Indivina

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta Indivina, 1 mg + 2,5 mg, tabletki Indivina, 1 mg + 5 mg, tabletki Indivina, 2 mg + 5 mg, tabletki Estradioli valeras + Medroxyprogesteroni acetas Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. -Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. -W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. -Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. -Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4. Spis treści ulotki 1.Co to jest lek Indivina i w jakim celu się go stosuje 2.Informacje ważne przed zastosowaniem leku Indivina 3.Jak stosować lek Indivina 4.Możliwe działania niepożądane 5.Jak przechowywać lek Indivina 6.Zawartość opakowania i inne informacje 1.Co to jest lek Indivina i w jakim celu się go stosuje Indivina jest lekiem przeznaczonym do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Lek zawiera dwa rodzaje żeńskich hormonów, estrogen i progestagen. Lek Indivina jest wskazany do stosowania u kobiet po menopauzie, z zachowaną macicą, u których upłynęły co najmniej 3 lata od wystąpienia ostatniej naturalnej miesiączki. Lek Indivina jest stosowany w celu: Łagodzenia objawów występujących po menopauzie Podczas menopauzy ilość estrogenu produkowanego przez organizm kobiety ulega zmniejszeniu. Może to skutkować objawami takimi jak: uczucie gorąca na twarzy, szyi i klatce piersiowej („uderzenia gorąca”). Indivina łagodzi te objawy (występujące po menopauzie). Lek Indivina przepisywany jest tylko w przypadkach, gdy objawy w znacznym stopniu wpływają niekorzystnie na życie codzienne pacjentki. Zapobiegania osteoporozie Po menopauzie u niektórych kobiet rozwija się kruchość kości (osteoporoza). Wszystkie dostępne opcje leczenia należy przedyskutować z lekarzem prowadzącym. Jeśli pacjentka jest narażona na zwiększone ryzyko złamań z powodu osteoporozy i inne leki nie są odpowiednie, można stosować lek Indivina w celu zapobiegania osteoporozie po menopauzie. W tej sprawie należy poradzić się lekarza. 2.Informacje ważne przed zastosowaniem leku Indivina Historia choroby oraz regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ wiąże się z ryzykiem, które należy uwzględnić podejmując decyzję o rozpoczęciu lub kontynuowaniu terapii. Przypadki stosowania terapii u kobiet z przedwczesną menopauzą (spowodowaną niewydolnością jajników lub zabiegami chirurgicznymi) są nieliczne. W przypadku kobiet z przedwczesną menopauzą ryzyko stosowania HTZ może być inne. Należy skonsultować się z lekarzem. Przed rozpoczęciem lub przy ponownym stosowaniu HTZ lekarz przeprowadzi wywiad lekarski dotyczący pacjentki i jej rodziny. Lekarz może przeprowadzić badanie fizykalne, w tym badanie piersi i (lub) narządów wewnętrznych, jeżeli zajdzie taka konieczność. Po rozpoczęciu stosowania leku Indivina należy regularnie zgłaszać się na wizyty kontrolne (co najmniej raz w roku). Podczas tych wizyt należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyko dalszego stosowania leku Indivina. Zgodnie z zaleceniami lekarza należy poddawać się regularnym badaniom piersi. Kiedy nie stosować leku Indivina Jeżeli którykolwiek z poniższych punktów dotyczy pacjentki lub jeżeli pacjentka ma wątpliwości odnośnie któregokolwiek z poniższych punktów, powinna skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Indivina. Nie należy stosować leku Indivina: -jeśli pacjentka ma uczulenie na substancje czynne lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), -jeżeli pacjentka choruje obecnie lub chorowała na nowotwór piersi lub jeśli występuje jego podejrzenie, -jeżeli pacjentka choruje na nowotwór złośliwy wrażliwy na działanie estrogenów, jak na przykład nowotwór śluzówki macicy (endometrium) lub jeśli występuje jego podejrzenie, -jeśli występuje krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie, -jeżeli występuje nieleczone, nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), -jeżeli pacjentka ma lub miała żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepica żył głębokich, np. kończyn dolnych lub płuc, np. zator tętnicy płucnej), -jeżeli pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny), -jeżeli pacjentka choruje lub w niedalekiej przeszłości chorowała na chorobę spowodowaną zakrzepami tętnic, na przykład zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dusznicę bolesną, -jeżeli pacjentka ma lub miała w przeszłości chorobę wątroby i wyniki testów wątrobowych nie wróciły do normy, -jeżeli pacjentka choruje na rzadkie dziedziczne schorzenie krwi zwane porfirią. Jeżeli którykolwiek z powyższych czynników wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku Indivina, należy natychmiast zaprzestać jego stosowania i bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem. Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Indivina należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza, jeżeli u pacjentki występuje obecnie lub występował w przeszłości, którykolwiek z następujących stanów, ponieważ mogą one nawracać lub nasilać się podczas leczenia lekiem Indivina. W takich przypadkach należy częściej monitorować pacjentkę: -mięśniaki macicy, -rozrost błony śluzowej macicy poza jamą macicy (endometrioza) lub wcześniejsze przypadki nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrialna), -zwiększone ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych lub w wywiadzie (zobacz „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”), -zwiększone ryzyko nowotworu, wrażliwego na estrogen, na przykład, gdy matka, siostra lub babka pacjentki chorowała na nowotwór piersi, -wysokie ciśnienie krwi, -zaburzenia czynności wątroby, na przykład łagodny guz wątroby, -cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez, -kamienie żółciowe, -silne bóle głowy lub bóle głowy typu migrenowego, -choroba układu odpornościowego, która wpływa na wiele narządów w organizmie (toczeń rumieniowaty układowy, SLE), -padaczka, -astma, -choroba wpływająca na błonę bębenkową i słuch (otoskleroza), -bardzo duże stężenie tłuszczów (triglicerydów) w organizmie pacjentki, -zatrzymanie płynów z powodu zaburzeń czynności serca lub nerek, -dziedziczny obrzęk naczynioruchowy (choroba charakteryzująca się występowaniem obrzęków najczęściej twarzy, kończyn i okolic stawów). Należy przerwać stosowanie leku Indivina i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem Jeśli pacjentka podczas stosowania HTZ zauważy którykolwiek z poniższych objawów: -którakolwiek z chorób wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Indivina”, -zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka) lub zaburzenia czynności wątroby, -znaczne zwiększenie ciśnienia (możliwe objawy to: bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy), -nawrót bólu głowy typu migrenowego, -ciąża, -oznaki powstawania zakrzepu, takie jak: -bolesna opuchlizna i zaczerwienienie kończyn dolnych, -gwałtowny ból w klatce piersiowej, -trudności z oddychaniem. Więcej informacji dostępnych jest w punkcie „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”. Uwaga: Indivina nie jest lekiem antykoncepcyjnym. Jeżeli od ostatniej miesiączki minęło mniej niż antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę. Należy poradzić się lekarza. HTZ i nowotwory złośliwe Nadmierne pogrubienie śluzówki macicy (hiperplazja endometrium) oraz nowotwór złośliwy błony śluzowej macicy (nowotwór endometrium) Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego pogrubienia błony śluzowej macicy (hiperplazji endometrium) oraz nowotworu złośliwego śluzówki macicy (nowotworu endometrium). Stosowanie estrogenów w skojarzeniu z progestagenem, przez co najmniej 12 dni na cykl lub ciągłe stosowanie terapii skojarzonej, pozwala znacznie zmniejszyć to dodatkowe ryzyko. Obecność progesteronu w leku Indivina chroni przed tym dodatkowym ryzykiem. W przypadku kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ, średnio u 5 na 1 000 kobiet w przedziale wiekowym od 50 do 65 lat zdiagnozowany zostanie nowotwór endometrium. U kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macicą, które stosują wyłącznie estrogenową HTZ, u 10 do 60 na 1 000 kobiet zdiagnozowany zostanie nowotwór endometrium (tj. od 5 do Nieregularne krwawienia Nieregularne krwawienia lub plamienia mogą wystąpić w czasie pierwszych 3-6 miesięcy stosowania leku Indivina. Jednak, jeśli nieregularne krwawienie: -trwa dłużej niż przez pierwsze 6 miesięcy, -pojawia się, gdy pacjentka stosuje lek Indivina przez ponad 6 miesięcy, -utrzymuje się po odstawieniu leku Indivina, należy niezwłocznie udać się do lekarza. Nowotwór piersi Wyniki badań wskazują, że stosowanie złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ, a możliwe, że również wyłącznie estrogenowej HTZ zwiększa ryzyko nowotworu piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od okresu, przez jaki stosowano HTZ. Dodatkowe ryzyko ujawnia się w ciągu kilku lat. Niemniej jednak powraca ono do normy po upływie kilku lat (najwyżej 5) od zaprzestania terapii. Porównanie U kobiet w wieku 50-79 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 9-17 na 1 000 zostanie zdiagnozowany nowotwór piersi w ciągu 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50-79 lat, które stosują złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ przez 5 lat, wystąpi od 13 do 23 zachorowań na 1 000 pacjentek stosujących terapię (tzn. od 4 do 6 przypadków więcej). Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem, jeżeli pojawią się zmiany takie jak: -zmarszczenia skóry, -zmiany w obrębie sutka, -wszelkie widoczne lub wyczuwalne zgrubienia. Dodatkowo, zaleca się udział w oferowanych programach przesiewowych badań mammograficznych. Ważne jest, aby w przypadku przesiewowej mammografii poinformować fachowy personel medyczny, wykonujący badanie, o stosowaniu HTZ, ponieważ ten lek może powodować zwiększenie gęstości piersi, co może wpływać na wynik mammografii. W miejscach o zwiększonej gęstości mammografia może nie wykazać wszystkich guzków. Nowotwór jajników Nowotwór jajników występuje rzadko. Nieznacznie zwiększone ryzyko nowotworu jajników zgłaszano u kobiet, które stosowały HTZ przez co najmniej 5 do 10 lat. U kobiet w wieku 50-69 lat, które nie stosują HTZ, średnio 2 kobiety na 1 000 zachorują na nowotwór jajników w ciągu 5 lat. W przypadku kobiet, które stosowały HTZ przez 5 lat, wystąpi od 2 do Wpływ HTZ na serce i krążenie Zakrzepy w żyłach (zakrzepica) Ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest ok. 1,3 do 3-krotnie większe w przypadku kobiet stosujących HTZ, zwłaszcza w pierwszym roku leczenia, niż u kobiet, które jej nie stosują. Jeśli zakrzep dostanie się do płuc, może spowodować ból w klatce piersiowej, duszności, omdlenie lub nawet śmierć. Prawdopodobieństwo zakrzepów w żyłach zwiększa się z wiekiem i w zależności od występowania następujących czynników. Należy poinformować lekarza, jeżeli ma miejsce którakolwiek z poniższych sytuacji: •pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu rozległego zabiegu chirurgicznego, urazu lub choroby (zobacz również punkt 3 „Jeżeli konieczna jest operacja”), •pacjentka jest otyła (Wskaźnik Masy Ciała, WMC >30 kg/m 2 ), •pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi i wymaga długotrwałego leczenia z wykorzystaniem leku przeciwzakrzepowego, •jeżeli którykolwiek z bliskich krewnych miał zakrzep w kończynie dolnej, płucu lub innym narządzie, •pacjentka miała rozległy zabieg chirurgiczny, •pacjentka choruje na toczeń rumieniowaty układowy (SLE), •pacjentka choruje na nowotwór, •jeśli pacjentka jest w ciąży lub w okresie poporodowym. Objawy zakrzepu można znaleźć w punkcie „Należy przerwać stosowanie leku Indivina i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem”. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, w ciągu 5 lat średnio u 4 do 7 na U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat, w 9 do 12 przypadkach na 1 000 wystąpi zakrzep żylny (tzn. o 5 przypadków więcej). Choroba wieńcowa (zawał mięśnia sercowego) Brak jest dowodów naukowych potwierdzających, że HTZ może zapobiegać zawałom mięśnia sercowego. Kobiety w wieku powyżej 60 lat, które stosują złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, są nieznacznie bardziej narażone na choroby serca niż kobiety, które nie korzystają z HTZ. Udar niedokrwienny mózgu Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu jest ok. 1,5-krotnie większe u osób stosujących HTZ niż u tych, które z niej nie korzystają. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu spowodowanego stosowaniem HTZ zwiększa się z wiekiem. Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 8 na 1 000 w ciągu HTZ, wystąpi 11 takich przypadków na 1 000 pacjentek, w ciągu 5 lat (tzn. o 3 przypadki więcej). Inne stany •HTZ nie poprawia funkcji poznawczych (utrata pamięci, zaburzenia percepcji, uwagi). Istnieją dowody na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które rozpoczęły HTZ w wieku powyżej •HTZ może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych oraz prób czynnościowych wątroby. Należy poinformować lekarza o stosowaniu leku Indivina przed wykonaniem tego typu badań. Pacjentki z zaburzeniami czynności serca, nerek, z hipertriglicerydemią muszą być stale monitorowane. Lek Indivina a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Indivina. Może to prowadzić do nieregularnych krwawień. Odnosi się to do następujących leków: -leków stosowanych w leczeniu padaczki (jak np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina), -leków stosowanych w leczeniu gruźlicy (jak np. ryfampicyna, ryfabutyna), -leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV (takich jak newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir), -produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, lekach, które planuje stosować, a także o tych, które wydawane są bez recepty, o produktach ziołowych lub innych produktach naturalnych. Badania laboratoryjne Jeżeli konieczne jest wykonanie badania krwi, należy poinformować personel laboratorium o stosowaniu leku Indivina, ponieważ może on wpłynąć na wyniki niektórych badań. Ciąża i karmienie piersią Lek Indivina jest przeznaczony do stosowania wyłącznie przez kobiety po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku Indivina i skontaktować się z lekarzem. Stosowanie leku Indivina jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie stwierdzono wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Indivina zawiera laktozę. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. 3.Jak stosować lek Indivina Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza. Lekarz przepisze najmniejszą możliwą dawkę potrzebną do leczenia objawów, przez możliwie najkrótszy okres. Jeżeli zdaniem pacjentki działanie leku jest za słabe lub zbyt silne, należy poinformować o tym lekarza. Stosowanie leku Indivina stanowi ciągłą złożoną hormonalną terapię zastępczą (HTZ), polegającą na codziennym, nieprzerwanym podawaniu estrogenów i progestagenów. Podanie doustne. Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę, codziennie, bez wprowadzania przerwy. Tabletkę należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze. Na blistrze są wydrukowane dni kalendarzowe dla ułatwienia codziennego przyjmowania tabletki. O doborze dawki decyduje lekarz. Zwykle leczenie zaczyna się od najmniejszej dawki leku (Indivina, 1 mg + 2,5 mg, tabletki). Lekarz może zwiększyć dawkę leku w trakcie leczenia. U kobiet niemiesiączkujących oraz nieprzyjmujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących z innego złożonego leku do HTZ stosowanego w sposób ciągły, leczenie lekiem Indivina można rozpocząć dowolnego dnia. U kobiet przechodzących z cyklicznego leczenia HTZ, leczenie należy rozpocząć tydzień po zakończeniu wcześniejszego cyklu. W przypadku wątpliwości, co do rozpoczęcia leczenia, należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy czas. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Indivina W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Przedawkowanie leku może wywołać nudności, bóle głowy oraz krwawienie z dróg rodnych. Nie ma swoistej odtrutki, a leczenie powinno być objawowe. Pominięcie zastosowania dawki leku Indivina Jeżeli nie zostanie przyjęta jedna tabletka, należy ją przyjąć jak najszybciej. W przypadku, gdy upłynie powyżej 12 godzin od czasu, gdy tabletka powinna zostać przyjęta, należy ją pominąć (zostawić w blistrze). Nieprzyjęcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo nieregularnego krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W razie wystąpienia krwawień W czasie pierwszych kilku miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Lek Indivina nie wywołuje powrotu regularnych krwawień. Należy skontaktować się z lekarzem w razie wystąpienia długotrwałych lub nieregularnych krwawień, bo być może jest to sygnał do zmiany dawki leku Indivina. Pomocnym może być zapisywanie dat wystąpienia krwawień, ponieważ lekarz może zapytać pacjentkę o ich występowanie podczas wizyt. Jeżeli konieczna jest operacja Przed operacją należy poinformować chirurga o stosowaniu leku Indivina. Możliwe, że konieczne będzie zaprzestanie stosowania leku Indivina na 4 do 6 tygodni przed operacją, w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia zakrzepu (patrz punkt 2 „Zakrzepy żylne (zakrzepica)”). Należy poradzić się lekarza odnośnie momentu, od którego można ponownie stosować lek Indivina. Jeśli pacjentka odnosi wrażenie, że działanie leku Indivina jest zbyt mocne lub za słabe, nie powinna zmieniać dawki lub zaprzestawać przyjmowania leku, bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. Przerwanie stosowania leku Indivina W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Najczęstszym działaniem niepożądanym podczas leczenia lekiem Indivina była bolesność piersi (u 10,6% pacjentek). Następujące choroby są zgłaszane częściej w przypadku kobiet stosujących HTZ niż tych, które z niej nie korzystają: -nowotwór piersi, -nieprawidłowy rozrost lub nowotwór błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub nowotwór endometrium), -nowotwór jajników, -zakrzepy w żyłach kończyn dolnych lub płucach (zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żył), -choroby serca, -udar mózgu, -ryzyko otępienia, jeżeli stosowanie HTZ rozpoczęto w wieku powyżej 65 lat. Więcej informacji dotyczących powyższych działań niepożądanych znajduje się w punkcie 2. Często (mogą wystąpić do 1 na 10 osób) -zwiększenie masy ciała, - zmniejszenie masy ciała, - bóle głowy, zawroty głowy, - nudności, wymioty, kurcze żołądka, gazy jelitowe, - upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego - podrażnienie skóry, świąd w miejscu podania, ból, zwiększona intensywność pocenia, - wrażliwość lub bolesność piersi, - krwawienia lub plamienie, nieregularne miesiączki, - depresja, nerwowość, letarg (bezwład, brak reakcji na większość bodźców), - obrzęk, - uderzenia gorąca. Niezbyt często (mogą wystąpić do 1 na 100 osób) -zmiany nastroju, zaburzenia popędu płciowego, niepokój, bezsenność, apatia, niestabilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, euforia, pobudzenie, - migrena, drętwienie, drgawki, - zaburzenia widzenia, suchość oczu, - nadciśnienie, zapalenie żył powierzchniowych, plamica, - duszność, katar, - łagodny nowotwór piersi lub endometrium, - zwiększenie apetytu, duże stężenie cholesterolu we krwi, - kołatanie serca, - zaparcia, niestrawność, biegunka, choroba odbytu, - trądzik, łysienie, suchość skóry, choroby paznokci, guzki skórne, nadmierne owłosienie, rumień guzowaty, pokrzywka, - dolegliwości stawów, skurcze mięśni, - częstsze oddawanie moczu i (lub) zwiększona potrzeba oddawania moczu, nietrzymanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego, zmiana barwy moczu, krwiomocz, - wrażliwość lub obrzęk piersi, nieprawidłowy rozrost błony śluzowej macicy, choroba macicy, - zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, osłabienie, gorączka, grypa, złe samopoczucie, - nadwrażliwość. Rzadko (mogą wystąpić do 1 na 1000 osób) -żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna), - zaburzenia czynności wątroby i przepływu żółci, -wysypka, - nietolerancja soczewek kontaktowych, - bolesne miesiączkowanie, zespół napięcia przedmiesiączkowego. Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) -mięśniaki macicy, -nasilenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego, -zaburzenia krążenia mózgowego (epizody niedokrwienia mózgu), -ból brzucha, wzdęcia, -choroby wątroby powodujące zażółcenie skóry (żółtaczka cholestatyczna), -wyprysk. Następujące działania niepożądane zostały zaobserwowane w przypadku innych HTZ: -zawał mięśnia sercowego -choroby pęcherzyka żółciowego, -różne zaburzenia skórne: -przebarwienia skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe” (ostuda ciężarnych), -bolesne guzki skórne (rumień guzowaty), -wysypka z rumieniowymi zmianami w kształcie pierścieni lub owrzodzeniami (rumień wielopostaciowy). Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. 5.Jak przechowywać lek Indivina Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6.Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Indivina Jedna tabletka Indivina 1 mg + 2,5 mg zawiera: -Substancjami czynnymi leku są 1 mg estradiolu walerianianu i 2,5 mg medroksyprogesteronu octanu. Jedna tabletka Indivina 1 mg + 5 mg zawiera: -Substancjami czynnymi leku są 1 mg estradiolu walerianianu i 5 mg medroksyprogesteronu octanu. Jedna tabletka Indivina 2 mg + 5 mg zawiera: -Substancjami czynnymi leku są 2 mg estradiolu walerianianu i 5 mg medroksyprogesteronu octanu. Pozostałe składniki to: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, żelatyna, magnezu stearynian. Jak wygląda lek Indivina i co zawiera opakowanie Tabletki Indivina są białe, okrągłe, płaskie, oznaczone odpowiednio „1+2.5”, „1+5” oraz „2+5” po jednej stronie. Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia Wytwórca: Orion Corporation Orion Pharma Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia Data ostatniej aktualizacji ulotki: 06.06.2016

