Angeliq

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjentki
Angeliq, 1 mg + 2 mg, tabletki powlekane Estradiolum + Drospirenonum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjentki. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjentki wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Angeliq i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Angeliq

3. Jak stosować lek Angeliq

4. Mo żliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Angeliq

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Angeliq i w jakim celu się go stosuje

Angeliq jest lekiem stosowanym w Hormonalnej Terapii Zastępczej (HTZ). Zawiera dwa rodzaje żeńskich hormonów: estrogen i progestagen. Angeliq jest stosowany u kobiet po menopauzie, u których od ostatniej miesiączki upłynął przynajmniej rok.

Angeliq jest stosowany w:
Łagodzeniu objawów występujących po menopauzie Podczas menopauzy spada ilość estrogenu wytwarzanego przez organizm kobiety. Może to powodować takie objawy, jak uczucie gorąca na twarzy, szyi i klatce piersiowej („uderzenia gorąca”). Angeliq łagodzi wymienione objawy występujące po menopauzie. Angeliq zostanie przepisany w przypadku, gdy objawy znacznie utrudniają codzienne życie pacjentki.
Zapobieganiu osteoporozie Po menopauzie, u niektórych kobiet może rozwijać się łamliwość kości (osteoporoza). Należy omówić z lekarzem wszystkie dostępne możliwości leczenia. U kobiet obarczonych wysokim ryzykiem przyszłych złamań, u których nie można zastosować innych leków, można zastosować lek Angel iq w celu zapobiegania osteoporozie po menopauzie.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Angeliq

Wywiad lekarski i regularne badania lekarskie
Stosowanie HTZ niesie ze sobą zagrożenia, które należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu lub kontynuacji leczenia.
Doświadczenie w zakresie leczenia kobiet z przedwczesną menopauzą (z powodu niewydolności jajników lub przeprowadzonej operacji) jest ograniczone. U kobiet z przedwczesną menopauzą,
zagrożenia wynikające ze stosowania HTZ mogą być inne. W takim przypadku należy skonsultować się z lekarzem.
Przed rozpoczęciem stosowania (lub przed ponownym zastosowaniem) HTZ lekarz przeprowadzi wywiad lekarski dotyczący pacjentki i jej rodziny. Lekarz może zdecydować o konieczności przepr owadzenia badania lekarskiego. Lekarz może zbada ć piersi i (lub ), jeśli to konieczne, przeprowadzić badanie ginekologiczne.
Po rozpoczęciu przyjmowania lek u Angeliq pacjentka powinna poddawać się regularnym badaniom lekarskim (przynajmniej jeden raz w roku). W trakcie tych wizyt należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyko związane z kontynuacją stosowania leku Angeliq.
Należy regularnie bada ć piersi , zgodnie z zaleceniami lekarza.
Kiedy nie stosować leku Angeliq: jeśli jakikolwiek z niżej wymienionych stanów dotyczy pacjentki. Jeśli pacjentka ma wątpliwości czy którykolwiek z podanych stanów jej dotyczy, przed zastosowaniem leku Angeliq powinna poradzić się lekarza.
Nie stosować leku Angeliq: • jeśli u pacjentki występuje lub w ystępował w przeszłości rak piersi lub jeśli jego występowanie podejrzewa się u pacjentki • jeśli u pacjentki występuje nowotwór wykazujący wrażliwość na estrogeny np. rak błony śluzowej trzonu macicy (endometrium) lub jeśli jego występowanie podejrzewa się u pacjentki • jeśli u pacjentki występuje krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyn nie wyjaśniono • jeśli u pacjentki występuje nadmierny rozrost błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium) • jeśli u pacjentki występuje lub występował w przeszłości zakrzep w żyle (zakrzepica żył głęb okich) na przykład w nogach (zakrzepica żył głębokich) lub w płucach (zator tętnicy płucnej) • jeśli u pacjentki występuje znana skłonność do zakrzepów (taka jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny) • jeśli u pacjentki występuje lub w ystępowała w nie dalekiej przeszłości choroba wywołana przez zakrzepy w tętnicy , jak na przykład: zawał serca, udar mózgu lub dławica piersiowa • jeśli u pacjentki występuje lub występowała w przeszłości choroba wątroby i parametry czynności wątroby nie powróciły do normy • jeśli u pacjentki występuje rzadka, przekazywana przez kolejne pokolenia (wrodzona) choroba barwnika krwi zwana „porfirią” • jeśli u pacjentki występuje ciężka choroba nerek lub ostra niewydolność nerek • jeśli u pacjentki występuje uczulenie (nadwrażliwość) na estrogeny, progestageny lub którykolwiek z pozostałych składników leku Angeliq (wymienionych w punkcie 6).
 Jeśli w czasie przyjmowania leku Angeliq wystąpi jakikolwiek z wyżej wymienionych objawów, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zwrócić się do lekarza.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania Angeliq należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Jeśli u pacjentki kiedykolwiek wystąpił którykolwiek z opisanych stanów klinicznych, przed rozpoczęciem leczenia należy poinf ormować o tym lekarza, ponieważ stany te mogą nawracać lub zaostrzać się podczas leczenia lekiem Angeliq. W takich przypadkach należy częściej zgłaszać się do lekarza na wizyty kontrolne:

• mięśniaki wewnątrz macicy • wzrost fragmentów błony śluzowej trzonu macicy poza obrębem macicy (endometrioza) lub rozrost błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium) w przeszłości • zwiększone ryzyko powstania zakrzepów (patrz poniżej „Zakrzepy w żyle (zakrzepica)” • podwyższone ryzyko rozwoju nowotworów wykazujących wrażliwość na estrogeny (takie jak rak piersi u matki, siostry lub babci) • wysokie ciśnienie tętnicze krwi • choroba wątroby, taka jak łagodny nowotwór wątroby • cukrzyca • kami ca żółciowa • migrena lub silne bóle głowy • choroba o podłożu immunologicznym, która może objąć wiele narządów (toczeń rumieniowaty układowy, SLE) • padaczka • astma • choroba błony bębenkowej i słuch u (o toskleroza) • bardzo wysokie stężenie tłuszczów obecn ych we krwi (trójglicerydów) • zatrzymywanie płynów związane z niewydolnością serca l ub ner ek • dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy.
Należy przerwać przyjmowanie leku Angeliq i natychmiast zgłosić się do lekarza
Jeśli pacjentka zaobserwuje którykolwiek z następujących objawów podczas stosowania HTZ: • którykolwiek ze stanów wymienionych w części „Nie stosować leku Angeliq” • zażółcenie skóry lub białkówek oczu (żółtaczka) – może to być objawem choroby wątroby • opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu czy pokrzywka w połączeniu z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy • znaczny wzrost ciśnienia krwi (objawami mogą być: ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy) • wystąpienie po raz pierwszy bólów głowy przypominających bóle migrenowe • zajście w ciążę • zaobserwowanie objawów mogących wskazywać na wystąpienie zakrzepu, takich jak: • bolesny obrzęk i zaczerwienienie nóg • nagły ból w klatce piersiowej • duszność Więcej informacji znajduje się w części „Zakrzepy w żyle (zakrzepica)”. Uwaga: Angeliq nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Kobiety, u których nie upłynęło 12 miesięcy od ostatniej miesiączki lub w wieku poniżej 50 lat, mogą nadal wymagać stosowania dodatkowej antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży. Aby uzyskać poradę, należy skonsultować się z lekarzem.
HTZ a rak
Nadmierny rozrost błony śluzowej t rzonu macicy (rozrost endometrium) i rak błony śluzowej trzonu macicy (rak endometrium)
Przyjmowanie samych estrogenów w HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego rozrostu błony śluzowej trzonu macicy (rozrost endometrium) i raka błony śluzowej trzonu macicy (rak endometrium). Progestagen zawarty w leku Angeliq chroni przed tym dodatkowym ryzykiem.
Nieregularne krwawienia Podczas pierwszych 3–6 miesięcy stosowania leku Angeliq mogą wystąpić nieregularne krwawienia lub plamienia. Jeśli jednak nieregularne krwawienia:
• utrzymują się po upływie pierwszych 6 miesięcy stosowania • pojawią się po okresie dłuższym niż 6 miesięcy od rozpoczęcia stosowania leku Angeliq • utrzymują się po zaprzestaniu stosowania leku Angeliq należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem.
Rak piersi Dowody potwierdzają, że stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko rozwoju raka piersi - jest to zależne od długości trwania terapii. Zwiększone ryzyko staje s ię widoczne po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat.
Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat , które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 pr zypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków).
W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków).
 Pacjentka powinna regularnie badać piersi. Jeśli wystąpi jakakolwiek z niżej wymienionych zmian należy skontaktować się z lekarzem: • wciągnięcie, zapadnięcie skóry • zmiany w brodawce sutkowej • jakiekolwiek zauważalne lub wyczuwalne guzki. Dodatkowo, zaleca się uczestnictwo w przesiewowych badaniach mammograficznych, jeśli są ofero wane. W przypadku przesiewowych badań mammograficznych ważne jest, aby powiadomić pielęgniarkę, personel medyczny, któr zy faktycznie wykonują badanie rentgenowskie, że stosuje się HTZ, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co może wpływać na wynik mammografii. W przypadku zwiększonej gęstości piersi badanie mammograficzne może nie wykryć wszystkich guzków .
Rak jajnika
Rak jajnika występuje rzadko – znacznie rzadziej niż rak piersi . Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-p rogest agenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Ryzyko raka jajnika zależy od wieku. Na przykład, u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobi et. U kobiet przyjmujących HTZ przez 5 lat, rak jajnika wystąpi u około 3 kobiet na 2000 stosujących (tj. około 1 dodatkowy przypadek).

Wpływ HTZ na serce i układ krążenia
Zakrzepy w żyle (zakrzepica)
Ryzyko wystąpienia zakrzepów w żyłach jest około 1,3 do 3 razy większe u kobiet stosujących HTZ, szczególnie w pierwszym roku leczenia, niż u tych, które nie stosują HTZ. Zakrzep y mogą być groźne, szczególnie jeśli jeden z nich przemieści się do płuc, powodując ból w klatce piersiowej, duszność, omdlenie lub nawet śmierć.
Ryzyko powstania zakrzepu zwiększa się wraz z wiekiem oraz w przypadku, gdy którykolwiek z poniższych stanów dotyczy pacjentki. Należy poinformować lekarza: • gdy pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas ze względu na poważną operację, uraz lub chorobę (patrz także punkt 3 „W przypadku zabiegu chirurgicznego”) • gdy pacjentka ma dużą nadwagę (BMI > 30 kg/m 2 ) • jeśli u pacjentki występują problemy z krzepnięciem krwi, które wymagają długotrwałego podawania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów • jeśli bliscy krewni pacjentki mieli w przeszłości zakrzepy w nogach, płucach lub innych narządach • jeśli u pacjentki występuje toczeń rumieniowaty układowy (SLE) • jeśli u pacjentki występuje nowotwór.
Objawy mogące wskazywać na wystąpienie zakrzepu są wymienione w części „Należy przerwać przyjmowanie leku Angeliq i natychmiast zgłosić się do lekarza”.
Porównanie W przypadku kobiet w wieku około 50 lat niestosujących HTZ można oczekiwać, że w okresie 5 lat u około 4 do 7 na 1000 kobiet wystąpi zakrzep w żyłach. W przypadku kobiet w wieku około 50 lat przyjmujących estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat wystąpi 9 do 12 takich przypadków na 1000 pacjentek (tj. dodatkowych 5 przypadków).
Choroba serca (zawał serca)
Nie potwierdzono, że HTZ zapo biega zawałowi serca.
U kobiet w wieku powyżej 60 lat, które stosują estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby serca jest nieznacznie wyższe niż u kobiet niestosujących HTZ.
Udar mózgu
Ryzyko wystąpienia udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ jest około 1,5 raza wyższe niż u kobiet niestosujących HTZ. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu związanych ze stosowaniem HTZ wzrasta wraz z wiekiem.
Porównanie. W przypadku kobiet w wieku około 50 lat nieprzyjmujących HTZ oczekuje się, że u około 8 na 1000 w okresie 5 lat wystąpi udar. U kobiet w wieku około 50 lat przyjmujących HTZ wartość ta wynosi
Inne choroby • HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Istnieją pewne dowody wskazujące na większą utratę pamięci w przypadku kobiet rozpoczynających stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. Aby uzyskać więcej informacji należy porozmawiać z lekarzem.
• Jeśli u pacjentki występują zaburzenia czynności nerek oraz podwyższone stężenie potasu w surowicy, zwłaszcza, jeśli pacjentka zażywa lek i podnoszące stężenie potasu, lekarz może sprawdzić stężenie potasu we krwi w pierwszym miesiącu leczenia. • Jeśli u pacjentki występuje wysokie ciśnienie tętnicze krwi, stosowanie lek u Angeliq może je o bniżyć. Nie należy stosować leku Angeliq do leczenia nadciśnienia tętniczego krwi. • Jeśli u pacjentki występuje skłonność do powstawania plamistych przebarwień (ostuda) na twarzy, należy unikać ekspozycji na słońce lub promienie ultrafioletowe w trakcie sto sowania leku Angeliq.
Lek Angeliq a inne lek i
Należy powiedzieć lekarzowi
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować. Niektóre leki (wymienione poniżej) mogą wpływać na działanie leku Angeliq, co może prowadzić do wystąpienia nieregularnych krwawień: • leki stosowane do leczenia padaczki (takie jak: barbiturany, fenytoina, prymidon,karbamazepina, okskarbazepina, topiramat i felbamat) • leki stosowane do leczenia gru źlicy (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna) • leki stosowane do leczenia infekcji wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby

• ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) • leki stosowane do leczenia zakażeń grzybiczych (taki e jak gryzeofulwina,
• leki stosowane do leczenia infekcji bakteryjnych (takie jak klarytromy cyna,
• leki stosowane do leczenia niektórych chorób serca, wysokiego ciśnienia krwi
• sok grejpfrutowy

HTZ może mieć wpływ na działanie innych leków: • leki stosowane w leczeniu pada czki (lamot rygina), ponieważ mogą zwiększać częstość napadów • leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (takie jak schemat leczenia za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz schemat leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru) może powodować zwiększenie parametrów czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych krwi (zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające ety nyloestradiol. Lek Angeliq zawiera estradiol zamiast etynyloestradiolu. Nie wiadomo, czy zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT może wystąpić podczas stosowania leku Angeliq jednocześnie z tego rodzaju schematem leczenia skojarzonego przeciwko wiruso wi HCV.

Wymienione leki mogą powodować niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy: • leki stosowane do leczenia: • zapalenia lub bólu (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen) • niektórych rodzajów chorób serca lub wysokiego ciśnienia tętniczego krwi np. diuretyki (leki moczopędne), inhibitory ACE (np. enalapryl) lub antagoniści receptorów
angiotensyny II (np. losartan). Jeśli pacjentka zażywa leki obniżające ciśnienie tętnicze krwi oraz lek Angeliq, skutkiem może być dodatkowe zmniejszenie ciśnienia tętn iczego krwi.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych aktualnie lub ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty, lekach roślinnych oraz innych lekach naturalnych. Lekarz udzieli stosownych wskazówek.

Badania laboratoryjne
Jeśli zaistnieje potrzeba wykonania badania krwi, należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę o przyjmowaniu leku Angeliq, gdyż stosowanie tego leku może wpływać na wyniki niektórych testów.
Ciąża i karmienie piersią
Lek Angeliq jest pr zeznaczony dla kobiet po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy natychmiast przerwać stosowanie leku Angeliq i skonta ktować się z lekarz em.
Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Nie ma dowodów na to, że lek Angeliq wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
Angeliq zawiera laktozę Angeliq zawiera laktozę (rodzaj cukru). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancj ę niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku .

3. Jak stosować lek Angeliq

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Lekarz zdecyduje jak długo należy stosować lek Angeliq. Należy zażywać jedną tabletkę na dobę, najlepiej o tej samej porze. Tabletkę połknąć w całości, popijając wodą. Lek Angeliq można przyjmować z posiłkiem lub bez. Kolejne opakowanie tabletek należy rozpocząć następnego dnia po zakończeniu wcześniejszego opakowania. Nie należy robić przerwy pomiędzy opakowaniami.
Jeśli pacjentka zażywa inny lek do HTZ: należy kontynuować przyjmowanie obecnie stosowanego leku aż do zakończenia opakowania i zażycia wszystkich tabletek przypadających na dany miesiąc. Pierwszą tabletkę leku Angeliq należy zażyć następnego dnia. Nie należy robić przerwy pomiędzy wcześniej zażywanym lekiem, a lekiem Angeliq.
W przypadku, gdy HTZ stosowana jest po raz pierwszy: zażywanie lek u Angeliq można rozpocząć w dowolnym dniu.
Zażycie większej niż zalecana dawki leku Angeliq
Przedawkowanie może powodować nudności, wymioty oraz nieregularne krwawienie. Nie ma potrzeby szczególnego leczenia, ale w razie wątpliwości należy zasięgnąć porady lekarza.

Pominięcie zażycia leku Angeliq
Jeśli pacjentka zapomniała wziąć tabletkę o zwykłej porze, a opóźnienie jest mniejsze niż Jeśli opóźnienie jest większe niż 24 godziny, należy pozostawić pominiętą tabletkę w opakowaniu. Należy kontynuować zażywanie pozostałych tabletek o stałej porze każdego dnia. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki leku. Jeśli pacjentka przez kilka dni zapomniała o wzięciu tablet ki, mogą wystąpić nieregularne krwawienia.

Przerwanie stosowania leku Angeliq
Mogą wystąpić typowe objawy menopauzalne, w tym uderzenia gorąca, zaburzenia snu, nerwowość, zawroty głowy lub suchość pochwy. Może rozpocząć się proces utrat y gęstości kości po zaprzestaniu przyjmowania leku Angeliq. Jeśli pacjentka chce przerwa ć stosowanie leku Angeliq, powinna omówić to z lekarzem lub farmaceutą. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
W przypadku zabiegu chirurgicznego
Jeśli pacjentka została skierowana na operację, pow inna poinformować chirurga o przyjmowaniu leku Angeliq. Może się okazać, że trzeba będzie przerwać stosowanie leku Angeliq na około 4-6 tygodni przed planowaną operacją, aby zmniejszyć ryzyko powstania zakrzepu (patrz punkt 2 „Zakrzepy w żyle”). Należy zapytać lekarza, kiedy będzie można powrócić do stosowania leku Angeliq.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Wymienione choroby zgłaszane są częśc iej u kobiet przyjmujących HTZ niż u kobiet niestosujących HTZ: • rak piersi • nieprawidłowy rozrost lub rak błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium lub rak endometrium) • rak jajnika • zakrzepy w żyłach nóg lub płuc (żylny zakrzep z zatorami) • chorob y serca • udar mózgu • możliwa utrata pamięci, jeśli stosowanie HTZ rozpoczyna się po 65. roku życia Szczegółowe informacje na temat tych działań niepożądanych znajdują się w punkcie 2.
Jak każdy lek, lek Angeliq może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Poniżej podane są działania niepożądane, które miały związek ze stosowaniem leku Angeliq:

Najczęstsze działania niepożądane (wyst ępują co najmniej u 1 na każde 10 pacjentek) : • nieoczekiwane krwawienia przypominające mies iączk ę (patrz również punkt 2 „HTZ a rak ”) • tkliwość piersi • bóle piersi.
Nieoczekiwane krwawienia przypominające miesiączkę występują w pierwszych kilku miesi ącach stosowania leku Angeliq. Zwykle są przemijające i ustępują w trakcie dalszego leczenia. Jeśli tak się nie stanie, należy zasięgnąć porady lekarza.
Częste działania niepożądane (wyst ępują u od 1 do 10 na każde 100 pacjentek): • depresja, zmiany nastroju, nerwowość, • ból głowy, • ból brzucha, nudności, powiększenie brzucha, • guzy piersi (łagodne nowotwory piersi), obrzęk piersi, • powiększenie się mięśniaków macicy, • nienowotworowy rozrost komórek szyjki macicy, • nieregularne krwawienia z pochwy, • upławy , • osłabienie, miejscowe zatrzymanie płynów.
Niezbyt częste działania niepożądane (wyst ępują u od 1 do 10 na każde 1 000 pacjentek): • zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, utrata lub nadmierny apetyt, zwiększone stężenie tłuszczów we krwi, • zaburzenia snu, niepokój, zmniejszenie popędu seksualnego, • uczucie palenia lub kłucia, obniżona koncentracja, zawroty głowy, • problemy z oczami (np. przekrwione oczy), zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), • palpitacje, • zator, zakrzepica żył (pat rz również punkt 2 „ Zakrzepy w żyle (zakrzepica)”), wysokie ciśnienie tętnicze krwi, migrena, zapalenie żył, żylaki, • duszność, • zaburzenia żołądkowe, biegunka, zaparcie, wymioty, suchość w ustach, wzdęcie, zaburzenia smaku, • zmiana aktywności enzymów wątrobowych (widoczne w badaniach laboratoryjnych krwi) , • problemy skórne, trądzik, łysienie, świąd, nadmierne owłosienie, • ból pleców, ból stawów, ból w kończyn ach, kurcze mięśni, • zaburzenia i zakażenia dróg moczowych, • rak piersi, rozrost błony śluzowej trzonu mac icy, łagodny nowotwór macicy, grzybica, suchość i świąd pochwy, • guzki w piersi ( mastopatia), zaburzenia jajników, szyjki macicy i trzonu macicy, ból w miednicy, • uogólnione zatrzymanie płynów, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, wzmożona potliwość.
Rzadkie działania niepożądane (wyst ępują u od 1 do 10 na każde 10 000 pacjentek): • niedokrwistość, • zawroty głowy, • dzwonienie w uszach, • kami ca żółciowa, • ból mięśniowy, • zapalenie jajowodów, • mleczna wydzielina z brodawek sutk owych , • dreszcze.

W trakcie badań klinicznych, u kobiet z nadciśnieniem tętniczym krwi wystąpiły następujące działania niepożądane: • zwiększone stężenie potasu (hiper kal iemia) , prowadzące czasem do wystąpienia kurcz ów mięśni, biegunki, nudności, zawrotów lub ból u głowy • niewydolność serca, powiększenie serca, kołatanie serca, zaburzenia rytmu pracy serca • zwiększone stężenie aldosteronu we krwi.
Przy stosowaniu innych leków HTZ wystąpiły następujące działania niepożądane: • choroby pęcherzyka żółciowego • różne zaburzenia skórne: • przebarwienie skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe” (ostuda) • bolesne czerwonawe guzki skórne (rumień guzowaty) • wysyp ka z tarczowatym zaczerwienienie m lub owrzodzeniami (rumień wielopostaciowy).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej in formacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Angeliq

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na kartonowym pudełku i blistrze. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Angeliq
Substancjami czynnymi leku są estradiol (w postaci półwodzianu estradiolu) i drospirenon; każda tabletka zawiera 1 mg estradiolu i 2 mg drospirenonu. Pozostałe składniki leku to: Rdzeń: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, skrobia kukurydziana żelowana, powidon, magnezu stearynian (E470b).
Otoczk a: hypromeloza (E464), makrogol 6000, talk (E553b), tytanu dwutlenek (E171) i żelaza tlenek czerwony (E172) .
Jak wygląda lek Angeliq i co zawiera opakowanie
Tabletki leku Angeliq są czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe, powlekane. Po jednej stronie tabletki, w regularnym sześciokącie znajdują się litery DL.
W blistrze znajduje się 28 tabletek. Na blistrze znajduje się oznaczenie dni tygodnia. Dostępne są opakowania zawierające jeden lub trzy blistry.
Podmiot odpowiedzialny Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 Niemcy
Wytwórca: Bayer AG Müllerstrasse 178 Niemcy
Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami: Angeliq – Belgia, Chorwacja, Czech y, Estonia, Niemcy, Finlandia, Francja, Irlandia, Włochy, Litwa, Łotwa, Luksemburg, Malta, Holandia, Polska, Portugalia, Słowenia, Hiszpania

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do lekarza lub przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Bayer Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 158 02-326 Warszawa tel. 0 22 572 35 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 01/2024

IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO


Angeliq, 1 mg + 2 mg, tabletki powlekane


Każda tabletka powlekana zawiera: 1 mg estradiolu (E stradiolum) w postaci półwodzianu estradiolu i 2 mg drospirenonu (Drospirenonum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 46 mg laktozy Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1


Tabletka powlekana. Czerwonawa, okrągła tabletka o wypukłych powierzchniach, z wytłoczonymi po jednej stronie literami DL, wpisanymi w regularny sześciokąt.

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet będących ponad 1 rok po menopauzie.
Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, obarczonych wysokim ryzykiem przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych, stosowanych w zapobieganiu osteoporozie (patrz punkt 4.4). Doświadczenie dotyczące leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Kobiety, które dotąd nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) oraz kobiety, które dotychczas stosowały ciągłą HTZ, mogą rozpocząć leczenie w dowolnym czasie. Kobiety dotychczas stosujące sekwencyjną HTZ powinny rozpocząć leczenie w następnym dniu po zakończeniu poprzedniego cyklu. Dawkowanie Jedna tabletka na dobę. Każdy blister przeznaczony jest na 28 dni leczenia. Sposób podawania: podanie doustne Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem, niezależnie od posiłków. Leczenie jest ciągłe, co oznacza, że nie stosuje się przerwy przed rozpoczęciem następnego opakowania. Zaleca się by tabletki IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
przyjmować codziennie o tej samej porze. Jeżeli zapomni się przyjąć tabletkę, należy ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli jednak upłynęło więcej niż 24 godziny, nie ma potrzeby przyjmowania zapomnianej tabletki. W przypadku, kiedy pominięto przyjęcie kilku tabletek może wystąpić krwawienie z dróg rodnych.
W celu leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę produktu leczniczego. W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz punkt 4.4).
Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów
Dzieci i młodzież
Angeliq jest niewskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby drospirenon jest dobrze tolerowany (patrz punkt 5.2). Angeliq jest przeciwwskazany u kobiet, u których występuje ciężka choroba wątroby (patrz punkt 4.3). U kobiet z zaburzeniami czynności wątroby, uważny nadzór jest niezbędny, a w przypadku pogorszenia się wskaźników czynności wątroby, należy zaprzestać stosowania u tych kobiet hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano niewielki wzrost ekspozycji na drospirenon, jednak bez klinicznie istotnego wpływu (patrz punkt 5.2). Angeliq jest przeciwwskazany u kobiet, u których występuje ciężka choroba nerek (patrz punkt 4.3).

4.3 Przeciwwskazania

• Krwawienie z dróg rodnych, którego przyczyny nie wyjaśniono • Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany • Znane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej trzonu macicy) • Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy • Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) • Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał serca) • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż wyniki testów czynnościowych wątroby powrócą do normy • Znana skłonność do zakrzepów, np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny (patrz punkt 4.4) • Ciężka lub ostra niewydolność nerek • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Porfiria IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ, należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu leczniczego. W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne. Częstość i charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy pouczyć jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce. Badania dodatkowe, w tym wykonywane odpowiednimi metodami obrazowania, np. mammografia, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych.
Stany wymagające nadzoru
Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy ściśle nadzorować pacjentkę. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem leczniczym Angeliq może dojść do nawrotów lub zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak: • Mięśniaki macicy lub endometrioza • Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej) • Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia • Nadciśnienie tętnicze • Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby) • Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych • Kamica żółciowa • Migrena lub (nasilone) bóle głowy • Toczeń rumieniowaty układowy • Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz dalej) • Padaczka • Astma • Otoskleroza IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia
Należy zaprzestać leczenia w przypadku wykrycia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach: • Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby • Znaczny wzrost ciśnienia tętniczego • Nowy rzut bólów głowy typu migrenowego • Ciąża
Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy wzrasta, gdy podaje się same estrogeny przez dłuższy czas. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet stosujących same estrogeny jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ i zależy od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat. U kobiet z zachowaną macicą dodanie progestagenu, cyklicznie, przez co najmniej 12 dni w miesiącu podczas 28-dniowego cykl u lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeśli krwawienie lub plamienie pojawia się po pewnym okresie leczenia albo utrzymuje się po zaprzestaniu leczenia, należy zbadać jego przyczynę co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji błony śluzowej trzonu macicy w celu wykluczenia nowotworu złośliwego tej tkanki. Rak piersi Ogólne dowody potwierdzają zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową lub stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, jest to zależne od długości trwania terapii. Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe, które staje się widoczne po około 3 (1-4) latach stosowania HTZ (patrz punkt 4.8). Terapia estrogenowa Badanie WHI wykazało brak zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estradiol jako HTZ. Badania obserwacyjne w większości wykazały niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi, które było mniejsze niż u pacjentek stosujących estrogen w połączeniu z progestagenem (patrz punkt 4.8). Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa radiologiczną gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne stwierdzenie raka piersi.

IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
Żylna choroba zakrzepowo-z atorowa HTZ jest związana z 1,3 do 3-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż później (patrz punkt 4.8). Do ogólnie uznawanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe operacje, otyłość, także występująca u bliskich krewnych (BMI> 30 kg/m 2 ), ciąża i (lub) okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Nie ma zgodności co do roli żylakowatości w ŻChZZ. Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Tak jak w przypadku wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy zwracać szczególną uwagę na działania profilaktyczne, zapobiegające wystąpieniu ŻChZZ po zabiegach chirurgicznych. Jeśli prawdopodobne jest długotrwałe unieruchomienie po zabiegach planowych, zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ od 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy wznawiać leczenia przed całkowitym uruchomieniem pacjentki. Kobietom, które dotychczas nie chorowały na ŻChZZ, ale choroba ta wystąpiła u ich bliskich krewnych, w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy są wykrywane). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy, związanych z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia są poważne (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana. W przypadku kobiet stale przyjmujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze stosowaniem HTZ.
Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentka powinna natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie podejrzenia wystąpienia u niej objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).
Choroba wieńcowa
Badania randomizowane nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ, u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej , chroni przed zawałem serca.
Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowo- progestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków jej wystąpienia, spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo niska, lecz będzie wzrastać wraz z wiekiem.

Udar niedokrwienny mózgu
1,5- krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, jako że wyjściowe ryzyko udaru IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).
Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących wyłącznie estrogenową lub złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ. Z niektórych innych bada ń, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).
Wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru (patrz punkt 4.5). Inne stany Estrogeny mogą powodować retencję płynów, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji. Ponieważ w czasie leczenia estrogenami donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów we krwi prowadzącego do zapalenia trzustki, należy podczas HTZ, w tym terapii estrogenami, kontrolować wyniki badań kobiet, u których wcześniej stwierdzano zwiększone stężenie trójglicerydów we krwi. Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) i stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejszone jest wiązanie T3 na żywicy, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w surowicy, np. globuliny wiążącej kortykoidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Może wzrastać ilość innych białek w osoczu (angiotensynogenu, substratu reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy). IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane na temat większego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. Zawarty w produkcie leczniczym Angeliq progestagen – drospirenon jest antagonistą aldosteronu, wykazującym słabe właściwości oszczędzające potas. W większości przypadków nie należy spodziewać się zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Jednakże w badaniu klinicznym podczas stosowania drospirenonu, u niektórych pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u stosujących równocześnie inne produkty lecznicze oszczędzające potas (takie jak inhibitory ACE, antagoniści konwertazy angiotensyny II lub NLPZ) dochodziło do niewielkiego, nieistotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego, zaleca się sprawdzać stężenie potasu w surowicy w trakcie pierwszego miesiąca leczenia pacjentek z niewydolnością nerek i wyjściowym stężeniem potasu w surowicy sięgającym górnej granicy normy, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania produktów oszczędzających potas (patrz punkt 4.5). U kobiet z podwyższonym ciśnieniem krwi może wystąpić obniżenie ciśnienia krwi w trakcie stosowania produktu leczniczego Angeliq na skutek wykazywanej przez drospirenon aktywności antagonistycznej do aldosteronu (patrz punkt 5.1) Produktu leczniczego Angeliq nie należy stosować do leczenia nadciśnienia. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone w oparciu o wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia.
Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety z tendencją do rozwoju ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie stosowania HTZ.
Każda tabletka produktu leczniczego zawiera 46 mg laktozy. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: Informacje nt. jednocześnie przepisywanych leków powinny być konsultowane w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji: Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Angeliq Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszona skuteczność w wyniku indukcji enzymów): Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek równoczesnego stosowania substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących produkty lecznicze, w szczególności enzymów cytochromu P-450. Do takich substancji należą produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, fenytoina, prymidon, karbamazepina) i przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) oraz prawdopodobnie także felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat i produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Klinicznie wzmożony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do ich słabszego działania i zmian charakteru krwawień z macicy. Indukcja enzymów może być obserwowana już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj w ciągu kilku tygodni. Może utrzymywać się przez ok. 4 tygodnie od zakończenia terapii. IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych: Wiele kombinacji inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym połączeń z inhibitorami HCV może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu lub progestagenów w osoczu, jeśli stosowane są równocześnie z hormonami płciowymi. W rezultacie zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne. W związku z tym, informacje o jednocześnie przepisywanych lekach przeciw HIV/HCV powinny być konsultowane w celu identyfikacji potencjalnych interakcji oraz ewentualnych zaleceń z tym związanych. Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymatyczne) Silne i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4, takie jak produkty lecznicze prze ciwgrzybicze należące do grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia w osoczu progestagenu lub estrogenu albo obu tych składników. W badaniu z dawkowaniem wielokrotnym produktu skojarzonego zawierającego drospirenon (3 mg/dobę) z estradiolem (1,5 mg/dobę), równoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4 (ketokonazolu) przez 10 dni zwiększało wartość AUC (0-24h) drospirenonu 2,30-krotnie (90% CI: 2,08, 2,54). Nie zaobserwowano żadnych zmian w przypadku estradiolu, choć wartość AUC (0-24h) estronu - słabiej działającego metabolitu estradiolu – zwiększyła się 1,39-krotnie (90% CI: 1,27, 1,52). Wpływ Angeliq na inne produkty lecznicze In vitro, drospirenon wykazuje słabe lub umiarkowane zdolności hamowania aktywności następujących enzymów układu cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. W oparciu o badania in vivo nad interakcjami w grupie ochotniczek przyjmujących omeprazol, symwastatynę lub midazolam jako substrat znacznikowy stwierdzono, że nie ma klinicznie istotnej interakcji drospirenonu w dawkach 3 mg i produktów leczniczych metabolizowanych przez układ cytochromu P-450. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Angeliq i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub inhibitorów ACE - antagonistów konwertazy angiotensyny II, zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi jest mało prawdopodobne. Jednakże, jednoczesne stosowanie wszystkich trzech typów produktów leczniczych może spowodować niewielkie zwiększenie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u kobiet z cukrzycą. U kobiet z nadciśnieniem i przyjmujących produkt leczniczy Angeliq oraz produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym może nast ąpić dodatkowy spadek ciśnienia (patrz punkt 4.4).
Wpływ hormonalnej terapii zastępczej z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu, kiedy są podawane równocześnie, z powodu indukcji glukoronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę nad napadami padaczkowymi. Pomimo że potencjalna interakcja między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą nie została zbadana, oczekuje się, że taka interakcja zachodzi, mogąc prowadzić do zmniejszenia kontroli nad napadami padaczki u kobiet przyjmujących oba produkty jednocześnie.
Pozostałe interakcje
Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jak również ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru (patrz punkt 4.4).

Testy laboratoryjne
Stosowanie steroidów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek (nośników) w osoczu, np. globuliny wiążącej hormony płciowe i frakcji lipidowych / lipidowoproteinowych, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm laboratoryjnych. Drospirenon zwiększa aktywność reninową osocza oraz zwiększa stężenie aldosteronu w osoczu dzięki umiarkowanemu działaniu antagonistycznemu wobec mineralokortykosteroidów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Produkt leczniczy Angeliq nie jest wskazany w czasie ciąży. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Angeliq okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania drospirenonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych nad przypadkową ekspozycją płodu na połączenie estrogenów i progestagenów innych niż drospirenon nie wskazują na możliwość działania teratogennego lub fetotoksycznego. Karmienie piersią Produkt leczniczy Angeliq jest niewskazany w czasie laktacji.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Angeliq nie ma wpływu na zd olność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane uporządkowane według układu narządów zgodnie z nomenklaturą MedDRA (MedDRA SOCs – MedDRA System Organ Class). Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane zostały zarejestrowane w 7 badaniach klinicznych Fazy III (n = 2424 kobiet), których związek z terapią produktem leczniczym Angeliq (1 mg E2 w skojarzeniu z 0,5, 1, 2 lub 3 mg drospirenonu - DRSP) uznano za co najmniej możliwy. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból piersi (>10%) oraz podczas pierwszych kilku cykli leczenia, krwawienie i plamienie (>10%). Nieregularność krwawień zwykle mija przy kontynuacji leczenia (patrz punkt 5.1). Częstość występowania krwawień zmniejsza się w toku leczenia.
IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
Układ narządów Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000do < 1/100) Rzadko (<1/1000) Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
masy ciała, anoreksja, zwiększony apetyt, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne depresja, chwiejność emocjonalna, nerwowość zaburzenia snu, niepokój, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy parestezje, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia oka zaburzenia oka, zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia serca palpitacje Zaburzenia naczyń zator, zakrzepica żył, nadciśnienie, migrena, zakrzepowe zapalenie żył, żylaki
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, nudności, powiększenie brzucha zaburzenia żołądka i jelit, biegunka, zaparcie, wymioty, such ość w jamie ustnej, wzdęcie, zaburzenia smaku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
czynności wątroby kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
łys ienie, świąd, wysypka, hirsutyzm, choroby włosów
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów, kurcze mięśni ból mięśniowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zakażenia dróg moczowych
IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi łagodne nowotwory piersi, powiększenie piersi, powiększenie mięśniaków macicy, łagodne nowotwory szyjki macicy, zaburzenia miesiączkowania, upławy rak piersi, hiperplazja endometrium, łagodny nowotwór macicy, dysplazja piersi, zaburzenia macicy, zaburzenia jajników, zaburzenia szyjki macicy, ból miednicy, zaburzenia w obrębie pochwy i sromu, kandydoza pochwy, zapalenie pochwy, suchość pochwy zapalenie jajowodów, mleczna wydzielina z brodawek sutkowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie, obrzęk miejscowy uogólnione lub miejscowe obrzęki, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, wzmożona potliwość dreszcze
Aby opisać poszczególne działania niepożądane, ich synonimy oraz związane z nimi stany zastosowano najbardziej odpowiednią nomenklaturę MedDRA. Dodatkowe informacje na temat specjalnych grup pacjentów W 2 badaniach klinicznych opisywano następujące działania niepożądane u kobiet z nadciśnieniem, zaklasyfikowane jako co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem produktem leczniczym Angeliq. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperkaliemia Zaburzenia serca Niewydolność serca, trzepotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QT, kardiomegalia. Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia aldosteronu we krwi W związku ze stosowaniem produktów leczniczych do HTZ obserwowano następujące działania niepożądane: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, ostuda oraz zapalenie krwotoczne skóry. Ryzyko wystąpienia raka piersi • Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową, przez ponad • U pacjentek stosujących wyłącznie terapię estrogenową ryzyko to wzrasta w mniejszym stopniu niż u tych pacjentek, które stosowały produkty estrogenowo-progestagenowe. • Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). • Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo (badanie WHI) i największej metaanalizy prospektywnych bada ń przedstawiono poniżej.
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 2 ) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50–54 lata) a Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latac h

Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ a Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: W związku z tym, iż zapadalność jest różna w krajach Europy, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia raka piersi będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 2 ) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)*
Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach

Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: W związku z tym, iż zapadalność jest różna w krajach Europy, liczba dodatkowych przypadków wystąpienia raka piersi będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Badanie US WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania
Wiek (lata) Ilość przypadków zaobserwowanych w ciągu 5 lat, u 1000 kobiet przyjmujących placebo. Współczynnik ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki zaobserwowane w ciągu 5 lat, u CI)
-4 (-6 - 0) a

b
a Badanie WHI przeprowadzone u kobiet po histerektomii, które nie wykazało zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi. b Po zawężeniu analizy do danych pochodzących od kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, nie wykazano istotnie zwiększonego ryzyka zachorowania w ciągu pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach stosowania HTZ ryzyko zachorowania było większe niż u kobiet nie stosujących HTZ.
Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą U kobiet z zachowaną macicą, niestosujących HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi około 5 na każde 1000 kobiet. U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy (patrz punkt 4.4). Na podstawie badań epidemiologicznych oszacowano, iż w zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu, wzrost ryzyka raka błony IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
śluzowej trzonu macicy wynosi od 5 do 55 dodatkowych przypadków, na każde 1000 kobiet, w wieku od 50 do 65 lat. Dołączenie progestagenu do terapii estrogenowej, przynajmniej przez 12 dni cyklu, może zapobiec wzrostowi ryzyka. Według badania MWS, pięcioletnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy (RR – 1,0 (0,8-1,2)). Rak jajnika Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4).
Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.
Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 – 3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (VTE), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy najbardziej prawdopodobne jest w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:
Wiek (lata) Ilość przypadków zaobserwowanych w ciągu przyjmujących placebo. Stosunek ryzka & 95% CI Dodatkowe przypadki u 1000 kobiet stosujących HTZ


a Badanie przeprowadzone u kobiet po histerektomii.
Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej U pacjentek w wieku powyżej 60 lat stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4). Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z do 1,5 – krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie wzrasta podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie zależy od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak, ponieważ ryzyko wyjściowe w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).
Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru a

Wiek (lata) Liczba przypadków zaobserwowanych w ciągu przyjmujących placebo. Stosunek ryzyka & 95% CI Dodatkowe przypadki zaobserwowane w ciągu 5 lat, u
IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
a

Inne działania niepożądane, zgłaszane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym - Choroba pęcherzyka żółciowego. - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa. - Przypuszczalnie otępienie u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych przeprowadzanych w grupie ochotników płci męskiej dawki do 100 mg drospirenonu były dobrze tolerowane. Przedawkowanie może powodować nudności i wymioty, a u niektórych kobiet może wystąpić krwawienie z odstawienia. Nie ma specyficznej odtrutki, a leczenie powinno być objawowe.

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, produkty złożone; Kod ATC: G03F A17 Estradiol Produkt leczniczy Angeliq zawiera syntetyczny 17ß-estradiol, który jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. Zastępuje zanikającą produkcję estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej po menopauzie lub owariektomii. Drospirenon Drospirenon jest syntetycznym progestagenem. Jako, że estrogeny pobudzają rozrost błony śluzowej trzonu macicy, stosowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy oraz rozwoju raka błony śluzowej trzonu IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
macicy. Dodatek progestagenu zmniejsza, lecz nie eliminuje, indukowanego działaniem estrogenów ryzyka hiperplazji błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą. Drospirenon wykazuje działanie antagonistyczne względem aldosteronu. Zatem w trakcie leczenia można obserwować zwiększenie wydalania sodu i wody oraz zmniejszenie wydalania potasu. W badaniach na zwierzętach drospirenon nie wykazywał aktywności estrogenowej, glikokortykoidowej ani anty glikokortykoidowej.

Wyniki badań klinicznych
• Złagodzenie objawów niedoboru estrogenów i korzystna zmiana profilu krwawień. Złagodzenie objawów menopauzalnych osiągano podczas kilku pierwszych tygodni leczenia. Brak cyklicznych krwawień obserwowano u 73% kobiet w 10.-12. miesiącu leczenia. Krwawienia i (lub) plamienia pojawiały się u 59% kobiet w pierwszych trzech miesiącach leczenia oraz u 27% w 10.-12. miesiącu terapii. • Zapobieganie osteoporozie Niedobór estrogenów w okresie menopauzy wiąże się ze zwiększonym obrotem kostnym i zmniejszeniem masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości jest zależny od podanej dawki. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo kontynuuje się terapię. Po przerwaniu HTZ następuje utrata masy kostnej z szybkością podobną do występującej u kobiet nieleczonych. Dane z badania WHI oraz badań poddanych metaanalizie wykazują, że aktualnie stosowana HTZ za pomocą samych estrogenów bądź w skojarzeniu z progestagenami – prowadzona u na ogół zdrowych kobiet – zmniejsza ryzyko złamań kości udowej, kręgów oraz innych złamań osteoporotycznych. HTZ może również zapobiegać złamaniom u kobiet z małą gęstością tkanki kostnej i (lub) stwierdzoną osteoporozą, jednak dowody potwierdzające to działanie są ograniczone. Po 2 latach leczenia produktem leczniczym Angeliq zwiększenie gęstości mineralnej kości biodrowej (BMD) wynosiło 3,96 +/– 3,15% (wartość średnia +/– SD) u pacjentek z osteopenią i 2,78 +/– 1,89% (wartość średnia +/– SD) u pacjentek bez osteopenii. Odsetek kobiet, które w trakcie leczenia utrzymały lub zwiększyły BMD w okolicy biodra, wynosił 94,4% pacjentek z osteopenią oraz 96,4% pacjentek bez osteopenii. Angeliq wywierał także wpływ na BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa. Zwiększenie po 3,02% (wartość średnia +/– SD) u kobiet bez osteopenii. Odsetek kobiet, które w trakcie leczenia utrzymały lub zwiększyły BMD w okolicy lędźwiowej, wynosił 100% pacjentek z osteopenią, podczas gdy u kobiet bez osteopenii wynosił on 96,4%. • Aktywność antymineralokortykosteroidowa Drospirenon ma właściwości antagonisty w stosunku do aldosteronu, co może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego krwi u kobiet z nadciśnieniem. W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo stwierdzono, iż u pacjentek z podwyższonym ciśnieniem tętniczym krwi leczonych produktem leczniczym Angeliq (n=123) przez okres 8 tygodni nastąpiło znaczne zmniejszenie wartości skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi (pomiar wykonany w gabinecie lekarskim w stosunku do wartości wyjściowych -12/-9 mm Hg, uwzględniając efekt placebo -3/-4 mm Hg; 24-godzinny pomiar w warunkach IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
ambulatoryjnych w stosunku do wartości wyjściowych -5/-3 mm Hg, uwzględniając efekt placebo -3/-2 mm Hg). Produkt leczniczy Angeliq nie powinien być stosowany do leczenia nadciśnienia tętniczego krwi. Kobiety z nadciśnieniem powinny być leczone zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia nadciśnienia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Drospirenon • Wchłanianie Po podaniu doustnym drospirenon ulega szybkiej i całkowitej absorpcji. Po podaniu pojedynczej dawki maksymalne stężenie w surowicy, wynoszące około 21,9 ng/ml, osiągane jest po upływie około stacjonarne 35,9 ng/ml po upływie około 10 dni. Biodostępność całkowita waha się od 76 do 85%. Równoczesne przyjmowanie pokarmów nie ma wpływu na biodostępność. • Dystrybucja Po podaniu doustnym stężenie drospirenonu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach, które charakteryzuje średni końcowy okres półtrwania, wynoszący około 35-39 godzin. Drospirenon wiąże się z albuminami i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykoidy (CBG). Jedynie 3-5% całkowitego stężenia drospirenonu w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7-4,2 l/kg. • Metabolizm Drospirenon jest silnie metabolizowany po podaniu doustnym. Głównymi metabolitami obecnymi w osoczu są: kwasowa postać drospirenonu, powstająca wskutek otwarcia pierścienia laktonowego, oraz 4,5-dihydro-3-siarczan drospirenonu, utworzony w wyniku redukcji, a następnie przyłączenia grupy siarczanowej. Obydwa główne metabolity są nieaktywne farmakologicznie. Drospirenon ulega także metabolizmowi tlenowemu katalizowanemu przez CYP 3A4. • Eliminacja Wskaźnik klirensu metabolicznego drospirenonu w surowicy wynosi 1,2-1,5 ml/min/kg, wykazując zmienność osobniczą rzędu około 25%. Drospirenon jest wydalany w niezmienionej postaci jedynie w śladowych ilościach. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem, ze współczynnikiem wydalania wynoszącym od 1,2 do 1,4. Okres półtrwania dla wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin. • Stan stacjonarny i liniowość W wyniku podawania doustnego produktu leczniczego Angeliq stężenia drospirenonu osiągały stan stacjonarny po upływie około 10 dni. Stężenie drospirenonu w surowicy ulegało akumulacji z mnożnikiem o wartości od 2 do 3 w wyniku współczynnika końcowego okresu półtrwania oraz odst ępów pomiędzy dawkami. W stanie stacjonarnym po podaniu produktu leczniczego Angeliq średnie stężenia drospirenonu w surowicy ulegają fluktuacjom w przedziale od 14 do 36 ng/ml. Parametry farmakokinetyczne drospirenonu są proporcjonalne do podanej dawki w przedziale od 1 do IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
Estradiol • Wchłanianie Po podaniu doustnym estradiol ulega szybkiej i całkowitej absorpcji. W czasie absorpcji i pierwszego przejścia przez wątrobę estradiol w dużym stopniu ulega metabolizmowi, co zmniejsza biodostępność całkowitą po podaniu doustnym do około 5% dawki. Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Angeliq maksymalne stężenia, wynoszące około 22 pg/ml, występowały po upływie 6-8 godzin. Przyjmowanie pokarmu nie miało wpływu na biodostępność estradiolu w porównaniu z zażywaniem produktu leczniczego na czczo. • Dystrybucja Po doustnym podaniu produktu leczniczego Angeliq obserwowano jedynie stopniowe zmiany stężenia estradiolu w surowicy w zakresie przerw pomiędzy dawkami do 24 godzin. Z powodu dużej puli krążącej siarczanów i glukuronidów estrogenu z jednej strony, a recyrkulacji jelitowo-wątrobowej z drugiej strony, końcowy okres półtrwania estradiolu stanowi złożony parametr, zależny od wszystkich wspomnianych procesów i mieści się w przedziale 13-20 godzin po podaniu doustnym. Estradiol wiąże się nieswoiście z albuminami oraz swoiście z SHBG. Jedynie około 1-2% krążącego estradiolu ma postać wolnego steroidu, natomiast 40-45% jest związane z SHBG. Pozorna objętość dystrybucji estradiolu po jednorazowym podaniu dożylnym wynosi około 1 l/kg. • Metabolizm Estradiol jest szybko metabolizowany i oprócz estronu oraz siarczanu estronu w wyniku tego procesu powstaje duża liczba innych metabolitów i koniugatów. Estron i estriol są znane jako farmakologicznie czynne metabolity estradiolu; jedynie estron występuje w istotnych stężeniach w osoczu. Estron osiąga w surowicy mniej więcej 6-krotnie wyższe stężenia niż estradiol. Stężenia koniugatów estronu w surowicy są około 26 razy wyższe niż odpowiadające im stężenia wolnego estronu. • Eliminacja Stwierdzono, że klirens wynosi około 30 ml/min/kg. Metabolity estradiolu są wydalane wraz z moczem i żółcią przy okresie półtrwania wynoszącym około 1 doby. • Stan stacjonarny i liniowość W wyniku codziennego doustnego podawania produktu leczniczego Angeliq stężenia estradiolu osiągały stan stacjonarny po upływie około pięciu dni. Akumulacja powoduje mniej więcej 2-krotne zwiększenie stężenia estradiolu w surowicy. Doustnie podawany estradiol indukuje wytwarzanie SHBG, co wpływa na dystrybucję w obrębie białek osocza, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej z albuminami oraz niezwiązanej. Wskazuje to na nieliniowość farmakokinetyki estradiolu po przyjęciu produktu leczniczego Angeliq. Przy odstępach w dawkowaniu wynoszących 24 godziny średnie stężenia estradiolu w surowicy w stanie stacjonarnym po podaniu produktu leczniczego Angeliq mieszczą się w przedziale 20-43 pg/ml. Parametry farmakokinetyczne estradiolu są proporcjonalne do podanej dawki przy dawkach wynoszących 1 i 2 mg.
Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów
• Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki 3 mg DRSP w skojarzeniu z 1 mg estradiolu (E2) oceniono u 10 pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756
Pugh) oraz u 10 zdrowych uczestniczek odpowiadających pierwszej grupie pod względem wieku, masy ciała i wywiadu dotyczącego palenia tytoniu. Profile średniego stężenia DRSP w surowicy podczas fazy absorpcji, dystrybucji były porównywalne w obu grupach kobiet, z podobnymi wartościami C max
max , co sugeruje, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na absorpcję. U ochotniczek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z tymi o prawidłowej czynności średni okres półtrwania w fazie końcowej był około 1,8 razy wyższy; stwierdzono także około 50% zmniejszenie pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/f).
• Zaburzenia czynności nerek Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę DRSP (3 mg na dobę przez 14 dni) badano w grupie uczestniczek z prawidłową czynnością nerek oraz jej łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami. W stanie stacjonarnym stężenia DRSP w surowicy w grupie z nieznacznym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr 50-80 ml/min) były porównywalne ze stężeniami w grupie z prawidłową czynnością nerek (CLcr >80 ml/min). Stężenia DRSP w surowicy w grupie z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek były średnio o 37% większe (CLcr 30-50 ml/min) w porównaniu z grupą o prawidłowej czynności nerek. Liniowa analiza regresji wartości pola pod krzywą stężeń DRSP (0-24 godzin) w odniesieniu do klirensu kreatyniny ujawniła 3,5-procentowe zwiększenie, towarzyszące zmniejszeniu klirensu kreatyniny o 10 ml/min. Nie należy się spodziewać klinicznego znaczenia tego niewielkiego zwiększenia.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań działania estradiolu i drospirenonu, przeprowadzonych na zwierzętach, wykazały spodziewane działania typowe dla estrogenów i gestagenów. Nie ma istotnych dla lekarza zapisującego produkt leczniczy przedklinicznych danych o bezpieczeństwie, innych niż te, które zostały zawarte w pozostałych rozdziałach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego.

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia kukurydziana, żelowana Powidon Magnezu stearynian (E470b)
Otoczka: Hypromeloza (E464) Makrogol 6000 Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

IE/H/0380/001/WS/232_REC 31756

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z przezroczystej folii poliwinylowej (250 μm) / folii aluminiowej (20 μm) z nadrukowanymi dniami tygodnia oraz 28 tabletkami.
Opakowania 1x28 tabletek oraz 3x28 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Brak specjalnych wymagań.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
DO OBROTU
Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 Niemcy



DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
29.04.2005 r., 20.04.2009 r.

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
30.01.2024