Diphereline SR 11,25 mg

1 Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Diphereline SR 11,25 mg 11,25 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań
Triptorelinum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.  Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.  W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.  Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.  Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Diphereline SR 11,25 mg i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Diphereline SR 11,25 mg

3. Jak stosować lek Diphereline SR 11,25 mg

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Diphereline SR 11,25 mg

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Diphereline SR 11,25 mg i w jakim celu się go stosuje

Tryptorelina, substancja czynna leku Diphereline SR 11,25 mg to syntetyczny dekapeptyd, analog naturalnego hormonu GnRH (gonadoliberyny). Długotrwałe podawanie tryptoreliny, po początkowej stymulacji, powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania czynności gonad (jąder i jajników).
Lek stosuje się: - W leczeniu raka gruczołu krokowego. Leczenie raka gruczołu krokowego kiedy wymagane jest obniżenie stężenia testosteronu do stężenia charakterystycznego dla braku czynności gruczołów płciowych (stężenia kastracyjnego). Pacjenci, którzy nie byli poddawani terapii hormonalnej, lepiej reagują na leczenie tryptoreliną. - U dzieci w leczeniu dojrzewania płciowego, które pojawia się w bardzo wczesnym wieku, czyli przed 8. rokiem życia u dziewcząt i przed 10. rokiem życia u chłopców (przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego).

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Diphereline SR 11,25 mg

Kiedy nie stosować leku Diphereline SR 11,25 mg - jeśli pacjent ma uczulenie na tryptorelinę, gonadoliberynę (GnRH), inne analogi GnRH lub którykolwiek z pozostałych składników leku Diphereline SR 11,25 mg, - w okresie ciąży i karmienia piersią.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Diphereline SR 11,25 mg należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.

2 Pacjenci otrzymujący ten lek powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską z regularną kontrolą parametrów biochemicznych, kontrolą kliniczną i radiologiczną jeśli to konieczne.
Istnieją doniesienia o występowaniu depresji, w tym przypadków ciężkiej depresji u pacjentów przyjmujących lek Diphereline SR 11,25 mg. Jeśli w trakcie przyjmowania leku Diphereline SR 11,25 mg wystąpią nastroje depresyjne, należy poinformować o tym lekarza.
W przypadku stosowania leków zapobiegających krzepnięciu krwi, w miejscu iniekcji może wystąpić zasinienie. Jedynie u mężczyzn lek może być podawany domięśniowo lub podskórnie.
U dorosłych, długotrwałe leczenie tryptoreliną może powodować osłabienie kości (osteoporozę) związane ze zwiększonym ryzykiem złamań kości. Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, ponieważ lekarz może zalecić przyjmowanie bisfosfonianów (leków stosowanych w leczeniu osteoporozy) w celu leczenia utraty masy kostnej. Czynniki ryzyka mogą obejmować: - wystąpienie osteoporozy u pacjenta lub w najbliższej rodzinie pacjenta; - nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, niedożywienie; - przyjmowanie przez długi czas leków, które mogą powodować utratę masy kostnej, na przykład leków stosowanych w leczeniu padaczki lub kortykosteroidów (takich jak hydrokortyzon, prednizolon).
Podczas leczenia lekiem Diphereline SR 11,25 mg może ujawnić się powiększenie (łagodny guz) przysadki mózgowej, którego pacjent nie był świadomy. Objawy obejmują nagły ból głowy, wymioty, zaburzenia widzenia oraz porażenie mięśni oczu.
Mężczyźni Na początku leczenia obserwowano zwiększone stężenie testosteronu w organizmie. Może to spowodować nasilenie objawów, związanych z nowotworem. W takim przypadku należy skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zalecić dodatkowy lek (antyandrogen), aby zapobiec nasileniu tych objawów. Jeżeli u pacjenta wystąpi niedrożność dróg moczowych lub ucisk na rdzeń kręgowy z powodu rozprzestrzeniania się nowotworu, lekarz będzie ściśle nadzorował pacjenta przez pierwsze kilka tygodni leczenia. W przypadku trudności z oddawaniem moczu, bólu kości, osłabienia kończyn dolnych lub uczucia mrowienia, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, który oceni stan pacjenta i wdroży odpowiednie leczenie.
Tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu u pacjentów po orchidektomii (usunięcie jądra).
Wyniki badań diagnostycznych gonadalnej czynności przysadki i narządów rozrodczych, wykonywane w czasie leczenia lub po zaprzestaniu terapii lekiem Diphereline SR 11,25 mg mogą być mylące.
Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występują choroby serca lub naczyń krwionośnych, w tym zaburzenia rytmu serca (arytmia) lub jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca. Ryzyko zaburzeń rytmu serca może być zwiększone podczas stosowania leku Diphereline SR 11,25 mg.
Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma cukrzycę i (lub) choroby serca.
Leki obniżające poziom testosteronu mogą powodować zmiany w EKG związane z zaburzeniami rytmu serca (wydłużenie odstępu QT).
Dzieci U dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym w pierwszym miesiącu leczenia może wystąpić krwawienie z pochwy.

3 Należy poinformować lekarza jeśli pacjent choruje na postępującego guza mózgu. Może mieć to wpływ na decyzję lekarza o sposobie leczenia.
Po zaprzestaniu leczenia lekiem Diphereline SR 11,25 mg u pacjenta pojawią się objawy dojrzewania. U dziewcząt wystąpienie miesiączki następowało zwykle po roku od zaprzestania leczenia.
Lekarz powinien wykluczyć możliwość, że przedwczesne dojrzewanie płciowe spowodowane jest przez inne choroby.
Ilość składników mineralnych w kościach zmniejsza się w czasie leczenia, ale powraca do wartości prawidłowych po jego przerwaniu.
Po przerwaniu leczenia może wystąpić schorzenie stawu biodrowego (młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej), powodujące sztywność biodra, wiotkość i (lub) silny ból w pachwinie promieniujący do uda. W takim przypadku należy skonsultować się z lekarzem.
Jeśli u dziecka występują silne lub nawracające bóle głowy, problemy ze wzrokiem oraz dzwonienie lub brzęczenie w uszach, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 4).
W przypadku obaw, związanych z sytuacjami opisanymi powyżej, należy porozmawiać z lekarzem.
Lek Diphereline SR 11,25 mg a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Mężczyźni: Lek Diphreline SR 11,25 mg może wpływać na działanie innych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, prokainamid, amiodaron, sotalol) lub może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca w przypadku jednoczesnego przyjmowania innych leków (np. metadon stosowany w leczeniu bólu oraz jako element detoksykacji w przypadku uzależnienia lekowego), moksyfloksacyna (antybiotyk), leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu ciężkich chorób psychicznych).
Ciąża i karmienie piersią Tego leku nie wolno stosować w okresie ciąży i karmienia piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania leku mogą wystąpić zawroty głowy, zmęczenie lub problemy ze wzrokiem, np. zamazane widzenie. Objawy te mogą być działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikać z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych maszyn.
Lek Diphereline SR 11,25 mg zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Diphereline SR 11,25 mg

Jedno wstrzyknięcie preparatu o przedłużonym uwalnianiu co 3 miesiące.
Sposób podawania - U MĘŻCZYZN: podanie domięśniowe lub podskórne. - U DZIECI: jedynie podanie domięśniowe.
Lek zostanie podany przez lekarza prowadzącego lub pielęgniarkę.
Nie należy przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem.
4
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Diphereline SR 11,25 mg
W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, Diphereline SR 11,25 mg może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W rzadkich przypadkach może pojawić się ciężka reakcja alergiczna. Jeśli rozwiną się takie objawy, jak trudności w połykaniu lub oddychaniu, obrzęk warg, twarzy, gardła lub języka, wysypka lub zawroty głowy należy niezwłocznie powiadomić lekarza.
Mężczyźni Można spodziewać się, że wiele z działań niepożądanych spowodowanych będzie zmianą stężenia testosteronu w organizmie. Działania te obejmują: uderzenia gorąca, impotencję i zmniejszenie libido.
Bardzo często - działania niepożądane występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów:  Uderzenia gorąca  Osłabienie  Intensywne pocenie się  Ból pleców  Uczucie kłucia w kończynach dolnych  Zmniejszenie popędu płciowego  Impotencja
Często – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów:  Nudności, suchość w jamie ustnej  Ból, zasinienie, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia  Ból mięśni i kości, ból ramion i nóg, obrzęk (gromadzenie płynu w tkankach)  Ból w podbrzuszu  Wysokie ciśnienie krwi  Reakcja alergiczna  Zwiększenie masy ciała  Zawroty głowy, ból głowy  Utrata popędu płciowego, depresja, zmiany nastroju
Niezbyt często – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów:  Zwiększenie liczby płytek krwi  Uczucie bicia serca  Szum w uszach, zawroty głowy, niewyraźne widzenie  Ból brzucha, zaparcie, biegunka, wymioty  Ospałość, dreszcze, senność, ból  Zmiany wyników niektórych badań (w tym wzrost wartości parametrów określajacych czynność wątroby), podwyższone ciśnienie krwi  Zmniejszenie masy ciała  Utrata apetytu, zwiększenie apetytu, dna moczanowa (silny ból i obrzęk stawów, najczęściej dotyczący palucha), cukrzyca, duże stężenie tłuszczów we krwi  Ból stawów, skurcz mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśni oraz tkliwość i sztywność, ból kości, obrzęk kostek, stóp i palców  Mrowienie i drętwienie  Problemy ze snem, drażliwość
5  Powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn, ból sutków (piersi), zmniejszenie wielkości jąder, ból jąder  Duszność  Trądzik, wypadanie włosów, świąd, wysypka, zaczerwienienie skóry, pokrzywka  Częste oddawanie moczu w nocy, zaburzenia w oddawaniu moczu  Krwawienie z nosa
Rzadko – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów  Czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry  Nietypowe odczucia w oku, zamazane lub zaburzone widzenie  Uczucie pełności w jamie brzusznej, wzdęcie, zaburzenia smaku  Ból w klatce piersiowej  Trudność w utrzymaniu pozycji stojącej  Objawy grypopodobne, gorączka  Ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), która może powodować zawroty głowy lub trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy lub gardła  Zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła  Sztywność stawów, obrzęk stawów, sztywność szkieletowo-mięśniowa, zapalenie kości i stawów  Utrata pamięci  Uczucie splątania, zmniejszenie aktywności, podniecenie  Duszność w pozycji leżącej  Pęcherze na skórze  Niskie ciśnienie krwi
Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu:  Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i szyi, zawroty głowy lub trudności w oddychaniu (obrzęk Quinckego, wstrząs anafilaktyczny)  Ogólne złe samopoczucie, niepokój  Nietrzymanie moczu  Zmiany w EKG (wydłużenie odstępu QT)  W przypadku istniejącego guza przysadki, zwiększone ryzyko krwawienia do przysadki
Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH, u pacjentów leczonych lekiem Diphereline SR 11,25 mg można stwierdzić wzrost liczby białych krwinek.
U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie analogiem GnRH w połączeniu z radioterapią może wystąpić więcej działań niepożądanych, głównie żołądkowo-jelitowych i związanych z radioterapią.
Dzieci
Bardzo często – działania niepożądane występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów  U dziewcząt w pierwszym miesiącu leczenia może wystąpić krwawienie z pochwy
Często – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów  Ból brzucha  Bolesność, zasinienie  Zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia  Ból głowy  Uderzenia gorąca  Zwiększenie masy ciała  Trądzik  Reakcje nadwrażliwości
Niezbyt często – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów  Niewyraźne widzenie
6  Wymioty, zaparcia, nudności  Ogólne uczucie dyskomfortu  Otyłość  Ból szyi, bóle piersi  Zmiany nastroju  Krwawienie z nosa  Świąd, wysypka lub pokrzywka na skórze
Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu:  Wysokie ciśnienie krwi  Nieprawidłowe widzenie  Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i szyi, zawroty głowy lub trudności w oddychaniu (obrzęk Quinckego, wstrząs anafilaktyczny)  Zmiany niektórych wyników badań krwi, w tym stężenie hormonów  Bóle mięśni  Zaburzenia nastroju, depresja, nerwowość  Idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (zwiększone ciśnienie wewnątrz czaszki wokół mózgu, charakteryzujące się bólem głowy, podwójnym widzeniem i innymi zaburzeniami widzenia oraz dzwonieniem lub brzęczeniem w uszach)
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Diphereline SR 11,25 mg

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Termin ważności (EXP) Numer serii (Lot)
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Zawiesinę wstrzykiwać bezpośrednio po sporządzeniu.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Diphereline SR 11,25 mg Substancją czynną leku jest tryptorelina w postaci tryptoreliny pamoinianu. Jedna fiolka zawiera 11,25 mg tryptoreliny.

7 Pozostałe składniki to: - fiolka z proszkiem zawiera polimer laktydowo-koglikolidowy, mannitol, karmelozę sodową, polisorbat 80 - ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera mannitol, wodę do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Diphereline SR 11,25 mg i co zawiera opakowanie Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań Fiolka z proszkiem i ampułka z rozpuszczalnikiem. Pudełko zawiera 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkę z rozpuszczalnikiem, 1 strzykawką (z polipropylenu) i 3 igły.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny Ipsen Pharma Francja
Wytwórca Ipsen Pharma Biotech Parc d’Activités du Plateau de Signes Chemin départemental nr 402 Francja
Data ostatniej aktualizacji ulotki: marzec 2023 r.
8 <------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Dawkowanie i sposób podawania Rak gruczołu krokowego Jedno wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne preparatu o przedłużonym uwalnianiu co 3 miesiące.
U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddającym się leczeniu operacyjnemu, otrzymujących tryptorelinę oraz kwalifikujących się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów, leczenie tryptoreliną powinno być kontynuowane.
Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego Leczenie dzieci za pomocą tryptoreliny powinno odbywać się pod wszechstronnym nadzorem endokrynologa dziecięcego albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego.
Dzieci o masie ciała powyżej 20 kg: jedno wstrzyknięcie domięśniowe produktu Diphereline SR 11,25 mg podawane co 3 miesiące.
Leczenie należy przerwać w okolicy fizjologicznego wieku dojrzewania płciowego u chłopców i dziewcząt. Nie należy kontynuować leczenia u dziewcząt, u których wiek kostny przekracza 12 lat. Istnieją ograniczone dane dotyczące optymalnego czasu odstawienia leczenia w oparciu o wiek kostny u chłopców, jednakże zaleca się przerwanie leczenia u chłopców, u których wiek kostny wynosi 13-14 lat. INSTRUKCJA REKONSTYTUCJI LEKU Przygotowanie pacjenta polega na zdezynfekowaniu miejsca planowanej iniekcji na pośladku. Pacjent powinien być przygotowany do iniekcji przed rekonstytucją leku, ponieważ lek należy podać natychmiast po jego rekonstytucji. Miejsce iniekcji: • U MĘŻCZYZN: pośladek (podanie domięśniowe) lub brzuch lub udo (podanie podskórne) • U DZIECI: jedynie pośladek (podanie domięśniowe)  W opakowaniu znajdują się 3 igły. W zależności od zalecanej drogi podania TYLKO DWIE z nich powinny być użyte:  Igła 1: długa igła 20 G (o długości 38 mm) bez urządzenia zabezpieczającego do rekonstytucji leku we wszystkich przypadkach  Igła 2: długa igła 20 G (o długości 38 mm) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do wstrzyknięcia domięśniowego (mężczyźni, dzieci)  Igła 3: krótka igła 20 G (o długości 25 mm) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do wstrzyknięcia podskórnego (jedynie mężczyźni) 
Igła 1: 38 mm Igła 2: 38 mm Igła 3: 25 mm

Obecność pęcherzyków na powierzchni liofilizatu jest normalnym wyglądem produktu.
9 2a  Wyjąć ampułkę z rozpuszczalnikiem. Płyn znajdujący się w górnej części ampułki należy przemieścić do głównej części ampułki lekko uderzając w nią palcem.  Igłę 1 (bez urządzenia zabezpieczającego) założyć na strzykawkę. Nie należy jeszcze zdejmować osłonki igły.  Otworzyć ampułkę odłamując górną część (kropka zwrócona ku górze)  Zdjąć osłonkę z Igły 1. Włożyć igłę do ampułki i nabrać całą objętość rozpuszczalnika do strzykawki.  Odłożyć na bok strzykawkę z rozpuszczalnikiem.
2b  Wyjąć fiolkę z proszkiem. Proszek znajdujący się w górnej części fiolki należy przemieścić do głównej części fiolki lekko uderzając w nią palcem.  Zdjąć plastikową osłonkę z fiolki.  Wziąć ponownie strzykawkę z rozpuszczalnikiem i wbić pionowo igłę w gumowy korek w fiolce. Powoli wstrzyknąć do niej rozpuszczalnik, tak aby, jeśli to możliwe, spłukać całą górną część fiolki.

2c  Wyciągnąć Igłę 1 ponad poziom płynu. Nie należy wyjmować igły z fiolki. Przygotować zawiesinę do iniekcji poprzez poruszanie fiolką z boku na bok. Nie należy odwracać fiolki.  Należy upewnić się, że mieszanie trwało wystarczająco długo i otrzymano jednorodną, mleczną zawiesinę do iniekcji.  Ważne: Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki niezrekonstytuowanego proszku (jeśli grudki proszku są obecne, należy kontynuować mieszanie do momentu ich zniknięcia).

2d  Po uzyskaniu jednorodnej zawiesiny do iniekcji, należy wbić igłę do końca i bez odwracania fiolki pobrać całą objętość zawiesiny do strzykawki. Niewielka ilość zawiesiny pozostanie w fiolce, należy ją pominąć. Zamierzony nadmiar zawiesiny w fiolce pokrywa tą pozostałość.  Trzymając za kolorowe przyłącze należy odkręcić igłę. Usunąć Igłę 1 zużytą do rekonstytucji. Założyć - dokręcić stosowną igłę na koniec strzykawki:  Wstrzyknięcie domięśniowe: Igła 2 (długa igła wyposażona w urządzenie zabezpieczające) lub  Wstrzyknięcie podskórne jedynie u mężczyzn: Igła 3 (krótka igła wyposażona w urządzenie zabezpieczające).  Należy odsunąć osłonę zabezpieczającą od igły i skierować w stronę cylindra strzykawki. Osłona zabezpieczająca pozostanie w tej pozycji.  Zdjąć osłonkę z igły.  Należy przytrzymać strzykawkę z igłą pionowo aby usunąć z niej powietrze a następnie natychmiast wykonać wstrzyknięcie.

 DZIECI o przy użyciu Igły 2 (długa igła) wstrzyknięcie domięśniowe w mięsień pośladkowy  MĘŻCZYŹNI o przy użyciu Igły 2 (długa igła) wstrzyknięcie domięśniowe w mięsień pośladkowy lub o przy użyciu Igły 3 (krótka igła) wstrzyknięcie podskórne w powłoki brzucha lub boczne części uda. Uchwycić skórę brzucha lub uda, podnieść podskórną tkankę i wprowadzić igłę pod kątem pomiędzy 30 a 45 stopni.
Mężczyźni, dzieci: domięśniowo
lub jedynie u mężczyzn: podskórnie
10
 Jedną ręką należy zamknąć osłonę zabezpieczającą.  Uwaga: cały czas należy trzymać palec za osłoną. Możliwe są dwa alternatywne sposoby aktywacji osłonki zabezpieczającej.  Sposób A: należy pchnąć osłonę palcem w kierunku igły lub  Sposób B: należy pchnąć osłonę opierając ją o płaskie podłoże.  W obu przypadkach należy wcisnąć w dół osłonę szybkim zdecydowanym ruchem do momentu usłyszenia wyraźnego kliknięcia.  Należy obejrzeć czy cała igła została zablokowana pod osłoną.  Zużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Sposób A
Sposób B

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Diphereline SR 11,25 mg; 11,25 mg; proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań (im. lub sc.).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego. Leczenie raka gruczołu krokowego kiedy wymagane jest obniżenie stężenia testosteronu do stężenia charakterystycznego dla braku czynności gruczołów płciowych (stężenia kastracyjnego). Pacjenci, którzy uprzednio nie byli poddawani terapii hormonalnej, lepiej reagują na leczenie tryptoreliną.
Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego (przed 8. rokiem życia u dziewcząt i przed 10. rokiem życia u chłopców).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Rak gruczołu krokowego Jedno wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne preparatu o przedłużonym uwalnianiu co 3 miesiące.
Czas trwania leczenia: patrz punkt 5.1
U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddającym się leczeniu operacyjnemu, otrzymujących tryptorelinę oraz kwalifikujących się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów, leczenie tryptoreliną powinno być kontynuowane.
Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego Leczenie dzieci za pomocą tryptoreliny powinno odbywać się pod wszechstronnym nadzorem endokrynologa dziecięcego albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego.
Dzieci o masie ciała powyżej 20 kg: jedno wstrzyknięcie domięśniowe produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg podawane co 3 miesiące.

Leczenie należy przerwać w okolicy fizjologicznego wieku dojrzewania płciowego u chłopców i dziewcząt. Nie należy kontynuować leczenia u dziewcząt, u których wiek kostny przekracza 12-13 lat. Istnieją ograniczone dane dotyczące optymalnego czasu odstawienia leczenia w oparciu o wiek kostny u chłopców, jednakże zaleca się przerwanie leczenia u chłopców, u których wiek kostny wynosi 13-14 lat.
Produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg nie należy wstrzykiwać dożylnie.
Podanie podskórne nie było badane u kobiet i dzieci.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8).
Stosowanie tryptoreliny jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie analogów GnRH może zmniejszać gęstość mineralną kości. U mężczyzn wstępne dane wskazują, że stosowanie bisfosfonianów w skojarzeniu z analogami GnRH może zmniejszyć utratę gęstości kości. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie).
W rzadkich przypadkach stosowanie analogów GnRH może ujawnić obecność wcześniej nierozpoznanego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentów tych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i porażeniem mięśni oka.
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takich jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii.
Rak gruczołu krokowego Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inne analogi GnRH, powoduje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy. W rezultacie, sporadycznie, w pierwszych tygodniach leczenia w pojedynczych przypadkach rozwijało się przemijające nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć dodatkowe podanie odpowiedniego antyandrogenu, aby przełamać początkowy wzrost stężenia testosteronu w surowicy i nasilenie objawów klinicznych.
U niewielkiej liczby pacjentów może dojść do przejściowego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu) i przejściowego nasilenia bólu związanego z chorobą nowotworową (ból związany z przerzutami), które można leczyć objawowo.
Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH obserwowano izolowane przypadki ucisku (kompresji) rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. Jeżeli rozwinie się ucisk (kompresja) rdzenia kręgowego lub niewydolność nerek, należy wdrożyć standardowe leczenie, a w ekstremalnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (usunięcie jądra). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie terapii, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, narażonych na ryzyko ucisku rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z niedrożnością układu moczowego.

Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.
Długotrwała deprywacja androgenu, zarówno po obustronnej orchidektomii (usunięcie jądra), jak i po podaniu analogów GnRH, związana jest ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości.
Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT.
U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punk 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, przed włączeniem produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg.
Ponadto, w badaniach epidemiologicznych obserwowano, że u pacjentów może dojść do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub może zwiększać się ryzyko choroby układu krążenia w czasie terapii z deprywacją androgenu. Jednakże prospektywne dane nie potwierdziły związku pomiędzy analogami GnRH i wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych. Pacjentów z dużym ryzykiem chorób metabolicznych i chorób układu krążenia należy starannie ocenić przed włączeniem leczenia i w odpowiedni sposób kontrolować w czasie terapii z deprywacją androgenu.
Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowo-gonadalnej. Normalna funkcja powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Dlatego testy diagnostyczne gonadalnej funkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów mogą być mylące.
Na początku leczenia stwierdza się przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. W czasie leczenia zaleca się przeprowadzać ocenę reakcji układu kostnego za pomocą scyntygrafii i (lub) tomografii komputerowej, natomiast ocenę reakcji gruczołu krokowego na leczenie przeprowadza się za pomocą USG i (lub) tomografii komputerowej oraz badania klinicznego i per rectum.
Skuteczność leczenia może być monitorowana poprzez oznaczanie stężenia testosteronu i antygenu specyficznego dla prostaty w surowicy krwi.
Dzieci i młodzież
Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego
U dziewcząt przed przepisaniem tryptoreliny należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży.
Leczenie u dzieci z postępującymi guzami mózgu powinno w każdym przypadku być poprzedzone staranną analizą ryzyka i korzyści.
Należy wykluczyć pseudo-przedwczesne dojrzewanie płciowe (guz lub przerost gonad lub nadnerczy) oraz niezależne od gonadotropin przedwczesne dojrzewanie płciowe (toksykoza jądrowa, rodzinny przerost komórek Leydiga). U dziewcząt początkowa stymulacja jajników po rozpoczęciu leczenia, w wyniku którego dochodzi do zmniejszenia stężenia estrogenów, może prowadzić w pierwszym miesiącu leczenia do krwawień z dróg rodnych o łagodnym do umiarkowanego nasileniu.
Po zaprzestaniu leczenia pojawią się charakterystyczne objawy dojrzewania.
Informacje dotyczące płodności w przyszłości są nadal ograniczone. U większości dziewcząt regularne miesiączki występują przeciętnie po roku od zakończenia terapii.

W czasie terapii za pomocą analogów GnRH z powodu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego może dojść do zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Jednakże po przerwaniu leczenia gromadzenie masy kostnej jest zachowane, a leczenie nie wydaje się wpływać na szczytową masę kostną w późnym okresie dojrzewania.
Po odstawieniu leczenia analogami GnRH można zaobserwować złuszczanie głowy kości udowej. Według sugerowanej teorii małe stężenia estrogenów w czasie leczenia analogami GnRH osłabiają chrząstkę nasadową. Zwiększenie szybkości wzrostu po zaprzestaniu leczenia powoduje w rezultacie zmniejszenie siły koniecznej do przemieszczenia chrząstki.
Idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe U dzieci i młodzieży otrzymujących tryptorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego, w tym ciężkiego lub nawracającego bólu głowy, zaburzeń widzenia i szumów usznych. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe, należy rozważyć odstawienie tryptoreliny.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin; zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjenta. Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes takimi, jak leki przeciwarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Diphereline SR 11,25 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet.
Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu. Przed leczeniem kobiety w wieku rozrodczym należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży. W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek.
Karmienie piersią Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej.

4.8 Działania niepożądane

Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4) Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe
dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (< 5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją.
Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100.); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zaburzenia serca Kołatanie serca Wydłużenie odstępu QT* (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia ucha i błędnika
Zawroty głowy
Zaburzenia endokrynologiczne
Zaburzenia oka Upośledzenie widzenia Nieprawidłowe uczucie w obrębie oczu Zaburzenia widzenia
Zaburzenia żołądka i jelit
suchości w jamie ustnej Nudności
Ból brzucha Zaparcie Biegunka Wymioty
Wzdęcia Zaburzenia smaku Wzdęcia z oddawaniem wiatrów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, zapalenie i ból) Obrzęk Letarg Obrzęki obwodowe Ból Dreszcze Senność Ból w klatce piersiowej Trudność w utrzymaniu pozycji stojącej Objawy grypopodobne Gorączka Złe samopoczucie Zaburzenia układu immunologicznego
anafilaktyczna Wstrząs anafilaktyczny
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
nosowej i gardła
Badania diagnostyczne
masy ciała Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększona aktywność aminotransferazy asparginowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Wzrost ciśnienia tętniczego krwi Zwiększone stężenie mocznika we krwi Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy Spadek masy ciała Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Cukrzyca Dna moczanowa Hiperlipidemia Zwiększenie apetytu
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból pleców Ból mięśniowo- szkieletowy Ból kończyn Ból stawów Ból kości Skurcze mięśni Osłabienie mięśniowe Ból mięśniowy Sztywność stawów Obrzęk stawów Sztywność układu mięśniowo- szkieletowego Zapalenie kości i stawów
Zaburzenia układu nerwowego Parestezje w kończynach dolnych Zawroty głowy Ból głowy Parestezje Zaburzenia pamięci
Zaburzenia psychiczne Zmniejsze- nie libido Depresja* Utrata libido Zaburzenia nastroju* Bezsenność Drażliwość Stan splątania Zmniejszenie aktywności Euforyczny nastrój Niepokój Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zatrzymanie moczu
moczu
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji (w tym brak wytrysku, zaburzenia wytrysku) Ból miednicy
Ginekomastia Ból sutków (gruczołów piersiowych) Atrofia jąder Ból jąder
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Duszność w pozycji leżącej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość
Łysienie Rumień Świąd Wysypka Pokrzywka Powstawanie pęcherzy Plamica Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Nadciśnienie tętnicze
ciśnienia
* Częstość występowania podano na podstawie częstości występowania wspólnej dla całej klasy agonistów GnRH ** Działanie niepożądane zgłaszane po pierwszym podaniu u pacjentów z gruczolakiem przysadki
Tryptorelina powoduje przemijający wzrost stężenia krążącego testosteronu w ciągu pierwszego tygodnia po pierwszej iniekcji postaci o przedłużonym uwalnianiu. Przy takim początkowym wzroście stężenia krążącego testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może dojść do przemijającego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu), które zwykle objawia się nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) oraz bólu związanego z obecnością przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni.
W pojedynczych przypadkach wystąpiło zaostrzenie objawów choroby, objawiające się niedrożnością cewki moczowej lub uciskiem (kompresją) rdzenia kręgowego, związaną z obecnością przerzutów. Dlatego pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka dróg moczowych należy ściśle obserwować w pierwszych tygodniach terapii (patrz punkt 4.4).
Stosowanie analogów GnRH w terapii raka gruczołu krokowego może wiązać się ze zwiększoną utratą masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększonego ryzyka złamań kości.
U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie analogiem GnRH w połączeniu z radioterapią może wystąpić więcej działań niepożądanych, głównie żołądkowo-jelitowych i związanych z radioterapią.
Ogólna tolerancja u dzieci (patrz punkt 4.4) Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100).

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana Zaburzenia oka Upośledzenie widzenia Zaburzone widzenie Zaburzenia żołądka i jelit

Wymioty Zaparcia Nudności
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, zaczerwienienie oraz stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia) Złe samopoczucie Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwości
anafilaktyczny Badania diagnostyczne
masy ciała
prolaktyny we krwi Wzrost ciśnienia tętniczego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia układu nerwowego
nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia psychiczne
emocjonalna Depresja Nerwowość Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z pochwy (w tym krwawienie z pochwy, krwawienie z odstawienia, krwawienie z macicy, upławy, krwawienie z pochwy, w tym

plamienie) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Choroby skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Pokrzywka Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia naczyniowe
tętnicze
W pierwszym miesiącu po wstrzyknięciu może wystąpić krwawienie z pochwy.
U pacjentów leczonych za pomocą analogu GnRH zgłaszano zwiększenie liczby limfocytów. Ta wtórna limfocytoza jest najwyraźniej związana z kastracją indukowaną przez analogi GnRH i wydaje się wskazywać, że hormony płciowe są włączone w proces inwolucji grasicy.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: analogi gonadoliberyny; tryptorelina; kod ATC: L02AE04
Tryptorelina substancja czynna produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg to syntetyczny dekapeptyd, analog naturalnego hormonu GnRH - gonadoliberyny. Długotrwałe podawanie tryptoreliny, po początkowej stymulacji, powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania czynności gonad (jąder i jajników). Podawanie jednej dawki preparatu może na początku leczenia doprowadzić do wzrostu stężenia LH i FSH we krwi (początkowa aktywacja), a w konsekwencji do zwiększenia poziomu testosteronu. Kontynuacja leczenia doprowadza do zmniejszenia stężenia LH i FSH, a w konsekwencji do obniżenia stężenia hormonów steroidowych w ciągu 20 dni do poziomu odpowiadającego kastracji. Stan ten zależy od czasu podawania preparatu.


Rak gruczołu krokowego Po podaniu drogą podskórną lub domięśniową u mężczyzn uzyskano zbliżone wyniki (tj. osiągnięcie kastracyjnego poziomu testosteronu w ciągu ok. 20 dni oraz jego utrzymania przez okres 3 miesięcy od podania). Podanie produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w postaci iniekcji podskórnej w łącznej liczbie 2 dawek (6 miesięcy) skutkowało osiągnięciem kastracyjnego poziomu testosteronu w pierwszym miesiącu i jego utrzymaniem w 6. miesiącu. Po czterech tygodniach u 97,6% pacjentów uzyskano kastracyjny poziom testosteronu (poziom testosteronu < 50 ng/dL) (95% CI: [93,2; 99,5]), przy czym u 96,6% pacjentów kastracyjny poziom testosteronu utrzymał się w 6. miesiącu (95% CI: [91,6; 99,1]). Prawdopodobieństwo uzyskania kastracyjnego poziomy testosteronu u pacjenta w pierwszym miesiącu terapii i jego utrzymania się przy każdym pomiarze do 6. miesiąca wyniosło 96% (95% CI: [0,92; 0,99]) (patrz rys. 1).

Rys. 1 Wykres Kaplana-Meiera prawdopodobieństwa obniżenia poziomu testosteronu do < 50 ng/dL od dnia 29. do dnia 183. po podaniu podskórnym.
Produkt leczniczy Diphereline SR 11,25 mg jest skuteczny w uzyskaniu supresji testosteronu (patrz tabela 1).
Tabela 1. Poziomy testosteronu w surowicy po podaniu podskórnym.

Bazowa 341,68 ±150,19

1. mies. 18,43 ± 16,75

3. mies. 10,69 ± 7,42

6. mies. 8,40 ±5,98

Dodatkowo zbadano proporcję pacjentów z poziomem testosteronu < 20 ng/dL. Między 2. I 6. miesiącem odsetek pacjentów z poziomem testosteronu w surowicy < 20 ng/dL przekraczał 90%. Prawdopodobieństwo uzyskania poziomu testosteronu < 20 ng/dL do 6. miesiąca wyniosło 90% (95% CI: [0,85; 0,95]) w populacji ITT. Mediana poziomu PSA obniżyła się znacznie po pierwszym podaniu tryptoreliny. Poziom PSA obniżył się o 64,2% w 1. miesiącu i o 96,0% w 6. miesiącu. Mediana poziomu PSA utrzymywała się w normalnym zakresie 0-4 ng/ml od 2. miesiąca do końca badania.

W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (T2c – T4) badano, czy radioterapia w połączeniu z krótkotrwałą deprywacją androgenu (6 miesięcy, n = 483) jest równoważna radioterapii powiązanej z długotrwałą deprywacją androgenu (3 lata, n = 487). Tryptorelina podawana była u 62,2% pacjentów, zaś inni agoniści GnRH u 37,8% pacjentów. W badaniu nie stosowano stratyfikacji pod względem typu agonisty GnRH.
Ogólnie, całkowita śmiertelność po 5 latach w grupie „krótkotrwałego leczenia hormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2%, a względne ryzyko 1,42 (przedział ufności [CI] 95,71% = 1,79; 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 dla równoważności leczenia i p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami terapeutycznymi). Pięcioletnia śmiertelność wyraźnie związana z gruczołem krokowym w grupie „krótkotrwałego leczenia hormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, a ryzyko względne 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002).
Analiza post-hoc przeprowadzona pod względem całkowitej śmiertelności w podgrupie otrzymującej tryptorelinę wykazała tendencję w tym samym kierunku leczenia (ryzyko względne dla krótkotrwałego leczenia 1,28; 95,71% CI = [0,89; 1,84], p = 0,38 i p = 0,08 odpowiednio dla testów post-hoc równoważności leczenia i różnicy między grupami terapeutycznymi).
Badanie to wskazuje, że skojarzenie radioterapii i długotrwałej deprywacji androgenu (3 lata) jest korzystniejsze wobec skojarzenia radioterapii i krótkotrwałej deprywacji androgenu (6 miesięcy).
Dzieci i młodzież – przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego Zahamowanie nadmiernej aktywności gonadotropowej przysadki u obu płci manifestuje się supresją wydzielania estradiolu i testosteronu, zmniejszeniem szczytowego stężenia LH oraz poprawą współczynnika wzrost dla wieku/wiek kostny. Początkowa stymulacja gonad może spowodować niewielkie krwawienie z narządów rodnych wymagające leczenia medroksyprogesteronem lub octanem cyproteronu.
U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, badania kliniczne potwierdzają korzyść z włączenia inhibitorów biosyntezy androgenów, takich jak octan abirateronu do leczenia analogami GnRH, takimi jak tryptorelina.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po domięśniowym wstrzyknięciu produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg pacjentom z rakiem gruczołu krokowego maksymalne stężenie tryptoreliny w osoczu jest obserwowane w ciągu 3 godzin od wstrzyknięcia. Po spadku stężenia, które trwa przez pierwszy miesiąc, poziom tryptoreliny pozostaje stały do 90. dnia po podaniu.
Właściwości farmakokinetyczne po podskórnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg u mężczyzn są zbliżone do obserwowanych po wstrzyknięciu domięśniowym: maksymalne stężenie tryptoreliny w osoczu następuje gwałtownie po podaniu (mediana T max
do 4,5 h, bez względu na drogę podania - podskórna/domięśniowa), zaś tryptorelina jest uwalniana w sposób ciągły przez okres 91 dni. Po trzech miesiącach od podania podskórnego lub domięśniowego śladowe poziomy tryptoreliny (C min ) były zbliżone (0,062 ng/ml dla drogi podskórnej, 0,032-0,063 ng/ml dla drogi domięśniowej).
W związku z tym stężenie testosteronu odpowiadające kastracji występuje po około 20 dniach od chwili wstrzyknięcia preparatu i utrzymuje się na podobnym poziomie przez okres uwalniania substancji czynnej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tryptorelina nie wykazywała żadnych specyficznych właściwości toksycznych w toksykologicznych badaniach na zwierzętach. Obserwowane efekty były związane z farmakologicznym wpływem substancji na układ wydzielania wewnętrznego.
Preparat ulega całkowitej resorpcji w ciągu 120 dni.
Tryptorelina nie wykazuje działania mutagennego zarówno in vitro jak i in vivo. Nie wykazano działania onkogennego tryptoreliny u myszy w dawkach do 6000 mikrogramów/kg po 18 miesiącach leczenia. 23-miesięczne badanie działania rakotwórczego na szczurach wykazało prawie stuprocentową częstość występowania łagodnych guzów przysadki po podaniu każdej z dawek, co prowadziło do przedwczesnej śmierci. Zwiększona częstość występowania guzów przysadki u szczurów jest częstym efektem leczenia agonistą GnRH. Kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Fiolka z proszkiem: Polimer laktydowo-koglikolidowy Mannitol Karmeloza sodowa Polisorbat 80 Ampułka z rozpuszczalnikiem: Mannitol Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Zawiesinę wstrzykiwać bezpośrednio po sporządzeniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z proszkiem: fiolka z ciemnego szkła typu I zamknięta korkiem z halogenobutylowego elastomeru, zabezpieczona aluminiowym kapslem z polipropylenową nakładką. Ampułka z rozpuszczalnikiem: ampułka z bezbarwnego, przezroczystego szkła typu I. Pudełko zawierające 1 fiolkę i 1 ampułkę z 1 strzykawką (z polipropylenu) i 3 igłami.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania
Zawiesina do iniekcji musi być rekonstruowana w warunkach aseptycznych, przy użyciu tylko i wyłącznie rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. Należy dokładnie przestrzegać instrukcji rekonstrukcji podanej poniżej oraz w ulotce informacyjnej.
Za pomocą igły do rekonstytucji (20 G, bez urządzenia zabezpieczającego) należy pobrać rozpuszczalnik z ampułki do załączonej strzykawki i przenieść go do fiolki zawierającej proszek. Zawiesinę należy rekonstytuować poprzez delikatne poruszanie fiolką na boki wystarczająco długo, tak aby uzyskać jednorodną zawiesinę o mlecznej konsystencji. Nie należy odwracać fiolki. Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki niezrekonstytuowanego proszku. Otrzymaną zawiesinę należy pobrać do strzykawki bez odwracania fiolki.
Następnie należy wymienić igłę zużytą do rekonstytucji na odpowiednią igłę do wstrzykiwań, w zależności od zalecanej drogi podania (20 G, wyposażoną w urządzenie zabezpieczające), za pomocą, której produkt należy podać pacjentowi.  Igła o długości 38 mm (20 G) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do wstrzyknięcia domięśniowego w mięsień pośladkowy (u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego oraz z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym pochodzenia ośrodkowego).  Igła o długości 25 mm (20 G) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do wstrzyknięcia podskórnego w brzuch lub udo (jedynie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego). Jako że, produkt występuje w postaci zawiesiny, należy podać go jak najszybciej, aby zapobiec wytrąceniu osadu. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Zużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Ipsen Pharma Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 8944

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 sierpnia 2001 r Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 kwietnia 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
27.03.2023 r.