Diphereline SR 3,75

1 Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Diphereline SR 3,75 3,75 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań
Triptorelinum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.  Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.  W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.  Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.  Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Diphereline SR 3,75 i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Diphereline SR 3,75

3. Jak stosować lek Diphereline SR 3,75

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Diphereline SR 3,75

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Diphereline SR 3,75 i w jakim celu się go stosuje

Substancją czynną leku Diphereline SR 3,75 jest tryptorelina, analog naturalnego hormonu - gonadoliberyny. Przedłużone podawanie tryptoreliny, po początkowej stymulacji, powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych (FSH i LH), czego ostatecznym efektem jest hamowanie czynności jąder i jajników. Wskazywany jest również inny mechanizm działania leku: bezpośredni wpływ na jądra i jajniki przez zmniejszenie wrażliwości ich receptorów na hormon zwiększający uwalnianie hormonów płciowych (gonadoliberynę).
Lek Diphereline SR 3,75 jest wskazany w:  Raku gruczołu krokowego Leczenie raka gruczołu krokowego kiedy wymagane jest obniżenie stężenia testosteronu do stężenia charakterystycznego dla braku czynności gruczołów płciowych (stężenia kastracyjnego). Korzystny efekt leczenia jest bardziej wyraźny i częstszy, jeśli pacjent nie otrzymał wcześniej żadnego innego leczenia hormonalnego.  Raku sutka u kobiet przed menopauzą i po menopauzie, gdy wskazane jest leczenie hormonalne  Przedwczesnym dojrzewaniu płciowym pochodzenia ośrodkowego (przed 8. rokiem życia u dziewcząt i przed 10. rokiem życia u chłopców).  Endometriozie narządów płciowych i zewnętrznej (stadium od I do IV) Leczenie nie powinno być prowadzone dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się rozpoczynania drugiego cyklu leczenia tryptoreliną lub innym analogiem GnRH.  Włókniakomięśniakach macicy Leczenie włókniakomięśniaków macicy w zakresie przygotowania do zabiegu chirurgicznego lub u pacjentek, których nie zakwalifikowano do zabiegu chirurgicznego.  Niepłodności u kobiet Leczenie uzupełniające w połączeniu z podawaniem gonadotropin (hMG, FSH, hCG) w celu wywołania jajeczkowania, w przygotowaniu do zapłodnienia zewnątrzustrojowego i przeniesienia zarodka do macicy.
2

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Diphereline SR 3,75

Kiedy nie stosować leku Diphereline SR 3,75  jeśli pacjent ma uczulenie na tryptorelinę, gonadoliberynę (GnRH), inne analogi GnRH lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6)  jeśli wystąpiło przedwczesne gonadotropino-niezależne dojrzewanie płciowe  jesli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Diphereline SR 3,75 należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą.
U dorosłych, długotrwałe leczenie tryptoreliną może powodować osłabienie kości (osteoporozę) związane ze zwiększonym ryzykiem złamań kości. Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z poniższych czynników ryzyka, ponieważ lekarz może zalecić przyjmowanie bisfosfonianów (leków stosowanych w leczeniu osteoporozy) w celu leczenia utraty masy kostnej. Czynniki ryzyka mogą obejmować: - wystąpienie osteoporozy u pacjenta lub w najbliższej rodzinie pacjenta; - nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, niedożywienie; - przyjmowanie przez długi czas leków, które mogą powodować utratę masy kostnej, na przykład leków stosowanych w leczeniu padaczki lub kortykosteroidów (takich jak hydrokortyzon, prednizolon).
Istnieją doniesienia o występowaniu depresji, w tym przypadków ciężkiej depresji u pacjentów przyjmujących lek Diphereline SR 3,75. Jeśli w trakcie przyjmowania leku Diphereline SR 3,75 wystąpią nastroje depresyjne, należy poinformować o tym lekarza.
Podczas leczenia lekiem Diphereline SR 3,75 może ujawnić się powiększenie (łagodny guz) przysadki mózgowej, którego pacjent nie był świadomy. Objawy obejmują nagły ból głowy, wymioty, zaburzenia widzenia oraz porażenie mięśni oczu.
Mężczyźni W przypadku stosowania leków zapobiegających krzepnięciu krwi, w miejscu iniekcji może wystąpić zasinienie.
Na początku leczenia obserwowano zwiększone stężenie testosteronu w organizmie. Może to spowodować nasilenie objawów, związanych z nowotworem. W takim przypadku należy skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zalecić dodatkowy lek (antyandrogen), aby zapobiec nasileniu tych objawów. Jeżeli u pacjenta wystąpi niedrożność dróg moczowych lub ucisk na rdzeń kręgowy z powodu rozprzestrzeniania się nowotworu, lekarz będzie ściśle nadzorował pacjenta przez pierwsze kilka tygodni leczenia. W przypadku trudności z oddawaniem moczu, bólu kości, osłabienia kończyn dolnych lub uczucia mrowienia, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, który oceni stan pacjenta i wdroży odpowiednie leczenie.
Tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu u pacjentów po orchidektomii (usunięcie jądra).
Wyniki badań diagnostycznych gonadalnej czynności przysadki i narządów rozrodczych, wykonywane w czasie leczenia lub po zaprzestaniu terapii lekiem Diphereline SR 3,75 mogą być mylące.
Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta występują choroby serca lub naczyń krwionośnych, w tym zaburzenia rytmu serca (arytmia) lub jeśli pacjent przyjmuje leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca. Ryzyko zaburzeń rytmu serca może być zwiększone podczas stosowania leku Diphereline SR 3,75.

3 Leki obniżające poziom testosteronu mogą powodować zmiany w EKG związane z zaburzeniami rytmu serca (wydłużenie odstępu QT).
Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent ma cukrzycę i (lub) choroby serca.
Kobiety Włókniakomięśniaki macicy i endometrioza W pierwszym miesiącu leczenia może wystąpić krwawienie z pochwy. Potem w normalnych warunkach miesiączki ulegną zatrzymaniu. Jeśli po pierwszym miesiącu leczenia wystąpi krwawienie, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Miesiączki powinny powrócić po 2-3 miesiącach od ostatniej iniekcji. Gdy leczenie nie jest stosowane z powodu niepłodności, w pierwszym miesiącu leczenia oraz po ostatniej iniekcji należy stosować niehormonalną metodę antykoncepcji.
Jeśli u pacjentki występują mięśniaki podśluzówkowe (łagodne nowotwory mięśnia macicy znajdujące się pod błoną śluzową), w ciągu pierwszych 6-10 tygodni po rozpoczęciu leczenia, lek Diphereline SR 3,75 może powodować krwawienie, gdy mięśniaki ulegają rozpadowi. W przypadku wystąpienia silnego lub nietypowego krwawienia lub bólu należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Niepłodność u kobiet Efekt leczenia może być wyraźnie zwiększony u niewielkiej liczby predysponowanych do tego pacjentek. Efekt leczenia może się różnić u różnych pacjentek po zastosowaniu tych samych dawek, a w niektórych przypadkach między różnymi cyklami u tej samej pacjentki. Stosowanie gonadotropin w połączeniu z tym lekiem w celu leczenia niepłodności może wywołać powiększenie jajników lub hiperstymulacje jajników objawiające się bólem w obrębie miednicy i (lub) brzucha oraz trudnościami w oddychaniu. W takim przypadku należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Rak sutka u kobiet przed menopauzą i po menopauzie Stosowanie leku Diphereline SR 3,75 może być użyteczne w przypadkach, w których inne metody leczenia nie doprowadziły do uzyskania odpowiedzi klinicznej lub utraciły skuteczność.
Dzieci U dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym w pierwszym miesiącu leczenia może wystąpić krwawienie z pochwy.
Należy poinformować lekarza w przypadku postępującego guza mózgu. Może mieć to wpływ na decyzję lekarza o sposobie leczenia.
Po zaprzestaniu leczenia lekiem Diphereline SR 3,75 mg u pacjenta pojawią się objawy dojrzewania. U dziewcząt wystąpienie miesiączki następowało zwykle po roku od zaprzestania leczenia.
Lekarz powinien wykluczyć możliwość, że przedwczesne dojrzewanie płciowe spowodowane jest przez inne choroby.
Ilość składników mineralnych w kościach zmniejsza się w czasie leczenia, ale powraca do wartości prawidłowych po jego przerwaniu.
Po przerwaniu leczenia może wystąpić schorzenie stawu biodrowego (młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej), powodujące sztywność biodra, wiotkość i (lub) silny ból w pachwinie promieniujący do uda. W takim przypadku należy skonsultować się z lekarzem.
Jeśli u dziecka występują silne lub nawracające bóle głowy, problemy ze wzrokiem oraz dzwonienie lub brzęczenie w uszach, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 4).
W przypadku obaw, związanych z sytuacjami opisanymi powyżej, należy porozmawiać z lekarzem.
4
Lek Diphereline SR 3,75 a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Lek Diphreline SR 3,75 może wpływać na działanie innych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. chinidyna, prokainamid, amiodaron, sotalol) lub może zwiększać ryzyko zaburzeń rytmu serca w przypadku jednoczesnego przyjmowania innych leków (np. metadon stosowany w leczeniu bólu oraz jako element detoksykacji w przypadku uzależnienia lekowego), moksyfloksacyna (antybiotyk), leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu ciężkich chorób psychicznych).
Ciąża i karmienie piersią Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku. Leku Diphereline SR 3,75 nie wolno stosować w ciąży i w okresie karmienia piersią. Nie należy przyjmować leku Diphereline SR 3,75 w okresie podejmowania prób zajścia w ciążę (o ile lek Diphereline SR 3,75 nie jest elementem leczenia niepłodności).
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Podczas przyjmowania leku mogą wystąpić zawroty głowy, zmęczenie lub problemy ze wzrokiem, np. zamazane widzenie. Objawy te mogą być działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikać z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych działań niepożądanych, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnych maszyn.
Lek Diphereline SR 3,75 mg zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3. Jak stosować lek Diphereline SR 3,75

Lek zostanie podany przez lekarza prowadzącego lub pielęgniarkę w dawce stosownej dla pacjenta w zależności od wskazania, w którym został przepisany.
Leczenie dzieci: dawka powinna być dostosowana do masy ciała. Dzieci o masie ciała powyżej 30 kg: jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie (28 dni). Dzieci o masie ciała od 20 do 30 kg: dwie trzecie dawki przy wstrzyknięciu domięśniowym co Dzieci o masie ciała poniżej 20 kg: połowa dawki przy wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie (28 dni), tj. podawać połowę objętości przygotowanej zawiesiny.
Nie należy przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Diphereline SR 3,75 W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, Diphereline SR 3,75 może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W rzadkich przypadkach może pojawić się ciężka reakcja alergiczna (obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna). Jeśli rozwiną się takie objawy, jak trudności w połykaniu lub oddychaniu, zawroty głowy, obrzęk warg, twarzy, gardła lub języka albo wysypka, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

5 Mężczyźni Można spodziewać się, że wiele z działań niepożądanych spowodowanych będzie zmianą stężenia testosteronu w organizmie. Działania te obejmują: uderzenia gorąca, impotencję i zmniejszenie libido.
Bardzo często - działania niepożądane występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów  Uderzenia gorąca  Osłabienie  Intensywne pocenie się  Ból pleców  Uczucie kłucia w kończynach dolnych  Zmniejszenie popędu płciowego  Impotencja
Często – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów  Nudności, suchość w jamie ustnej  Ból, zasinienie, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia  Ból mięśni i kości, ból ramion i nóg, obrzęk (gromadzenie płynu w tkankach), ból w podbrzuszu  Wysokie ciśnienie krwi  Reakcja alergiczna  Zwiększenie masy ciała  Zawroty głowy, ból głowy  Utrata popędu płciowego, depresja, zmiany nastroju
Niezbyt często – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów  Zwiększenie liczby płytek krwi  Uczucie bicia serca  Szum w uszach, zawroty głowy, niewyraźne widzenie  Ból brzucha, zaparcie, biegunka, wymioty  Ospałość, dreszcze, senność, ból  Zmiany wyników niektórych badań (w tym zwiększenie wartości parametrów określających czynność wątroby), podwyższone ciśnienie tętnicze krwi  Zmniejszenie masy ciała  Utrata apetytu, zwiększenie apetytu, dna moczanowa (silny ból i obrzęk stawów, najczęściej dotyczący palucha), cukrzyca, duże stężenie tłuszczów we krwi  Ból stawów, skurcz mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśni, obrzęk kostek, stóp lub palców, ból kości  Mrowienie i drętwienie  Problemy ze snem, drażliwość  Powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn, ból sutków (piersi), zmniejszenie wielkości jąder, ból jąder  Duszność  Trądzik, wypadanie włosów, świąd, wysypka, zaczerwienienie skóry, pokrzywka  Częste oddawanie moczu w nocy, zaburzenia w oddawaniu moczu  Krwawienie z nosa
Rzadko – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów  Czerwone lub purpurowe przebarwienia skóry  Nietypowe odczucia w oku, zamazane lub zaburzone widzenie  Uczucie pełności w jamie brzusznej, wzdęcie, zaburzenia smaku  Ból w klatce piersiowej  Trudność w utrzymaniu pozycji stojącej  Objawy grypopodobne, gorączka  Ciężka reakcja alergiczna (reakcja anafilaktyczna), która może powodować zawroty głowy lub trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy lub gardła  Zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła
6  Sztywność stawów, obrzęk stawów, sztywność szkieletowo-mięśniowa, zwyrodnieniowe zapalenie stawów  Utrata pamięci  Uczucie splątania, zmniejszenie aktywności, podniecenie  Duszność w pozycji leżącej  Pęcherze na skórze  Niskie ciśnienie krwi
Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu:  Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i szyi, zawroty głowy lub trudności w oddychaniu (obrzęk Quinckego, wstrząs anafilaktyczny)  Zmiany w EKG (wydłużenie odstępu QT)  Ogólne złe samopoczucie, niepokój  Nietrzymanie moczu  W przypadku istniejącego guza przysadki, zwiększone ryzyko krwawienia do przysadki
Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH, u pacjentów leczonych lekiem Diphereline SR 3,75 można stwierdzić wzrost liczby białych krwinek.
U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie analogiem GnRH w połączeniu z radioterapią może wystąpić więcej działań niepożądanych, głównie żołądkowo-jelitowych i związanych z radioterapią.
Kobiety Można spodziewać się, że wiele z działań niepożądanych spowodowanych będzie zmianą stężenia estrogenów w organizmie.
Bardzo często - działania niepożądane występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów  Ból głowy  Zmniejszenie popędu płciowego, wahania nastroju, problemy ze snem  Dolegliwości ze strony piersi  Ból w czasie lub po stosunku płciowym, krwawienie z dróg rodnych  Ból w miednicy, suchość pochwy, przerost jajników  Zespół nadmiernej stymulacji jajników (z powiększeniem jajników i zatrzymywaniem wody)  Intensywne pocenie, trądzik, łojotok, uderzenia gorąca  Osłabienie
Często – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów  Ból piersi  Skurcze mięśni, ból stawów, bóle rąk i nóg  Zwiększenie masy ciała  Nudności, ból lub dyskomfort brzucha  Depresja (przy długotrwałym leczeniu), nerwowość  Bolesność, zasinienie, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia  Obrzęk kostek, stóp i palców  Reakcja alergiczna  Zawroty głowy
Niezbyt często – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów  Uczucie bicia serca  Zawroty głowy  Suchość oczu, niewyraźne widzenie  Wzdęcia, wymioty, suchość jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, owrzodzenia jamy ustnej  Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, zatrzymywanie wody  Ból pleców, ból mięśni  Zaburzenia smaku, utrata czucia
7  Tymczasowa utrata świadomości, utrata pamięci, brak koncentracji  Mrowienie lub drętwienie, mimowolne ruchy mięśni  Zmiany nastroju, lęk, dezorientacja, depresja  Krwawienie po stosunku, przepuklina pęcherza, nieregularne miesiączki, bolesne miesiączki, obfite krwawienie podczas miesiączki  Małe torbiele na jajnikach, które mogą powodować ból, wydzielina z pochwy  Trudności w oddychaniu, krwotok z nosa  Wypadanie włosów, suchość skóry, nadmierny wzrost włosów na ciele, łamliwość paznokci, świąd, wysypka
Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu:  Ogólne złe samopoczucie, gorączka  Podwyższone ciśnienie krwi  Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i szyi, zawroty głowy lub trudności w oddychaniu (obrzęk Quinckego, wstrząs anafilaktyczny)  Zmiany niektórych parametrów badań krwi (w tym zwiększenie aktywności niektórych enzymów)  Osłabienie mięśni  Stan splątania, nietypowe odczucia w oku i (lub) zaburzenia widzenia  Brak miesiączki  Biegunka  W przypadku istniejącego guza przysadki, zwiększone ryzyko krwawienia do przysadki  Pokrzywka
Podczas leczenia niepłodności, gonadotropiny w skojarzeniu z lekiem Diphereline SR 3,75 mogą powodować ból miednicy małej i (lub) brzucha oraz duszność. W przypadku wystąpienia takich objawów, należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi. Objawy z powodu których leczenie endometriozy było uzasadnione (bóle miednicy, bolesne miesiączkowanie) mogą nasilać się na początku leczenia, ale powinny ustąpić w ciągu jednego do dwóch tygodni. Może się to zdarzyć, nawet jeśli leczenie jest skuteczne. Należy natychmiast powiadomić o tym lekarza.
Dzieci Bardzo często - działania niepożądane występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów  U dziewcząt w pierwszym miesiącu leczenia może wystąpić krwawienie z pochwy
Często – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów  Ból brzucha  Bolesność, zasinienie, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia  Ból głowy, uderzenia gorąca  Zwiększenie masy ciała, trądzik  Reakcja alergiczna
Niezbyt często – działania niepożądane występujące u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów  Niewyraźne widzenie  Wymioty, zaparcia, nudności  Otyłość  Ból szyi, ból piersi  Zmiany nastroju, złe samopoczucie  Krwawienie z nosa  Świąd, wysypka lub pokrzywka
Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu:  Wysokie ciśnienie krwi  Nieprawidłowe widzenie
8  Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy, języka i szyi, zawroty głowy lub trudności w oddychaniu (obrzęk Quinckego, wstrząs anafilaktyczny)  Zmiany niektórych parametrów badań krwi, w tym stężenia hormonów  Bóle mięśni  Zaburzenia nastroju, depresja, nerwowość  Idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (zwiększone ciśnienie wewnątrz czaszki wokół mózgu, charakteryzujące się bólem głowy, podwójnym widzeniem i innymi zaburzeniami widzenia oraz dzwonieniem lub brzęczeniem w uszach)
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Diphereline SR 3,75

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Termin ważności (EXP) Numer serii (Lot)
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera Diphereline SR 3,75
Substancją czynną leku jest tryptorelina w postaci tryptoreliny octanu. Jedna fiolka zawiera 3,75 mg tryptoreliny.
Pozostałe składniki to: - Fiolka z proszkiem zawiera polimer laktydowo-koglikolidowy, mannitol, karmeloza sodowa, polisorbat 80 - Ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera mannitol, wodę do wstrzykiwań
Jak wygląda lek Diphereline SR 3,75 i co zawiera opakowanie Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań.
Fiolka z proszkiem i ampułka z rozpuszczalnikiem. Pudełko zawierające 1 fiolkę i 1 ampułkę z 1 strzykawką (z polipropylenu) i 2 igłami.


9 Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny: Ipsen Pharma Francja
Wytwórca: Ipsen Pharma Biotech Parc d’Activités du Plateau de Signes Chemin départemental nr 402 Francja
Data ostatniej aktualizacj ulotki: marzec 2023 r.
10
<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:
Dawkowanie i sposób podawania Rak gruczołu krokowego Możliwe są dwa schematy dawkowania:  wstrzyknięcie podskórne Diphereline 0,1 mg o natychmiastowym uwalnianiu jeden raz dziennie przez kolejne 7 dni, a następnie jedno wstrzyknięcie domięśniowe Diphereline SR 3,75 w dniu ósmym, co cztery tygodnie.  lub wstrzyknięcie domięśniowe Diphereline SR 3,75, co cztery tygodnie.
U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddającym się leczeniu operacyjnemu, otrzymujących tryptorelinę oraz kwalifikujących się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów, leczenie tryptoreliną powinno być kontynuowane.
Rak sutka u kobiet przed menopauzą i po menopauzie, gdy wskazane jest leczenie hormonalne Jedno wstrzyknięcie Diphereline SR 3,75 co cztery tygodnie. Nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem.
Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego (przed 8 rokiem życia u dziewcząt i przed 10 rokiem życia u chłopców) Leczenie dzieci za pomocą tryptoreliny powinno odbywać się pod wszechstronnym nadzorem endokrynologa dziecięcego albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego.  Dzieci o masie ciała powyżej 30 kg: jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie (28 dni).  Dzieci o masie ciała od 20 do 30 kg: dwie trzecie dawki przy wstrzyknięciu domięśniowym co  Dzieci o masie ciała poniżej 20 kg: połowa dawki przy wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie (28 dni), tj. podawać połowę objętości przygotowanej zawiesiny.
Endometrioza Leczenie powinno zostać rozpoczęte w ciągu pierwszych pięciu dni cyklu miesiączkowego.  Schemat podawania leku: jedno wstrzyknięcie Diphereline SR 3,75 co 4 tygodnie.  Czas trwania leczenia: zależy od początkowego stadium endometriozy i zaobserwowanych w trakcie leczenia zmian stanu klinicznego pacjentki (funkcjonalnych i anatomicznych). Generalnie leczenie powinno być prowadzone przez co najmniej 4 miesiące i co najwyżej przez 6 miesięcy. Nie zaleca się rozpoczynania drugiego cyklu leczenia tryptoreliną ani żadnym innym analogiem GnRH.
Włókniakomięśniaki macicy Leczenie musi zostać rozpoczęte w ciągu pierwszych pięciu dni cyklu miesiączkowego. Diphereline SR 3,75 powinno się podawać co cztery tygodnie. U pacjentek u których planowany jest zabieg chirurgiczny, leczenie prowadzi się przez 3 miesiące. Natomiast u pacjentek nie kwalifikujących się do operacji leczenie ogranicza się do sześciu miesięcy.
Niepłodność u kobiet Podaje się jedną fiolkę Diphereline SR 3,75 domięśniowo w drugim dniu cyklu. Podawanie gonadotropin powinno się rozpoczynać po uzyskaniu zmniejszenia wrażliwości przysadki (stężenie estrogenów w osoczu poniżej 50 pg/ml), na ogół około 15 dni po wstrzyknięciu preparatu Diphereline SR 3,75.
W przypadku kobiet specjalista musi ostrożnie ocenić zasadność przedłużonego podawania preparatu powyżej sześciu miesięcy, aby określić, czy spodziewana korzyść przewyższa możliwe działania niepożądane związane z przedłużonym zahamowaniem wytwarzania estrogenów, szczególnie w kościach.
11 Należy stosować się ściśle do zaleceń lekarza i nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem. Lek jest podawany we wstrzyknięciu domięśniowym po doraźnym przygotowaniu. Uwaga: Ważne, żeby wstrzyknięcie zostało wykonane ściśle według sposobu stosowania.
INSTRUKCJA REKONSTYTUCJI LEKU Przygotowanie pacjenta polega na zdezynfekowaniu miejsca planowanej iniekcji na pośladku. Pacjent powinien być przygotowany do iniekcji przed rekonstytucją leku, ponieważ lek należy podać natychmiast po jego rekonstytucji. W opakowaniu znajdują się 2 igły:  Igła 1: igła 20 G (o długości 38 mm) bez urządzenia zabezpieczającego do rekonstytucji  Igła 2: igła 20 G (o długości 38 mm) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do iniekcji
Igła 1: 38 mm Igła 2: 38 mm

Obecność pęcherzyków na powierzchni liofilizatu jest normalnym wyglądem produktu. 2a  Wyjąć ampułkę z rozpuszczalnikiem. Płyn znajdujący się w górnej części ampułki należy przemieścić do głównej części ampułki lekko uderzając w nią palcem.  Igłę 1 (bez urządzenia zabezpieczającego) założyć na strzykawkę. Nie należy jeszcze zdejmować osłonki igły.  Otworzyć ampułkę odłamując górną część (kropka zwrócona ku górze)  Zdjąć osłonkę z Igły 1. Włożyć igłę do ampułki i nabrać całą objętość rozpuszczalnika do strzykawki.  Odłożyć na bok strzykawkę z rozpuszczalnikiem.
2b  Wyjąć fiolkę z proszkiem. Proszek znajdujący się w górnej części fiolki należy przemieścić do głównej części fiolki lekko uderzając w nią palcem.  Zdjąć plastikową osłonkę z fiolki.  Wziąć ponownie strzykawkę z rozpuszczalnikiem i wbić pionowo igłę w gumowy korek w fiolce. Powoli wstrzyknąć do niej rozpuszczalnik, tak aby, jeśli to możliwe, spłukać całą górną część fiolki.

2c  Wyciągnąć Igłę 1 ponad poziom płynu. Nie należy wyjmować igły z fiolki. Przygotować zawiesinę do iniekcji poprzez poruszanie fiolką z boku na bok. Nie należy odwracać fiolki.  Należy mieć pewność, że poruszanie trwało wystarczająco długo aby otrzymać jednorodną, mleczną zawiesinę do iniekcji.  Ważne: Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki nieodtworzonego proszku (jeśli grudki proszku są obecne, należy kontynuować mieszanie do momentu ich zniknięcia).


12 2d  Po uzyskaniu jednorodnej zawiesiny do iniekcji, należy wbić igłę do końca i bez odwracania fiolki pobrać całą objętość zawiesiny do strzykawki. Niewielka ilość zawiesiny pozostanie w fiolce, należy ją pominąć. Zamierzony nadmiar zawiesiny w fiolce pokrywa tą pozostałość.  Trzymając za kolorowe przyłącze należy odkręcić igłę. Usunąć Igłę 1 zużytą do rekonstytucji. Założyć - dokręcić Igłę 2 na koniec strzykawki.  Należy odsunąć osłonę zabezpieczającą od igły i skierować w stronę cylindra strzykawki. Osłona zabezpieczająca pozostanie w tej pozycji.  Zdjąć osłonkę z igły.  Należy przytrzymać strzykawkę z igłą pionowo aby usunąć z niej powietrze a następnie natychmiast wykonać wstrzyknięcie.

 W celu uniknięcia tworzenia grudek, należy natychmiast dokonać iniekcji w uprzednio zdezynfekowany mięsień pośladkowy.

 Jedną ręką należy aktywować osłonę zabezpieczającą.  Uwaga: cały czas należy trzymać palec za osłoną. Możliwe są dwa alternatywne sposoby aktywacji osłonki zabezpieczającej.  Sposób A: należy pchnąć osłonę w kierunku igły lub  Sposób B: należy pchnąć osłonę opierając ją o płaskie podłoże.  W obu przypadkach należy wcisnąć w dół osłonę szybkim zdecydowanym ruchem do momentu usłyszenia wyraźnego kliknięcia.  Należy obejrzeć czy cała igła została zablokowana pod osłoną.  Zużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Sposób A
Sposób B

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Diphereline SR 3,75; 3,75 mg; proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Rak gruczołu krokowego Leczenie raka gruczołu krokowego kiedy wymagane jest obniżenie stężenia testosteronu do stężenia charakterystycznego dla braku czynności gruczołów płciowych (stężenia kastracyjnego). Korzystny efekt leczenia jest bardziej wyraźniejszy i częstszy, jeśli pacjent nie otrzymał wcześniej żadnego innego leczenia hormonalnego.  Rak sutka u kobiet przed menopauzą i po menopauzie, gdy wskazane jest leczenie hormonalne  Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego (przed 8. rokiem życia u dziewcząt i przed 10. rokiem życia u chłopców).  Endometrioza narządów płciowych i zewnętrzna (stadium od I do IV) Leczenie nie powinno być prowadzone dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się rozpoczynania drugiego cyklu leczenia tryptoreliną lub innym analogiem GnRH.  Włókniakomięśniaki macicy Leczenie włókniakomięśniaków macicy w zakresie przygotowania do zabiegu chirurgicznego lub u pacjentek, których nie zakwalifikowano do zabiegu chirurgicznego.  Niepłodność u kobiet Leczenie uzupełniające w połączeniu z podawaniem gonadotropin (hMG, FSH, hCG) w celu wywołania jajeczkowania, w przygotowaniu do zapłodnienia zewnątrzustrojowego i przeniesienia zarodka do macicy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Rak gruczołu krokowego Możliwe są dwa schematy dawkowania: – wstrzyknięcie podskórne Diphereline 0,1 mg o natychmiastowym uwalnianiu jeden raz na dobę przez kolejne 7 dni, a następnie jedno wstrzyknięcie domięśniowe Diphereline SR 3,75 w dniu ósmym, co cztery tygodnie. – lub wstrzyknięcie domięśniowe Diphereline SR 3,75, co cztery tygodnie. Czas trwania leczenia: patrz punkt 5.1


2 U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddającym się leczeniu operacyjnemu, otrzymujących tryptorelinę oraz kwalifikujących się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów, leczenie tryptoreliną powinno być kontynuowane.
Rak sutka u kobiet przed menopauzą i po menopauzie, gdy wskazane jest leczenie hormonalne Jedno wstrzyknięcie Diphereline SR 3,75 co cztery tygodnie. Nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem.
Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego (przed 8 rokiem życia u dziewcząt i przed 10 rokiem życia u chłopców) Leczenie dzieci za pomocą tryptoreliny powinno odbywać się pod wszechstronnym nadzorem endokrynologa dziecięcego albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego. Dzieci o masie ciała powyżej 30 kg: jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie (28 dni). Dzieci o masie ciała od 20 do 30 kg: dwie trzecie dawki przy wstrzyknięciu domięśniowym co Dzieci o masie ciała poniżej 20 kg: połowa dawki przy wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie (28 dni), tj. podawać połowę objętości przygotowanej zawiesiny. Leczenie należy przerwać w momencie rozpoczęcia fizjologicznego wieku dojrzewania u chłopców i dziewcząt oraz nie zaleca się kontynuowania leczenia u dziewcząt w okresie wzrastania kości w wieku powyżej 12-13 lat. Dostępne są ograniczone dane dotyczące optymalnego czasu przerwania leczenia u chłopców w oparciu o wiek kostny, jednak zaleca się przerwanie leczenia u chłopców w okresie wzrastania kości w wieku od 13 do 14 lat.
Endometrioza Leczenie powinno zostać rozpoczęte w ciągu pierwszych pięciu dni cyklu miesiączkowego. – Schemat podawania leku: jedno wstrzyknięcie Diphereline SR 3,75 co 4 tygodnie. – Czas trwania leczenia: zależy od początkowego stadium endometriozy i zaobserwowanych w trakcie leczenia zmian stanu klinicznego pacjentki (funkcjonalnych i anatomicznych). Generalnie leczenie powinno być prowadzone przez co najmniej 4 miesiące i co najwyżej przez 6 miesięcy. Nie zaleca się rozpoczynania drugiego cyklu leczenia tryptoreliną ani żadnym innym analogiem GnRH. Wykazano, że u pacjentek leczonych analogami GnRH z powodu endometriozy zastosowanie tzw. terapii add-back (ang. add-back therapy, ABT) (czyli dodatkowej terapii estrogenowo- progestagenowej) zmniejsza utratę gęstości mineralnej kości i objawy naczynioruchowe. Dlatego, jeśli to właściwe terapia add-back (dodatkowa terapia estrogenowo-progestagenowa) powinna być stosowana jednocześnie z analogiem GnRH, biorąc pod uwagę ryzyko i korzyści wynikające z każdego leczenia.
Włókniakomięśniaki macicy Leczenie musi zostać rozpoczęte w ciągu pierwszych pięciu dni cyklu miesiączkowego. Diphereline SR 3,75 powinno się podawać co cztery tygodnie. U pacjentek u których planowany jest zabieg chirurgiczny, leczenie prowadzi się przez 3 miesiące. Natomiast u pacjentek nie kwalifikujących się do operacji leczenie ogranicza się do sześciu miesięcy.
Niepłodność u kobiet Podaje się jedną fiolkę Diphereline SR 3,75 domięśniowo w drugim dniu cyklu. Podawanie gonadotropin powinno się rozpoczynać po uzyskaniu zmniejszenia wrażliwości przysadki (stężenie estrogenów w osoczu poniżej 50 pg/ml), na ogół około 15 dni po wstrzyknięciu preparatu Diphereline SR 3,75.
W przypadku kobiet specjalista musi ostrożnie ocenić zasadność przedłużonego podawania preparatu powyżej sześciu miesięcy, aby określić, czy spodziewana korzyść przewyższa możliwe działania niepożądane związane z przedłużonym zahamowaniem wytwarzania estrogenów, szczególnie w kościach. Należy stosować się ściśle do zaleceń lekarza i nie przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem.

3 Produkt leczniczy Diphereline SR 3,75 jest zawiesiną mikrogranulek, dlatego należy bezwzględnie unikać niezamierzonego wstrzyknięcia donaczyniowego. Produkt leczniczy jest podawany we wstrzyknięciu domięśniowym po doraźnym przygotowaniu. Uwaga: Ważne, żeby wstrzyknięcie zostało wykonane ściśle według sposobu stosowania.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8). Ciąża i okres karmienia piersią.
Przedwczesne GnRH-niezależne dojrzewanie płciowe.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie analogów GnRH może zmniejszać gęstość mineralną kości. U mężczyzn wstępne dane wskazują, że stosowanie bisfosfonianów w skojarzeniu z analogami GnRH może zmniejszyć utratę gęstości kości. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie).
Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży.
W rzadkich przypadkach stosowanie analogów GnRH może ujawnić obecność wcześniej nierozpoznanego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentów tych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i porażeniem mięśni oka.
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takich jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii.
Rak gruczołu krokowego Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inne analogi GnRH, powoduje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy. W rezultacie, sporadycznie, w pierwszych tygodniach leczenia w pojedynczych przypadkach rozwijało się przemijające nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć dodatkowe podanie odpowiedniego antyandrogenu, aby przełamać początkowy wzrost stężenia testosteronu w surowicy i nasilenie objawów klinicznych. U niewielkiej liczby pacjentów może dojść do przejściowego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu) i przejściowego nasilenia bólu związanego z chorobą nowotworową (ból związany z przerzutami), które można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH obserwowano izolowane przypadki ucisku (kompresji) rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. Jeżeli rozwinie się ucisk (kompresja) rdzenia kręgowego lub niewydolność nerek, należy wdrożyć standardowe leczenie, a w ekstremalnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (usunięcie jądra). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie terapii, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, narażonych na ryzyko ucisku rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z niedrożnością układu moczowego.
Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.


4 Długotrwała deprywacja androgenu, zarówno po obustronnej orchidektomii (usunięcie jądra), jak i po podaniu analogów GnRH, związana jest ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości.
Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT.
U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punk 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, przed włączeniem produktu leczniczego Diphereline SR 3,75.
Ponadto, w badaniach epidemiologicznych obserwowano, że u pacjentów może dojść do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub może zwiększać się ryzyko choroby układu krążenia w czasie terapii z deprywacją androgenu. Jednakże prospektywne dane nie potwierdziły związku pomiędzy analogami GnRH i wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych. Pacjentów z dużym ryzykiem chorób metabolicznych i chorób układu krążenia należy starannie ocenić przed włączeniem leczenia i w odpowiedni sposób kontrolować w czasie terapii z deprywacją androgenu.
Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowo-gonadalnej. Normalna funkcja powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Dlatego testy diagnostyczne gonadalnej funkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów mogą być mylące.
Skuteczność leczenia może być monitorowana poprzez oznaczanie stężenia testosteronu i antygenu specyficznego dla prostaty w surowicy krwi.
Kobiety Należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed przepisaniem produktu leczniczego Diphereline SR 3,75.
Utrata gęstości mineralnej kości Stosowanie analogów GnRH prawdopodobnie powoduje zmniejszenie gęstości mineralnej kości, o przeciętnie 1% na miesiąc w okresie sześciomiesięcznego leczenia. Każde zmniejszenie gęstości mineralnej kości o 10% wiąże się z około dwu-trzykrotnym wzrostem ryzyka złamań kości.
Nie są dostępne specyficzne dane, dotyczące pacjentów z rozpoznaną osteoporozą lub z czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteriody, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie np. jadłowstręt psychiczny). Ponieważ zmniejszenie gęstości mineralnej kości jest prawdopodobnie bardziej szkodliwe u tych pacjentów, leczenie za pomocą tryptoreliny należy starannie rozważyć u danego pacjenta i rozpoczynać je po bardzo starannym zbadaniu pacjenta tylko wówczas, gdy korzyści terapii przeważają nad ryzykiem. Należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań w celu przeciwdziałania zmniejszeniu gęstości mineralnej kości.
Włókniakomięśniaki macicy oraz endometrioza narządów płciowych i zewnętrzna Nie zaleca się stosowania analogów GnRH u pacjentek w wieku poniżej 18 lat. Należy zwrócić szczególną uwagę na dorastające i młode kobiety (zwłaszcza w wieku poniżej 16 lat), które mogły nie osiągnąć maksymalnej gęstości kości.
Wykazano, że włączenie tzw. terapii add-back (dodatkowej terapii estrogenowo−progestagenowej) u pacjentek leczonych analogami GnRH z powodu endometriozy zmniejsza utratę gęstości mineralnej kości i objawy naczynioruchowe (więcej informacji, patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”).


5 Tryptorelina stosowana w rekomendowanej dawce powoduje utrzymujący się hipogonadotropowy brak miesiączki. Jeżeli po pierwszym miesiącu wystąpi krwawienie z dróg rodnych, należy zmierzyć stężenie estradiolu w osoczu; jeśli stężenie będzie niższe niż 50 pg/ml, należy wykonać badania pod kątem ewentualnych zmian organicznych.
Po zaprzestaniu leczenia funkcja jajników powraca do normy, a owulacja występuje po około stosować niehormonalną metodę antykoncepcji.
Ponieważ w trakcie leczenia tryptoreliną powinno dojść do zatrzymania miesiączek, pacjentkę należy poinstruować, aby poinformowała lekarza, jeżeli miesiączki nadal będą występowały regularnie.
Zaleca się, aby w czasie leczenia włókniakomięśniaków macicy regularnie oceniać ich wielkość. Kilkakrotnie zgłaszano występowanie krwawień po terapii analogami GnRH u pacjentek z mięśniakami podśluzówkowymi. Typowo krwawienie występowało 6 – 10 tygodni po rozpoczęciu terapii.
Niepłodność u kobiet Rekrutacja pęcherzyków, indukowana podawaniem analogów GnRH i gonadotropin może być istotnie zwiększona u niewielkiej liczby predysponowanych pacjentek, szczególnie u pacjentek ze stwierdzonym zespołem policystycznych jajników.
Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH zgłaszano przypadki zespołu nadmiernej stymulacji jajników (ang. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS), związanego ze stosowaniem tryptoreliny w skojarzeniu z gonadotropinami. Reakcja jajników na jednoczesne zastosowanie tryptoreliny i gonadotropiny może się różnić u poszczególnych pacjentek, nawet jeśli stosuje się takie same dawki, a w niektórych przypadkach może się różnić u tej samej pacjentki w trakcie różnych cyklów miesiączkowych. Wywołaną owulację należy monitorować poprzez ścisły nadzór lekarski wraz ze ścisłą i regularną kontrolą parametrów biochemicznych i klinicznych: badania stężenia estrogenów w osoczu i badania USG (patrz punkt Działania niepożądane). W przypadku nadmiernej odpowiedzi jajnika, która może wystąpić u podatnych pacjentek lub w przypadku zespołu policystycznych jajników, zaleca się wstrzymanie podawania gonadotropin. U pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby tryptorelina wykazuje końcowy okres połowiczego rozpadu wynoszący 7-8 godzin, w porównaniu z wynoszącym 3-5 godzin u zdrowych osób. Pomimo przedłużonej ekspozycji nie przewiduje się, aby tryptorelina była obecna w krążeniu w okresie transferu zarodka.
Rak sutka u kobiet przed menopauzą i po menopauzie, gdy wskazane jest leczenie hormonalne U pacjentek z rakiem sutka leczenie preparatem Diphereline SR 3,75 może być użyteczne w przypadkach, w których inne metody leczenia nie doprowadziły do uzyskania odpowiedzi klinicznej lub utraciły skuteczność. Jeżeli preparat jest stosowany jako lek pierwszego wyboru, nie zmniejsza on skuteczności innych leków, gdy ich zastosowanie jest konieczne.
Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego Leczenie dzieci z postępującymi guzami mózgu powinno w każdym przypadku być poprzedzone staranną analizą ryzyka i korzyści.
Należy wykluczyć pseudo-przedwczesne dojrzewanie płciowe (guz lub przerost gonad lub nadnerczy) oraz niezależne od gonadotropin przedwczesne dojrzewanie płciowe (toksykoza jądrowa, rodzinny przerost komórek Leydiga).
U dziewcząt początkowa stymulacja jajników po rozpoczęciu leczenia, w wyniku którego dochodzi do spadku stężenia estrogenów, może prowadzić w pierwszym miesiącu leczenia do krwawień z dróg rodnych o łagodnym do umiarkowanego nasileniu. Krwawienie to może wymagać leczenia antyestrogenami. Po zaprzestaniu leczenia pojawią się charakterystyczne objawy dojrzewania.

6 Informacje dotyczące płodności w przyszłości są nadal ograniczone. U większości dziewcząt regularne miesiączki występują przeciętnie po roku od zakończenia terapii.
W czasie terapii za pomocą GnRH z powodu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego może dojść do zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Jednakże po przerwaniu leczenia gromadzenie masy kostnej jest zachowane, a leczenie nie wydaje się wpływać na szczytową masę kostną w późnym okresie dojrzewania.
Po odstawieniu leczenia za pomocą GnRH można zaobserwować złuszczenie głowy kości udowej. Zgodnie z proponowaną teorią, niski poziom estrogenów w czasie leczenia analogami GnRH osłabia chrząstkę nasadową. Zwiększenie szybkości wzrostu po zaprzestaniu leczenia powoduje w rezultacie zmniejszenie siły koniecznej do przemieszczenia chrząstki.
Idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe U dzieci i młodzieży otrzymujących tryptorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego, w tym ciężkiego lub nawracającego bólu głowy, zaburzeń widzenia i szumów usznych. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe, należy rozważyć odstawienie tryptoreliny.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi.
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin; zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjenta.
Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Diphereline SR 3,75 z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes takimi, jak leki przeciwarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu. Przed leczeniem kobiety w wieku rozrodczym należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży. W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek.
Karmienie piersią Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność Należy wykluczyć ciążę przed zastosowaniem tryptoreliny w leczeniu niepłodności. Nie ma danych klinicznych wskazujących na związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy stosowaniem tryptoreliny w tym wskazaniu a jakimikolwiek nieprawidłowościami w rozwoju oocytów, w przebiegu ciąży lub jej zakończeniu.



7

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej.

4.8 Działania niepożądane

Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4) Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją.
Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zaburzenia serca Kołatanie serca Wydłużenie odstępu QT* (patrz punkt 4.4 and 4.5) Zaburzenia ucha i błędnika
Zawroty głowy
Zaburzenia endokrynologiczne
przysadki** Zaburzenia oka Upośledzenie widzenia Nieprawidłowe uczucie w obrębie oczu Zaburzenia widzenia
Zaburzenia żołądka i jelit
suchości w jamie ustnej Ból brzucha Zaparcie Biegunka Wzdęcia Zaburzenia smaku


8 Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania nieznana Nudności
Wymioty
Wzdęcia z oddawaniem wiatrów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, zapalenie i ból) Obrzęk Letarg Obrzęki obwodowe Ból Dreszcze Senność Ból w klatce piersiowej Trudność w utrzymaniu pozycji stojącej Objawy grypopodobne Gorączka Złe samopoczucie Zaburzenia układu immunologicznego
anafilaktyczna
Wstrząs anafilaktyczny
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
jamy nosowej i gardła
Badania diagnostyczne
masy ciała Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększona aktywność aminotransferazy asparginowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Wzrost ciśnienia tętniczego krwi Zwiększone stężenie mocznika we krwi Zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy Spadek masy ciała Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Cukrzyca Dna moczanowa Hiperlipidemia Zwiększenie apetytu


9 Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania nieznana Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból pleców Ból mięśniowo- szkieletowy Ból kończyn Ból stawów Ból kości Skurcze mięśni Osłabienie mięśniowe Ból mięśniowy Sztywność stawów Obrzęk stawów Sztywność układu mięśniowo- szkieletowego Zapalenie kości i stawów
Zaburzenia układu nerwowego Parestezje w kończynach dolnych Zawroty głowy Ból głowy Parestezje Zaburzenia pamięci
Zaburzenia psychiczne Zmniejszenie libido Depresja* Utrata libido Zaburzenia nastroju* Bezsenność Drażliwość Stan splątania Zmniejszenie aktywności Euforyczny nastrój Niepokój Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zatrzymanie moczu

moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji (w tym brak wytrysku, zaburzenia wytrysku) Ból miednicy
Ginekomastia Ból sutków (gruczołów piersiowych) Atrofia jąder Ból jąder
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa Duszność w pozycji leżącej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość
Łysienie Rumień Świąd Wysypka Pokrzywka Powstawanie pęcherzy Plamica Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Nadciśnienie tętnicze
ciśnienia
* Częstość występowania podano na podstawie częstości występowania wspólnej dla całej klasy agonistów GnRH ** Działanie niepożądane zgłaszane po pierwszym podaniu u pacjentów z gruczolakiem przysadki
Tryptorelina powoduje przemijający wzrost stężenia krążącego testosteronu w ciągu pierwszego tygodnia po pierwszej iniekcji postaci o przedłużonym uwalnianiu. Przy takim początkowym wzroście

stężenia krążącego testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może dojść do przemijającego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu), które zwykle objawia się nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) oraz bólu związanego z obecnością przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni.
W pojedynczych przypadkach wystąpiło zaostrzenie objawów choroby, objawiające się niedrożnością cewki moczowej lub uciskiem (kompresją) rdzenia kręgowego, związaną z obecnością przerzutów. Dlatego pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka dróg moczowych należy ściśle obserwować w pierwszych tygodniach terapii (patrz punkt 4.4).
U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie analogiem GnRH w połączeniu z radioterapią może wystąpić więcej działań niepożądanych, głównie żołądkowo-jelitowych i związanych z radioterapią.
Stosowanie analogów GnRH w terapii raka gruczołu krokowego może wiązać się ze zwiększoną utratą masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększonego ryzyka złamań kości.
Ogólna tolerancja u kobiet (patrz punkt 4.4) W rezultacie zmniejszonego stężenia estrogenów najczęściej zgłaszane działania niepożądane (oczekiwane u 10 i więcej procent kobiet) obejmowały ból głowy, spadek libido, zaburzenie snu, zmienność nastroju, bolesne stosunki płciowe, zaburzenie miesiączkowania, krwawienie z dróg rodnych, zespół nadmiernej stymulacji jajników, przerost jajników, ból w miednicy małej, ból brzucha, suchość sromu i pochwy, nadmierną potliwość, uderzenia gorąca i osłabienie.
Zgłaszano następujące działania niepożądane, uważane za związane w sposób co najmniej prawdopodobny z leczeniem tryptoreliną. Wiadomo, że większość z nich jest związana z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją.
Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000).
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania nieznana Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha Dyskomfort w jamie brzusznej Wzdęcia brzucha Suchość w jamie ustnej Wzdęcia z oddawaniem wiatrów Owrzodzenia jamy ustnej Wymioty Biegunka
Zaburzenia endokrynologiczne


Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, obrzęk, zaczerwienienie oraz stan zapalny) Obrzęki obwodowe
Złe samopoczucie Badania diagnostyczne
ciała Spadek masy ciała Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi Wzrost ciśnienia tętniczego krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
apetytu Zatrzymanie płynów
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Skurcze mięśni Ból kończyn Ból pleców Ból mięśni Osłabienie mięśniowe Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy
Zawroty głowy Zaburzenia smaku Niedoczulica Omdlenia Zaburzenia pamięci Zaburzenia uwagi Uczucie mrowienia Drżenie
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu (w tym bezsenność) Zmienność nastroju Zmniejszenie libido Depresja* Nerwowość Chwiejność emocjonalna Niepokój Depresja** Dezorientacja Stan splątania Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Dolegliwości ze strony piersi Bolesne stosunki Krwawienie z dróg rodnych (w tym krwawienie z pochwy, krwawienie z odstawienia) Zespół nadmiernej stymulacji jajników Przerost jajników Ból w miednicy małej Suchość sromu i pochwy Ból piersi Krwawienie podczas stosunku płciowego Przepuklina pęcherza moczowego Zaburzenia miesiączkowania (w tym bolesne miesiączkowanie, krwotok z macicy i krwotok miesiączkowy) Torbiele jajnika Upławy Brak miesiączki

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Trądzik Nadmierna potliwość Łojotok
Sucha skóra Nadmierne owłosienie Łamliwość paznokci Świąd Wysypka Obrzęk naczynioworuchowy Pokrzywka Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwotoki z nosa

Zaburzenia oka Suchość oczu Upośledzenie widzenia Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika
Zaburzenia układu immunologicznego
anafilaktyczny * Długotrwałe stosowanie. Częstość występowania podano na podstawie częstości występowania wspólnej dla całej klasy agonistów GnRH ** Krótkotrwałe stosowanie. Częstość występowania podano na podstawie częstości występowania wspólnej dla całej klasy agonistów GnRH *** Działanie niepożądane zgłaszane po pierwszym podaniu u pacjentów z gruczolakiem przysadki
Na początku leczenia objawy endometriozy, obejmujące bóle w miednicy małej, bolesne miesiączki bardzo często (≥ 10%) mogą ulec nasileniu w czasie początkowego przejściowego wzrostu stężenia estradiolu w osoczu. Objawy te mają charakter przemijający i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. W ciągu miesiąca od pierwszej iniekcji może wystąpić: krwawienia z dróg rodnych, w tym krwotok miesiączkowy lub krwotok maciczny.
Podawanie tryptoreliny w skojarzeniu z gonadotropinami w leczeniu niepłodności może wywołać zespół nadmiernej stymulacji jajników. Może wystąpić przerost jajników, ból w miednicy małej i (lub) ból brzucha.
Ogólna tolerancja u dzieci (patrz punkt 4.4.) Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100).
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100 Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość występowania nieznana Zaburzenia oka Upośledzenie widzenia Zaburzone widzenie

Zaburzenia żołądka i jelit

Wymioty Zaparcia Nudności
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, zaczerwienienie oraz stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia) Złe samopoczucie Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwości
anafilaktyczny Badania diagnostyczne
masy ciała
prolaktyny we krwi Wzrost ciśnienia tętniczego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia układu nerwowego
nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia psychiczne
emocjonalna Depresja Nerwowość Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z pochwy (w tym krwawienie z pochwy, krwawienie z odstawienia, krwawienie z macicy, upławy, krwawienie z pochwy, w tym plamienie)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Choroby skóry i tkanki podskórnej
Wysypka Pokrzywka Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia naczyniowe
tętnicze
Krwawienie z pochwy może wystąpić w ciągu miesiąca następującego po pierwszym wstrzyknięciu. U pacjentów leczonych za pomocą analogu GnRH zgłaszano zwiększenie liczby limfocytów. Ta wtórna limfocytoza jest najwyraźniej związana z kastracją indukowaną przez GnRH i wydaje się wskazywać, że hormony płciowe są włączone w proces inwolucji grasicy.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: analogi gonadoliberyny; tryptorelina; kod ATC: L02 AE 04
Tryptorelina jest syntetycznym dekapeptydem (D-Trp-6-LHRH), analogiem naturalnego GnRH. Zastąpienie glicyny w pozycji 6 D-tryptofanem prowadzi do uzyskania silniejszego działania agonistycznego i większej oporności na rozkład enzymatyczny. W rzeczywistości w badaniach in vitro i in vivo uzyskano różne siły działania tryptoreliny, w zależności od modelu eksperymentalnego do 100-krotnie wyższe od siły działania naturalnego neuropeptydu. Badania przeprowadzone na ludziach i zwierzętach wykazały, że po krótkiej fazie pobudzenia, trwającej około jednego tygodnia, podawanie tryptoreliny wywiera hamujący wpływ na wydzielanie gonadotropin przez przysadkę mózgową, prowadząc w konsekwencji do zahamowania aktywności gonad. Efekt ten utrzymuje się przez cały czas stosowania leczenia. Dodatkowo obserwacje na zwierzętach wykazały, że tryptorelina wywiera bezpośredni wpływ na gonady poprzez zmniejszenie wrażliwości obwodowych receptorów GnRH.
W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (T2c – T4) badano, czy radioterapia w połączeniu z krótkotrwałą deprywacją androgenu (6 miesięcy, n = 483) jest równoważna radioterapii powiązanej z długotrwałą deprywacją androgenu (3 lata, n = 487). Tryptorelina podawana była u 62,2% pacjentów, zaś inni agoniści GnRH u 37,8% pacjentów. W badaniu nie stosowano stratyfikacji pod względem typu agonisty GnRH.
Ogólnie, całkowita śmiertelność po 5 latach w grupie „krótkotrwałego leczenia hormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2%, a względne ryzyko 1,42 (przedział ufności [CI] 95,71% = 1,79; 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 dla równoważności leczenia i p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami terapeutycznymi). Pięcioletnia śmiertelność wyraźnie związana z gruczołem krokowym w grupie „krótkotrwałego leczenia

hormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, a ryzyko względne 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002).
Analiza post-hoc przeprowadzona pod względem całkowitej śmiertelności w podgrupie otrzymującej tryptorelinę wykazała tendencję w tym samym kierunku leczenia (ryzyko względne dla krótkotrwałego leczenia 1,28; 95,71% CI = [0,89; 1,84], p = 0,38 i p = 0,08 odpowiednio dla testów post-hoc równoważności leczenia i różnicy między grupami terapeutycznymi).
Badanie to wskazuje, że skojarzenie radioterapii i długotrwałej deprywacji androgenu (3 lata) jest korzystniejsze wobec skojarzenia radioterapii i krótkotrwałej deprywacji androgenu (6 miesięcy).
U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, badania kliniczne potwierdzają korzyść z włączenia inhibitorów biosyntezy androgenów, takich jak octan abirateronu do leczenia analogami GnRH, takimi jak tryptorelina.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po domięśniowym wstrzyknięciu tryptoreliny o przedłużonym uwalnianiu pierwszy szczyt stężenia leku obserwuje się w ciągu pierwszych 24 godzin dzięki początkowej fazie uwalniania czynnego składnika na powierzchni mikrosfer, a następnie występuje faza stałego uwalniania tryptoreliny (C max
= 0,32  0,12 ng/ml) przez co najmniej 28 dni. Biodostępność zawiesiny mikrosfer jest rzędu 53% w perspektywie jednego miesiąca. Drugie podanie tryptoreliny po 4 tygodniach determinuje profil farmakokinetyczny, który można bezpośrednio nałożyć na profil wynikający z pierwszego podania. Pierwsze podanie preparatu Diphereline SR 3,75 o przedłużonym uwalnianiu powoduje początkowy wzrost stężenia LH i FSH we krwi i w konsekwencji wzrost stężenia gonadalnych hormonów steroidowych (testosteronu, dihydrotestosteronu i estrogenu). Następnie leczenie prowadzi do spadku stężenia gonadotropin w osoczu, co daje spadek wytwarzania gonadalnych hormonów steroidowych po około 2 – 3 tygodniach, do wartości, które w normalnych warunkach występują po chirurgicznej kastracji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ostrą toksyczność oceniano u szczura i myszy, podając tryptorelinę dootrzewnowo i podskórnie. Przy podaniu dootrzewnowym LD 50
u myszy odpowiada 160 – 200 mg/kg. Po podaniu podskórnym u obu gatunków LD 50
(u szczura 150 000-krotnie i u myszy 250 000-krotnie) od zazwyczaj stosowanej dawki terapeutycznej. Badania przewlekłej toksyczności wykazały, że wielokrotne podania leku nie prowadzą do zmian w innych narządach i układach narządów poza układem rozrodczym. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego leku. Triptorelina nie wykazuje działania mutagennego zarówno in vitro jak i in vivo. Nie wykazano działania onkogennego tryptoreliny u myszy w dawkach do 6000 mikrogramów/kg po 18 miesiącach leczenia. 23-miesięczne badanie działania rakotwórczego na szczurach wykazało prawie stuprocentową częstość występowania łagodnych guzów przysadki po podaniu każdej z dawek, co prowadziło do przedwczesnej śmierci. Zwiększona częstość występowania guzów przysadki u szczurów jest częstym efektem leczenia agonistą GnRH. Kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Fiolka z proszkiem: Polimer laktydowo-koglikolidowy

Mannitol Karmeloza sodowa Polisorbat 80
Ampułka z rozpuszczalnikiem Mannitol Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak danych odnośnie niezgodności z innymi lekami.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka (szkło typ I) z proszkiem i ampułka (szkło typ I) z rozpuszczalnikiem Pudełko zawierające 1 fiolkę i 1 ampułkę z 1 strzykawką (z polipropylenu) i 2 igłami.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania
Zawiesina do iniekcji musi być rekonstytuowana w warunkach aseptycznych, przy użyciu tylko i wyłącznie rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. Należy dokładnie przestrzegać instrukcji rekonstytucji podanej poniżej oraz w ulotce informacyjnej. Za pomocą igły do rekonstytucji (20 G, bez urządzenia zabezpieczającego) należy pobrać rozpuszczalnik z ampułki do załączonej strzykawki i przenieść go do fiolki zawierającej proszek. Zawiesinę należy rekonstytuować poprzez delikatne poruszanie fiolką na boki wystarczająco długo, tak aby uzyskać jednorodną zawiesinę o mlecznej konsystencji. Nie należy odwracać fiolki. Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki nieodtworzonego proszku. Otrzymaną zawiesinę należy pobrać do strzykawki bez odwracania fiolki. Następnie należy wymienić igłę i za pomocą igły do wstrzykiwań (20 G, wyposażonej w urządzenie zabezpieczające) podać produkt pacjentowi. Jako że, produkt występuje w postaci zawiesiny, należy podać go jak najszybciej, aby zapobiec wytrąceniu osadu. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Zużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Ipsen Pharma Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 4869

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09 kwiecień 2000 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 grudzień 2008 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
27.03.2023 r.