Adriblastina PFS

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
ADRIBLASTINA PFS, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Doxorubicini hydrochloridum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek ADRIBLASTINA PFS i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku ADRIBLASTINA PFS

3. Jak stosować lek ADRIBLASTINA PFS

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek ADRIBLASTINA PFS

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek ADRIBLASTINA PFS i w jakim celu się go stosuje

Lek ADRIBLASTINA PFS zawiera jako substancję czynną doksorubicynę, która jest cytotoksycznym antybiotykiem z grupy antracyklin o działaniu przeciwnowotworowym. Lek ten może być podawany w monoterapii (jako jedyny lek) lub w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi.
Lek ADRIBLASTINA PFS jest wskazany w leczeniu następujących typów nowotworów: - ostra białaczka limfoblastyczna - ostra białaczka szpikowa - białaczki przewlekłe - ziarnica złośliwa - chłoniaki nieziarnicze - szpiczak mnogi - mięsaki kości i tkanek miękkich - mięsak Ewinga - neuroblastoma - mięsak prążkowanokomórkowy - guz Wilmsa - rak piersi - rak trzonu macicy - rak jajnika - nienasieniakowy nowotwór jądra - rak gruczołu krokowego - rak pęcherza moczowego - rak płuca - rak żołądka - pierwotny rak wątrobowokomórkowy - nowotwory głowy i szyi - rak gruczołu tarczowego.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku ADRIBLASTINA PFS

Kiedy nie stosować leku ADRIBLASTINA PFS  u pacjentów z uczuleniem na doksorubicynę lub na którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), inne antracykliny lub antracenodiony,  u pacjentów z długotrwałym zahamowaniem czynności szpiku kostnego,  u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby,  u pacjentów z ciężką niewydolnością mięśnia sercowego,  u pacjentów po niedawno przebytym zawale serca,  u pacjentów z ciężką arytmią,  u pacjentów po przebytym leczeniu maksymalnymi skumulowanymi dawkami doksorubicyny, daunorubicyny, epirubicyny, idarubicyny i (lub) innymi antracyklinami i antracenodionami.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Stosowanie leku ADRIBLASTINA PFS powinno być rozpoczęte po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego zastosowanego wcześniej leczenia cytotoksycznego. Przed rozpoczęciem stosowania leku ADRIBLASTINA PFS należy omówić to z lekarzem.
 Lekarz powinien ocenić czynność serca oraz kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Lekarz powinien niezwłocznie przerwać leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Ocena czynności serca powinna być przeprowadzana przez lekarza z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji. Należy zachować ostrożność stosując lek ADRIBLASTINA PFS u pacjentów z chorobami serca; z wcześniejszą lub równoczesną radioterapią na okolice śródpiersia i (lub) okolicy osierdzia; z wcześniejszym leczeniem innymi antracyklinami lub antracenedionami oraz równocześnie stosujących leki, które mogą upośledzać kurczliwość serca lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab). Należy powiedzieć lekarzowi jeśli pacjent przyjmuje lub ostatnio przyjmował trastuzumab (lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów). Trastuzumab może pozostawać w organizmie do 7 miesięcy. Jako że trastuzumab może wpływać na serce, nie należy stosować leku ADRIBLASTINA PFS przez okres do zastosowany przed upływem tego czasu, czynność serca powinna być ściśle monitorowana.
Dzieci i młodzież są szczególnie narażone na podwyższone ryzyko kardiotoksyczności. U kobiet ryzyko to może być większe niż u mężczyzn. Lekarz powinien okresowo zalecić wykonanie kontrolnych badań serca w celu monitorowania tych działań.
 ADRIBLASTINA PFS, tak jak inne leki cytotoksyczne może powodować zahamowanie czynności szpiku. Przed każdym cyklem leczenia lekiem ADRIBLASTINA PFS oraz podczas każdego cyklu lekarz powinien wykonać badania hematologiczne, w tym morfologię krwi z rozmazem. Głównym hematologicznym działaniem toksycznym leku ADRIBLASTINA PFS jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia (zmniejszenie liczby leukocytów we krwi obwodowej) i (lub) neutropenia (zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych), przy wystąpieniu których lekarz powinien ograniczyć dawkę leku.
 U pacjentów leczonych lekiem ADRIBLASTINA PFS opisywano wtórną białaczkę.
 Lek ADRIBLASTINA PFS może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu leku występuje zapalenie błon śluzowych i (lub) zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje do trzeciego tygodnia leczenia. U pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, otrzymujących polichemioterapię składającą się z leku ADRIBLASTINA PFS i cytarabiny podawanych przez trzy kolejne dni, może wystąpić owrzodzenie i martwica okrężnicy. Może prowadzić to do zagrażających życiu powikłań krwotocznych lub infekcyjnych.  Przed rozpoczęciem leczenia lekiem ADRIBLASTINA PFS oraz w trakcie leczenia, lekarz powinien skontrolować stężenie bilirubiny w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny, lek może być wolniej usuwany z organizmu, czemu może towarzyszyć nasilenie jego ogólnych działań toksycznych. U pacjentów tych lekarz powinien zastosować mniejsze dawki.
 W wyniku wstrzyknięcia do niewielkiego naczynia krwionośnego lub powtarzających się wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania leku przez personel medyczny, pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia zapalenia żył lub zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia.
 Wynaczynienie leku ADRIBLASTINA PFS podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. Jeżeli podczas dożylnego podawania leku ADRIBLASTINA PFS wystąpią objawy wynaczynienia, lekarz powinien przerwać wlew.
 Lek ADRIBLASTINA PFS może powodować hiperurykemię (zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi) w wyniku nasilonego rozkładu puryn (związki azotowe, których głównym produktem metabolizmu jest kwas moczowy), który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu cytostatyku (zespół lizy guza). Po rozpoczęciu leczenia, lekarz powinien ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi.
 Lek ADRIBLASTINA PFS może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego. Opisywano zaostrzenie wywołanego podaniem cyklofosfamidu krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności (toksycznego działania na wątrobę) 6-merkaptopuryny. Opisywano również działania toksyczne wywołane napromienianiem (dotyczące mięśnia sercowego, błon śluzowych, skóry i wątroby).
 Zarówno kobiety, jak i mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez pewien okres po zakończeniu przyjmowania leku ADRIBLASTINA PFS (patrz „Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność”). Pacjenci pragnący mieć dzieci po zakończeniu leczenia doksorubicyną powinni porozmawiać z lekarzem o możliwościach zachowania płodności oraz zasięgnąć porady genetycznej przed rozpoczęciem leczenia.
Dzieci i młodzież Lekarz może rozważyć zastosowanie mniejszych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami stosując lek ADRIBLASTINA PFS u dzieci.
Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). Lekarz może jednak rozważyć zastosowanie mniejszych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Lek ADRIBLASTINA PFS jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lekarz powinien rozważyć zastosowanie mniejszych dawek leku ADRIBLASTINA PFS.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie oceniano wpływu leku na czynność nerek.
Lek ADRIBLASTINA PFS a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek ADRIBLASTINA PFS stosuje się przede wszystkim w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi. Niektóre leki mogą wpływać na stężenie leku ADRIBLASTINA PFS w organizmie. Należy powiadomić lekarza, jeśli pacjent stosuje następujące leki:  fenobarbital – stosowany w leczeniu drgawek oraz nasennie,  fenytoina – stosowana w leczeniu drgawek,  ziele dziurawca zwyczajnego – stosowane w leczeniu depresji i stanów lękowych,  cyklosporyna – stosowana w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu,  blokery kanału wapniowego (np. werapamil) – stosowane w leczeniu chorób krążenia,  paklitaksel – stosowany w leczeniu nowotworów,  sorafenib – stosowany w leczeniu nowotworów.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność
Ciąża Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie należy stosować leku ADRIBLASTINA PFS w czasie ciąży. Stwierdzono, że lek ten wywiera toksyczne działanie na płód.
Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym Należy zawsze stosować skuteczną antykoncepcję (sposób zapobiegania ciąży) podczas przyjmowania leku ADRIBLASTINA PFS i przez co najmniej 6,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Należy porozmawiać z lekarzem o metodach antykoncepcji właściwych dla kobiety i jej partnera.
Antykoncepcja u mężczyzn Mężczyźni powinni zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas przyjmowania leku ADRIBLASTINA PFS i przez co najmniej 3,5 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki.
Karmienie piersią Nie należy karmić piersią podczas stosowania leku ADRIBLASTINA PFS oraz przez co najmniej 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki, ponieważ lek przenika do mleka ludzkiego.
Płodność U kobiet lek ADRIBLASTINA PFS może powodować: niepłodność, brak miesiączki, przedwczesne klimakterium. Owulacja i miesiączka zwykle wracają po zakończeniu leczenia. U mężczyzn lek ADRIBLASTINA PFS może uszkadzać chromosomy w plemnikach. Oligospermia (zbyt mała liczba plemników w nasieniu) i azoospermia (całkowity brak plemników w nasieniu) może być trwała. Liczba plemników w nasieniu może powrócić do prawidłowego poziomu w okresie kilku lat po zakończeniu leczenia. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat zachowania płodności.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku ADRIBLASTINA PFS na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Lek ADRIBLASTINA PFS zawiera sód Lek ADRIBLASTINA PFS, 10 mg/5 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 17,7 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce 5 ml. Odpowiada to 0,9% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Lek ADRIBLASTINA PFS, 50 mg/25 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 88,5 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce 25 ml. Odpowiada to 4,4% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Lek ADRIBLASTINA PFS, 200 mg/100 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 354 mg sodu (głównego składnika soli kuchennej) w każdej fiolce 100 ml. Odpowiada to 17,7% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.

3. Jak stosować lek ADRIBLASTINA PFS

Lek ADRIBLASTINA PFS powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leczenia cytotoksycznego. Lek ADRIBLASTINA PFS podaje się w postaci wlewów dożylnych. Lekarz określi odpowiednią dawkę dla każdego pacjenta oraz długość leczenia. Wielkość dawki zostanie określona na podstawie stanu pacjenta, jego wagi i wzrostu. Na podstawie wagi i wzrostu pacjenta, lekarz obliczy powierzchnię ciała, która będzie podstawą do obliczenia dawki.
Całkowita dawka leku ADRIBLASTINA PFS podawana w czasie jednego cyklu może się różnić w zależności od wskazania oraz zastosowanego schematu leczenia (np. lek może być podawany w monoterapii lub jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi).
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku ADRIBLASTINA PFS W związku z tym, że lek będzie podawany pod ścisłą kontrolą medyczną, zastosowanie większej niż zalecana dawki wydaje się mało prawdopodobne. Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku może prowadzić do ciężkiego zahamowania czynności szpiku, zaburzeń ze strony układu pokarmowego oraz serca (kardiotoksyczność).
Pominięcie zastosowania leku ADRIBLASTINA PFS W związku z tym, że lek będzie podawany pod ścisłą kontrolą medyczną, pominięcie dawki wydaje się mało prawdopodobne. Jednak w razie podejrzenia pominięcia dawki leku należy zawsze poinformować o tym lekarza lub pielęgniarkę.
Przerwanie stosowania leku ADRIBLASTINA PFS O przerwaniu leczenia decyduje lekarz. Nie należy przerywać leczenia bez konsultacji z lekarzem. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystapią.
Możliwe działania niepożądane określono jako występujące:
Bardzo często (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób):  zakażenie  leukopenia (zmniejszona liczba krwinek białych), neutropenia (zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych), niedokrwistość, małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi)  zmniejszenie łaknienia  zapalenie błony śluzowej lub jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności  erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka–stopa), łysienie  gorączka, osłabienie, dreszcze  zmniejszenie frakcji wyrzutowej, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała
Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób):  posocznica  zapalenie spojówek  zastoinowa niewydolność serca, tachykardia zatokowa (przyspieszenie rytmu serca)  zapalenie przełyku, ból brzucha  pokrzywka, wysypka, nadmierna pigmentacja skóry, nadmierna pigmentacja paznokci  reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej u 1 na 100 osób):  zator
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):  ostra białaczka limfocytarna, ostra białaczka szpikowa  reakcja anafilaktyczna (nagła reakcja alergiczna)  odwodnienie, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi  zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie  blok przedsionkowo-komorowy, tachyarytmia, blok odnogi pęczka przedsionkowo- komorowego (Hisa)  wstrząs, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żyły, uderzenia gorąca  krwotok z przewodu pokarmowego, nadżerki błony śluzowej żołądka, zapalenie okrężnicy, odbarwienie błony śluzowej  reakcja nadwrażliwość na światło, wystąpienie odczynu zapalnego skóry po podaniu leku w miejscu wcześniej naświetlanym, świąd, zaburzenia skóry  zmiana zabarwienia moczu  brak miesiączki, zmniejszenie liczby plemników, brak plemników w nasieniu  złe samopoczucie.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek ADRIBLASTINA PFS