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Indivina, 1 mg + 2,5 mg, tabletki Indivina, 1 mg + 5 mg, tabletki Indivina, 2 mg + 5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka Indivina, 1 mg + 2,5 mg zawiera: estradiolu walerianian (Estradioli valeras) 1 mg medroksyprogesteronu octan (Medroxyprogesteroni acetas) 2,5 mg
Jedna tabletka Indivina, 1 mg + 5 mg zawiera: estradiolu walerianian (Estradioli valeras) 1 mg medroksyprogesteronu octan (Medroxyprogesteroni acetas) 5 mg
Jedna tabletka Indivina, 2 mg + 5 mg zawiera: estradiolu walerianian (Estradioli valeras) 2 mg medroksyprogesteronu octan (Medroxyprogesteroni acetas) 5 mg
Substancja pomocnicza o znanym działaniu : laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki. Białe, okrągłe tabletki o skośnych brzegach, średnicy 7 mm, płaskie, oznaczone odpowiednio: „1 + 2.5”, „1 + 5” oraz „2 + 5” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawowym niedoboru estrogenów u kobiet z zachowaną macicą, ponad trzy lata po menopauzie.
Profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym o wysokim ryzyku przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych stosowanych w zapobieganiu osteoporozie.
Doświadczenia w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Stosowanie produktu leczniczego Indivina spełnia kryteria ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), polegającej na codziennym, nieprzerwanym podawaniu estrogenów i progestagenów.
Dawkowanie
Jedna tabletka na dobę, codziennie, bez wprowadzania przerwy. Tabletkę należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze.


Zaleca się rozpoczęcie leczenia od stosowania produktu leczniczego Indivina; 1 mg + 2,5 mg, tabletki. W zależności od klinicznej odpowiedzi na leczenie, dawkę można dostosowywać do indywidualnych potrzeb.
2,5 mg medroksyprogesteronu octanu (MPA) jest zwykle wystarczającą dawką by zapobiegać nieregularnym krwawieniom. Jeżeli pojawi się lub będą się utrzymywać nieprawidłowe krwawienia, po wykluczeniu nieprawidłowości w zakresie endometrium, można zwiększyć dawkę do 5 mg (Indivina;
W przypadku, gdy dawka 1 mg estradiolu walerianianu nie jest wystarczająca by złagodzić objawy niedoboru estrogenów, dawkę tę można zwiększyć do 2 mg (Indivina; 2 mg + 5 mg, tabletki).
U kobiet niemiesiączkujących oraz niestosujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących ze stosowania innego złożonego produktu leczniczego do HTZ stosowanej w sposób ciągły, leczenie produktem leczniczym Indivina można rozpocząć dowolnego dnia. U kobiet zmieniających leczenie z cyklicznej HTZ, leczenie należy rozpocząć tydzień po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia.
Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości zależy od zastosowanej dawki, zatem skutek dawki
Jeżeli pacjentka nie przyjmie jednej tabletki, powinna ją przyjąć jak najszybciej. W przypadku, gdy upłynie powyżej 12 godzin od czasu, gdy pacjentka powinna przyjąć tabletkę, powinna ją pominąć (zostawić w blistrze). Nieprzyjęcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo nieregularnego krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Na blistrze wydrukowane są dni kalendarzowe, dla ułatwienia codziennego schematu przyjmowania tabletki.
W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez możliwie jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4).
Sposób podawania:
Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi; • Rozpoznanie, występowanie w przeszłości złośliwych nowotworów estrogenozależnych, np. rak trzonu macicy; • Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; • Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy; • Idiopatyczna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecnie lub w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); • Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); • Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego); •
czynnościowych wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych; • Porfiria.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie objawów pomenopauzalnych z zastosowaniem HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. Produkt leczniczy Indivina nie może być stosowany w celu profilaktyki osteoporozy jako produkt leczniczy pierwszego rzutu. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz w roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko.
Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niewielkie całkowite ryzyko u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet.
Badanie lekarskie i (lub) monitorowanie
Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania.
W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj będą dostosowane indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować, o konieczności powiadamiania lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej, ”Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, dostosowując je do klinicznych potrzeb danej pacjentki.
Stany wymagające monitorowania
W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub też nasilenia w okresie ciąży lub wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy dokładnie monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub nasilić się w okresie leczenia produktem leczniczym Indivina, w szczególności zaś w poniższych przypadkach: - mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub endometrioza; - wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej); - czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; - nadciśnienie tętnicze; - zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby); - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez; - kamica pęcherzyka żółciowego; - migrena lub (silne) bóle głowy; - toczeń rumieniowaty układowy; - rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie (patrz niżej); - padaczka; - astma; - otoskleroza; - dziedziczny obrzęk naczynioruchowy.
Wskazania do natychmiastowego odstawienia leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: - żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby; - istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; - nawrót bólów głowy typu migrenowego; - ciąża.
Rozrost i rak endometrium
- U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania wyłącznie estrogenów.

Zaobserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii zwiększa się 2 do 12-krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez co najmniej 10 lat.
- Zastosowanie progestagenów dodatkowo, cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu w 28- dniowym cyklu lub ciągłe leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen u kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów HTZ zawierających wyłącznie estrogen.
- W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli nieregularne krwawienia i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym.
Rak piersi
Ogólne dowody sugerują, że zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, a także prawdopodobnie u kobiet stosujących wyłącznie estrogenową HTZ, zależy od czasu trwania leczenia HTZ.
Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen:
- Zgodnie z obserwacjami uzyskanymi z jednego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego „Women’s Health Initiative” (WHI) i z badań epidemiologicznych, ryzyko raka piersi zwiększa się u kobiet stosujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, co można zaobserwować po około 3 latach (patrz punkt 4.8).
Leczenie wyłącznie estrogenami:
- Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały w większości niewielkie zwiększenie ryzyka zdiagnozowanego raka piersi, które było znacznie mniejsze niż obserwowane u kobiet stosujących złożone produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen (patrz punkt 4.8).
Zwiększone ryzyko jest widoczne w ciągu kilku lat stosowania, ale powraca do wartości wyjściowej w ciągu kilku lat (maksymalnie pięciu) po zaprzestaniu leczenia.
HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, wiąże się ze zwiększeniem gęstości radiologicznej obrazów mammograficznych, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi.
Rak jajnika
Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (przynajmniej 5-10 lat) stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ wiązało się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika (patrz punkt 4.8). Niektóre badania, w tym badanie WHI, sugerują, że długotrwałe stosowanie złożonej HTZ może powodować podobne lub nieznacznie mniejsze ryzyko (patrz punkt 4.8).
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
- Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).
- Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).


- Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m 2 ), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia.
- U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana.
- U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.
- Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania).
Choroba wieńcowa
Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen.
Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen
Względne ryzyko choroby wieńcowej w okresie stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem.
Leczenie wyłącznie estrogenami
Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogeny.
Udar niedokrwienny mózgu
Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem, ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak, w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).
Inne stany
- Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek.
- Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki.


- Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen-renina, alfa-1- antytrypsyna, ceruloplazmina).
- Czasami może występować ostuda, w szczególności u kobiet, u których wystąpiła ostuda ciężarnych. Kobiety z tendencją do ostudy powinny w minimalnym stopniu wystawiać ciało na działanie słońca lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania HTZ.
- Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci złożonych produktów leczniczych lub zawierających wyłącznie estrogeny.
Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm estrogenów i progestagenów może nasilić się wskutek jednoczesnego stosowania substancji, o których wiadomo, że indukują enzymy metabolizujące produkty lecznicze, szczególnie enzymy cytochromu P 450
karbamazepina) oraz produkty lecznicze przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).
Będące silnymi inhibitorami rytonawir i nelfinawir, podczas ich jednoczesnego podawania z hormonami steroidowymi mają działanie przeciwne, indukujące.
Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów.
Z klinicznego punktu widzenia, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia oraz do zmiany profilu krwawień macicznych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Stosowanie produktu leczniczego Indivina jest przeciwwskazane w ciąży. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Indivina pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie to należy natychmiast odstawić.
Dane pochodzące od ograniczonej liczby kobiet w ciąży eksponowanych na działanie produktu leczniczego nie wskazują na niekorzystny wpływ medroksyprogesteronu octanu na płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Wyniki większości przeprowadzonych do chwili obecnej badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonej ekspozycji płodu na działanie estrogenów i progestagenów nie wskazują na działanie teratogenne bądź toksyczne dla płodu.


Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Indivina jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszym działaniem niepożądanym w okresie leczenia w ramach badań klinicznych była bolesność piersi, występująca u 10,6% pacjentek stosujących ten produkt leczniczy.
Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
piersi, łagodny nowotwór błony śluzowej trzonu macicy
Mięśniaki macicy Zaburzenia układu immunologiczneg o

Nasilenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchoweg o Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Obrzęki, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała Zwiększenie apetytu, hipercholesterolemi a 1

Zaburzenia psychiczne Depresja, nerwowość, letarg Niepokój, bezsenność, apatia, labilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, zmiany libido i nastroju, euforia 1 , pobudzenie 1

Zaburzenia Bóle głowy, Migrena,


Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) układu nerwowego zawroty głowy drętwienie, drgawki 1
Zaburzenia oka
widzenia, suchość oka 1

Nietolerancja soczewek kontaktowych

Zaburzenia serca Uderzenia gorąca Kołatanie serca Żylna choroba zatorowo- zakrzepowa (np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna)

Zaburzenia naczyniowe
1 , zapalenie żył powierzchownych, plamica 1

niedokrwienne mózgu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
1 , katar 1
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty, kurcze żołądka, gazy jelitowe Zaparcie, niestrawność 1 , biegunka 1 , choroba odbytu 1

Ból brzucha, wzdęcia (rozdęcie brzucha) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
czynności wątroby i zaburzenia przepływu żółci Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
suchość skóry, choroby paznokci 1 , guzki skórne 1 , hirsutyzm 1 , rumień guzowaty, pokrzywka Wysypka Wyprysk Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
skurcze mięśni


Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia nerek i dróg moczowych

częstość oddawania moczu i (lub) parcia na mocz, nietrzymanie moczu 1 , zapalenie pęcherza moczowego 1 , przebarwienie moczu 1 , krwiomocz 1

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból i (lub) napięcie piersi, nieregularne krwawienia pochwowe lub plamienie, upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego Powiększenie piersi,
wrażliwość piersi, rozrost błony śluzowej trzonu macicy, choroba macicy 1
Bolesne miesiączkowanie, zespół napięcia przedmiesiączkoweg o
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zwiększona intensywność pocenia Zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych 1 , astenia 1 , gorączka 1 , objawy grypopodobne 1 , złe samopoczucie 1

1) zgłaszane w pojedynczych przypadkach w badaniach klinicznych. Biorąc pod uwagę małą populację badawczą (n = 611), w oparciu o te wyniki nie można stwierdzić, czy działania te są niezbyt częste czy rzadkie.
2) patrz punkty 4.3 i 4.4
Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenami i progestagenami: - Zawał mięśnia sercowego. - Choroba pęcherzyka żółciowego - Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy. - Prawdopodobieństwo otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). - Zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4).
Ryzyko raka piersi
- U kobiet przyjmujących złożone produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen przez ponad 5 lat, obserwuje się nawet dwukrotnie większe ryzyko zdiagnozowania raka piersi.
- Każde zwiększone ryzyko u kobiet stosujących leczenie wyłącznie estrogenowe jest istotnie mniejsze niż u stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe.


- Ryzyko zależy od długości stosowania (patrz punkt 4.4).
Poniżej przedstawiono wyniki największego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania (badanie WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS).
Badanie MWS (Million Women Study) – szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Przedział wiekowy (lata) Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet niestosujących HTZ w okresie 5 lat* Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności** Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa HTZ 50–65 9–12 1,2 1–2 (0–3) Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50–65 9–12 1,7 6 (5–7) **Ogólny wskaźnik ryzyka. Wskaźnik ryzyka nie jest stały, ale zwiększa się wraz ze wydłużeniem czasu stosowania Uwaga: Podstawowa zachorowalność na raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, dlatego liczba dodatkowych przypadków raka piersi także zmieni się proporcjonalnie. *Na podstawie wyjściowych wskaźników zachorowalności w krajach rozwiniętych
Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania Przedział wiekowy (lata) Zachorowalność na stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) (CEE) 50–79 21 0,8 (0,7–1,0) −4 (−6–0)* Złożona estrogenowo–progestagenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie + medroksyprogesteronu octan)** 50–79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9) *Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, u których nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka raka piersi
**Kiedy analizę ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.
Ryzyko raka endometrium

U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą. Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1 000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ.
U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4).
W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1 000 kobiet, w wieku od 50 do 65 lat.


Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8–1,2]).
Ryzyko raka jajnika Długotrwałe stosowanie wyłącznie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ było związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. W badaniu MWS 5 lat stosowania HTZ skutkowało 1 dodatkowym przypadkiem na 2 500 kobiet stosujących HTZ.
Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki badań WHI:
Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania Przedział wiekowy (lata) Zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* 50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (−3–10) Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ 50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13) *Badanie u kobiet z usuniętą macicą
Ryzyko choroby wieńcowej - Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie większe w okresie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).
Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu
- Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5- krotnym zwiększeniem się względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ.
- Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu stosowania. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko jest silnie związane z wiekiem, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ ulega zwiększeniu z wiekiem (patrz punkt 4.4).
Wszystkie badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania Przedział wiekowy (lata) Zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5) *brak rozróżnienia udaru niedokrwiennego i krwotocznego mózgu
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie estrogenów może wywołać nudności, bóle głowy oraz krwawienie z dróg rodnych. Liczne doniesienia dotyczące spożycia przez małe dzieci dużych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny, nie wskazują na występowanie ciężkich objawów przedawkowania. Nie istnieje swoista odtrutka, a w rzadkich przypadkach przedawkowania, leczenie powinno być objawowe. Duże dawki medroksyprogesteronu octanu są stosowane w leczeniu raka piersi. Nie powodowały one ciężkich działań niepożądanych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, połączenia progestagenów z estrogenami, dawki stałe, kod ATC: G03FA12.
Substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem. Uzupełnia on zmniejszenie wytwarzania estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzy. Estrogeny przeciwdziałają utracie gęstości kości w następstwie menopauzy lub usunięcia jajników. Medroksyprogesteronu octan jest pochodną naturalnego progesteronu, 17-alfa-hydroksy-6- metylprogesteronu. Medroksyprogesteronu octan wiąże się ze swoistymi receptorami dla progestagenów i wpływa na endometrium zmieniając jego fazę z proliferacyjnej na wydzielniczą. Estrogeny sprzyjają wzrostowi błony śluzowej trzonu macicy, dlatego podawane „bez ochrony” zwiększają ryzyko rozrostu i raka błony śluzowej trzonu macicy. Dodanie medroksyprogesteronu octanu w dużym stopniu zmniejsza powodowane przez estrogen ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy u kobiet, którym nie usunięto macicy.
Informacje dotyczące badania klinicznego

Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów oraz uregulowanie cykli krwawień
- Złagodzenie objawów pomenopauzalnych uzyskano w pierwszych kilku tygodniach leczenia. - Całkowity brak krwawień miesiączkowych obserwowano u 91% kobiet otrzymujących 1 mg estradiolu walerianianu oraz u 80% kobiet otrzymujących 2 mg estradiolu walerianianu po leczeniu trwającym 10-12 miesięcy. Nieregularne krwawienia i (lub) plamienia występowały u 41% kobiet otrzymujących 1 mg estradiolu walerianianu, u 51% kobiet otrzymujących 2 mg estradiolu walerianianu w czasie pierwszych trzech miesięcy leczenia oraz u 9% kobiet otrzymujących 1 mg estradiolu walerianianu i u 20% kobiet otrzymujących 2 mg estradiolu walerianianu w czasie leczenia trwającego 10-12 miesięcy.
Przeciwdziałanie osteoporozie
- Niedobór estrogenów po menopauzie prowadzi do zwiększonego metabolizmu kości oraz spadku masy kostnej.
- Działanie estrogenów na gęstość mineralną kości (BMD) zależne jest od stosowanej dawki. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo prowadzone jest leczenie. Po odstawieniu HTZ utrata masy kostnej wydaje się postępować w tempie zbliżonym do obserwowanego u kobiet nieleczonych.
- Dane z badania WHI oraz z powtórnie przeanalizowanych badań klinicznych wskazują, iż bieżące stosowanie HTZ, czy to składającej się wyłącznie z estrogenów czy też z dodatkiem progestagenów – podawanej w większości zdrowym kobietom – zmniejsza ryzyko złamań szyjki kości udowej, kręgów oraz innych złamań o charakterze osteoporotycznym. HTZ może również przeciwdziałać złamaniom u kobiet z utratą masy kostnej oraz u kobiet z rozwiniętą osteoporozą, jednak dowody na takie działanie nie są liczne.


- Po 4 latach leczenia złożonymi produktami leczniczymi Indivina zawierającymi dawkę 1 mg, wzrost gęstości mineralnej kości (BMD) w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wynosił 6,2 ± 0,5% (średnia ± odchylenie standardowe). Procent kobiet, u których utrzymał się lub nastąpił wzrost BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wyniósł 86,6%.
- Złożone produkty lecznicze Indivina zawierające dawkę 1 mg wpływały również na BMD biodra. Wzrost w obrębie szyjki kości udowej po 4 latach wyniósł 2,9 ± 0,4%. Procent kobiet, u których nastąpił wzrost BMD w obrębie biodra wyniósł 80,4%.
- Po 4 latach leczenia złożonymi produktami leczniczymi Indivina zawierającymi dawkę 2 mg, BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wynosił 7,4 ± 0,4%. Procent kobiet, u których nastąpił wzrost BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa wyniósł 95,8%.
- Złożone produkty lecznicze Indivina zawierające dawkę 2 mg wpływały również na BMD biodra. Wzrost w obrębie szyjki kości udowej po 4 latach wyniósł 2,9 ± 0,4%. Procent kobiet, u których nastąpił wzrost BMD w obrębie biodra wyniósł 72,3%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu, estradiolu walerianian wchłania się z przewodu pokarmowego i ulega hydrolizie do estradiolu wskutek działania esteraz. U kobiet po menopauzie, w przedziale wieku 50-65 lat, maksymalne stężenie (C max ) estradiolu w surowicy uzyskuje się w czasie 4 do 6 godzin po podaniu różnych dawek, 1 mg lub 2 mg estradiolu walerianianu. Po podaniu dawki 1 mg, C max
min ) wynosiło 101 pmol/l, a średnie stężenie (C średnie ) około 123 pmol/l. Przy dawce 2 mg, C max
min
średnie estradiolu obserwowano u kobiet w wieku powyżej 65 lat.
Krążący estradiol jest związany z białkami osocza, głównie z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) oraz z albuminami. Estradiol ulega znacznej biotransformacji. Metabolity wydalane są głównie z moczem, w postaci glukuronidów i siarczanów z niewielką frakcją estradiolu niezmienionego. Poza wydalaniem z moczem, metabolity estrogenów podlegają krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Jedynie niewielka część przyjętej dawki wydalana jest z kałem.
Ze względu na słabą rozpuszczalność medroksyprogesteronu octanu, jego wchłanianie po doustnym podaniu jest niewielkie i podlega znaczącym wahaniom osobniczym. Medroksyprogesteronu octan właściwie nie ulega metabolizmowi pierwszego przejścia. Po wielokrotnym podaniu dawek 2,5 oraz 5 mg medroksyprogesteronu octanu kobietom w wieku 50-65 lat, maksymalne stężenie w surowicy występuje w czasie poniżej 2 godzin. Po podaniu dawki 2,5 mg, C max
min
0,05 ng/ml, a C średnie
max
min
około 0,12 ng/ml, a C średnie
obserwowano u kobiet w wieku powyżej 65 lat.
Ponad 90% medroksyprogesteronu octanu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Okres półtrwania doustnie podanego medroksyprogesteronu octanu wynosi około 24 godzin. Medroksyprogesteronu octan podlega znaczącemu metabolizmowi w wątrobie poprzez hydroksylację i koniugację, a metabolity usuwane są wraz z moczem i żółcią. Metabolizm ten nie jest dobrze udokumentowany, nie jest również znana aktywność farmakologiczna jego metabolitów.

5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem estradiolu oraz medroksyprogesteronu octanu wykazano spodziewane działanie estrogenowe i progestagenowe. W badaniach nad toksycznością dla układu rozrodczego oba związki powodowały działania niepożądane. Głównie estradiol wykazywał działania embriotoksyczne i wywoływał feminizację płodów męskich. Medroksyprogesteron wykazywał działania embriotoksyczne i wywoływał efekt antyandrogeniczny u płodów męskich

i maskulinizację u płodów żeńskich. Nie jest znany związek powyższych danych z ekspozycją ludzi na działanie produktu leczniczego (patrz punkt 4.6). Odnośnie innych działań przedklinicznych, działanie toksyczne estradiolu walerianianu i medroksyprogesteronu octanu jest dobrze poznane i nie objawia się żadnymi szczególnymi zagrożeniami dla zdrowia ludzi, poza wymienionymi w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego i głównie odnoszącymi się do HTZ.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, żelatyna, magnezu stearynian.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Al, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Indivina, 1 mg+2,5 mg: 10709 Indivina, 1 mg+5 mg: 10710 Indivina, 2 mg+5 mg: 10711

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 kwietnia 2004 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 lutego 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO