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Recordati Polska sp. z o.o. ul. Królewska 16 00-103 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 maja 2007 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 czerwca 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
09/2018