Axtil
Ramiprilum
Tabletki 5 mg | Ramiprilum 5 mg
Actavis (Balkanpharma) Dupnista AD Actavis Ltd. Adamed Pharma S.A. Extractum Pharma Ltd., Bułgaria Malta Polska Węgry
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
AXTIL, 2,5 mg, tabletki AXTIL, 5 mg, tabletki AXTIL, 10 mg, tabletki
Ramiprilum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Axtil i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Axtil
3. Jak stosować lek Axtil
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Axtil
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Axtil i w jakim celu się go stosuje
Axtil zawiera substancję czynną - ramipril, który należy do grupy leków zwanych inhibitorami ACE (inhibitory konwertazy angiotensyny).
Działanie leku Axtil polega na: • zmniejszaniu wytwarzania przez organizm substancji, które mogą zwiększać ciśnienie krwi, • rozluźnieniu i rozszerzeniu naczyń krwionośnych, • ułatwieniu pompowania krwi przez serce w całym organizmie.
Axtil może być stosowany: • w leczeniu zbyt wysokiego ciśnienia krwi (nadciśnienia), • obniżenie ryzyka zawału serca lub udaru mózgu, • w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia lub nasilania się już istniejącej choroby nerek (niezależnie od tego, czy występuje cukrzyca czy nie), • w celu leczenia serca, wówczas, gdy nie jest ono zdolne do tłoczenia wystarczającej ilości krwi potrzebnej organizmowi (niewydolność serca), • w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Axtil
Kiedy nie stosować leku Axtil: • Jeśli pacjent ma uczulenie na: ramipryl, jakikolwiek inny lek będący inhibitorem ACE lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6). Objawy reakcji alergicznej mogą obejmować wysypkę, obrzęk lub trudności w oddychaniu,
obrzęk warg, twarzy, gardła lub języka. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka reakcja alergiczna zwana obrzękiem naczynioruchowym. Objawy obejmują świąd, pokrzywkę, czerwone plamy na rękach, stopach i gardle, obrzęk gardła i języka, obrzęk wokół oczu i warg, trudności w oddychaniu i przełykaniu.Jeśli pacjent przyjął lub obecnie stosuje sakubitryl z walsartanem, lek stosowany w leczeniu pewnego rodzaju długotrwałej (przewlekłej) niewydolności serca u dorosłych, ponieważ zwiększa się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (szybkiego obrzęku tkanek znajdujących się pod skórą w miejscach takich, jak gardło). • U pacjentów poddawanych dializie lub innemu rodzajowi filtracji krwi. W zależności od zastosowanego urządzenia Axtil może nie być odpowiedni dla pacjenta. • U pacjentów, u których ilość krwi dopływającej do nerki jest zmniejszona (zwężenie tętnicy nerkowej). • U pacjentów z bardzo niskim lub niestabilnym ciśnieniem krwi. Ocena powinna należeć do lekarza. W okresie ostatnich 6 miesięcy ciąży (patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”). Jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren.
Jeżeli jakakolwiek wymieniona powyżej sytuacja dotyczy pacjenta, nie należy stosować leku Axtil. W przypadku wątpliwości pacjent powinien poradzić się lekarza przed zastosowaniem leku Axtil.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania Axtil należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą: • W przypadku problemów z sercem, wątrobą lub nerkami, • W przypadku utraty przez organizm znacznej ilości soli lub płynów (wskutek wymiotów, biegunki, nadmiernego pocenia, przebywania na diecie niskosolnej, stosowania leków moczopędnych przez dłuższy czas lub dializowania), • W przypadku planowanego leczenia odczulającego na ukąszenia pszczół lub os, • W przypadku planowanego podania środka znieczulającego. Środki takie podaje się przed operacjami lub zabiegami stomatologicznymi. Może być konieczne zaprzestanie stosowania leku Axtil na jeden dzień wcześniej; należy poprosić lekarza o poradę, • W przypadku wysokiego stężenia potasu we krwi (na podstawie wyników badania krwi), • Jeśli pacjent przyjmuje leki lub występują u niego stany, które mogą obniżać stężenie sodu we krwi. Lekarz może zlecić regularne badania krwi, w szczególności w celu sprawdzenia stężenia sodu we krwi, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, • W przypadku kolagenozy naczyń, takiej jak twardzina lub toczeń rumieniowaty układowy, • Należy poinformować lekarza w przypadku obecnej bądź planowanej ciąży. Nie zaleca się stosowania leku Axtil w okresie pierwszych 3 miesięcy ciąży, a powyżej trzeciego miesiąca ciąży lek może istotnie wpłynąć szkodliwie na dziecko, patrz punkt „Ciąża i karmienie piersią”, • Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków, stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi: - antagonistę receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) (znane również jako sartany – na przykład walsartan, telmisartan, irbesartan), zwłaszcza jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą, - aliskiren, • Jeżeli pacjent jest rasy czarnej istnieje większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego i lek Axtil może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, • Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących leków, ryzyko obrzęku naczynioruchowego może się zwiększyć: - racekadotryl, lek stosowany w leczeniu biegunki; - leki stosowane w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu oraz w leczeniu raka (np. temsyrolimus, syrolimus, ewerolimus); - wildagliptyna, lek stosowany w leczeniu cukrzycy.
Lekarz prowadzący może monitorować czynność nerek, ciśnienie krwi oraz stężenie elektrolitów (np. potasu) we krwi w regularnych odstępach czasu. Patrz także informacje pod nagłówkiem „Kiedy nie stosować leku Axtil”.
Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Axtil należy poinformować lekarza, jeśli jeden z powyższych punktów dotyczy pacjenta lub nie ma co do tego pewności.
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Axtil u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie została jeszcze ustalona.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Axtil może wpływać na działanie niektórych leków. Ponadto niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Axtil.
Lekarz prowadzący być może będzie musiał zmienić dawkę i (lub) zastosować inne środki ostrożności: • Jeśli pacjent przyjmuje antagonistę receptora angiotensyny II (ARB) lub aliskiren (patrz także informacje pod nagłówkiem „Kiedy nie stosować leku Axtil” oraz „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Należy poinformować lekarza, jeśli stosuje się którykolwiek z następujących leków. Mogą one zmniejszyć skuteczność leku Axtil: • leki stosowane do łagodzenia bólu i przeciwzapalne (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen lub indometacyna i kwas acetylosalicylowy), • leki przeciwko niedociśnieniu, wstrząsowi, niewydolności serca, astmie lub alergii, takie jak efedryna, noradrenalina lub adrenalina. W takim przypadku należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.
Należy poinformować lekarza, jeśli stosuje się którykolwiek z następujących leków. Mogą one zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w przypadku stosowania jednocześnie z lekiem Axtil: • leki stosowane do łagodzenia bólu i przeciwzapalne (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ibuprofen lub indometacyna i kwas acetylosalicylowy), • leki przeciwnowotworowe (chemioterapia), • leki stosowane przy zapobieganiu odrzucania narządów po przeszczepie, takie jak cyklosporyna, • diuretyki (leki moczopędne), takie jak furosemid, • suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas i inne leki zwiększające stężenie potasu we krwi (np. trimetoprym i ko-trimoksazol, stosowane w zakażeniach wywołanych przez bakterie; cyklosporyna, lek immunosupresyjny stosowany w zapobieganiu odrzucenia przeszczepionego narządu oraz heparyna, lek stosowany w celu rozrzedzenia krwi, aby zapobiec zakrzepom) • steroidowe leki przeciwzapalne, takie jak prednizolon, • allopurynol (stosowany do obniżania stężenia kwasu moczowego we krwi), • prokainamid (w przypadku arytmii serca), • temsyrolimus (stosowany w leczeniu nowotworów złośliwych), • leki stosowane najczęściej aby zapobiegać odrzuceniu przeszczepionych organów (syrolimus, ewerolimus i inne leki należące do klasy leków będących inhibitorami mTOR). Patrz część „Ostrzeżenia i środki ostrożności”.
Należy poinformować lekarza, jeśli stosuje się którykolwiek z następujących leków. Axtil może wpływać na ich działanie:
• leki przeciwcukrzycowe, takie jak doustne leki obniżające stężenie glukozy i insulina. Axtil może zmniejszać stężenie glukozy we krwi. Należy dokładnie badać stężenie glukozy we krwi podczas stosowania leku Axtil, • lit (w przypadku chorób psychicznych). Axtil może zwiększać stężenie litu we krwi, dlatego należy je dokładnie kontrolować. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Axtil należy poinformować lekarza, jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, nawet, jeśli nie ma, co do tego pewności.
Axtil z jedzeniem, piciem i alkoholem • Spożywanie alkoholu z lekiem Axtil może doprowadzić do zawrotów głowy lub uczucia pustki w głowie. Jeśli pacjent ma wątpliwości, ile alkoholu może wypić podczas stosowania leku Axtil, należy to omówić z lekarzem, ponieważ alkohol może wzmacniać działanie leków obniżających ciśnienie. • Axtil można zażywać niezależnie od posiłków.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Należy poinformować lekarza, jeśli pacjentka sądzi, że jest w ciąży (lub planuje zajść w ciążę). Nie zaleca się stosowania leku Axtil w okresie pierwszych 12 tygodni ciąży, i nie wolno stosować tego leku po 13 tygodniu ciąży, gdyż może szkodliwie wpłynąć na dziecko. W przypadku zajścia w ciążę w czasie przyjmowania leku Axtil należy natychmiast poinformować lekarza. Zalecana jest zmiana sposobu leczenia przed planowaną ciążą.
Karmienie piersią Nie należy przyjmować leku Axtil w okresie karmienia piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas stosowania leku Axtil mogą wystąpić zawroty głowy. Ryzyko wystąpienia takiego stanu zwiększa się przy rozpoczynaniu stosowania leku Axtil lub zwiększaniu dawki. W takim wypadku nie należy prowadzić pojazdów oraz używać narzędzi lub maszyn.
Lek Axtil zawiera laktozę Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
Lek Axtil zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Axtil
Ten lek należy zawsze stosować ściśle zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Stosowanie leku • Lek należy przyjmować doustnie każdego dnia o tej samej porze. • Tabletki należy popić płynem.
Lekarz może przepisać inny produkt zawierający ramipril, w przypadku braku odpowiednich dawek produktu Axtil.
Zalecana dawka
Leczenie nadciśnienia tętniczego • Rekomendowana dawka początkowa to 1,25 mg lub 2,5 mg raz dziennie. • Dawkę należy stopniowo zwiększać, aż do uzyskania pożądanych wartości ciśnienia tętniczego. • Dawka maksymalna to 10 mg raz dziennie. • W przypadku jednoczesnego przyjmowania diuretyków (leków moczopędnych) lekarz może zalecić odstawienie lub zmniejszenie dawki takiego leku przed rozpoczęciem przyjmowania leku Axtil. Zapobieganie wystąpieniu zawału serca lub udaru mózgu • Dawka początkowa wynosi zwykle 2,5 mg raz na dobę. • Lekarz może zadecydować o zwiększeniu dawki. • Zwykle stosowana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie w celu zmniejszenia lub opóźnienia pogarszania się choroby nerek • Dawka początkowa może wynosić 1,25 mg lub 2,5 mg raz dziennie. • Odpowiednią dawkę ustali lekarz. • Rekomendowana dawka to 5 mg lub 10 mg raz dziennie. Leczenie niewydolności serca • Rekomendowana dawka początkowa to 1,25 mg raz dziennie. • Odpowiednią dawkę ustali lekarz. • Dawka maksymalna to 10 mg na dobę. Zaleca się dawkowanie dwa razy na dobę. Leczenie w przypadku przebytego zawału serca • Rekomendowana dawka początkowa to 1,25 mg raz dziennie do 2,5 mg dwa razy dziennie. • Odpowiednią dawkę ustali lekarz. • Rekomendowana dawka to 10 mg na dobę. Zaleca się dawkowanie dwa razy na dobę.
Osoby w podeszłym wieku Lekarz zmniejszy dawkę początkową leku i będzie wolniej zmieniał jego dawkowanie.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Axtil Należy natychmiast zwrócić się do lekarza lub skontaktować się z najbliższym oddziałem ratunkowym. Nie wolno samemu udawać się do szpitala; należy skorzystać z pomocy innej osoby lub zadzwonić po karetkę pogotowia. Opakowanie leku należy zabrać ze sobą. Dzięki temu będzie wiadomo, o jaki lek chodzi.
Pominięcie zastosowania leku Axtil • Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę leku, kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. • Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Axtil W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy zaprzestać stosowania leku Axtil i natychmiast zwrócić się do lekarza w przypadku pojawienia się jednego z następujących ciężkich działań niepożądanych – może wystąpić konieczność natychmiastowego udzielenia pomocy medycznej: • Obrzęk twarzy, warg lub gardła utrudniający połykanie lub oddychanie, a także świąd i wysypka. Mogą to być objawy ciężkiej reakcji alergicznej na Axtil (niezbyt często - mogą wystąpić u 1 na 100 osób). • Ciężkie reakcje skórne, w tym wysypka, owrzodzenia jamy ustnej, zaostrzenie wcześniej występującej choroby skóry, zaczerwienienie, pęcherze lub złuszczanie się skóry (takie jak
zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy) (działanie niepożądane o nieznanej częstości - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi: • Przyspieszone bicie serca, nierówne lub mocne bicie serca (kołatanie), ból w klatce piersiowej, ucisk w klatce piersiowej lub poważniejsze schorzenia, takie jak zawał serca (niezbyt często - mogą wystąpić u 1 na 100 osób) i udar mózgu (działanie niepożądane o nieznanej częstości - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). • Duszność lub kaszel. Mogą to być objawy płucnych działań niepożądanych (niezbyt często - mogą wystąpić u 1 na 100 osób). • Zwiększone siniaczenie, krwawienie trwające dłużej niż zazwyczaj, inne krwawienia (np. krwawienie dziąseł), fioletowe wybroczyny na skórze lub większa niż zazwyczaj skłonność do zakażeń, ból gardła i gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, zawroty głowy lub bladość skóry. Mogą to być objawy chorób krwi lub szpiku kostnego (działanie niepożądane o nieznanej częstości - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). • Silny ból brzucha, który może promieniować na plecy. Mogą to być objawy zapalenia trzustki (niezbyt często - mogą wystąpić u 1 na 100 osób). • Gorączka, dreszcze, zmęczenie, utrata apetytu, ból żołądka, nudności, zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka). Mogą to być objawy chorób wątroby, takich jak zapalenie wątroby lub uszkodzenie wątroby (działanie niepożądane o nieznanej częstości - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Inne możliwe działania niepożądane: Należy poinformować lekarza, jeśli którekolwiek z poniższych działań nasili się lub będzie trwało dłużej niż kilka dni.
Często (mogą wystąpić u 1 na 10 osób) • Ból głowy lub uczucie zmęczenia. • Zawroty głowy. Ryzyko wystąpienia takiego stanu zwiększa się przy rozpoczynaniu stosowania leku Axtil lub zwiększaniu dawki. • Omdlenie, niedociśnienie (nieprawidłowo niskie ciśnienie krwi), szczególnie przy szybkim wstawaniu lub siadaniu. • Suchy, drapiący kaszel, zapalenie zatok lub zapalenie oskrzeli, duszność. • Ból żołądka lub jelit, biegunka, niestrawność, nudności lub wymioty. • Wysypki skórne, w tym uniesione nad powierzchnię skóry. • Ból w klatce piersiowej. • Kurcze lub bóle mięśni. • Zwiększone stężenie potasu we krwi potwierdzone badaniami laboratoryjnymi.
Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 osób) • Trudności z zachowaniem równowagi (zawroty głowy). • Świąd i nietypowe dolegliwości skórne, takie jak drętwienie, mrowienie, szczypanie, pieczenie lub cierpnięcie skóry (parestezje). • Utrata lub zmiana odczuwania smaku. • Zaburzenia snu. • Uczucie przygnębienia, niepokoju, większa nerwowość niż zazwyczaj, niecierpliwość. • Zatkany nos, trudności w oddychaniu lub zaostrzenie astmy. • Obrzęk jelit (obrzęk naczynioruchowy jelit), przebiegający z takimi objawami, jak ból brzucha, wymioty i biegunka. • Zgaga, zaparcie lub suchość w jamie ustnej. • Wydalanie w ciągu dnia większej ilości moczu niż zwykle. • Ostra niewydolność nerek. • Większe niż zazwyczaj pocenie. • Brak lub zmniejszenie apetytu (brak łaknienia).
• Przyspieszone lub nieregularne bicie serca. Obrzęk rąk i nóg. Może być to objawem zwiększonego zatrzymywania wody przez organizm. • Zaczerwienienie. • Nieostre widzenie. • Bóle stawów. • Gorączka. • Niemoc płciowa u mężczyzn, zmniejszone libido u mężczyzn lub kobiet. • Zwiększona liczba niektórych krwinek białych (eozynofilia) w badaniach krwi. • Badania krwi wykazujące zmiany czynności wątroby, trzustki lub nerek.
Rzadko (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób) • Drżenie lub dezorientacja. • Zaczerwienienie i obrzęk języka. • Płatowe złuszczanie się skóry, swędząca, grudkowata wysypka. • Zaburzenia paznokci (np. zmniejszenie przylegania lub oddzielenie się paznokcia od łożyska paznokcia). • Wysypka lub zasinienie skóry. • Plamy skórne i ziębnięcie kończyn. • Zaczerwienienie, swędzenie, obrzęk lub łzawienie oczu. • Zaburzenia słuchu lub dzwonienie w uszach. • Uczucie osłabienia. • Spadek liczby krwinek czerwonych, krwinek białych lub płytek krwi, lub spadek stężenia hemoglobiny w badaniach krwi.
Bardzo rzadko (mogą wystąpić u 1 na 10 000 osób) • Większa niż zazwyczaj wrażliwość na słońce.
Działania niepożądane o nieznanej częstości (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • Stężony mocz (o ciemnym zabarwieniu), nudności lub wymioty, kurcze mięśni, uczucie splątania i napady drgawkowe, które mogą być wynikiem nieprawidłowego wydzielania ADH (ang. anti-diuretic hormone – wazopresyna, hormon antydiuretyczny). Jeśli następujące objawy wystąpią, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza prowadzącego. • Trudności z koncentracją. • Obrzęk jamy ustnej. • Zwiększenie poziomu przeciwciał w badaniu krwi. • Zmniejszenie liczby krwinek w badaniu krwi. • Obniżone stężenie sodu w wynikach badania krwi. • Zmiana koloru palców u dłoni i stóp pod wpływem zimna, a następnie mrowienie lub ból pod wpływem ciepła (objaw Raynauda). • Powiększenie piersi u mężczyzn. • Spowolnienie lub osłabienie reakcji. • Uczucie pieczenia. • Zaburzenia powonienia. • Utrata włosów.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 faks: + 48 22 49-21-309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Axtil
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności umieszczonego na kartoniku i blistrze lub opakowaniu zawierającym tabletki po: „EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Axtil - Substancją czynną leku jest ramipryl. - Pozostałe składniki to: wodorowęglan sodu, laktoza jednowodna, sól sodowa kroskarmelozy, skrobia kukurydziana preżelowana, stearylofumaran sodu, tlenek żelaza żółty (172) (tabletki 2,5 mg i 5 mg), tlenek żelaza czerwony (E 172) (tabletki 5 mg).
Jak wygląda lek Axtil i co zawiera opakowanie Axtil 2,5 mg: tabletki w kształcie kapsułek, płaskie, barwy żółtej. Linia podziału z jednej strony i na bokach, z oznaczeniem R2. Axtil 5 mg: tabletki w kształcie kapsułek, płaskie, barwy różowej. Linia podziału z jednej strony i na bokach, z oznaczeniem R3. Axtil 10 mg: tabletki w kształcie kapsułek, płaskie, barwy białej do białawej. Linia podziału z jednej strony i na bokach, z oznaczeniem R4.
Opakowania Axtil 2,5 mg, 5 mg , 10 mg tabletki są dostępne w bistrach Aluminium/Aluminium pakowanych w tekturowe pudełka zawierające po 30 tabletek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów
Wytwórca: Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów Polska
Actavis Ltd., BLB016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN 3000, Malta
Extractum Pharma Ltd., Megyeri út 64, Węgry
Actavis (Balkanpharma) Dupnitsa AD Dupnitsa 2600 Bułgaria
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 07.2021
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Axtil, 2,5 mg, tabletki Axtil, 5 mg, tabletki Axtil, 10 mg, tabletki
Axtil 2,5 mg: każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (158,8 mg) oraz sód (mniej niż 23 mg).
Axtil 5 mg: każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (96,47 mg) oraz sód (mniej niż 23 mg).
Axtil 10 mg: każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (193,2mg) oraz sód (mniej niż 23 mg).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka
Axtil 2,5 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy żółtej. Linia podziału z jednej strony i na bokach z oznaczeniem R2. Axtil 5 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy różowej. Linia podziału z jednej strony i na bokach z oznaczeniem R3. Axtil 10 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy barwy białej do białawej. Linia podziału z jednej strony i na bokach z oznaczeniem R4.
4.1. Wskazania do stosowania
- Leczenie nadciśnienia tętniczego.
- Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z: • jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub • cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).
- Leczenie schorzeń nerek. Cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa w początkowej fazie rozpoznana na podstawie mikroalbuminurii. Rozwinięta cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa rozpoznana na podstawie białkomoczu u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Rozwinięta niecukrzycowa nefropatia kłębuszkowa rozpoznana na podstawie białkomoczu co najmniej 3 g na dobę (patrz punkt 5.1).
- Leczenie objawowej niewydolności serca.
- Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności związanej z fazą ostrą zawału mięśnia sercowego u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca; rozpoczęcie stosowania > 48 godzin po ostrym zawale mięśnia sercowego.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
W przypadku braku odpowiednich dawek produktu Axtil, inne produkty zawierające ramipril jako substancję czynną mogą być stosowane.
Dorośli
Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi: Po rozpoczęciu stosowania leku Axtil może wystąpić niedociśnienie tętnicze; możliwość wystąpienia takiego stanu jest większa u pacjentów, którym jednocześnie podaje się leki moczopędne. Należy w związku z tym zachować ostrożność, ponieważ pacjenci mogą być odwodnieni i/lub mogą mieć niedobór soli mineralnych. Jeśli to możliwe, lek moczopędny należy odstawić na 2-3 dni przed rozpoczęciem stosowania leku Axtil (patrz punkt 4.4). U pacjentów z nadciśnieniem, w przypadku, gdy nie odstawiono leku moczopędnego, stosowanie leku Axtil należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynności nerek i stężenia potasu w surowicy. W okresie późniejszym dawkowanie leku Axtil należy zmodyfikować dążąc do uzyskania
Nadciśnienie tętnicze
Dawkę należy określić w sposób indywidualny zgodnie z charakterystyką pacjenta (patrz punkt 4.4) i wysokością ciśnienia tętniczego. Axtil można stosować w monoterapii lub skojarzeniu z innymi grupami leków przeciw- nadciśnieniowych (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Dawka początkowa Zaleca się dawkę początkową 2,5 mg na dobę. Zwiększanie dawki leku Axtil powinno następować stopniowo. U pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron po podaniu dawki początkowej może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. W takim przypadku pacjentom zaleca się podanie dawki początkowej wynoszącej 1,25 mg, zaś rozpoczęcie leczenia powinno nastąpić pod nadzorem lekarza (patrz punkt 4.4).
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca Dawkę można podwajać w odstępie dwóch do czterech tygodni, dążąc do uzyskania docelowych wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dopuszczalna dawka leku Axtil wynosi 10 mg na dobę. Dawka jest zazwyczaj podawana raz dziennie.
Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Axtil wynosi 2,5 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta. Zaleca się podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch do trzech tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej, wynoszącej 10 mg produktu leczniczego Axtil raz na dobę.
Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.
Leczenie schorzeń nerek
Pacjenci z cukrzycą i mikroalbuminurią
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg leku Axtil raz dziennie.
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwajanie dawki przyjmowanej raz na dobę do 2,5 mg po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.
Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg leku Axtil raz dziennie.
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwajanie dawki dobowej do 5 mg leku Axtil po jednym lub dwóch tygodniach, a następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Docelowa dawka dobowa wynosi 10 mg.
Pacjenci z niecukrzycową nefropatią kłębuszkową i makroproteinuriią ≥ 3 g na dobę
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg leku Axtil raz dziennie.
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwajanie dawki przyjmowanej raz na dobę do 2,5 mg po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.
Leczenie objawowej niewydolności serca
Dawka początkowa U pacjentów w stabilnym stanie, leczonych diuretykami zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg raz na dobę.
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca Dawkę leku Axtil należy zwiększać, podwajając ją, co jeden do dwóch tygodni do maksymalnej dawki dobowej 10 mg. Zaleca się podawanie leku dwa razy na dobę.
Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego z niewydolnością serca
Dawka początkowa Dawkę początkową należy podać po 48 godzinach od zawału mięśnia sercowego pacjentom w stabilnym stanie klinicznym i hemodynamicznym; wynosi ona 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg nie jest tolerowana, należy zastosować dawkę 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni, a następnie zwiększyć dawkę do 2,5 mg i 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać.
Patrz także informacje dotyczące dawkowania u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi (powyżej).
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca Dawkę dobową następnie zwiększa się, podwajając ją w odstępach jednego do trzech dni, aż do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej, która wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Dawkę podtrzymującą należy podzielić na 2 dawki dobowe, jeśli jest to możliwe. Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać. Nadal brak dostatecznych informacji dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV) zastoinową niewydolnością serca bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego. Jeśli podejmie się decyzję o leczeniu takich pacjentów, zaleca się zacząć leczenie od dawki 1,25 mg raz na dobę, zachowując szczególną ostrożność przy zwiększaniu dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z niewydolnością nerek Dawka dobowa u pacjentów z niewydolnością nerek zależy od klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2): - - jeśli klirens kreatyniny jest większy lub równy 60 ml/min, modyfikacja dawki początkowej (2,5 mg na dobę) nie jest konieczna; maksymalna dawka dobowa to 10 mg, - jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, modyfikacja dawki początkowej (2,5 mg na dobę) nie jest konieczna; maksymalna dawka dobowa to 5 mg, - jeśli klirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, zaś maksymalna dawka dobowa to 5 mg, - pacjenci z nadciśnieniem poddawanni hemodializie: ramipryl w niewielkim stopniu ulega dializowaniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, zaś maksymalna dawka dobowa to 5 mg; produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2) U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stosowanie leku Axtil można rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza, zaś maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg leku Axtil.
Osoby w podeszłym wieku Dawka początkowa leku powinna być niższa, zaś zwiększanie jej powinno być wolniejsze ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. Należy rozważyć podanie zmniejszonej dawki początkowej 1,25 mg ramiprylu.
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność ramiprylu u dzieci nie została jeszcze ustalona. Dostępne obecnie dane dla ramiprylu są opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednakże konkretne zalecenia w sprawie dawkowania nie mogą być ustalone.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Zaleca się, aby Axtil był przyjmowany każdego dnia o tej samej porze. Axtil można stosować przed, w trakcie lub po posiłkach, ponieważ spożywanie pokarmu nie zmienia jego dostępności biologicznej (patrz punkt 5.2). Lek Axtil należy połykać, popijając płynem.
4.3. Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inne inhibitory ACE (konwertazy angiotensyny). - Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Axtil
walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5). - Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub wskutek wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego po podaniu inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA)). - Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do styczności krwi z powierzchniami ujemnie naładowanymi (patrz punkt 4.5). - Istotne obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). - Nie wolno podawać ramiprylu pacjentom z niedociśnieniem lub niestabilnych hemodynamicznie. - Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Axtil z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Szczególne grupy pacjentów
Ciąża Podawania inhibitorów ACE, takie jak ramipryl, oraz antagonistów receptorów angiotensyny II (Angiotensin II Receptor Antagonists, AIIRA) nie należy rozpoczynać w okresie ciąży. Jeśli podawanie inhibitorów ACE zostanie uznane za niezbędne, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy podawać inne leki przeciwnadciśnieniowe, których profil bezpieczeństwa pozwala na podawanie w okresie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży należy natychmiast odstawić inhibitory ACE/AIIRA i w razie konieczności rozpocząć inne stosowne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Pacjenci narażeni na szczególne ryzyko niedociśnienia tętniczego
- Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ostry, znaczący spadek ciśnienia tętniczego i obniżenie czynności nerek wskutek hamowania ACE, szczególnie, jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie lek moczopędny podaje się po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.
U niżej wymienionych pacjentów należy spodziewać się znacznej aktywacji układu renina- angiotensyna-aldosteron i poddać nadzorowi lekarskiemu, w tym obserwacji ciśnienia tętniczego: - pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, - pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca, - pacjentów z istotnym hemodynamicznie zaburzeniami napływu i odpływu krwi z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki mitralnej lub aortalnej), - pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy drugiej czynnej nerce, - pacjentów, u których występuje lub może wystąpić niedobór płynów lub soli (w tym pacjenci leczeni lekami moczopędnymi), - pacjentów z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem, - pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia środkami wywołującymi niedociśnienie tętnicze. Zaleca się zazwyczaj skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli przed rozpoczęciem leczenia (u pacjentów z niewydolnością serca należy jednak rozważyć zasadność takiego postępowania korygującego względem ryzyka hiperwolemii).
- Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego - Pacjenci narażeni na ryzyko niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru lekarza.
- Pacjenci w wieku podeszłym
Zabiegi chirurgiczne Zaleca się, aby przerwać stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, jeśli to możliwe, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.
Kontrola czynności nerek Przed leczeniem oraz w jego trakcie należy kontrolować czynność nerek i dostosować dawkę, w szczególności w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Szczególnie ścisłej kontroli wymagają pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Występuje ryzyko upośledzenia czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów, którym podawano inhibitory ACE, w tym ramipryl, stwierdzano obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy odstawić Axtil. Należy natychmiast zastosować leczenie doraźne, obserwować pacjenta, przez conajmniej 12 do 24 godzin i wypisać do domu dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów, którym podawano inhibitory ACE, w tym Axtil, stwierdzano obrzęk naczynioruchowy jelit. (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha, któremu niekiedy towarzyszyły nudności lub wymioty.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Axtil. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Axtil wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną.
Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania W przypadku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Należy rozważyć czasowe odstawienie leku Axtil przed odczulaniem.
Stężenie potasu w surowicy Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub blokerami receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5).
Neutropenia i agranulocytoza Rzadko stwierdzano neutropenię i agranulocytozę, a także trombocytopenię i niedokrwistość, podobnie jak zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy kontrolować liczbę białych krwinek, aby wykryć ewentualnie występującą leukopenię. Kontrola powinna być częstsza w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą naczyń (np. toczeń rumieniowaty i twardzina) oraz podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie wskutek częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z niskim stężeniem reniny w populacji osób rasy czarnej.
Kaszel W czasie stosowania inhibitorów ACE stwierdzano kaszel. Kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po zakończeniu leczenia. W ramach rozpoznania różnicowego kaszlu należy rozważyć możliwość występowania kaszlu wywołanego inhibitorem ACE.
Zawartość laktozy Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeciwwskazane połączenia
Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do styczności krwi z powierzchniami ujemnie naładowanymi, takie jak dializa i hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu wskutek zwiększonego zagrożenia ciężkimi reakcjami rzekomoanafilaktycznymi (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest niezbędne, należy uwzględnić możliwość zastosowania innego rodzaju błony dializacyjnej lub środka przeciwnadciśnieniowego innej klasy.
Środki ostrożności przy stosowaniu
Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas: Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.
Cyklosporyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Heparyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Racekadotryl, inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyna: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4)Należy zachować ostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4).
Środki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) oraz inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, spożywanie dużych ilości alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): można spodziewać się zwiększenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2 dotyczący leków moczopędnych).
Sympatykomimetyki o działaniu wazopresyjnym i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefryna), które mogą powodować zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego leku Axtil: zaleca się stałą kontrolę ciśnienia tętniczego.
Allopurynol, środki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, leki cytostatyczne i inne substancje mogące zmieniać liczbę krwinek: zwiększone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).
Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może zwiększyć toksyczność litu. Należy kontrolować stężenie litu.
Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się stałą kontrolę stężenia glukozy we krwi.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz kwas acetylosalicylowy: należy oczekiwać zmniejszenia działania przeciwnadciśnieniowego leku Axtil. Ponadto, jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek oraz wzrostu stężenia potasu we krwi.
Ciąża
Produkt Axtil nie jest zalecany w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).
Brakuje jednoznacznych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego działania ekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży; tym niemniej nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie potrzeby należy włączyć alternatywny schemat terapeutyczny. Leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości pokrywy czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeśli w okresie od początku drugiego trymestru ciąży dojdzie do ekspozycji na inhibitory ACE, zalecana jest ultrasonograficzna kontrola czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE powinny być starannie obserwowane w kierunku hipotonii, oligurii i hiperkaliemii (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią
Ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego podawania; preferowane są inne leki, których profil bezpieczeństwa podczas karmienia piersią jest lepiej określony, w szczególności w przypadku karmienia noworodków lub wcześniaków.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Niektóre działania niepożądane (np. objawy hipotensji, takie jak zawroty głowy) mogą zmniejszać zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania, dlatego stanowią zagrożenie w sytuacjach, w których te zdolności mają szczególne znaczenie (np. przy prowadzeniu pojazdów lub obsłudze maszyn).
Może to wystąpić szczególnie na początku leczenia lub w przypadku zmiany dotychczas stosowanych leków na ramipryl. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych przez kilka godzin po zażyciu pierwszej dawki leku lub po zwiększeniu dawki.
4.8. Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy, suchy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem tętniczym. Do ciężkich działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia i agranulocytoza.
Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, <1/100), rzadko (≥ 1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości kolejne działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającej się ciężkości.
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu limfatycznego
białych krwinek (w tym neutropenia lub agranulocytoza), obniżona liczba czerwonych krwinek, obniżone stężenie hemoglobiny, obniżona liczba płytek krwi
szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu odpornościow ego
anafilaktyczne lub rzekomoanafil aktyczne, wzrost stężenia przeciwciał przeciwjądrow ych Zaburzenia endokrynologi czne
nieadekwatneg o wydzielania wazopresyny (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podwyższone stężenie potasu we krwi Jadłowstręt, obniżenie łaknienia
stężenie sodu we krwi Zaburzenia psychiczne
nastroju, niepokój, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu, w tym Stany splątania Zaburzenia uwagi senność Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy, zawroty głowy Zawroty głowy (o podłożu błędnikowym), utrata odczuwania smaku, zaburzone odczuwanie smaku Drżenie, zaburzenia równowagi
mózgu, w tym udar niedokrwienny oraz przemijający udar niedokrwienny , zaburzenie czynności psychomotory cznych, uczucie pieczenia, omamy węchowe Zaburzenia oka
widzenia, na przykład niewyraźne widzenie Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika
słuchu, szumy uszne
Zaburzenia serca
mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, arytmia, kołatanie serca, obrzęki obwodowe
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne, obniżone ciśnienie tętnicze, omdlenia Zaczerwienien ie Zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń
Raynauda Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność Skurcz oskrzeli, w tym astma, obrzęk błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie jelit, zaburzenia trawienia, Zapalenie trzustki (stwierdzano Zapalenie języka Afty w jamie ustnej
dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty bardzo rzadkie przypadki zgonów po zastosowaniu inhibitorów ACE), podwyższona aktywność enzymów trzustkowych, obrzęk naczyniorucho wy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie śluzówki żołądka, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
aktywności enzymów wątrobowych i/lub wzrost bilirubiny sprzężonej Żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątroby
niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (w bardzo rzadkich przypadkach prowadzące do zgonu)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka, w szczególności plamisto- grudkowa Obrzęk naczyniorucho wy, w bardzo rzadkich przypadkach niedrożność dróg oddechowych wskutek obrzęku naczyniorucho wego może prowadzić do zgonu, świąd, nadmierna potliwość Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się paznokcia od łożyska Reakcje nadwrażliwość Toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostacio wy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycowe zapalenie skóry, pęcherzowe lub liszajcowe, aftowe zapalenie jamy ustnej, łysienie Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej kurcze mięśni, bóle mięśni Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych
czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększone wydalanie moczu, zwiększenie wcześniej występującego białkomoczu, wzrost stężenia mocznika we krwi, wzrost stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
zaburzenia wzwodu, zmniejszenie libido
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bóle w klatce piersiowej, zmęczenie Gorączka Osłabienie
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo ramiprylu monitorowano u 325 dzieci i nastolatków, w wieku od 2 do 16 lat, w 2 badaniach klinicznych. Podczas gdy charakter i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych są podobne jak w przypadku osób dorosłych, częstość występowania następujących zdarzeń niepożądanych jest większa u dzieci:
- Częstoskurcz, przekrwienie błony śluzowej nosa i nieżyt nosa występują „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u pacjentów pediatrycznych oraz „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) w populacji pacjentów dorosłych. - Zapalenie spojówek występuje „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u pacjentów pediatrycznych oraz „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1000) w populacji pacjentów dorosłych. - Drżenie i pokrzywka występują „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) u pacjentów pediatrycznych oraz „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1000) w populacji pacjentów dorosłych.
Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu w przypadku pacjentów pediatrycznych nie różni się znacząco od profilu bezpieczeństwa obserwowanego wśród osób dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 faks: + 48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem tętniczym i wstrząsem), bradykardię, zaburzenia stężenia elektrolitów i niewydolność nerek. Pacjenta należy objąć dokładną obserwacją, zaś leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Do zalecanych sposobów postępowania należą odtruwanie pierwotne (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraz środki przywracające równowagę hemodynamiczną, w tym podawanie agonistów receptorów alfa 1 adrenergicznych lub podawanie angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czyli aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, proste, kod ATC: C 09 AA 05
Mechanizm działania
Ramiprylat, czyli aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II – aktywną substancję zwężającą naczynia krwionośne, a także rozkład bradykininy – aktywnej substancji rozszerzającej naczynia krwionośne. Zmniejszone wytwarzanie angiotensyny II i hamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponieważ angiotensyna II pobudza także uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Zazwyczaj odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była mniejsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym – jest to populacja osób z nadciśnieniem i zazwyczaj niską aktywnością reniny – niż u pacjentów innych ras.
Działanie farmakodynamiczne
Właściwości przeciwnadciśnieniowe Podawanie ramiprylu powoduje znaczne obniżenie obwodowego oporu tętniczego. Zasadniczo nie występują większe zmiany przepływu osocza przez nerki i szybkości przesączania kłębuszkowego. Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej bez wyrównawczego wzrostu częstości akcji serca. U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego dawki pojedynczej występuje po 1 do 2 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne działanie dawki pojedynczej występuje zazwyczaj po 3 do 6 godzin po podaniu doustnym. Działanie przeciwnadciśnieniowe dawki pojedynczej utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w przypadku dłuższego stosowania ramiprylu uwidacznia się zazwyczaj po 3 do 4 tygodniach. Wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przy długotrwałym leczeniu, trwającym 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nasilonego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawiska odbicia).
Niewydolność serca Oprócz typowego leczenia polegającego na podawaniu leków moczopędnych i ewentualnie glikozydów nasercowych, wykazano, że ramipryl jest skuteczny u pacjentów, w klasie czynnościowej II do IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Lek miał korzystne działanie na hemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia napełniania komory lewej i prawej, obniżenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększona pojemność minutowa serca i poprawa wskaźnika sercowego). Zmniejsza ponadto aktywację neuroendokrynologiczną.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Profilaktyka sercowo-naczyniowa i (lub) działanie ochronne na nerki Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo cukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości lub palenie papierosów). W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru, pojedynczo i łącznie (pierwotne punkty końcowe).
Badanie HOPE: Główne wyniki
(95% przedział ufności) Wartość współczynnika p
Wszyscy pacjenci n=4,645 N=4,652 Pierwotne złożone punkty końcowe 14.0 17.8 0.78 (0.70-0.86) <0.001 Zawał mięśnia sercowego z 9.9 12.3 0.80 (0.70-0.90) <0.001 z przyczyn sercowo-naczyniowych 6.1 8.1 0.74 (0.64-0.87) <0.001 Udar 3.4 4.9 0.68 (0.56-0.84) <0.001
Drugorzędowe punkty końcowe Zgon ze wszystkich przyczyn 10.4 12.2 0.84 (0.75-0.95) 0.005 Konieczność rewaskularyzacji 16.0 18.3 0.85 (0.77-0.94) 0.002 Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej
W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną analizę badania HOPE, oceniano wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 (i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CV), z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.
W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada względnej redukcji ryzyka RRR 24%; 95%CI [3-40], p = 0,027. Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18– do 70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następnie stratyfikację.
Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartość zmniejszenia GFR na miesiąc była mniejsza u pacjentów leczonych ramiprylem niż placebo: -0,54 (0,66) wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03– 0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepu nerki) wobec 45,5% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS) Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawału mi ęśnia sercowego Badaniem AIRE objęto ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub utrzymującymi się objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Podawanie ramiprylu rozpoczęto 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Badanie wykazało, że po upływie średniego okresu obserwacji wynoszącego 15 miesięcy, śmiertelność wśród pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, zaś w grupie placebo 22,6%. Oznacza to zmniejszenie śmiertelności bezwzględnej o 5,7% oraz obniżenie ryzyka względnego o 27% (95% CI [11-40%]).
Dzieci i młodzież
W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym z udziałem pierwotnego) w wieku 6-16 lat pacjenci otrzymywali niską, średnią lub wysoką dawkę ramiprylu w celu uzyskania osoczowego stężenia ramiprylatu odpowiadającego zakresowi dawek dla pacjentów dorosłych, wynoszących 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, obliczonych na podstawie masy ciała. Po upływie 4 tygodni ramipryl okazał się nieskuteczny w zakresie punktu końcowego badania w postaci obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast powodował redukcję rozkurczowego ciśnienia tętniczego, gdy podawany był w najwyższej dawce. W przypadku zarówno średniej, jak i wysokiej dawki ramiprylu stwierdzono znaczącą redukcję skurczowego i rozkurczowego BP u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.
Tego efektu nie zaobserwowano w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu ze zwiększaniem dawki, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i oceniającym skutki odstawienia leku, z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego), gdzie zarówno w zakresie rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego odnotowano niewielki ponowny wzrost, ale nie istotny statystycznie powrót do wartości wyjściowych, w przypadku wszystkich trzech badanych dawek ramiprylu: niskiej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) i wysokiej (5 mg – 20 mg), obliczonych na podstawie masy ciała. W przypadku ramiprylu nie odnotowano liniowej zależności odpowiedzi na leczenie od dawki w badanej populacji pediatrycznej.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka i metabolizm
Wchłanianie Ramipryl po podaniu doustnym szybko wchłania się z układu pokarmowego: maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu występuje w ciągu jednej godziny. W oparciu o odzysk z moczu wyznaczono stopień wchłaniania na co najmniej 56%, przy czym spożycie posiłku nie miało istotnego wpływu na wchłanianie. Dostępność biologiczna aktywnego metabolitu ramiprylatu po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenie w osoczu ramiprylatu – jedynego aktywnego metabolitu ramiprylatu – występuje 2-4 godzin po podaniu ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu raz na dobę przeciętnie stosowanych dawek ramiprylu występuje zazwyczaj około czwartego dnia leczenia.
Dystrybucja Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami surowicy.
Metabolizm Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.
Eliminacja Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Spadek stężenia ramiprylatu w osoczu przebiega wieloetapowo. Wskutek silnego, ulegającego nasyceniu wiązania ACE i powolnej dysocjacji od enzymu, faza końcowa eliminacji jest wydłużona przy bardzo niskim stężeniu ramiprylatu w osoczu. Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg tj dłużej dla niższych dawek tj. 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2) Wydalanie ramiprylatu przez nerki zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zaś klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby metabolizm ramiprylu opóźnia się wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, zaś stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów zwiększa się. Maksymalne stężenie ramiprylatu u tych pacjentów nie zmienia się jednak w porównaniu z pacjentami, u których czynność wątroby jest prawidłowa.
Laktacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg ramiprylu nie wykryto go ani jego metabolitów w mleku kobiecym. Jednak wpływ dawek wielokrotnych nie jest znany.
Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym krwi, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Szczytowe stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z rosnącym wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.
Stosowanie dawki wynoszącej 0,05 mg/kg u dzieci pozwalało osiągnąć poziom ekspozycji porównywalny ze stopniem ekspozycji u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Stosowanie dawki wynoszącej 0,2 mg/kg u dzieci pozwalało uzyskać poziom ekspozycji wyższy niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg na dobę u osób dorosłych.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stwierdzono, że podawanie doustne ramiprylu nie powoduje toksyczności ostrej u gryzoni i psów. Na szczurach, psach i małpach przeprowadzono badania obejmujące długotrwałe podawanie doustne. U tych 3 gatunków stwierdzono zmiany stężenia elektrolitów w osoczu i zmiany w obrazie krwi. U psów i małp po podaniu dawek dobowych 250 mg/kg/d stwierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/d bez szkodliwych objawów. Badania toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie wykazały żadnych właściwości teratogennych. U samców i samic szczurów nie stwierdzono zmniejszenia płodności. Podawanie ramiprylu samicom szczurów w okresie płodowym i w czasie karmienia doprowadziło do nieodwracalnych uszkodzeń nerek (rozszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub wyższych.
Nieodwracalne uszkodzenie nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.
Obszerne badania mutagenności z zastosowaniem szeregu układów testowych nie dały żadnych dowodów na właściwości mutagenne lub genotoksyczne ramiprylu.
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Sodu wodorowęglan Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Skrobia żelowana kukurydziana Sodu stearylofumaran Żelaza tlenek żółty tylko dla tabletek 2,5 mg i 5 mg (E 172) Żelaza tlenek czerwony tylko dla tabletek 10 mg (E 172)
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry (Aluminium/Aluminium) pakowane w tekturowe pudełka.
Wielkość opakowań: 30 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
Adamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów
Axtil, 2,5 mg, tabletki: pozwolenie nr 11805 Axtil, 5 mg, tabletki: pozwolenie nr 11806 Axtil, 10 mg, tabletki: pozwolenie nr 11807
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 sierpień 2005 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 styczeń 2010 r.
24.11.2020
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Axtil, 2,5 mg, tabletki Axtil, 5 mg, tabletki Axtil, 10 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Axtil 2,5 mg: każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (158,8 mg) oraz sód (mniej niż 23 mg).
Axtil 5 mg: każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (96,47 mg) oraz sód (mniej niż 23 mg).
Axtil 10 mg: każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (193,2mg) oraz sód (mniej niż 23 mg).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
Axtil 2,5 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy żółtej. Linia podziału z jednej strony i na bokach z oznaczeniem R2. Axtil 5 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy różowej. Linia podziału z jednej strony i na bokach z oznaczeniem R3. Axtil 10 mg: płaskie tabletki w kształcie kapsułek, barwy barwy białej do białawej. Linia podziału z jednej strony i na bokach z oznaczeniem R4.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
- Leczenie nadciśnienia tętniczego.
- Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z: • jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub • cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt 5.1).
- Leczenie schorzeń nerek. Cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa w początkowej fazie rozpoznana na podstawie mikroalbuminurii. Rozwinięta cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa rozpoznana na podstawie białkomoczu u pacjentów z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Rozwinięta niecukrzycowa nefropatia kłębuszkowa rozpoznana na podstawie białkomoczu co najmniej 3 g na dobę (patrz punkt 5.1).
- Leczenie objawowej niewydolności serca.
- Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego: zmniejszenie śmiertelności związanej z fazą ostrą zawału mięśnia sercowego u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca; rozpoczęcie stosowania > 48 godzin po ostrym zawale mięśnia sercowego.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
W przypadku braku odpowiednich dawek produktu Axtil, inne produkty zawierające ramipril jako substancję czynną mogą być stosowane.
Dorośli
Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi: Po rozpoczęciu stosowania leku Axtil może wystąpić niedociśnienie tętnicze; możliwość wystąpienia takiego stanu jest większa u pacjentów, którym jednocześnie podaje się leki moczopędne. Należy w związku z tym zachować ostrożność, ponieważ pacjenci mogą być odwodnieni i/lub mogą mieć niedobór soli mineralnych. Jeśli to możliwe, lek moczopędny należy odstawić na 2-3 dni przed rozpoczęciem stosowania leku Axtil (patrz punkt 4.4). U pacjentów z nadciśnieniem, w przypadku, gdy nie odstawiono leku moczopędnego, stosowanie leku Axtil należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynności nerek i stężenia potasu w surowicy. W okresie późniejszym dawkowanie leku Axtil należy zmodyfikować dążąc do uzyskania
Nadciśnienie tętnicze
Dawkę należy określić w sposób indywidualny zgodnie z charakterystyką pacjenta (patrz punkt 4.4) i wysokością ciśnienia tętniczego. Axtil można stosować w monoterapii lub skojarzeniu z innymi grupami leków przeciw- nadciśnieniowych (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Dawka początkowa Zaleca się dawkę początkową 2,5 mg na dobę. Zwiększanie dawki leku Axtil powinno następować stopniowo. U pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron po podaniu dawki początkowej może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. W takim przypadku pacjentom zaleca się podanie dawki początkowej wynoszącej 1,25 mg, zaś rozpoczęcie leczenia powinno nastąpić pod nadzorem lekarza (patrz punkt 4.4).
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca Dawkę można podwajać w odstępie dwóch do czterech tygodni, dążąc do uzyskania docelowych wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dopuszczalna dawka leku Axtil wynosi 10 mg na dobę. Dawka jest zazwyczaj podawana raz dziennie.
Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Axtil wynosi 2,5 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta. Zaleca się podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch do trzech tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej, wynoszącej 10 mg produktu leczniczego Axtil raz na dobę.
Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.
Leczenie schorzeń nerek
Pacjenci z cukrzycą i mikroalbuminurią
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg leku Axtil raz dziennie.
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwajanie dawki przyjmowanej raz na dobę do 2,5 mg po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.
Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg leku Axtil raz dziennie.
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwajanie dawki dobowej do 5 mg leku Axtil po jednym lub dwóch tygodniach, a następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Docelowa dawka dobowa wynosi 10 mg.
Pacjenci z niecukrzycową nefropatią kłębuszkową i makroproteinuriią ≥ 3 g na dobę
Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg leku Axtil raz dziennie.
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca W zależności od tolerancji leku przez pacjenta dawkę należy stopniowo zwiększać. Zaleca się podwajanie dawki przyjmowanej raz na dobę do 2,5 mg po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.
Leczenie objawowej niewydolności serca
Dawka początkowa U pacjentów w stabilnym stanie, leczonych diuretykami zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg raz na dobę.
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca Dawkę leku Axtil należy zwiększać, podwajając ją, co jeden do dwóch tygodni do maksymalnej dawki dobowej 10 mg. Zaleca się podawanie leku dwa razy na dobę.
Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego z niewydolnością serca
Dawka początkowa Dawkę początkową należy podać po 48 godzinach od zawału mięśnia sercowego pacjentom w stabilnym stanie klinicznym i hemodynamicznym; wynosi ona 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg nie jest tolerowana, należy zastosować dawkę 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni, a następnie zwiększyć dawkę do 2,5 mg i 5 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać.
Patrz także informacje dotyczące dawkowania u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi (powyżej).
Zwiększanie dawki oraz dawka podtrzymująca Dawkę dobową następnie zwiększa się, podwajając ją w odstępach jednego do trzech dni, aż do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej, która wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Dawkę podtrzymującą należy podzielić na 2 dawki dobowe, jeśli jest to możliwe. Jeśli dawki nie można zwiększyć do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać. Nadal brak dostatecznych informacji dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV) zastoinową niewydolnością serca bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego. Jeśli podejmie się decyzję o leczeniu takich pacjentów, zaleca się zacząć leczenie od dawki 1,25 mg raz na dobę, zachowując szczególną ostrożność przy zwiększaniu dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z niewydolnością nerek Dawka dobowa u pacjentów z niewydolnością nerek zależy od klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2): - - jeśli klirens kreatyniny jest większy lub równy 60 ml/min, modyfikacja dawki początkowej (2,5 mg na dobę) nie jest konieczna; maksymalna dawka dobowa to 10 mg, - jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, modyfikacja dawki początkowej (2,5 mg na dobę) nie jest konieczna; maksymalna dawka dobowa to 5 mg, - jeśli klirens kreatyniny wynosi 10-30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, zaś maksymalna dawka dobowa to 5 mg, - pacjenci z nadciśnieniem poddawanni hemodializie: ramipryl w niewielkim stopniu ulega dializowaniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, zaś maksymalna dawka dobowa to 5 mg; produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2) U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stosowanie leku Axtil można rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza, zaś maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg leku Axtil.
Osoby w podeszłym wieku Dawka początkowa leku powinna być niższa, zaś zwiększanie jej powinno być wolniejsze ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i osłabionych. Należy rozważyć podanie zmniejszonej dawki początkowej 1,25 mg ramiprylu.
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność ramiprylu u dzieci nie została jeszcze ustalona. Dostępne obecnie dane dla ramiprylu są opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednakże konkretne zalecenia w sprawie dawkowania nie mogą być ustalone.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Zaleca się, aby Axtil był przyjmowany każdego dnia o tej samej porze. Axtil można stosować przed, w trakcie lub po posiłkach, ponieważ spożywanie pokarmu nie zmienia jego dostępności biologicznej (patrz punkt 5.2). Lek Axtil należy połykać, popijając płynem.
4.3. Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inne inhibitory ACE (konwertazy angiotensyny). - Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Axtil
walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5). - Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub wskutek wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego po podaniu inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA)). - Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do styczności krwi z powierzchniami ujemnie naładowanymi (patrz punkt 4.5). - Istotne obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki - Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). - Nie wolno podawać ramiprylu pacjentom z niedociśnieniem lub niestabilnych hemodynamicznie. - Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Axtil z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Szczególne grupy pacjentów
Ciąża Podawania inhibitorów ACE, takie jak ramipryl, oraz antagonistów receptorów angiotensyny II (Angiotensin II Receptor Antagonists, AIIRA) nie należy rozpoczynać w okresie ciąży. Jeśli podawanie inhibitorów ACE zostanie uznane za niezbędne, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy podawać inne leki przeciwnadciśnieniowe, których profil bezpieczeństwa pozwala na podawanie w okresie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży należy natychmiast odstawić inhibitory ACE/AIIRA i w razie konieczności rozpocząć inne stosowne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Pacjenci narażeni na szczególne ryzyko niedociśnienia tętniczego
- Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron Pacjenci z silną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ostry, znaczący spadek ciśnienia tętniczego i obniżenie czynności nerek wskutek hamowania ACE, szczególnie, jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie lek moczopędny podaje się po raz pierwszy lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.
U niżej wymienionych pacjentów należy spodziewać się znacznej aktywacji układu renina- angiotensyna-aldosteron i poddać nadzorowi lekarskiemu, w tym obserwacji ciśnienia tętniczego: - pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, - pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca, - pacjentów z istotnym hemodynamicznie zaburzeniami napływu i odpływu krwi z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki mitralnej lub aortalnej), - pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy drugiej czynnej nerce, - pacjentów, u których występuje lub może wystąpić niedobór płynów lub soli (w tym pacjenci leczeni lekami moczopędnymi), - pacjentów z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem, - pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym lub w trakcie znieczulenia środkami wywołującymi niedociśnienie tętnicze. Zaleca się zazwyczaj skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli przed rozpoczęciem leczenia (u pacjentów z niewydolnością serca należy jednak rozważyć zasadność takiego postępowania korygującego względem ryzyka hiperwolemii).
- Przemijająca lub utrzymująca się niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego - Pacjenci narażeni na ryzyko niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrego niedociśnienia tętniczego Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru lekarza.
- Pacjenci w wieku podeszłym
Zabiegi chirurgiczne Zaleca się, aby przerwać stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, jeśli to możliwe, na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.
Kontrola czynności nerek Przed leczeniem oraz w jego trakcie należy kontrolować czynność nerek i dostosować dawkę, w szczególności w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Szczególnie ścisłej kontroli wymagają pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Występuje ryzyko upośledzenia czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów, którym podawano inhibitory ACE, w tym ramipryl, stwierdzano obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy odstawić Axtil. Należy natychmiast zastosować leczenie doraźne, obserwować pacjenta, przez conajmniej 12 do 24 godzin i wypisać do domu dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów, którym podawano inhibitory ACE, w tym Axtil, stwierdzano obrzęk naczynioruchowy jelit. (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha, któremu niekiedy towarzyszyły nudności lub wymioty.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Axtil. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Axtil wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną.
Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania W przypadku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Należy rozważyć czasowe odstawienie leku Axtil przed odczulaniem.
Stężenie potasu w surowicy Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub blokerami receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5).
Neutropenia i agranulocytoza Rzadko stwierdzano neutropenię i agranulocytozę, a także trombocytopenię i niedokrwistość, podobnie jak zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy kontrolować liczbę białych krwinek, aby wykryć ewentualnie występującą leukopenię. Kontrola powinna być częstsza w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą naczyń (np. toczeń rumieniowaty i twardzina) oraz podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).
Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie wskutek częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z niskim stężeniem reniny w populacji osób rasy czarnej.
Kaszel W czasie stosowania inhibitorów ACE stwierdzano kaszel. Kaszel jest suchy, uporczywy i ustępuje po zakończeniu leczenia. W ramach rozpoznania różnicowego kaszlu należy rozważyć możliwość występowania kaszlu wywołanego inhibitorem ACE.
Zawartość laktozy Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Przeciwwskazane połączenia
Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do styczności krwi z powierzchniami ujemnie naładowanymi, takie jak dializa i hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu wskutek zwiększonego zagrożenia ciężkimi reakcjami rzekomoanafilaktycznymi (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest niezbędne, należy uwzględnić możliwość zastosowania innego rodzaju błony dializacyjnej lub środka przeciwnadciśnieniowego innej klasy.
Środki ostrożności przy stosowaniu
Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas: Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.
Cyklosporyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Heparyna: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Racekadotryl, inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) i wildagliptyna: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4)Należy zachować ostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4).
Środki przeciwnadciśnieniowe (np. leki moczopędne) oraz inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, spożywanie dużych ilości alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): można spodziewać się zwiększenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2 dotyczący leków moczopędnych).
Sympatykomimetyki o działaniu wazopresyjnym i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefryna), które mogą powodować zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego leku Axtil: zaleca się stałą kontrolę ciśnienia tętniczego.
Allopurynol, środki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, leki cytostatyczne i inne substancje mogące zmieniać liczbę krwinek: zwiększone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).
Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może zwiększyć toksyczność litu. Należy kontrolować stężenie litu.
Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się stałą kontrolę stężenia glukozy we krwi.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz kwas acetylosalicylowy: należy oczekiwać zmniejszenia działania przeciwnadciśnieniowego leku Axtil. Ponadto, jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko zaburzeń czynności nerek oraz wzrostu stężenia potasu we krwi.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Produkt Axtil nie jest zalecany w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).
Brakuje jednoznacznych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego działania ekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży; tym niemniej nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie potrzeby należy włączyć alternatywny schemat terapeutyczny. Leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości pokrywy czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). Jeśli w okresie od początku drugiego trymestru ciąży dojdzie do ekspozycji na inhibitory ACE, zalecana jest ultrasonograficzna kontrola czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE powinny być starannie obserwowane w kierunku hipotonii, oligurii i hiperkaliemii (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią
Ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią (patrz punkt 5.2), nie zaleca się jego podawania; preferowane są inne leki, których profil bezpieczeństwa podczas karmienia piersią jest lepiej określony, w szczególności w przypadku karmienia noworodków lub wcześniaków.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Niektóre działania niepożądane (np. objawy hipotensji, takie jak zawroty głowy) mogą zmniejszać zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania, dlatego stanowią zagrożenie w sytuacjach, w których te zdolności mają szczególne znaczenie (np. przy prowadzeniu pojazdów lub obsłudze maszyn).
Może to wystąpić szczególnie na początku leczenia lub w przypadku zmiany dotychczas stosowanych leków na ramipryl. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych przez kilka godzin po zażyciu pierwszej dawki leku lub po zwiększeniu dawki.
4.8. Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy, suchy kaszel i reakcje spowodowane niedociśnieniem tętniczym. Do ciężkich działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia i agranulocytoza.
Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, <1/100), rzadko (≥ 1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości kolejne działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającej się ciężkości.
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu limfatycznego
białych krwinek (w tym neutropenia lub agranulocytoza), obniżona liczba czerwonych krwinek, obniżone stężenie hemoglobiny, obniżona liczba płytek krwi
szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu odpornościow ego
anafilaktyczne lub rzekomoanafil aktyczne, wzrost stężenia przeciwciał przeciwjądrow ych Zaburzenia endokrynologi czne
nieadekwatneg o wydzielania wazopresyny (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podwyższone stężenie potasu we krwi Jadłowstręt, obniżenie łaknienia
stężenie sodu we krwi Zaburzenia psychiczne
nastroju, niepokój, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu, w tym Stany splątania Zaburzenia uwagi senność Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy, zawroty głowy Zawroty głowy (o podłożu błędnikowym), utrata odczuwania smaku, zaburzone odczuwanie smaku Drżenie, zaburzenia równowagi
mózgu, w tym udar niedokrwienny oraz przemijający udar niedokrwienny , zaburzenie czynności psychomotory cznych, uczucie pieczenia, omamy węchowe Zaburzenia oka
widzenia, na przykład niewyraźne widzenie Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika
słuchu, szumy uszne
Zaburzenia serca
mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, arytmia, kołatanie serca, obrzęki obwodowe
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne, obniżone ciśnienie tętnicze, omdlenia Zaczerwienien ie Zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń
Raynauda Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność Skurcz oskrzeli, w tym astma, obrzęk błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie jelit, zaburzenia trawienia, Zapalenie trzustki (stwierdzano Zapalenie języka Afty w jamie ustnej
dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty bardzo rzadkie przypadki zgonów po zastosowaniu inhibitorów ACE), podwyższona aktywność enzymów trzustkowych, obrzęk naczyniorucho wy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie śluzówki żołądka, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
aktywności enzymów wątrobowych i/lub wzrost bilirubiny sprzężonej Żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie komórek wątroby
niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (w bardzo rzadkich przypadkach prowadzące do zgonu)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka, w szczególności plamisto- grudkowa Obrzęk naczyniorucho wy, w bardzo rzadkich przypadkach niedrożność dróg oddechowych wskutek obrzęku naczyniorucho wego może prowadzić do zgonu, świąd, nadmierna potliwość Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się paznokcia od łożyska Reakcje nadwrażliwość Toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostacio wy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycowe zapalenie skóry, pęcherzowe lub liszajcowe, aftowe zapalenie jamy ustnej, łysienie Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej kurcze mięśni, bóle mięśni Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych
czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększone wydalanie moczu, zwiększenie wcześniej występującego białkomoczu, wzrost stężenia mocznika we krwi, wzrost stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
zaburzenia wzwodu, zmniejszenie libido
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bóle w klatce piersiowej, zmęczenie Gorączka Osłabienie
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo ramiprylu monitorowano u 325 dzieci i nastolatków, w wieku od 2 do 16 lat, w 2 badaniach klinicznych. Podczas gdy charakter i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych są podobne jak w przypadku osób dorosłych, częstość występowania następujących zdarzeń niepożądanych jest większa u dzieci:
- Częstoskurcz, przekrwienie błony śluzowej nosa i nieżyt nosa występują „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u pacjentów pediatrycznych oraz „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) w populacji pacjentów dorosłych. - Zapalenie spojówek występuje „często” (tj. ≥ 1/100 do < 1/10) u pacjentów pediatrycznych oraz „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1000) w populacji pacjentów dorosłych. - Drżenie i pokrzywka występują „niezbyt często” (tj. ≥ 1/1000 do < 1/100) u pacjentów pediatrycznych oraz „rzadko” (tj. ≥ 1/10 000 do < 1/1000) w populacji pacjentów dorosłych.
Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu w przypadku pacjentów pediatrycznych nie różni się znacząco od profilu bezpieczeństwa obserwowanego wśród osób dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 faks: + 48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem tętniczym i wstrząsem), bradykardię, zaburzenia stężenia elektrolitów i niewydolność nerek. Pacjenta należy objąć dokładną obserwacją, zaś leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Do zalecanych sposobów postępowania należą odtruwanie pierwotne (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraz środki przywracające równowagę hemodynamiczną, w tym podawanie agonistów receptorów alfa 1 adrenergicznych lub podawanie angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czyli aktywny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, proste, kod ATC: C 09 AA 05
Mechanizm działania
Ramiprylat, czyli aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II – aktywną substancję zwężającą naczynia krwionośne, a także rozkład bradykininy – aktywnej substancji rozszerzającej naczynia krwionośne. Zmniejszone wytwarzanie angiotensyny II i hamowanie rozkładu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponieważ angiotensyna II pobudza także uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania aldosteronu. Zazwyczaj odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była mniejsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym – jest to populacja osób z nadciśnieniem i zazwyczaj niską aktywnością reniny – niż u pacjentów innych ras.
Działanie farmakodynamiczne
Właściwości przeciwnadciśnieniowe Podawanie ramiprylu powoduje znaczne obniżenie obwodowego oporu tętniczego. Zasadniczo nie występują większe zmiany przepływu osocza przez nerki i szybkości przesączania kłębuszkowego. Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej bez wyrównawczego wzrostu częstości akcji serca. U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego dawki pojedynczej występuje po 1 do 2 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne działanie dawki pojedynczej występuje zazwyczaj po 3 do 6 godzin po podaniu doustnym. Działanie przeciwnadciśnieniowe dawki pojedynczej utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w przypadku dłuższego stosowania ramiprylu uwidacznia się zazwyczaj po 3 do 4 tygodniach. Wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przy długotrwałym leczeniu, trwającym 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nasilonego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawiska odbicia).
Niewydolność serca Oprócz typowego leczenia polegającego na podawaniu leków moczopędnych i ewentualnie glikozydów nasercowych, wykazano, że ramipryl jest skuteczny u pacjentów, w klasie czynnościowej II do IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Lek miał korzystne działanie na hemodynamikę serca (obniżenie ciśnienia napełniania komory lewej i prawej, obniżenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększona pojemność minutowa serca i poprawa wskaźnika sercowego). Zmniejsza ponadto aktywację neuroendokrynologiczną.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Profilaktyka sercowo-naczyniowa i (lub) działanie ochronne na nerki Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo cukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości lub palenie papierosów). W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru, pojedynczo i łącznie (pierwotne punkty końcowe).
Badanie HOPE: Główne wyniki
(95% przedział ufności) Wartość współczynnika p
Wszyscy pacjenci n=4,645 N=4,652 Pierwotne złożone punkty końcowe 14.0 17.8 0.78 (0.70-0.86) <0.001 Zawał mięśnia sercowego z 9.9 12.3 0.80 (0.70-0.90) <0.001 z przyczyn sercowo-naczyniowych 6.1 8.1 0.74 (0.64-0.87) <0.001 Udar 3.4 4.9 0.68 (0.56-0.84) <0.001
Drugorzędowe punkty końcowe Zgon ze wszystkich przyczyn 10.4 12.2 0.84 (0.75-0.95) 0.005 Konieczność rewaskularyzacji 16.0 18.3 0.85 (0.77-0.94) 0.002 Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej
12.1 12.3 0.98 (0.87-1.10) NS
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca3.2 3.5 0.88 (0.70-1.10) 0.25
Powikłania związane z cukrzycą 6.4 7.6 0.84 (0.72-0.98) 0.03W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną analizę badania HOPE, oceniano wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 (i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CV), z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.
W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada względnej redukcji ryzyka RRR 24%; 95%CI [3-40], p = 0,027. Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18– do 70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następnie stratyfikację.
Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartość zmniejszenia GFR na miesiąc była mniejsza u pacjentów leczonych ramiprylem niż placebo: -0,54 (0,66) wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03– 0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepu nerki) wobec 45,5% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin- Aldosterone-system, RAAS) Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Prewencja wtórna w przypadku ostrego zawału mi ęśnia sercowego Badaniem AIRE objęto ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub utrzymującymi się objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Podawanie ramiprylu rozpoczęto 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Badanie wykazało, że po upływie średniego okresu obserwacji wynoszącego 15 miesięcy, śmiertelność wśród pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, zaś w grupie placebo 22,6%. Oznacza to zmniejszenie śmiertelności bezwzględnej o 5,7% oraz obniżenie ryzyka względnego o 27% (95% CI [11-40%]).
Dzieci i młodzież
W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym z udziałem pierwotnego) w wieku 6-16 lat pacjenci otrzymywali niską, średnią lub wysoką dawkę ramiprylu w celu uzyskania osoczowego stężenia ramiprylatu odpowiadającego zakresowi dawek dla pacjentów dorosłych, wynoszących 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, obliczonych na podstawie masy ciała. Po upływie 4 tygodni ramipryl okazał się nieskuteczny w zakresie punktu końcowego badania w postaci obniżenia skurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast powodował redukcję rozkurczowego ciśnienia tętniczego, gdy podawany był w najwyższej dawce. W przypadku zarówno średniej, jak i wysokiej dawki ramiprylu stwierdzono znaczącą redukcję skurczowego i rozkurczowego BP u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym.
Tego efektu nie zaobserwowano w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu ze zwiększaniem dawki, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i oceniającym skutki odstawienia leku, z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego), gdzie zarówno w zakresie rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego odnotowano niewielki ponowny wzrost, ale nie istotny statystycznie powrót do wartości wyjściowych, w przypadku wszystkich trzech badanych dawek ramiprylu: niskiej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) i wysokiej (5 mg – 20 mg), obliczonych na podstawie masy ciała. W przypadku ramiprylu nie odnotowano liniowej zależności odpowiedzi na leczenie od dawki w badanej populacji pediatrycznej.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka i metabolizm
Wchłanianie Ramipryl po podaniu doustnym szybko wchłania się z układu pokarmowego: maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu występuje w ciągu jednej godziny. W oparciu o odzysk z moczu wyznaczono stopień wchłaniania na co najmniej 56%, przy czym spożycie posiłku nie miało istotnego wpływu na wchłanianie. Dostępność biologiczna aktywnego metabolitu ramiprylatu po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenie w osoczu ramiprylatu – jedynego aktywnego metabolitu ramiprylatu – występuje 2-4 godzin po podaniu ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu raz na dobę przeciętnie stosowanych dawek ramiprylu występuje zazwyczaj około czwartego dnia leczenia.
Dystrybucja Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami surowicy.
Metabolizm Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.
Eliminacja Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Spadek stężenia ramiprylatu w osoczu przebiega wieloetapowo. Wskutek silnego, ulegającego nasyceniu wiązania ACE i powolnej dysocjacji od enzymu, faza końcowa eliminacji jest wydłużona przy bardzo niskim stężeniu ramiprylatu w osoczu. Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg tj dłużej dla niższych dawek tj. 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2) Wydalanie ramiprylatu przez nerki zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zaś klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby metabolizm ramiprylu opóźnia się wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, zaś stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów zwiększa się. Maksymalne stężenie ramiprylatu u tych pacjentów nie zmienia się jednak w porównaniu z pacjentami, u których czynność wątroby jest prawidłowa.
Laktacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg ramiprylu nie wykryto go ani jego metabolitów w mleku kobiecym. Jednak wpływ dawek wielokrotnych nie jest znany.
Dzieci i młodzież Profil farmakokinetyczny ramiprylu badano u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym krwi, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Szczytowe stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z rosnącym wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.
Stosowanie dawki wynoszącej 0,05 mg/kg u dzieci pozwalało osiągnąć poziom ekspozycji porównywalny ze stopniem ekspozycji u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Stosowanie dawki wynoszącej 0,2 mg/kg u dzieci pozwalało uzyskać poziom ekspozycji wyższy niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg na dobę u osób dorosłych.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stwierdzono, że podawanie doustne ramiprylu nie powoduje toksyczności ostrej u gryzoni i psów. Na szczurach, psach i małpach przeprowadzono badania obejmujące długotrwałe podawanie doustne. U tych 3 gatunków stwierdzono zmiany stężenia elektrolitów w osoczu i zmiany w obrazie krwi. U psów i małp po podaniu dawek dobowych 250 mg/kg/d stwierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/d bez szkodliwych objawów. Badania toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie wykazały żadnych właściwości teratogennych. U samców i samic szczurów nie stwierdzono zmniejszenia płodności. Podawanie ramiprylu samicom szczurów w okresie płodowym i w czasie karmienia doprowadziło do nieodwracalnych uszkodzeń nerek (rozszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub wyższych.
Nieodwracalne uszkodzenie nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.
Obszerne badania mutagenności z zastosowaniem szeregu układów testowych nie dały żadnych dowodów na właściwości mutagenne lub genotoksyczne ramiprylu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Sodu wodorowęglan Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Skrobia żelowana kukurydziana Sodu stearylofumaran Żelaza tlenek żółty tylko dla tabletek 2,5 mg i 5 mg (E 172) Żelaza tlenek czerwony tylko dla tabletek 10 mg (E 172)
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry (Aluminium/Aluminium) pakowane w tekturowe pudełka.
Wielkość opakowań: 30 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUAdamed Pharma S.A. Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Axtil, 2,5 mg, tabletki: pozwolenie nr 11805 Axtil, 5 mg, tabletki: pozwolenie nr 11806 Axtil, 10 mg, tabletki: pozwolenie nr 11807
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 sierpień 2005 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 styczeń 2010 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO24.11.2020