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze 2°C - 8°C. Chronić przed światłem.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek ADRIBLASTINA PFS Substancją czynną leku jest doksorubicyny chlorowodorek (Doxorubicini hydrochloridum). Pozostałe składniki to: sodu chlorek (patrz punkt 2 „Lek ADRIBLASTINA PFS zawiera sód”), woda do wstrzykiwań, kwas chlorowodorowy do ustalenia pH 3,0.
Jak wygląda lek ADRIBLASTINA PFS i co zawiera opakowanie
Przejrzysty, czerwony roztwór
Opakowanie: z aluminiowym kapslem i plastikową nakładką, w tekturowym pudełku.
chlorobutylowej z aluminiowym zamknięciem i nieprzezroczystą, kolorową, plastikową nakładką typu „flip-off”. Każda fiolka zapakowana jest w przezroczystą, plastikową osłonę, w tekturowym pudełku.

Podmiot odpowiedzialny Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 Belgia
Importer Pfizer Service Company BV Hoge Wei 10 Belgia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku, należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Pfizer Polska Sp. z o.o. tel. 22 335 61 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Szczegółowe i aktualne informacje o tym produkcie można uzyskać po zeskanowaniu kodu QR umieszczonego na opakowaniu zewnętrznym przy użyciu urządzenia mobilnego. Te same informacje są również dostępne pod adresem URL: https://www.pfizer.pl/ulotka-adriblastinapfs i na stronie internetowej Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych http://www.urpl.gov.pl.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego
Doksorubicynę podaje się w postaci wlewów dożylnych. Roztwór doksorubicyny jest nieaktywny po podaniu doustnym, nie powinien być także podawany domięśniowo lub dokanałowo.
Całkowita dawka doksorubicyny na cykl może się różnić w zależności od wskazania oraz zastosowanego schematu leczenia (np. lek może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi).
Doksorubicynę należy podawać we wlewie dożylnym w 0,9% roztworze sodu chlorku lub 5% roztworze glukozy przez okres nie krótszy niż 3 minuty i nie dłuższy niż 10 minut w celu ograniczenia ryzyka zakrzepicy lub wynaczynienia pozażylnego. Nie zaleca się podawania produktu w szybkich wstrzyknięciach dożylnych (bolus) ze względu na ryzyko wynaczynienia, do którego może dojść nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi.
Schematy ze standardową dawką początkową W przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii zalecana standardowa dawka początkowa w jednym cyklu u dorosłych wynosi 60-90 mg/m 2
w jednym cyklu może zostać podana w postaci dawki pojedynczej lub podzielonej w ciągu toksycznego działania produktu (dotyczy to zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej) każdy cykl leczenia należy powtarzać co 3-4 tygodnie. Wykazano, że skuteczne jest również podawanie doksorubicyny według schematu 10-20 mg/m 2
raz na tydzień. W przypadku stosowania doksorubicyny jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o potencjalnie podobnej toksyczności zalecana dawka w jednym cyklu wynosi od 30 do 60 mg/m 2

Leczenie uzupełniające u pacjentek z rakiem piersi W dużym randomizowanym badaniu przeprowadzonym w ramach Narodowego Projektu Leczenia Uzupełniającego Raka Piersi i Jelita (ang. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) B-15 z udziałem pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania z przerzutami do węzłów chłonnych stosowano schemat leczenia skojarzonego AC (doksorubicyna 2
2
z 21-dniowych cyklów leczenia. Zastosowano cztery cykle.
Modyfikacje dawki Niewydolność wątroby Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z następującymi wynikami badań biochemicznych w osoczu:  bilirubina od 1,2 do 3 mg/dl: 50% zalecanej dawki początkowej  bilirubina >3 mg/dl: 25% zalecanej dawki początkowej
Doksorubicyny nie należy podawać u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
Inne szczególne populacje Można rozważyć zastosowanie zredukowanych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami u pacjentów, którzy byli poddani systemowej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii, dzieci, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów otyłych lub pacjentów z naciekami nowotworowymi w szpiku kostnym.
Nie należy mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy unikać kontaktu z roztworami zasadowymi, gdyż może to doprowadzić do hydrolizy doksorubicyny. Nie należy mieszać doksorubicyny z heparyną ze względu na niezgodność chemiczną, która może prowadzić do wytrącania osadu.
Nie należy mieszać doksorubicyny z fluorouracylem (np. w tym samym worku do infuzji dożylnej lub przez łącznik Y przewodu do infuzji dożylnej) ze względu na zgłaszaną niezgodność tych leków, która może prowadzić do wytrącania osadu. Jeżeli zalecane jest skojarzone stosowanie doksorubicyny z fluorouracylem zaleca się przepłukanie przewodu do infuzji dożylnej pomiędzy podaniem tych leków.
Przechowywanie roztworu do wstrzykiwań w lodówce może powodować przejście leku w postać żelu. Żel powraca do postaci lekko kleistej, a następnie do postaci roztworu po dwóch do maksymalnie czterech godzinach w temperaturze pokojowej (15°C - 25°C).
Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Zaleca się przestrzeganie następujących zasad bezpieczeństwa, dotyczących wszystkich leków przeciwnowotworowych:  Personel powinien być przeszkolony w zakresie prawidłowej techniki przygotowywania i podawania leku.  Kobiety ciężarne nie powinny wykonywać żadnych czynności związanych z podawaniem leku.  Pracownicy mający kontakt z doksorubicyną powinni używać odzieży ochronnej: okularów, fartuchów, jednorazowych rękawiczek i masek.  Sporządzanie roztworu do wlewu powinno odbywać się w specjalnie do tego przeznaczonym pomieszczeniu (najlepiej w komorze z laminarnym przepływem powietrza). Powierzchnia do pracy powinna być zabezpieczona jednorazowym, chłonnym papierem z plastikową warstwą ochronną.  Wszystkie materiały zastosowane do przygotowania, podania leku oraz usuwania pozostałości, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone w specjalnych opakowaniach przeznaczonych do przechowywania środków wysokiego ryzyka i przekazane do zniszczenia w bardzo wysokiej temperaturze.  W razie przypadkowego zanieczyszczenia lekiem, przedmioty należy umyć roztworem podchlorynu sodu (1%), a następnie opłukać dużą ilością wody.  Wszystkie zastosowane materiały higieniczne powinny być zniszczone w wyżej wymieniony sposób.  W razie przypadkowego kontaktu leku ze skórą, należy dobrze oczyścić skórę dużą ilością wody z mydłem lub roztworem dwuwęglanu sodu. Nie należy czyścić skóry szczoteczką.  W razie przypadkowego kontaktu leku z oczami, należy odchylić powiekę i płukać oczy dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Przepłukać roztworem dwuwęglanu sodu. Następnie należy poradzić się lekarza.  Po zdjęciu rękawiczek należy zawsze myć ręce.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADRIBLASTINA PFS, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 100 ml zawiera 200 mg doksorubicyny chlorowodorku.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu ADRIBLASTINA PFS, 10 mg/5 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań, zawiera 17,7 mg sodu w każdej fiolce 5 ml. ADRIBLASTINA PFS, 50 mg/25 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań, zawiera 88,5 mg sodu w każdej fiolce 25 ml. ADRIBLASTINA PFS, 200 mg/100 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań, zawiera 354 mg sodu w każdej fiolce 100 ml.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, czerwony roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt ADRIBLASTINA PFS jest wskazany w leczeniu następujących typów nowotworów:  ostra białaczka limfoblastyczna  ostra białaczka szpikowa  białaczki przewlekłe  ziarnica złośliwa  chłoniaki nieziarnicze  szpiczak mnogi  mięsaki kości i tkanek miękkich  mięsak Ewinga  neuroblastoma  mięsak prążkowanokomórkowy  guz Wilmsa  rak piersi, również jako składnik leczenia uzupełniającego u kobiet po resekcji nowotworu piersi z zajęciem węzłów pachowych  rak trzonu macicy  rak jajnika  nienasieniakowy nowotwór jądra  rak gruczołu krokowego
 rak pęcherza moczowego  rak płuca  rak żołądka  pierwotny rak wątrobowokomórkowy  nowotwory głowy i szyi  rak gruczołu tarczowego

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Droga podania dożylna. Doksorubicynę podaje się w postaci wlewów dożylnych. Roztwór doksorubicyny jest nieaktywny po podaniu doustnym, nie powinien być także podawany domięśniowo lub dokanałowo.
Całkowita dawka doksorubicyny na cykl może się różnić w zależności od wskazania oraz zastosowanego schematu leczenia (np. lek może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi).
Doksorubicynę należy podawać we wlewie dożylnym w 0,9% roztworze sodu chlorku lub 5% roztworze glukozy przez okres nie krótszy niż 3 minuty i nie dłuższy niż 10 minut w celu ograniczenia ryzyka zakrzepicy lub wynaczynienia pozażylnego. Nie zaleca się podawania produktu w szybkich wstrzyknięciach dożylnych (bolus) ze względu na ryzyko wynaczynienia, do którego może dojść nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi (patrz punkt 4.4).
Schematy ze standardową dawką początkową W przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii zalecana standardowa dawka początkowa w jednym cyklu u dorosłych wynosi 60-90 mg/m 2
w jednym cyklu może zostać podana w postaci dawki pojedynczej lub podzielonej w ciągu 3 kolejnych dni lub w 1. i 8. dniu cyklu. W przypadku prawidłowego ustępowania objawów toksycznego działania produktu (dotyczy to zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej) każdy cykl leczenia należy powtarzać co 3-4 tygodnie. Wykazano, że skuteczne jest również podawanie doksorubicyny według schematu 10-20 mg/m 2
raz na tydzień. W przypadku stosowania doksorubicyny jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o potencjalnie podobnej toksyczności zalecana dawka w jednym cyklu wynosi od 30 do 60 mg/m 2

Leczenie uzupełniające u pacjentek z rakiem piersi W dużym randomizowanym badaniu przeprowadzonym w ramach Narodowego Projektu Leczenia Uzupełniającego Raka Piersi i Jelita (ang. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) B-15 z udziałem pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania z przerzutami do węzłów chłonnych (patrz punkty 4.8 i 5.1) stosowano schemat leczenia skojarzonego AC (doksorubicyna 60 mg/m 2
2
każdego z 21-dniowych cyklów leczenia. Zastosowano cztery cykle.
Modyfikacje dawki Niewydolność wątroby Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z następującymi wynikami badań biochemicznych w osoczu:  bilirubina od 1,2 do 3 mg/dl: 50% zalecanej dawki początkowej  bilirubina >3 mg/dl: 25% zalecanej dawki początkowej
Doksorubicyny nie należy podawać u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).
Inne szczególne populacje Można rozważyć zastosowanie zredukowanych dawek początkowych lub dłuższych odstępów
pomiędzy cyklami u pacjentów, którzy byli poddani systemowej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii, dzieci, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów otyłych lub pacjentów z naciekami nowotworowymi w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

Leczenie produktem ADRIBLASTINA PFS jest przeciwwskazane u pacjentów:  z nadwrażliwością na doksorubicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inne antracykliny lub antracenodiony  z długotrwałym zahamowaniem czynności szpiku kostnego  z ciężką niewydolnością wątroby  z ciężką niewydolnością mięśnia sercowego  po niedawno przebytym zawale serca  z ciężką arytmią  po przebytym leczeniu maksymalnymi skumulowanymi dawkami doksorubicyny, daunorubicyny, epirubicyny, idarubicyny i (lub) innymi antracyklinami i antracenodionami (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt ADRIBLASTINA PFS powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu leczenia cytotoksycznego.
Leczenie produktem ADRIBLASTINA PFS można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego leczenia cytotoksycznego zastosowanego wcześniej, takich jak: zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia.
Klirens układowy produktu ADRIBLASTINA PFS jest zmniejszony u pacjentów otyłych (>130% prawidłowej masy ciała) (patrz punkt 4.2).
Czynność serca Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, które może objawiać się zdarzeniami wczesnymi (ostrymi) lub późnymi.
Zdarzenia wczesne (ostre) Wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), takich jak nieswoiste zmiany odcinka ST lub załamka T. Opisywano także tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Działania te zazwyczaj nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zwykle nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną.
Zdarzenia późne Opóźniona kardiotoksyczność zazwyczaj rozwija się w późniejszej fazie leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Opisywano także powikłania występujące kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki w dolnych partiach ciała, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy. Opisywano także działania podostre, takie jak zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowanej antracyklinami i stanowi działanie toksyczne produktu ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS należy ocenić czynność serca oraz
kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko to można zmniejszyć, regularnie monitorując LVEF w trakcie leczenia i niezwłocznie przerywając leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia bramkowana z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji.
Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1%–2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m 2
skumulowanej do 450–550 mg/m 2
2
zastoinowej niewydolności serca wzrasta znacznie; dlatego też nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m 2

Czynnikami zwiększającymi ryzyko kardiotoksyczności są: aktywna lub utajona choroba sercowo- naczyniowa, wcześniejsza lub stosowana równocześnie radioterapia na okolice śródpiersia i (lub) okolice osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami oraz równoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab) oraz u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Nie należy podawać antracyklin, w tym doksorubicyny w skojarzeniu z innymi substancjami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab, może również wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Raportowany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinie przez okres do 7 miesięcy od zakończenia podawania trastuzumabu. Jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana. U pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie kontrolować czynność serca. Kardiotoksyczność po zastosowaniu produktu ADRIBLASTINA PFS może wystąpić także przy mniejszych dawkach skumulowanych niezależnie od tego, czy występują czynniki ryzyka, czy też nie.
Dzieci i młodzież są szczególnie narażone na podwyższone ryzyko kardiotoksyczności po podaniu produktu ADRIBLASTINA PFS. U kobiet ryzyko to może być większe niż u mężczyzn. Zaleca się okresowe wykonywanie kontrolnych badań serca w celu monitorowania tych działań.
Prawdopodobnie toksyczność produktu ADRIBLASTINA PFS i innych antracyklin lub antracenedionów sumuje się.
Toksyczność hematologiczna Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych ADRIBLASTINA PFS może powodować supresję szpiku. Przed każdym cyklem leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS oraz podczas każdego cyklu należy wykonywać badania hematologiczne, w tym morfologię krwi z rozmazem. Głównym hematologicznym działaniem toksycznym produktu ADRIBLASTINA PFS jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) i jest to najczęstsze ograniczające dawkę ostre działanie toksyczne tego produktu. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu. Liczba leukocytów i (lub) neutrofilów w większości przypadków wraca do normy do dnia 21. Może także wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Do następstw klinicznych ciężkiej supresji szpiku należą gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane jednocześnie ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, jednocześnie z radioterapią, gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1–3 lata.
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego Produkt ADRIBLASTINA PFS może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu produktu występuje zapalenie błon śluzowych i (lub) zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje do trzeciego tygodnia leczenia. U pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, otrzymujących polichemioterapię składającą się z doksorubicyny i cytarabiny podawanych przez trzy kolejne dni, może wystąpić owrzodzenie i martwica okrężnicy. Może prowadzić to do zagrażających życiu powikłań krwotocznych lub infekcyjnych.
Czynność wątroby Główną drogą eliminacji produktu ADRIBLASTINA PFS jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS oraz w trakcie leczenia należy kontrolować stężenie bilirubiny w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny produkt może być wolniej usuwany z organizmu, czemu może towarzyszyć nasilenie jego ogólnych działań toksycznych. U pacjentów tych zaleca się stosowanie mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać produktu ADRIBLASTINA PFS pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).
Działania w miejscu wstrzyknięcia W wyniku wstrzyknięcia do niewielkiego naczynia krwionośnego lub powtarzających się wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu pozwala zminimalizować ryzyko wystąpienia zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2).
Wynaczynienie Wynaczynienie produktu ADRIBLASTINA PFS podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. Jeżeli podczas podawania dożylnego produktu ADRIBLASTINA PFS wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew.
Zespół lizy guza Produkt ADRIBLASTINA PFS może indukować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu produktu (zespół lizy guza). Po leczeniu początkowym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza.
Inne Produkt ADRIBLASTINA PFS może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Opisywano również działania toksyczne indukowane napromienianiem (dotyczące mięśnia sercowego, błon śluzowych, skóry i wątroby).
Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, w trakcie stosowania produktu ADRIBLASTINA PFS zgłaszano powikłania, takie jak zakrzepica żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucna, która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu.

Może wystąpić czerwonawe zabarwienie moczu przez 1 do 2 dni po podaniu produktu ADRIBLASTINA PFS.
Toksyczność zarodkowo-płodowa Doksorubicyna może powodować genotoksyczność. Skuteczna metoda antykoncepcji jest wymagana zarówno u pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej w trakcie i przez pewien okres po zakończeniu leczenia doksorubicyną. Pacjentów pragnących mieć dzieci po zakończeniu leczenia należy poinformować, aby w razie potrzeby i możliwości zasięgnęli porady genetycznej (patrz punkty 4.6 i 5.3).
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczej
Sód Produkt leczniczy ADRIBLASTINA PFS, 10 mg/5 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 17,7 mg sodu na każdą fiolkę 5 ml, co odpowiada 0,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Produkt leczniczy ADRIBLASTINA PFS, 50 mg/25 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 88,5 mg sodu na każdą fiolkę 25 ml, co odpowiada 4,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Produkt leczniczy ADRIBLASTINA PFS, 200 mg/100 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Doksorubicyna jest głównym substratem cytochromu P450 CYP3A4 i CYP2D6 oraz glikoproteiny-P (P-gp). Zgłaszano klinicznie istotne interakcje z inhibitorami CYP3A4, CYP2D6 i (lub) P-gp (np. werapamilem), powodujące zwiększenie stężenia i klinicznego działania doksorubicyny. Induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego) oraz induktory P-gp mogą zmniejszać stężenie doksorubicyny.
Dodanie cyklosporyny do doksorubicyny może powodować zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), zarówno dla doksorubicyny jak i doksorubicynolu, prawdopodobnie ze względu na zmniejszenie klirensu leku macierzystego oraz zmniejszenie metabolizmu doksorubicynolu. Dane literaturowe sugerują, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny powoduje zwiększenie i wydłużenie toksyczności hematologicznej, w porównaniu do tej obserwowanej po podaniu samej doksorubicyny. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doksorubicyny opisywano również przypadki śpiączki i napadu drgawek.
Produkt ADRIBLASTINA PFS stosuje się przede wszystkim w skojarzeniu z innymi produktami cytotoksycznymi. Może wystąpić addycyjna toksyczność, zwłaszcza pod względem wpływu na szpik kostny i (lub) elementy morfotyczne krwi i przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). W przypadku stosowania produktu ADRIBLASTINA PFS jednocześnie z innymi produktami potencjalnie kardiotoksycznymi, a także jednoczesnego stosowania innych związków kardioaktywnych (np. blokerów kanału wapniowego), wymagane jest kontrolowanie czynności serca w czasie leczenia. Zmiany czynności wątroby indukowane przez jednocześnie stosowane inne produkty mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność terapeutyczną i (lub) toksyczność doksorubicyny.
Paklitaksel podany przed produktem ADRIBLASTINA PFS może powodować zwiększenie stężenia produktu ADRIBLASTINA PFS i (lub) jego metabolitów w osoczu. Pewne dane wskazują na to, że działanie to jest słabsze w przypadku podania antracykliny przed paklitakselem.
Podczas jednoczesnego leczenia z sorafenibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę, AUC
doksorubicyny ulegało zwiększeniu o 21-47% lub pozostawało niezmienione. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Działanie embriotoksyczne produktu ADRIBLASTINA PFS zostało potwierdzone in vitro i in vivo. Podawanie doksorubicyny samicom szczura przed i w okresie parzenia, w okresie ciąży i laktacji wywierało toksyczny wpływ zarówno na matkę jak i płód. Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny kobietom w ciąży było związane z występowaniem uszkodzeń płodu. Jeżeli kobieta otrzymuje produkt ADRIBLASTINA PFS w trakcie ciąży lub zachodzi w ciążę w trakcie stosowania produktu, powinna być powiadomiona o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, aby podczas leczenia unikać zachodzenia w ciążę oraz stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną oraz przez co najmniej 3 miesiące i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią Produkt ADRIBLASTINA PFS przenika do mleka ludzkiego (patrz punkt 5.2). Ze względu na to, że u niemowląt karmionych piersią mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane doksorubicyny, nie należy karmić piersią podczas leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
Płodność Podczas podawania produktu ADRIBLASTINA PFS u kobiet może występować niepłodność. Produkt ADRIBLASTINA PFS może powodować brak miesiączki. Owulacja i miesiączka zwykle wracają po zakończeniu leczenia, może jednak dojść do przedwczesnego klimakterium.
U mężczyzn produkt ADRIBLASTINA PFS ma wpływ mutagenny i może indukować uszkodzenie chromosomów w plemnikach. Oligospermia i azoospermia może być trwała; niemniej jednak donoszono, że liczba plemników w nasieniu w niektórych przypadkach wraca do prawidłowych wartości. Może to nastąpić w okresie kilku lat po zakończeniu leczenia. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat zachowania płodności.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu ADRIBLASTINA PFS na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu doksorubicyny wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥10%), często (1%, <10%), niezbyt często (0,1%, <1%), rzadko (≥0,01%, <0,1%), bardzo rzadko (<0,01%), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie Często Posocznica Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Częstość nieznana Ostra białaczka limfocytarna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia Częstość nieznana Odwodnienie, hiperurykemia Zaburzenia oka Często Zapalenie spojówek Częstość nieznana Zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie Zaburzenia serca Często Zastoinowa niewydolność serca, tachykardia zatokowa Częstość nieznana Blok przedsionkowo-komorowy, tachyarytmia, blok odnogi pęczka przedsionkowo-komorowego (Hisa) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Zator Częstość nieznana Wstrząs, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żyły, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Zapalenie błony śluzowej lub jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności Często Zapalenie przełyku, ból brzucha Częstość nieznana Krwotok z przewodu pokarmowego, nadżerki błony śluzowej żołądka, zapalenie okrężnicy, odbarwienie błony śluzowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, łysienie Często Pokrzywka, wysypka, nadmierna pigmentacja skóry, nadmierna pigmentacja paznokci Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość skóry poddanej wcześniej napromienieniu (wystąpienie odczynu zapalnego skóry po podaniu produktu w miejscu wcześniej naświetlanym), świąd, zaburzenia skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana Chromaturia a

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana Brak miesiączki, zmniejszenie liczby plemników, brak plemników w nasieniu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka, osłabienie, dreszcze Często Reakcja w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana Złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszenie frakcji wyrzutowej, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała b a Przez dzień lub dwa dni po podaniu. b Zgłaszano u pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania otrzymujących doksorubicynę w ramach leczenia uzupełniającego (badanie NSABP B-15).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

Ostre przedawkowanie produktu Adriblastina pfs prowadzi do ciężkiego zahamowania czynności szpiku (objawiającego się głównie leukopenią i małopłytkowością), zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (głównie zapalenia błony śluzowej) i ostrych zmian w sercu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antracykliny i związki pochodne, kod ATC: L01DB02.
Doksorubicyna jest cytotoksycznym antybiotykiem antracyklinowym izolowanym z hodowli Streptomyces peucetius var. caesius.
Uważa się, że wpływ cytotoksyczny doksorubicyny na komórki nowotworów złośliwych i jej toksyczne działanie na różne narządy są związane ze zdolnością doksorubicyny do interkalacji zasad nukleinowych oraz do wiązania się z lipidami błony komórkowej. Interkalacja hamuje replikację nukleotydów i działanie polimeraz DNA i RNA. Ważnym mechanizmem działania cytotoksycznego doksorubicyny wydaje się jej interakcja z topoizomerazą II prowadząca do powstania rozszczepialnych kompleksów z DNA.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność stosowania schematów zawierających doksorubicynę w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi ustalono na podstawie danych zebranych w metaanalizie opublikowanej w 1998 r. przez grupę Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). EBCTCG uzyskuje dane dotyczące wszystkich istotnych badań, opublikowanych lub nie, dotyczących raka piersi we wczesnym stadium i regularnie je aktualizuje. Podstawowymi punktami końcowymi badań nad chemioterapią uzupełniającą były okres przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) i całkowity okres przeżycia (OS). Metaanalizy pozwoliły na porównanie tych parametrów po zastosowaniu cyklofosfamidu, metotreksatu i 5-fluorouracylu (CMF) w odniesieniu do pacjentów, u których nie była stosowana chemioterapia (19 badań obejmujących 7523 pacjentów) oraz na porównanie schematów zawierających doksorubicynę z CMF jako aktywną kontrolą (6 badań obejmujących 3510 pacjentów). Do obliczenia skuteczności CMF w porównaniu do braku leczenia wykorzystano połączone wartości oszacowane DFS i OS z tych badań. Współczynnik ryzyka w odniesieniu do DFS po zastosowaniu CMF w porównaniu do niestosowania chemioterapii wynosił 0,76 (95% przedział ufności 0,71-0,82), a w odniesieniu do OS wynosił 0,86 (95% przedział ufności 0,80-0,93).
W sześciu randomizowanych badaniach objętych metaanalizą EBCTCG porównywano schematy zawierające doksorubicynę z CMF. Oceniono ogółem 3510 kobiet z wczesnym rakiem piersi z zajęciem pachowych węzłów chłonnych; około 70% z nich było przed menopauzą, a 30% - po menopauzie. W momencie przeprowadzania metaanalizy wystąpiło 1745 pierwszych nawrotów i 1348 zgonów. Analizy wykazały, że schematy zawierające doksorubicynę pozwalają na zachowanie co najmniej 75% skuteczności stosowanego w przeszłości leczenia uzupełniającego CMF ocenianego wskaźnikiem DFS i że są one skuteczne. Współczynnik ryzyka wynosił 0,91 (95% przedział ufności 0,82-1,01) w odniesieniu do DFS (doksorubicyna: CMF) i 0,91 (95% przedział ufności 0,81-1,03) w odniesieniu do OS.
Największe z 6 badań objętych metaanalizą EBCTCG, które miało charakter randomizowany, otwarty i wieloośrodkowy (NSABP B-15), zostało przeprowadzone z udziałem około 2300 kobiet (80% przed menopauzą; 20% po menopauzie) z wczesnym rakiem piersi z zajęciem pachowych węzłów chłonnych. W badaniu tym porównywano 6 cyklów standardowego schematu CMF z 4 cyklami schematu doksorubicyna-cyklofosfamid (AC) i 4 cyklami schematu AC, po którym następowały 3 cykle leczenia CMF. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic pod względem DFS lub OS.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Początkowy okres półtrwania w fazie dystrybucji wynoszący około 5 minut sugeruje szybki wychwyt doksorubicyny przez tkanki. Natomiast jej wolna eliminacja z tkanek znajduje odzwierciedlenie w długości okresu półtrwania w fazie końcowej, który wynosi od 20 do 48 godzin. Objętość dystrybucji w stanie równowagi waha się od 809 do 1214 l/m 2 , co wskazuje na znaczny wychwyt leku przez tkanki. Stopień związania z białkami osocza doksorubicyny i jej głównego metabolitu, doksorubicynolu, wynosi około 74 do 76% i nie zależy od stężenia doksorubicyny w osoczu do stężenia 1,1 μg/ml. Obserwowano przenikanie doksorubicyny do mleka matki (u jednej pacjentki w okresie karmienia piersią), przy czym maksymalne stężenie w mleku stwierdzane po 24 godzinach od zastosowania leczenia było około 4,4 razy większe niż odpowiednie stężenie w osoczu. Doksorubicynę wykrywano w mleku w okresie do 72 godzin po zastosowaniu tego leku w dawce 70 mg/m 2
15-minutowych wlewów dożylnych, łącznie z cisplatyną w dawce 100 mg/m 2
26-godzinnego wlewu dożylnego. Maksymalne stężenie doksorubicynolu w mleku po 24 godzinach wynosiło 0,11 μg/ml, a jego AUC w okresie do 24 godzin wynosiło 9,0 μg x h/ml; AUC doksorubicyny wynosiło z kolei 5,4 μg x h/ml. Doksorubicyna nie przechodzi przez barierę krew-mózg.
Metabolizm W wyniku redukcji enzymatycznej w pozycji 7. i odszczepienia reszty cukrowej daunozaminy
powstają aglikony, czemu towarzyszy powstawanie wolnych rodników, których miejscowe wytwarzanie może się przyczyniać do kardiotoksycznego działania doksorubicyny. Dystrybucja doksorubicynolu (DOX-OL) w organizmie pacjentów jest ograniczana szybkością jego powstawania, przy czym jego okres półtrwania w fazie końcowej jest podobny jak w przypadku doksorubicyny. Względna wielkość ekspozycji na DOX-OL w porównaniu do doksorubicyny, tj. stosunek AUC DOX-OL do AUC doksorubicyny, waha się od 0,4 do 0,6.
Eliminacja Klirens osoczowy mieści się w zakresie od 324 do 809 ml/min/m 2 . Produkt jest eliminowany z osocza przede wszystkim w wyniku metabolizmu i wydalania z żółcią. Około 40% dawki pojawia się w żółci w ciągu 5 dni, natomiast jedynie od 5 do 12% leku i jego metabolitów pojawia się w tym samym okresie w moczu. W moczu odzyskiwano <3% dawki w postaci DOX-OL przez 7 dni.
U otyłych kobiet o masie ciała powyżej 130% idealnej masy dochodzi do istotnego zmniejszenia klirensu układowego doksorubicyny. U otyłych kobiet stwierdzono istotne zmniejszenie klirensu bez zmiany objętości dystrybucji w porównaniu do kobiet o prawidłowej masie ciała, wynoszącej mniej niż 115% masy idealnej (patrz punkt 4.2).
Farmakokinetyka u szczególnych populacji
Dzieci i młodzież Po podaniu dawki doksorubicyny od 10 do 75 mg/m 2
2 . W następnych analizach wykazano zwiększenie klirensu u 52 dzieci w wieku powyżej 2 lat (1540 ml/min/m 2 ) w porównaniu do dorosłych. Jednak u dzieci w wieku poniżej 2 lat stwierdzono obniżenie klirensu (813 ml/min/m 2 ) w porównaniu do starszych dzieci; jego wartość zbliżała się do zakresu określonego u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Osoby w podeszłym wieku Na podstawie przeprowadzonej oceny farmakokinetyki produktu u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie zaleca się dostosowywania dawki ze względu na wiek.
Płeć W opublikowanym badaniu klinicznym z udziałem 6 mężczyzn i 21 kobiet, u których wcześniej nie stosowano antracyklin, stwierdzono istotnie większą wartość mediany klirensu doksorubicyny u mężczyzn w porównaniu do kobiet (1088 ml/min/m 2
2 ). Jednak okres półtrwania doksorubicyny w fazie końcowej był dłuższy u mężczyzn (54 godzin) niż u kobiet (35 godzin).
Rasa Nie oceniano wpływu rasy na farmakokinetykę doksorubicyny.
Niewydolność wątroby U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby stwierdzono zmniejszenie klirensu doksorubicyny i doksorubicynolu (patrz punkt 4.2).
Niewydolność nerek Nie oceniano wpływu zmian czynności nerek na farmakokinetykę doksorubicyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość i mutageneza W szeregu badań in vitro i in vivo wykazano genotoksyczność doksorubicyny. U szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów gruczołu sutkowego, a u samic psa stwierdzono tendencję do opóźnienia lub zatrzymania dojrzewania pęcherzyków jajnikowych.
Zaburzenie płodności W badaniach na zwierzętach doksorubicyna wykazywała właściwości toksyczne wobec męskich narządów rozrodczych, prowadząc do zaniku jąder, rozsianego zwyrodnienia kanalików nasiennych i hipospermii.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek, woda do wstrzykiwań, kwas chlorowodorowy do ustalenia pH 3,0.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy unikać kontaktu z roztworami zasadowymi, gdyż może to doprowadzić do hydrolizy doksorubicyny. Nie należy mieszać doksorubicyny z heparyną ze względu na niezgodność chemiczną, która może prowadzić do wytrącania osadu.
Nie należy mieszać doksorubicyny z fluorouracylem (np. w tym samym worku do infuzji dożylnej lub przez łącznik Y przewodu do infuzji dożylnej) ze względu na zgłaszaną niezgodność tych produktów, która może prowadzić do wytrącania osadu. Jeżeli zalecane jest skojarzone stosowanie doksorubicyny z fluorouracylem, zaleca się przepłukanie przewodu do infuzji dożylnej pomiędzy podaniem tych produktów.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze 2°C - 8°C. Chronić przed światłem.
Przechowywanie roztworu do wstrzykiwań w lodówce może powodować przejście produktu leczniczego w postać żelu. Żel powraca do postaci lekko kleistej, a następnie do postaci roztworu po dwóch do maksymalnie czterech godzinach w temperaturze pokojowej (15°C - 25°C).

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

z aluminiowym kapslem i plastikową nakładką, w tekturowym pudełku.
chlorobutylowej z aluminiowym zamknięciem i nieprzezroczystą, kolorową, plastikową nakładką typu „flip-off”. Każda fiolka zapakowana jest w przezroczystą plastikową osłonę, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Zaleca się przestrzeganie następujących zasad bezpieczeństwa, dotyczących wszystkich leków przeciwnowotworowych:  Personel powinien być przeszkolony w zakresie prawidłowej techniki przygotowywania i podawania produktu.  Kobiety ciężarne nie powinny wykonywać żadnych czynności związanych z podawaniem produktu.  Pracownicy mający kontakt z doksorubicyną powinni używać odzieży ochronnej: okularów, fartuchów, jednorazowych rękawiczek i masek.  Przygotowanie roztworu do wlewu powinno odbywać się w specjalnie do tego przeznaczonym pomieszczeniu (najlepiej w komorze z laminarnym przepływem powietrza). Powierzchnia do pracy powinna być zabezpieczona jednorazowym, chłonnym papierem z plastikową warstwą ochronną.  Wszystkie materiały zastosowane do przygotowania, podania produktu oraz usuwania pozostałości, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone w specjalnych opakowaniach przeznaczonych do przechowywania środków wysokiego ryzyka i przekazane do zniszczenia w bardzo wysokiej temperaturze.  W razie przypadkowego zanieczyszczenia produktem, przedmioty należy umyć roztworem podchlorynu sodu (1%), a następnie opłukać dużą ilością wody.  Wszystkie zastosowane materiały higieniczne powinny być zniszczone w wyżej wymieniony sposób.  W razie przypadkowego kontaktu produktu ze skórą, należy dobrze oczyścić skórę dużą ilością wody z mydłem lub roztworem dwuwęglanu sodu. Nie należy czyścić skóry szczoteczką.  W razie przypadkowego kontaktu produktu z oczami, należy odchylić powiekę i płukać oczy dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Przepłukać roztworem dwuwęglanu sodu. Następnie należy poradzić się lekarza.  Po zdjęciu rękawiczek należy zawsze myć ręce.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 Belgia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia: 20 grudnia 1999 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 października 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO