Trioxal
Itraconazolum
Kapsułki 100 mg | Itraconazolum 100 mg
Liconsa S.A. Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A., Hiszpania Polska
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Trioxal, 100 mg, kapsułki twarde
Itraconazolum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Trioxal i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Trioxal
3. Jak stosować lek Trioxal
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Trioxal
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Trioxal i w jakim celu się go stosuje
Trioxal zawiera jako substancję czynną itrakonazol, należący do grupy pochodnych tiazolu, który jest środkiem przeciwgrzybiczym o szerokim zakresie działania.
Trioxal jest wskazany w leczeniu: - zakażeń narządów płciowych: grzybica pochwy i sromu; - zakażeń skóry, błony śluzowej lub oczu: grzybica skóry, łupież pstry, ciężkie lub nawrotowe łojotokowe zapalenie skóry, kandydoza jamy ustnej, grzybicze zakażenie rogówki; - grzybic paznokci, wywołanych przez dermatofity i (lub) drożdżaki; - grzybic układowych (grzybice różnych narządów i tkanek): aspergiloza układowa i kandydoza układowa, kryptokokoza, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego (Trioxal jest wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne), histoplazmoza, blastomikoza, sporotrychoza, parakokcydioidomikoza oraz inne, rzadko występujące, grzybicze zakażenia układowe lub tropikalne.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Trioxal
Kiedy nie stosować leku Trioxal: - jeśli pacjent ma uczulenie na itrakonazol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); - jeśli u pacjenta występują lub występowały w przeszłości zaburzenia czynności komór serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca, z wyjątkiem leczenia zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń; objawy zastoinowej niewydolności serca to m.in.: spłycenie oddechu, nieoczekiwane zwiększenie masy ciała, obrzęk kończyn lub brzucha, silne uczucie zmęczenia lub budzenie się
w nocy z brakiem tchu; - jeśli pacjentka jest w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia); jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, powinna stosować skuteczne metody antykoncepcji, aż do wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania leku Trioxal.
W trakcie przyjmowania leku Trioxal przeciwwskazane jest przyjmowanie niektórych innych leków (patrz punkt „Trioxal a inne leki”).
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Trioxal należy omówić to z lekarzem, jeśli którakolwiek z wymienionych sytuacji dotyczy pacjenta. - Pacjent ma chore nerki. Może być konieczna modyfikacja dawki tego leku. - Pacjent ma chorą wątrobę. Może być konieczna modyfikacja dawki tego leku. Lekarz może zalecić kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów otrzymujących Trioxal, gdyż lek ten bardzo rzadko może powodować ciężkie uszkodzenie wątroby. - Pacjent ma chore serce. - Pacjent miał w przeszłości reakcję alergiczną na inny lek przeciwgrzybiczy. - Pacjent ma osłabioną odporność, np. z powodu neutropenii, AIDS lub przeszczepienia narządu. Może być konieczna modyfikacja dawki tego leku. - Pacjent przyjmuje inne leki.
Jeśli u pacjenta w czasie stosowania leku Trioxal wystąpią niżej opisane objawy, należy powiedzieć o tym lekarzowi. - Objawy świadczące o zapaleniu wątroby: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha, zażółcenie skóry lub oczu, odbarwienie kału lub ciemna barwa moczu - należy przerwać przyjmowanie leku i natychmiast zgłosić się do lekarza. - Objawy zastoinowej niewydolności serca: duszność, niewyjaśniony przyrost masy ciała, obrzęk nóg, nietypowe uczucie zmęczenia, budzenie się w nocy z powodu duszności - należy przerwać przyjmowanie leku i natychmiast zgłosić się do lekarza. - Objawy ciężkiej reakcji alergicznej: wysypka, świąd, pokrzywka, trudności z oddychaniem i lub obrzęk twarzy - należy przerwać przyjmowanie leku i natychmiast zgłosić się do lekarza. - Nadwrażliwość na światło. - Ciężkie reakcje skórne, takie jak: uogólniona wysypka ze złuszczaniem skóry i pęcherzami w jamie ustnej, oczach i narządach płciowych lub wysypka z małymi krostami lub pęcherzami - należy przerwać przyjmowanie leku i natychmiast zgłosić się do lekarza. - Objawy neuropatii (uszkodzenia nerwów), takie jak: mrowienie, zaburzenia czucia, osłabienie czucia, osłabienie siły w kończynach, ból głowy, zawroty głowy - należy przerwać przyjmowanie leku i natychmiast zgłosić się do lekarza. - Objawy utraty słuchu. - Niewyraźne lub podwójne widzenie, dzwonienie w uszach, nietrzymanie moczu lub zbyt częste oddawanie moczu.
Trioxal a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Leki, z którymi nie należy stosować leku Trioxal: - niektóre leki stosowane w alergii: terfenadyna, astemizol, mizolastyna; - niektóre leki stosowane w leczeniu dławicy piersiowej (choroba wieńcowa) lub wysokiego ciśnienia tętniczego: beprydyl, felodypina, nizoldypina, lerkanidypina, iwabradyna, ranolazyna, eplerenon; - cyzapryd, lek stosowany w zaburzeniach motoryki przewodu pokarmowego;
- niektóre leki zmniejszające stężenie cholesterolu: symwastatyna, lowastatyna; - niektóre leki nasenne: midazolam (doustny), triazolam; - niektóre leki stosowane w leczeniu zaburzeń psychotycznych: lurazydon, pimozyd, sertyndol; - kolchicyna, lek stosowany w leczeniu dny moczanowej, gdy jest podawany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby; - niektóre leki stosowane w leczeniu silnego bólu lub uzależnienia: lewacetylmetadol (czyli lewometadyl), metadon; - halofantryna, lek stosowany w leczeniu malarii; - irynotekan, lek przeciwnowotworowy; - alkaloidy sporyszu stosowane w leczeniu bólów migrenowych: dihydroergotamina lub ergotamina; - alkaloidy sporyszu stosowane do kontroli krwawienia i utrzymania skurczu macicy po porodzie: ergometryna (czyli ergonowina) lub metylergometryna (czyli metylergonowina); - niektóre leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca: dyzopiramid, dronedaron, chinidyna, dofetylid.
Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków, przeciwwskazane jest zastosowanie leku Trioxal. Jeśli pacjent przyjmuje lek Trioxal, stosowanie tych leków może rozpocząć po co najmniej 2 tygodniach od odstawienia leku Trioxal.
Leki, których stosowanie z lekiem Trioxal jest niezalecane, chyba że lekarz uzna to za konieczne: - niektóre leki stosowane w leczeniu raka: dasatynib, nilotynib, trabektedin; - aliskiren, lek stosowany w nadciśnieniu tętniczym; - ryfabutyna, lek przeciwgruźliczy; - karbamazepina, lek przeciwpadaczkowy; - kolchicyna, lek stosowany w dnie moczanowej; - ewerolimus, lek podawany po przeszczepieniu narządów; - fentanyl, silny lek przeciwbólowy; - rywaroksaban, lek zmniejszający krzepliwość krwi; - salmeterol, lek stosowany w astmie oskrzelowej; - tamsulozyna, lek stosowany w leczeniu nietrzymania moczu u mężczyzn; - wardenafil, lek stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji. Stosowanie tych leków można rozpocząć po co najmniej 2 tygodniach od odstawienia leku Trioxal.
Inne leki, które wchodzą w interakcje z lekiem Trioxal: - niektóre antybiotyki: cyprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna; - niektóre leki działające na serce lub naczynia krwionośne: digoksyna, nadolol, niektóre leki z grupy antagonistów wapnia, w tym: werapamil; - leki osłabiające krzepliwość krwi: kumaryny, cylostazol, dabigatran; - metyloprednizolon, budezonid, cyklezonid, flutykazon lub deksametazon, podawane doustnie, we wstrzyknięciach lub wziewnie w leczeniu stanów zapalnych, astmy i alergii; - cyklosporyna, takrolimus, temsyrolimus, syrolimus (czyli rapamycyna), zwykle podawane po przeszczepieniu narządów; - niektóre leki stosowane w leczeniu zakażeń HIV (AIDS): marawirok, inhibitory proteazy, w tym indynawir, rytonawir, darunawir, fosamprenawir, sakwinawir; - niektóre leki stosowane w leczeniu raka: bortezomib, busulfan, docetaksel, erlotynib, iksabepilon, lapatynib, trymetreksat, alkaloidy barwinka; - niektóre leki stosowane w leczeniu lęku lub nasenne: buspiron, perospiron, ramelteon, midazolam (podawany dożylnie), alprazolam, brotyzolam; - niektóre silne leki przeciwbólowe: alfentanyl, buprenorfina, oksykodon; - niektóre leki stosowane w leczeniu cukrzycy: repaglinid, saksagliptyna; - niektóre leki stosowane w leczeniu psychoz: arypiprazol, haloperydol, kwetiapina, rysperydon; - niektóre leki stosowane w leczeniu nudności i wymiotów: aprepitant, domperydon;
- niektóre leki stosowane w leczeniu zapalenia pęcherza moczowego: fezoterodyna, imidafenacyna, solifenacyna, tolterodyna; - niektóre leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: syldenafil, tadalafil; - prazykwantel, lek przeciwpasożytniczy; - ebastyna, lek przeciwalergiczny; - reboksetyna, lek przeciwdepresyjny; - atorwastatyna, lek zmniejszający stężenie cholesterolu; - meloksykam, lek stosowany w zapaleniu stawów i bólu; - cynakalcet, lek stosowany w nadczynności przytarczyc; - niektóre leki stosowane w leczeniu małego stężenia sodu w krwi: mozawaptan, tolwaptan; - alitretynoina (podawana doustnie), lek stosowany w leczeniu wyprysku; - eletryptan, lek stosowany w leczeniu bólów migrenowych.
Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków, może być konieczna zmiana dawkowania tych leków lub leku Trioxal. Leki wpływające na wchłanianie itrakonazolu Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek leku Trioxal. Dlatego leki zobojętniające można przyjmować co najmniej 1 godzinę przed przyjęciem lub co najmniej 2 godziny po zastosowaniu leku Trioxal. Z tego samego powodu, jeśli pacjent przyjmuje leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku, powinien popijać lek Trioxal napojem typu „cola” (niedietetyczna).
W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Leku Trioxal nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których w opinii lekarza potencjalne korzyści ze stosowania leczenia przewyższają możliwe niebezpieczeństwo dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące lek Trioxal, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania leku Trioxal.
Itrakonazol przenika w bardzo niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Lekarz zdecyduje, czy oczekiwane korzyści ze stosowania leku Trioxal podczas karmienia piersią przeważają ryzyko dla dziecka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości pacjentka nie powinna karmić piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Lek Trioxal może czasem powodować zawroty głowy, niewyraźne lub podwójne widzenie lub utratę słuchu. Jeśli u pacjenta wystąpią te objawy, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
Trioxal zawiera sacharozę W skład 1 kapsułki twardej wchodzi 265,3 mg sacharozy w ziarenkach, zawierających 80,0-91,5% sacharozy. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.
3. Jak stosować lek Trioxal
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Lek Trioxal stosuje się doustnie, bezpośrednio po pełnym posiłku. Kapsułki należy połykać w całości.
Dawkowanie u dorosłych
Zakażenia narządów płciowych Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania Grzybica pochwy i sromu 200 mg dwa razy na dobę lub lub
Zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania Grzybica skóry 200 mg raz na dobę lub lub Zakażenie okolic o zwiększonym rogowaceniu naskórka, takie jak grzybica podeszwy stóp i dłoni lub lub Łupież pstry 200 mg raz na dobę 7 dni Łojotokowe zapalenie skóry (ciężkie lub nawrotowe) #
# po upływie miesiąca jako leczenie podtrzymujące można zastosować itrakonazol w dawce 200 mg na dobę przez pierwsze dwa dni w kolejnych miesiącach; czas leczenia zależy od reakcji pacjenta na leczenie Kandydoza jamy ustnej 100 mg raz na dobę. 15 dni U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np. u pacjentów z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu narządów) lekarz może zalecić podwojenie dawki. Grzybicze zapalenie rogówki 200 mg raz na dobę 21 dni Długość leczenia zależy od reakcji pacjenta na leczenie
Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki Leczenie cykliczne Polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jeden tydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stóp stosuje się trzy cykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą, w czasie której lek nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci. Lokalizacja grzybicy paznokci Tydzień
1.
Tydzień2.
Tydzień3.
Tydzień4.
Tydzień5.
Tydzień6.
Tydzień7.
Tydzień8.
Tydzień9.
Paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 2. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 3. Wyłącznie paznokcie rąk Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 2.Leczenie ciągłe Lokalizacja grzybicy paznokci Dawkowanie Okres stosowania Wyłącznie paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk
Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza. Optymalne wyniki leczenia pod względem objawów klinicznych i rezultatów badań mikologicznych uzyskuje się w ciągu 2 do paznokci.
Grzybice układowe Wskazanie Dawkowanie Średni okres stosowania Uwagi Aspergiloza 200 mg raz na dobę 2 do 5 miesięcy Lekarz zwiększy dawkę do jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane Kandydoza raz na dobę miesięcy Lekarz zwiększy dawkę do jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane Kryptokokoza (bez zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych na dobę Lekarz rozważy pozostawienie leczenia podtrzymującego Histoplazmoza od 200 mg raz na dobę do 200 mg dwa razy na dobę Blastomikoza od 100 mg raz na dobę do 200 mg dwa razy na dobę Sporotrychoza limfatyczno-skórna i skórna Parakokcydioidomikoza 100 mg raz na dobę 6 miesięcy Brak danych dotyczących skuteczności stosowania kapsułek Trioxal w leczeniu parakokcydioidomikozy u pacjentów z AIDS Chromomikoza dobę 1
Stosowanie u dzieci Lek Trioxal można stosować u dzieci tylko wówczas, jeśli lekarz zdecyduje, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.
Zastosowanie większej
niż zalecana dawki leku Trioxal W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku, należy natychmiast zwrócić się do lekarza.
Pominięcie przyjęcia leku Trioxal Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania leku Trioxal Należy kontynuować przyjmowanie leku Trioxal tak długo jak lekarz zaleci. Nie należy samodzielnie przerywać leczenia mimo stwierdzonej przez pacjenta poprawy.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziałem 8499 pacjentów otrzymujących itrakonazol, u co najmniej 1 na 100 pacjentów występowały działania niepożądane, takie jak: ból głowy, nudności i ból brzucha. W trakcie tych badań klinicznych rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów otrzymujących itrakonazol wystąpiły następujące działania niepożądane: zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych, mała liczba białych krwinek, nadwrażliwość, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje (zaburzenia czucia, mrowienie, drętwienie, pieczenie na skórze), szum w uszach, zaparcia, biegunka, niestrawność, wzdęcia, wymioty, nieprawidłowa czynność wątroby, duże stężenie bilirubiny we krwi, świąd, wysypka, pokrzywka, wielomocz, zaburzenia erekcji, zaburzenia miesiączkowania i obrzęk.
Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych przedstawiono poniżej.
Bardzo rzadko występujące działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów): - zespół choroby posurowiczej (rodzaj ogólnoustrojowej reakcji alergicznej), obrzęk naczynioruchowy (obrzęk występujący najczęściej w obrębie twarzy lub gardła, mogący utrudniać oddychanie), reakcja anafilaktyczna (reakcja uczuleniowa); - hipertriglicerydemia (duże stężenie tłuszczy we krwi); - zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie); - przemijająca lub trwała utrata słuchu; - zastoinowa niewydolność serca (obejmująca następujące objawy: spłycenie oddechu, nieoczekiwane zwiększenie masy ciała, obrzęk kończyn lub brzucha, silne uczucie zmęczenia lub budzenie się w nocy z brakiem tchu); - duszność; - zapalenie trzustki; - ciężka hepatotoksyczność (ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby); - ciężkie, złuszczające reakcje skórne (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry), ostra uogólniona osutka krostkowa, leukoklastyczne zapalenie naczyń (zapalenie małych naczyń skórnych), łysienie, nadwrażliwość na światło; - zwiększone stężenie enzymu fosfokinazy kreatynowej we krwi.
Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży W badaniach klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) stwierdzano następujące działania niepożądane częściej niż u 1 na 100 pacjentów: ból głowy, wymioty, ból brzucha,
biegunka, zaburzenia czynności wątroby, niedociśnienie tętnicze, nudności oraz pokrzywka.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Trioxal
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Zapis na opakowaniu po skrócie EXP oznacza termin ważności, a po skrócie Lot/LOT oznacza numer serii.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Trioxal - Substancję czynną leku jest itrakonazol. Każda kapsułka zawiera 100 mg itrakonazolu. - Pozostałe składniki to: sacharoza ziarenka (sacharoza, skrobia kukurydziana, woda oczyszczona), poloksamer 188, hypromeloza, poloksamer 188 (mikronizowany); skład otoczki: indygokarmina (E132), żółcień chinolinowa (E104), tytanu dwutlenek (E171), żelatyna, woda oczyszczona.
Jak wygląda lek Trioxal i co zawiera opakowanie Trioxal ma postać kapsułek żelatynowych twardych (wielkość 0), wypełnionych żółtobeżowymi kulistymi mikrogranulkami. Wieczko i część dolna są nieprzezroczyste, koloru zielonego.
Blistry Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 4, 14, 15, 28 lub 84 kapsułki.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański tel. + 48 22 364 61 01
Wytwórca Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański
LICONSA SA Avda. Miralcampo, No 7, E-19200 Azuqueca de Henares (Guadalahara) Hiszpania
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Trioxal, 100 mg, kapsułki twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka twarda
Kapsułki żelatynowe twarde (wielkość 0), wypełnione żółtobeżowymi kulistymi mikrogranulkami. Wieczko i część dolna kapsułki są nieprzezroczyste, barwy zielonej.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Trioxal w postaci kapsułek twardych jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń:
- zakażenia narządów płciowych: - grzybica pochwy i sromu;
- zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu: - grzybica skóry, - łupież pstry, - ciężkie lub nawrotowe łojotokowe zapalenie skóry, - kandydoza jamy ustnej, - grzybicze zakażenie rogówki;
- grzybice paznokci, wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki;
- grzybice układowe: - aspergiloza układowa i kandydoza układowa, - kryptokokoza (w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego; Trioxal jest wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne, - histoplazmoza, - blastomikoza, - sporotrychoza, - parakokcydioidomikoza, - inne, rzadko występujące, układowe lub tropikalne zakażenia grzybicze.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
W celu uzyskania najlepszego wchłaniania Trioxal należy podawać bezpośrednio po pełnym posiłku. Kapsułki należy połykać w całości.
Zakażenia narządów płciowych Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania Kandydoza pochwy i sromu 200 mg dwa razy na dobę lub lub
Zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu Wskazanie Dawkowanie Okres stosowania Grzybica skóry 200 mg raz na dobę lub lub Zakażenie okolic o zwiększonej keratynizacji, takie jak grzybica podeszwy stóp i dłoni lub lub Łupież pstry 200 mg raz na dobę 7 dni Łojotokowe zapalenie skóry (ciężkie lub nawrotowe) #
# po upływie miesiąca jako leczenie podtrzymujące można zastosować itrakonazol w dawce 200 mg na dobę przez pierwsze dwa dni w kolejnych miesiącach; czas leczenia uwarunkowany jest odpowiedzią kliniczną Kandydoza jamy ustnej 100 mg raz na dobę 15 dni U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np. u pacjentów z neutropenią, AIDS lub po przeszczepieniu narządów) może wystąpić zmniejszenie biodostępności itrakonazolu po doustnym podaniu produktu Trioxal, kapsułki twarde. Z tego powodu może być konieczne podwojenie dawki. Grzybicze zapalenie rogówki 200 mg raz na dobę 21 dni Długość leczenia zależy od reakcji pacjenta na leczenie
Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki Leczenie cykliczne Polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jeden tydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stóp stosuje się trzy cykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą, w czasie której produkt nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci. Lokalizacja grzybicy paznokci Tydzień
1.
Tydzień2.
Tydzień3.
Tydzień4.
Tydzień5.
Tydzień6.
Tydzień7.
Tydzień8.
Tydzień9.
Paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 2. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 3. Wyłącznie paznokcie rąk Cykl 1. Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu Cykl 2.Leczenie ciągłe Lokalizacja grzybicy paznokci Dawkowanie Okres stosowania Wyłącznie paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk
Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza. Optymalne wyniki leczenia pod względem objawów klinicznych i rezultatów badań mikologicznych uzyskuje się w ciągu zakażeń paznokci.
Grzybice układowe Wskazanie Dawkowanie Średni okres stosowania Uwagi Aspergiloza 200 mg raz na dobę 2 do 5 miesięcy Zwiększyć dawkę do dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane Kandydoza raz na dobę do 7 miesięcy Zwiększyć dawkę do dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane Kryptokokoza (bez zaplenia opon mózgowo-rdzeniowych) do 1 roku
Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych na dobę do 1 roku Leczenie podtrzymujące: patrz punkt 4.4 Histoplazmoza od 200 mg raz na dobę do 200 mg dwa razy na dobę Blastomikoza od 100 mg raz na dobę do 200 mg dwa razy na dobę Sporotrychoza limfatyczno-skórna i skórna Parakokcydioidomikoza 100 mg raz na dobę 6 miesięcy Brak danych dotyczących skuteczności stosowania kapsułek Trioxal w leczeniu parakokcydioidomikozy u pacjentów z AIDS Chromomikoza dobę 1
Stosowanie u dzieci Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u dzieci w postaci kapsułek są ograniczone. Nie zaleca się stosowania itrakonazolu u dzieci, chyba że stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Patrz punkt 5.2.
Stosowanie u osób w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci kapsułek u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie itrakonazolu w postaci kapsułek u tych osób tylko, jeśli stwierdzi
się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków. Patrz punkt 5.2.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki. Patrz punkt 5.2.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z produktem Trioxal niektórych leków metabolizowanych przez CYP3A4. Zwiększone stężenia tych leków w osoczu, wynikające z jednoczesnego ich stosowania z itrakonazolem, mogą nasilić lub wydłużyć zarówno ich działanie lecznicze, jak i niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Na przykład zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QT i wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes - arytmii mogącej zagrażać życiu. (Przykłady wyszczególniono w punkcie 4.5).
Produktu Trioxal kapsułki twarde nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, takimi jak zastoinowa niewydolność serca (CHF, ang. congestive heart failure) lub zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu lub innych ciężkich zakażeń, patrz punkt 4.4.
Stosowanie produktu Trioxal jest przeciwwskazane w ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia), patrz punkt 4.6.
Kobiety w wieku rozrodczym, powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia produktem Trioxal. Stosowanie takiej metody należy kontynuować aż do momentu wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania produktu leczniczego Trioxal.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Wpływ na serce W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej, obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zaburzenia te ustępowały przed podaniem następnej infuzji dożylnej. Nie wiadomo czy opisywane zjawisko ma znaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych produktu.
Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca w związku ze stosowaniem itrakonazolu. W doniesieniach spontanicznych, niewydolność serca częściej notowano po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniu innych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko niewydolności serca może zwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu.
Itrakonazolu nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, o ile spodziewane korzyści wyraźnie nie przewyższają ryzyka.
Określając indywidualnie dla każdego pacjenta stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę takie czynniki, jak: nasilenie choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat dawkowania (tj. całkowita dawka dobowa) oraz wystąpienie poszczególnych czynników ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, poważne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby, w przebiegu których występują obrzęki. Jeśli u pacjenta występuje ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca, należy go poinformować o możliwych objawach podmiotowych i przedmiotowych. Leczenie należy prowadzić ostrożnie, obserwując szczególnie wnikliwie, czy nie występują objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Trioxal.
Leki z grupy antagonistów wapnia mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumować z inotropowym ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm tych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i antagonistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyko zastoinowej niewydolności serca.
Możliwe interakcje z innymi lekami Jednoczesne stosowanie niektórych leków z itrakonazolem może skutkować zmianą skuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku, działaniami zagrażającymi życiu i (lub) nagłym zgonem. Leki przeciwwskazane, niezalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem wymieniono w punkcie 4.5.
Nadwrażliwość krzyżowa Nie są dostępne informacje dotyczące nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy itrakonazolem a innymi lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Trioxal pacjentom z nadwrażliwością na inne leki z grupy azoli.
Neuropatia Leczenie produktem Trioxal w postaci kapsułek twardych należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem produktu.
Utrata słuchu Notowano przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów przyjmujących itrakonazol. W kilku przypadkach pacjent jednocześnie przyjmował chinidynę, której stosowanie z itrakonazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Utrata słuchu zazwyczaj ustępuje po przerwaniu terapii, ale u niektórych pacjentów się może utrzymywać.
Oporność krzyżowa Jeśli podejrzewa się, że drożdżyca układowa jest wywołana szczepami Candida opornymi na flukonazol, nie można założyć, że będą one wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości.
Wpływ na czynność wątroby Podczas leczenia itrakonazolem bardzo rzadko zaobserwowano występowanie ciężkiej hepatotoksyczności, w tym ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. Większość z tych zaburzeń występowała u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. W niektórych przypadkach zaburzenia te wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych itrakonazolem należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli pacjent zgłasza takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Trioxal i przeprowadzić ocenę czynności wątroby.
Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w postaci doustnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczas leczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłużony czas połowicznej eliminacji, obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek u pacjentów z marskością wątroby.
U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycznego działania na wątrobę, nie należy stosować produktu Trioxal, chyba że występuje ciężki lub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lub u których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2 Szczególne grupy pacjentów, Pacjenci z niewydolnością wątroby).
Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwaśność soku żołądkowego jest zmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego wynikającą z choroby (np. pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np. pacjenci przyjmujący leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego), zaleca się podawanie produktu Trioxal z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Patrz punkty 4.5 i 5.2.
Stosowanie u pacjentów ze zmniejszoną odpornością U niektórych pacjentów ze zmniejszoną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepieniu narządów), biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie może być zmniejszona.
Stosowanie u pacjentów z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia Ze względu na właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), produktu Trioxal nie zaleca się do rozpoczynania leczenia grzybic układowych bezpośrednio zagrażających życiu.
Stosowanie u pacjentów z AIDS Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej, takiej jak sporotrychoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu zakażenia, należy rozważyć pozostawienie leczenia podtrzymującego.
Substancje pomocnicze Produkt Trioxal zawiera sacharozę i dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. W skład 1 kapsułki twardej wchodzi 265,3 mg sacharozy w ziarenkach, zawierających 80,0-91,5% sacharozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne substancje, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają czynność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Podobnie itrakonazol może zmieniać farmakokinetykę innych substancji metabolizowanych tym samym szlakiem. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego stosowanego jednocześnie w celu sprawdzenia sposobu jego metabolizmu oraz ewentualnej konieczności modyfikacji dawki.
Leki, które mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu w osoczu Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenek glinu lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H 2
protonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych i itrakonazolu w kapsułkach.
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem w kapsułkach: - podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna); - zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej - podczas jednoczesnego stosowania należy kontrolować działanie przeciwgrzybicze itrakonazolu i w razie konieczności zwiększyć jego dawkę.
Jednoczesne podawanie itrakonazolu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia biodostępności itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu w stopniu mogącym znacznie zmniejszyć skuteczność itrakonazolu. Przykładami takich leków są: - leki przeciwbakteryjne: izoniazyd, ryfabutyna (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), ryfampicyna; - leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol), fenobarbital, fenytoina; - leki przeciwwirusowe: efawirenz, newirapina.
Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 z itrakonazolem. Zaleca się, aby nie stosować tych leków przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem i w trakcie terapii itrakonazolem, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko zmniejszonej skuteczności itrakonazolu. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i w razie konieczności − zwiększenie dawki.
Leki, które mogą zwiększać stężenie itrakonazolu w osoczu Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać biodostępność itrakonazolu, np.: - leki przeciwbakteryjne: cyprofloksacyna, klarytromycyna, erytromycyna; - leki przeciwwirusowe: darunawir wzmocniony rytonawirem, fosamprenawir wzmocniony rytonawirem, indynawir, rytonawir (patrz także Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol).
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem. Zaleca się, by dokładnie obserwować, czy u pacjentów, którzy muszą przyjmować itrakonazol jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe nasilonego lub wydłużonego działania itrakonazolu. W razie konieczności zaleca się zmniejszenie dawki i (lub) pomiary stężeń itrakonazolu w osoczu.
Leki, których stężenie w osoczu może być zwiększane przez itrakonazol Itrakonazol i jego główny metabolit - hydroksyitrakonazol, mogą hamować metabolizm leków zachodzący z udziałem CYP3A4 oraz hamować białko transportowe glikoproteinę P, co może skutkować zwiększeniem w osoczu stężeń tych leków i (lub) ich czynnych metabolitów, gdy są podawane jednocześnie z itrakonazolem. To zwiększone stężenie może nasilać lub wydłużać zarówno działania terapeutyczne, jak i niepożądane tych leków. Stosowanie razem z itrakonazolem leków metabolizowanych przez CYP3A4, powodujących wydłużenie odstępu QT, może być przeciwwskazane, gdyż to połączenie może prowadzić do tachyarytmii komorowych, w tym do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes − arytmii mogącej zagrażać życiu. Po zaprzestaniu leczenia stężenie itrakonazolu zmniejsza się do prawie nieoznaczalnego w ciągu 7 do otrzymujących inhibitory CYP3A4 zmniejszanie się stężeń w osoczu może nawet przebiegać wolniej. Jest to szczególnie ważne, gdy rozpoczyna się stosowanie leków, których metabolizm jest zaburzany przez itrakonazol.
Leki, które wchodzą w interakcje z itrakonazolem, sklasyfikowano następująco: - „przeciwwskazane”: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez 2 tygodni po zaprzestaniu podawania itrakonazolu; - „nie zalecane”: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez 2 tygodni po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania; - „stosowanie z ostrożnością”: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy lek jest stosowany razem z itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się obserwację kliniczną; czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz w razie konieczności zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania; w razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu.
Przykłady leków, których stężenia w osoczu mogą zwiększać się pod wpływem itrakonazolu, uszeregowane wg grup leków, z zaleceniem dotyczącym skojarzonego stosowania z itrakonazolem.
Grupa leków Przeciwwskazane Niezalecane Stosowanie z ostrożnością Alfa-adrenolityki tamsulozyna Leki przeciwbólowe lewacetylmetadol (lewometadyl), metadon fentanyl alfentanyl, buprenorfina iv. i podjęzykowo, oksykodon Leki przeciwarytmiczne dyzopiramid, dofetylid, dronedaron, chinidyna
Leki przeciwbakteryjne ryfabutyna a
Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe
dabigatran Leki przeciwpadaczkowe
a
Leki przeciwcukrzycowe
saksagliptyna Leki przeciwrobacze i przeciwpierwotniakowe halofantryna prazykwantel Leki przeciwhistaminowe astemizol, mizolastyna, terfenadyna
Leki przeciwmigrenowe alkaloidy sporyszu, takie jak dihydroergotamina, ergometryna (ergonowina), ergotamina, metyloergometryna (metyloergonowina)
Leki przeciwnowotworowe irynotekan dasatynib, nilotynib, trabektedin bortezomib, busulfan, docetaksel, erlotynib, iksabepilon, lapatynib,
Grupa leków Przeciwwskazane Niezalecane Stosowanie z ostrożnością trymetreksat, alkaloidy barwinka
Leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe i nasenne lurazydon, midazolam podawany doustnie, pimozyd, sertyndol, triazolam
arypiprazol, brotyzolam, buspiron, haloperydol, midazolam iv., perospiron, kwetiapina, ramelteon, rysperydon Leki przeciwwirusowe
indynawir b , rytonawir b , sakwinawir Beta-adrenolityki nadolol Antagoniści wapnia beprydyl, felodypina, lerkanidypina, nizoldypina
w tym werapamil Leki działające na układ krążenia, różne iwabradyna, ranolazyna aliskiren Diuretyki eplerenon Leki żołądkowo- jelitowe cyzapryd aprepitant, domperydon Leki immunosupresyjne
cyklezonid, cyklosporyna, deksametazon, flutykazon, metyloprednizolon, syrolimus (czyli rapamycyna), takrolimus, temsyrolimus Leki zmniejszające stężenie lipidów lowastatyna, symwastatyna
Leki działające na układ oddechowy
Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe i inne odpowiednie leki przeciwdepresyjne
Leki urologiczne wardenafil fezoterodyna, imidafenacyna, syldenafil, solifenacyna, tadalafil, tolterodyna Inne leki kolchicyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby kolchicyna alitretynoina (postać doustna), cynakalcet, mozawaptan, tolwaptan
Grupa leków Przeciwwskazane Niezalecane Stosowanie z ostrożnością a
b
Leki, których stężenie w osoczu może zmniejszać itrakonazol Jednoczesne podawanie itrakonazolu z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym - meloksykamem, może zmniejszać jego stężenie w osoczu. Zaleca się ostrożne stosowanie meloksykamu w skojarzeniu z itrakonazolem oraz monitorowanie działania tych leków i działań niepożądanych. Gdy meloksykam jest podawany razem z itrakonazolem, zaleca się zmodyfikowanie w razie konieczności jego dawki.
Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzano tylko o osób dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Produktu leczniczego Trioxal nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3).
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomalne i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony.
Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania itrakonazolu podczas pierwszych trzech miesięcy ciąży (głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z grupą kontrolną, która nie otrzymywała żadnego leku o znanych właściwościach teratogennych.
Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym, leczone produktem leczniczym Trioxal, powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania tego produktu.
Karmienie piersią Do mleka ludzkiego przenika niewielka ilość itrakonazolu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić oczekiwane korzyści ze stosowania produktu Trioxal w stosunku do ryzyka związanego z karmieniem piersią. W razie wątpliwości pacjentka nie powinna karmić piersią w okresie leczenia.
Płodność Patrz punkt 5.3.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas przyjmowania itrakonazolu mogą wystąpić takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).
4.8 Działania niepożądane
Działania niepożądane są zdarzeniami niepożądanymi, które powiązano ze stosowaniem itrakonazolu, w oparciu o kompleksową ocenę dostępnych danych dotyczących działań niepożądanych. Nie można wiarygodnie ustalić związku przyczynowego ze stosowaniem itrakonazolu, w odniesieniu do poszczególnych przypadków. Ze względu na to, że badania kliniczne przeprowadzane są w bardzo zmiennych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego, nie powinna być bezpośrednio porównana do częstości występowania działań niepożądanych wykazanych w badaniach klinicznych innego produktu leczniczego oraz nie musi odpowiadać częstości występowania takich działań obserwowanych w praktyce klinicznej.
Dane uzyskane podczas badań klinicznych Bezpieczeństwo stosowania itrakonazolu, kapsułki, oceniano u 8499 pacjentów biorących udział w 107 otwartych badaniach klinicznych i badań z podwójnie ślepą próbą. Z 8499 pacjentów przyjmujących itrakonazol, kapsułki, 2104 pacjentów przyjmowało produkt w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Każdy z 8499 pacjentów otrzymał co najmniej jedną dawkę itrakonazolu, kapsułki, w leczeniu grzybicy skóry lub grzybicy paznokci i dostarczył danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
Tabela 1 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych w trakcie badań klinicznych produktem zawierającym itrakonazol w postaci kapsułek.
Tabela 1. Działania niepożądane stwierdzone u ≥1% pacjentów leczonych produktem zawierającym itrakonazol w trakcie 107 badań klinicznych Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Itrakonazol, w postaci kapsułek % (n=8499) Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy 1,6 Zaburzenia żołądka i jelit Nudności 1,6 Ból brzucha 1,3
Tabela 2 przedstawia działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych w trakcie badań klinicznych produktem zawierającym itrakonazol w postaci kapsułek.
Tabela 2. Działania niepożądane stwierdzone u <1% pacjentów leczonych produktem zawierającym itrakonazol, kapsułki, w trakcie 107 badań klinicznych Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie zatok Zakażenia górnych dróg oddechowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Niedoczulica Parestezje Zaburzenia ucha i błędnika Szumy uszne Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie Biegunka Niestrawność
Wzdęcia Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby Hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg żółciowych Wielomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania kapsułek z itrakonazolem oceniono u 165 pacjentów w wieku od 1 do ślepą próbą, 9 badań otwartych oraz 1 badanie obejmujące fazę otwartą z następującą po niej fazą podwójnie ślepej próby). Pacjenci z tej grupy otrzymali co najmniej jedną dawkę itrakonazolu w leczeniu zakażeń grzybiczych i dostarczyli danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.
Na podstawie uzyskanych z tych badań klinicznych łącznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, najczęściej odnotowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia czynności wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Charakter działań niepożądanych jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych, jednak częstość występowania u dzieci i młodzieży jest większa.
Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu
Działania niepożądane stwierdzone po raz pierwszy po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu w odniesieniu do wszystkich postaci farmaceutycznych przedstawiono w Tabeli 3. Częstość i uporządkowanie grup układowo-narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: - bardzo często (≥1/10), - często (≥1/100 do <1/10), - niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), - rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), - bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Przedstawione poniżej częstości występowania działań niepożądanych uzyskano na podstawie doniesień spontanicznych.
Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu itrakonazolu do obrotu wg kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznych Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko hipertriglicerydemia Zaburzenia oka Bardzo rzadko zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko przemijająca lub trwała utrata słuchu
Zaburzenia serca Bardzo rzadko zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło Badania laboratoryjne Bardzo rzadko zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Zasadniczo objawy niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi notowanymi podczas leczenia itrakonazolem (patrz punkt 4.8).
W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywny, jeśli metoda ta zostanie uznana za odpowiednią. Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe. Nie ma swoistego antidotum.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu; kod ATC: J02AC02
Itrakonazol, pochodna triazolu, ma szeroki zakres działania.
Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów, o podstawowym znaczeniu dla ich życia. Zakłócenie syntezy ergosterolu wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze.
Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zastosowany w stężeniach zwykle 1 g/ml hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym:
dermatofitów (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); drożdżaków (Candida spp., w tym C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis i C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp. w tym H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsaecaea spp.; Cladosporium spp; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei oraz różnych innych drożdżaków i grzybów.
Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazują całkowitą oporność na działanie leku in vitro.
Podstawowe grzyby, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do następujących gatunków: Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp.
Oporność na azole rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych. Obserwowanymi mechanizmami są wzmożona ekspresja genu ERG11, który koduje enzym docelowy 14-α-demetylazę, punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do zmniejszenia docelowego powinowactwa i (lub) wzmożona ekspresja białka transportowego, co skutkuje zwiększeniem aktywnego wypływu z komórki. Oporność krzyżową pomiędzy azolami obserwowano w Candida spp., chociaż oporność na jeden lek z grupy niekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole. Stwierdzano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje od 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około 15 dni, z wartościami C max
itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min. Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego.
Wchłanianie Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin po podaniu doustnym itrakonazolu w kapsułkach. Bezwzględna biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Jest ona największa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku.
Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (np. antagoniści receptora H 2 , inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkty 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli itrakonazol podawany jest z kwaśnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna). Gdy itrakonazol podawano w pojedynczej dawce 200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistą receptora H 2 , jego wchłanianie było podobne jak po podaniu samego itrakonazolu (patrz punkt 4.5).
Dystrybucja Itrakonazol wiąże się z białkami osocza w 99,8%, zwłaszcza z albuminami (metabolit hydroksylowany − w 99,6%). Itrakonazol wykazuje również wyraźne powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% substancji czynnej występuje w osoczu w postaci wolnej. Pozorna objętość dystrybucji
itrakonazolu w organizmie wynosi ponad 700 l, co wskazuje na znaczne przenikanie do tkanek. Stężenia oznaczone w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach były 2-3- krotnie większe niż stężenia w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są dużo mniejsze niż w osoczu, ale wykazano skuteczność w zakażeniach występujących w płynie mózgowo rdzeniowym.
Metabolizm Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniach in vitro stwierdzono, że izoenzym CYP3A4 odgrywa ważną rolę w metabolizmie itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który w warunkach in vitro wykazuje działanie przeciwgrzybicze porównywalne do itrakonazolu. Stężenia hydroksymetabolitu w osoczu są około dwukrotnie większe od stężeń itrakonazolu.
Eliminacja Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu − hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.
Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna, eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już po tygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratynie paznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończeniu trzymiesięcznej kuracji.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z niewydolnością wątroby Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 6 zdrowych pacjentów i 12 pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę max
i dwukrotne zwiększenie czasu półtrwania eliminacji (37 ± 17 godzin vs. 16 ± 5 godzin) itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Brak danych dotyczących długotrwałego leczenia itrakonazolem pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4 4).
Pacjenci z niewydolnością nerek Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 tabletki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m 2 , ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (T max , C max
0-8 h ). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach.
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl <20ml/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwania itrakonazolu u zdrowych osób (zakres średnich 42-49 godzin vs 48 godzin, odpowiednio u pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób). Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, odpowiednio o około 30% i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.
Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dializa nie miała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu. (Patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od i w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc. na dobę, podawano raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazol w postaci dożylnej w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w jednorazowej infuzji dożylnej lub w dawce 2,5 mg/kg mc. podawanej w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Jeśli taką samą dawkę dobową, podawano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, C max
eliminacji. Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Itrakonazol badano z zastosowaniem standardowego zestawu badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa.
Badania dotyczące ostrej toksyczności itrakonazolu, prowadzone u myszy, szczurów, świnek morskich i psów, wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa. Badania dotyczące przewlekłej (i podprzewlekłej) toksyczności podawanego doustnie itrakonazolu u szczurów i psów wykazały zmiany w niektórych narządach i tkankach: korze nadnerczy, wątrobie i układzie fagocytów jednojądrzastych. Stwierdzono także zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach w postaci komórek piankowych.
Podczas stosowania dużych dawek, w badaniach oceniających histologiczną strukturę kory nadnerczy, stwierdzono odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, co niekiedy wiązało się ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej. Podczas stosowania dużych dawek wykazano odwracalne zmiany w wątrobie. Obserwowano niewielkie zmiany w komórkach zatokowych oraz zjawisko wakuolizacji hepatocytów, co wskazuje na zaburzenia czynności komórkowych, ale bez widocznych cech zapalenia lub martwicy komórek wątrobowych. Zmiany histologiczne systemu fagocytarnego komórek jednojądrzastych charakteryzowały się głównie zwiększeniem ilości składników białkowych w różnych tkankach narządów miąższowych.
U młodych psów, w wyniku przewlekłego podawania itrakonazolu, obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości.
W trzech badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, itrakonazol powodował rozwój wad układu kostnego: zmniejszenie aktywności w obrębie płytek wzrostu kości, zmniejszenie grubości warstwy zbitej kości długich oraz zwiększenie łamliwości kości.
Rakotwórczość i mutagenność Itrakonazol nie wykazywał pierwotnej rakotwórczości u myszy i szczurów. U samców myszy stwierdzano jednak większą zapadalność na mięsaki tkanek miękkich, co wiązano z nasilonym występowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznej
w następstwie zwiększenia się stężenia cholesterolu i odkładania się cholesterolu w tkance łącznej. Brak danych świadczących o mutagennym działaniu itrakonazolu.
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Po podaniu w dużych dawkach u szczurów i myszy itrakonazol wywoływał zależny od dawki wzrost działania toksycznego u samic, embriotoksyczność i teratogenność. Działanie teratogenne u szczurów objawiało się powstawaniem dużych wad układu kostnego, natomiast u myszy prowadziło do powstawania przepuklin mózgowych i makroglosji (przerost masy języka).
Nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Sacharoza ziarenka (sacharoza, skrobia kukurydziana, woda oczyszczona) Poloksamer 188 Hypromeloza Poloksamer 188 (mikronizowany) Skład otoczki kapsułki Indygokarmina (E132) Żółcień chinolinowa (E104) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Woda oczyszczona
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry Aluminium/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 4, 14, 15, 28 i 84 kapsułki.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaNie dotyczy.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUZakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 10538
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.04.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19.07.2012 r.