Divigel 0,1%
Estradiolum
Żel 0,5 mg | Estradiolum 0.5 mg
Orion Corporation, Finlandia
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
Divigel 0,1%, 0,5 mg/0,5 g, żel Divigel 0,1%, 1,0 mg/1,0 g, żel Estradiolum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest lek Divigel 0,1% i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Divigel 0,1%
3. Jak stosować lek Divigel 0,1%
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Divigel 0,1%
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Divigel 0,1% i w jakim celu się go stosuje
Divigel 0,1% jest lekiem przeznaczonym do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Lek zawiera hormon żeński estrogen.
Divigel 0,1% jest stosowany w celu: Łagodzenia objawów występujących po menopauzie Podczas menopauzy ilość estrogenu produkowanego przez organizm kobiety ulega zmniejszeniu. Może to skutkować objawami takimi jak: uczucie gorąca na twarzy, szyi i klatce piersiowej („uderzenia gorąca”). Divigel 0,1% łagodzi te objawy (występujące po menopauzie). Divigel 0,1% jest przepisywany tylko w przypadkach, gdy objawy w znacznym stopniu wpływają niekorzystnie na życie codzienne pacjentki.
Zapobiegania osteoporozie Po menopauzie u niektórych kobiet rozwija się kruchość kości (osteoporoza). Jeśli pacjentka jest narażona na zwiększone ryzyko złamań z powodu osteoporozy i inne leki nie są odpowiednie, można stosować Divigel 0,1% w celu zapobiegania osteoporozie po menopauzie. Należy poradzić się lekarza.
Doświadczenia w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Divigel 0,1%
Historia choroby oraz regularne badania kontrolne Stosowanie HTZ wiąże się z ryzykiem, które należy uwzględnić podejmując decyzję o rozpoczęciu lub kontynuowaniu terapii.
Przypadki stosowania terapii u kobiet z przedwczesną menopauzą (spowodowaną niewydolnością jajników lub zabiegami chirurgicznymi) są nieliczne. W przypadku kobiet z przedwczesną menopauzą ryzyko stosowania HTZ może być inne. Należy skonsultować się z lekarzem.
Przed rozpoczęciem (lub ponownym stosowaniem) HTZ lekarz przeprowadzi wywiad medyczny
dotyczący pacjentki i jej rodziny. Lekarz może przeprowadzić badanie fizykalne, w tym badanie piersi i (lub) narządów wewnętrznych, jeżeli zajdzie taka konieczność.
Po rozpoczęciu stosowania leku Divigel 0,1% należy regularnie zgłaszać się na wizyty kontrolne (co najmniej raz w roku). Podczas tych wizyt należy omówić z lekarzem korzyści i ryzyko dalszego stosowania leku Divigel 0,1%.
Zgodnie z zaleceniami lekarza należy poddawać się regularnym badaniom piersi.
Kiedy nie stosować leku Divigel 0,1% Jeżeli którykolwiek z poniższych punktów dotyczy pacjentki lub jeżeli pacjentka ma wątpliwości odnośnie któregokolwiek z poniższych punktów, powinna skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Divigel 0,1%.
Nie należy stosować leku Divigel 0,1%: - jeśli pacjentka ma uczulenie na estradiol lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6), - jeżeli pacjentka choruje obecnie lub chorowała na nowotwór piersi lub jeśli występuje jego podejrzenie, - jeżeli pacjentka choruje na nowotwór złośliwy wrażliwy na działanie estrogenów, jak na przykład nowotwór śluzówki macicy (endometrium) lub jeśli występuje jego podejrzenie, - jeśli występuje krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie, - jeżeli występuje nieleczone, nadmierne pogrubienie błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), - jeżeli pacjentka ma lub miała żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepica żył głębokich, np. kończyn dolnych lub płuc, np. zator tętnicy płucnej), - jeżeli pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi (takie jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny), - jeżeli pacjentka choruje lub w niedalekiej przeszłości chorowała na chorobę spowodowaną zakrzepami tętnic, na przykład zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub dusznicę bolesną, - jeżeli pacjentka ma lub miała w przeszłości chorobę wątroby i wyniki testów wątrobowych nie wróciły do normy, - jeżeli pacjentka choruje na rzadkie dziedziczne schorzenie krwi zwane porfirią.
Jeżeli którykolwiek z powyższych czynników wystąpi po raz pierwszy podczas stosowania leku Divigel 0,1%, należy natychmiast zaprzestać jego stosowania i bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Divigel 0,1% należy omówić to z lekarzem lub farmaceutą. Należy poinformować lekarza, jeżeli u pacjentki występuje obecnie lub występował w przeszłości, którykolwiek z następujących stanów, ponieważ mogą one nawracać lub nasilać się podczas leczenia lekiem Divigel 0,1%. W takich przypadkach należy częściej monitorować pacjentkę: - mięśniaki macicy (łagodne guzy), - rozrost błony śluzowej macicy poza jamą macicy (endometrioza) lub wcześniejsze przypadki nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), - zwiększone ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych lub w wywiadzie (zobacz „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”), - zwiększone ryzyko nowotworu wrażliwego na estrogen (na przykład, gdy matka, siostra lub babka pacjentki chorowała na nowotwór piersi), - wysokie ciśnienie krwi, - zaburzenia czynności wątroby, na przykład łagodny guz wątroby, - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez, - kamienie żółciowe, - silne bóle głowy lub bóle głowy typu migrenowego, - choroba układu odpornościowego, która wpływa na wiele narządów w organizmie (toczeń rumieniowaty układowy, SLE),
- padaczka, - astma, - choroba wpływająca na błonę bębenkową i słyszenie (otoskleroza), - bardzo duże stężenie tłuszczów (triglicerydów) w organizmie pacjentki, - zatrzymanie płynów z powodu zaburzeń czynności serca lub nerek, - dziedziczny lub nabyty obrzęk naczynioruchowy (choroba charakteryzująca się występowaniem obrzęków najczęściej twarzy, kończyn i okolic stawów).
Dzieci Estradiol w postaci żelu może zostać przypadkowo przeniesiony ze skóry pacjenta na inne osoby. Nie należy dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry pacjenta i w razie potrzeby przykryć to miejsce po wyschnięciu żelu. Jeśli dziecko wejdzie w kontakt z obszarem skóry, na który naniesiono estradiol, należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. Ze względu na przeniesienie estradiolu, małe dzieci mogą wykazywać nieoczekiwane objawy dojrzewania płciowego (np. pączkowanie piersi). W większości przypadków objawy te ustępują, gdy dziecko nie jest już narażone na działanie estradiolu w postaci żelu. Jeśli u dziecka, które mogło być przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci żelu zaobserwuje się jakiekolwiek oznaki lub objawy dojrzewania (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe), należy skontaktować się z lekarzem.
Należy przerwać stosowanie leku Divigel 0,1% i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem Jeśli pacjentka podczas stosowania HTZ zauważy którykolwiek z poniższych objawów: - którakolwiek z chorób wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować leku Divigel 0,1%”, - zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka) lub zaburzenia czynności wątroby, - obrzęk twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w połykaniu lub pokrzywka, jednocześnie z trudnościami w oddychaniu, mogące wskazywać na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego, - znaczne zwiększenie ciśnienia krwi (możliwe objawy to: bóle głowy, zmęczenie, zawroty głowy), - nawrót bólu głowy typu migrenowego, - ciąża, - oznaki powstawania zakrzepu, takie jak: - bolesna opuchlizna i zaczerwienienie kończyn dolnych, - gwałtowny ból w klatce piersiowej, - trudności z oddychaniem. Więcej informacji dostępnych jest w punkcie „Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)”.
Uwaga: Lek Divigel 0,1% nie jest lekiem antykoncepcyjnym. Jeżeli od ostatniej miesiączki minęło mniej niż 12 miesięcy lub gdy pacjentka ma poniżej 50 lat, mogą być konieczne dodatkowe środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę. Należy poradzić się lekarza.
HTZ i nowotwory złośliwe
Nadmierne pogrubienie śluzówki macicy (hiperplazja endometrium) oraz nowotwór złośliwy błony śluzowej macicy (nowotwór endometrium) Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego pogrubienia błony śluzowej macicy (hiperplazji endometrium) oraz nowotworu złośliwego śluzówki macicy (nowotworu endometrium). Dodatkowe stosowanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w każdym 28-dniowym cyklu chroni pacjentkę przed tym zwiększonym ryzykiem. Lekarz przepisze osobno progesteron, jeżeli pacjentka ma zachowaną macicę. Jeżeli macica została usunięta (histerektomia), należy omówić z lekarzem, czy stosowanie tego leku bez progesteronu jest bezpieczne.
W przypadku kobiet z zachowaną macicą, które nie korzystają z HTZ, średnio u 5 na 1 000 kobiet w przedziale wiekowym od 50 do 65 lat zostanie zdiagnozowany nowotwór endometrium. U kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macicą, które stosują wyłącznie estrogenową HTZ, u 10-60 kobiet na 1 000 zdiagnozowany zostanie nowotwór endometrium (tj. od 5 do 55 dodatkowych przypadków), w zależności od dawki oraz okresu przyjmowania leku.
Krwawienie o nieznanej przyczynie W okresie stosowania leku Divigel 0,1% u pacjentki raz w miesiącu będzie występowało krwawienie (tzw. krwawienie z odstawienia). Jeżeli jednak wystąpi krwawienie o nieznanej przyczynie lub plamienie (krople krwi) poza krwawieniem z odstawienia, które: • trwa dłużej niż przez pierwsze 6 miesięcy, • pojawia się, gdy pacjentka stosuje Divigel 0,1% przez ponad 6 miesięcy, • utrzymuje się po odstawieniu leku Divigel 0,1%, należy niezwłocznie udać się do lekarza.
Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat.
Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1 000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1 000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ liczba zachorowań wyniesie 21 na 1 000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków).
W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1 000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1 000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1 000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków).
Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem, jeżeli pojawią się zmiany takie jak: ● zmarszczenia skóry, ● zmiany w obrębie sutka, ● wszelkie widoczne lub wyczuwalne zgrubienia.
Dodatkowo, zaleca się udział w oferowanych programach przesiewowych badań mammograficznych. Ważne jest, aby w przypadku przesiewowej mammografii poinformować fachowy personel medyczny, wykonujący badanie, o stosowaniu HTZ, ponieważ ten lek może powodować zwiększenie radiologicznej gęstości piersi, co może wpływać na wynik mammografii. W miejscach o zwiększonej gęstości mammografia może nie wykazać wszystkich guzków.
Nowotwór jajnika Nowotwór jajników występuje rzadko – znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku 50-54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie
Wpływ HTZ na serce i krążenie
Zakrzepy w żyłach (zakrzepica)
Ryzyko zakrzepów żylnych jest ok. 1,3 do 3-krotnie większe w przypadku kobiet stosujących HTZ, zwłaszcza w pierwszym roku leczenia niż u kobiet, które jej nie stosują.
Jeśli zakrzep dostanie się do płuc, może spowodować ból w klatce piersiowej, duszności, omdlenie lub nawet śmierć. Prawdopodobieństwo zakrzepów w żyłach zwiększa się z wiekiem i w zależności od występowania następujących czynników. Należy poinformować lekarza, jeżeli ma miejsce którakolwiek z poniższych sytuacji: ● pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu rozległego zabiegu chirurgicznego, urazu lub choroby (zobacz również punkt 3 „Jeżeli konieczna jest operacja”), ● pacjentka jest otyła (Wskaźnik Masy Ciała, WMC >30 kg/m 2 ), ● pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi i wymaga długotrwałego leczenia z wykorzystaniem leku przeciwzakrzepowego, ● jeżeli którykolwiek z bliskich krewnych miał zakrzep w kończynie dolnej, płucu lub innym narządzie, ● pacjentka jest w ciąży i (lub) okresie poporodowym, ● pacjentka choruje na toczeń rumieniowaty układowy (SLE), ● pacjentka choruje na nowotwór.
Objawy zakrzepu można znaleźć w punkcie „Należy przerwać stosowanie leku Divigel 0,1% i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem”.
Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, w ciągu 5 lat średnio u 4-7 na U kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat, w 9-12 przypadkach na 1 000 wystąpi zakrzep żylny (tzn. o 5 przypadków więcej). W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, z usuniętą macicą, które stosowały wyłącznie estrogenową HTZ przez 5 lat, zakrzep pojawi się u 5-8 kobiet na 1 000 (tzn. o 1 przypadek więcej).
Choroba wieńcowa (zawał mięśnia sercowego) Brak jest dowodów naukowych potwierdzających, że HTZ może zapobiegać zawałom mięśnia sercowego. Kobiety w wieku powyżej 60 lat, które stosują złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, są nieznacznie bardziej narażone na choroby serca niż kobiety, które nie korzystają z HTZ. W przypadku kobiet, którym usunięto macicę, i które stosują wyłącznie estrogenową terapię, nie ma zwiększonego ryzyka chorób serca.
Udar niedokrwienny mózgu Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu jest ok. 1,5-krotnie większe u osób stosujących HTZ niż u tych, które z niej nie korzystają. Liczba dodatkowych przypadków udaru mózgu spowodowanego stosowaniem HTZ zwiększa się z wiekiem.
Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, średnio u 8 na 1 000 w ciągu stosują HTZ, wystąpi 11 takich przypadków na 1 000 osób korzystających z terapii, w ciągu 5 lat (tzn. o 3 przypadki więcej).
Inne stany ● HTZ nie poprawia funkcji poznawczych (utrata pamięci, zaburzenia percepcji, uwagi). Istnieją dowody na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które rozpoczęły HTZ w wieku powyżej ● Kobiety ze skłonnością do przebarwień skóry (ostuda) powinny ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne lub promieniowanie ultrafioletowe w okresie stosowania leku Divigel 0,1%.
Lek Divigel 0,1% a inne leki Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Divigel 0,1%. Może to prowadzić do nieregularnych krwawień. Odnosi się to do następujących leków: - leków stosowanych w leczeniu padaczki (jak np. fenobarbital, fenytoina i karbamazepina),
- leków stosowanych w leczeniu gruźlicy (jak np. ryfampicyna, ryfabutyna), - leków stosowanych w leczeniu zakażenia HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C (tzw. inhibitory proteazy i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, np. newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir), - produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).
HTZ może wpływać na działanie innych leków: - leku stosowanego w leczeniu padaczki (lamotrygina), gdyż może to zwiększyć częstość występowania drgawek - leków stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (takich jak schemat leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz schemat leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru), ponieważ mogą one powodować zwiększenie wartości wyników badań krwi określających czynność wątroby [zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego, aminotransferazy alaninowej (AlAT)] u kobiet stosujących złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne, zawierające etynyloestradiol. Nie wiadomo, czy podczas jednoczesnego stosowania leku Divigel z tymi schematami leczenia HCV może wystąpić zwiększenie aktywności enzymu AlAT.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, o lekach, które planuje stosować, a także o tych, które wydawane są bez recepty, o produktach ziołowych lub innych produktach naturalnych. Lekarz udzieli pacjentce porady na ten temat.
Badania laboratoryjne Jeżeli konieczne jest wykonanie badania krwi, należy poinformować personel laboratorium o stosowaniu leku Divigel 0,1%, ponieważ może on wpłynąć na wyniki niektórych badań.
Ciąża i karmienie piersią Stosowanie leku Divigel 0,1% jest przeciwwskazane w ciąży i w okresie karmienia piersią. Divigel 0,1% jest przeznaczony do stosowania wyłącznie przez kobiety po menopauzie. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie leku Divigel 0,1% i skontaktować się z lekarzem.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Divigel 0,1% zawiera glikol propylenowy Lek zawiera od 62,5 mg do 187,5 mg glikolu propylenowego w każdej dawce 0,5 -1,5 g. Lek może powodować podrażnienie skóry.
Divigel 0,1% zawiera alkohol (etanol) Lek zawiera od 271 mg do 835 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce 0,5 -1,5 g. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry.
3. Jak stosować lek Divigel 0,1%
Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.
Lek Divigel 0,1% jest żelem do stosowania na skórę. Lek Divigel 0,1% może być stosowany do leczenia w sposób ciągły lub cykliczny. Zwykle stosowaną dawką początkową jest 1 mg estradiolu (1 g żelu) na dobę, lecz wybór dawki początkowej może zależeć od nasilenia objawów występujących u pacjentki. Dawka może zostać zmodyfikowana przez lekarza po 2 lub 3 cyklach z 0,5 g do 1,5 g na dobę, co odpowiada 0,5 mg do 1,5 mg estradiolu na dobę. Lekarz przepisze najmniejszą możliwą dawkę potrzebną do leczenia objawów, przez możliwie najkrótszy okres. Jeżeli zdaniem pacjentki działanie leku jest za słabe lub zbyt silne, należy poinformować o tym lekarza.
U pacjentek z zachowaną macicą konieczne jest połączenie stosowania leku Divigel 0,1% z odpowiednią dawką progestagenu, przez odpowiedni czas, co najmniej przez 12-14 kolejnych dni w miesiącu, w celu przeciwdziałania stymulowanemu przez estrogen rozrostowi błony śluzowej macicy. Po każdej serii progestagenu zazwyczaj wystąpi krwawienie z odstawienia (takie jak krwawienie miesiączkowe).
Sposób podawania Dawkę leku Divigel 0,1% nakłada się raz na dobę, na skórę dolnego odcinka tułowia lub prawego lub lewego uda naprzemiennie. Powierzchnia nakładania powinna być 1 do 2-krotnie większa od powierzchni dłoni. Lek Divigel 0,1% nie powinien być nakładany na piersi, na twarz lub na podrażnioną skórę lub do pochwy. Po nałożeniu żel należy pozostawić na kilka minut do wyschnięcia, a miejsca nałożenia żelu nie należy myć przez jedną godzinę. Należy unikać kontaktu żelu z oczami.
• Po nałożeniu żelu należy umyć ręce wodą z mydłem.
• Zakryć miejsce aplikacji ubraniem natychmiast po wyschnięciu nałożonego żelu,
• Wziąć prysznic przed wystąpieniem sytuacji, w której przewiduje się kontakt cielesny z inną osobą.
• Nie pozwalać innym osobom dotykać obszaru skóry, na który został rozpylony (naniesiony) spray lub żel, dopóki nie wyschnie i w razie potrzeby przykryć ubraniem.
• Jeśli inna osoba (np. dziecko lub współmałżonek) lub zwierzę przypadkowo dotknie miejsca nałożenia żelu, należy jak najszybciej umyć skórę wodą z mydłem w miejscach dotknięcia.
Jeśli nie zostaną zachowane środki ostrożności, żel z estradiolem może zostać przeniesiony na inne osoby (np. dziecko lub współmałżonek) lub zwierzę poprzez bezpośredni kontakt cielesny, co może spowodować wystąpienie działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych należy skontaktować się z lekarzem lub weterynarzem.
U kobiet niestosujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących z innego leku na złożoną HTZ stosowaną w sposób ciągły, leczenie lekiem Divigel 0,1% można rozpocząć dowolnego dnia. U kobiet zmieniających leczenie z sekwencyjnej HTZ, leczenie należy rozpocząć w dniu następnym po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia (trwającego 28 dni).
W przypadku wrażenia, że działanie leku Divigel 0,1% jest zbyt mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza.
Jeżeli konieczna jest operacja Przed operacją należy poinformować chirurga o stosowaniu leku Divigel 0,1%. Możliwe, że konieczne będzie zaprzestanie stosowania leku Divigel 0,1% na 4 do 6 tygodni przed operacją, w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia zakrzepu (patrz punkt 2 „Zakrzepy żylne (zakrzepica)”). Należy poradzić się lekarza odnośnie momentu, od którego można ponownie stosować lek Divigel 0,1%.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Divigel 0,1% Przedawkowanie estrogenów może wywołać nudności, bóle głowy oraz krwawienie z dróg rodnych. Liczne doniesienia dotyczące spożycia przez małe dzieci dużych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny nie wskazują na występowanie ciężkich objawów przedawkowania.
Ogólnie, estrogeny są dobrze tolerowane nawet w dużych dawkach. Badania toksyczności ostrej nie wykazały ryzyka występowania ostrych działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego spożycia wielokrotności dziennej dawki terapeutycznej. U niektórych kobiet mogą wystąpić nudności, wymioty oraz krwawienie z odstawienia. Skutki przedawkowania to zazwyczaj tkliwość piersi, obrzęk w obrębie brzucha lub miednicy, niepokój, rozdrażnienie. Objawy te ustępują po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki.
Przedawkowanie po podaniu przezskórnym jest mało prawdopodobne. Nie istnieje swoiste antidotum, należy wdrożyć leczenie objawowe. Żel należy zmyć.
Pominięcie zastosowania leku Divigel 0,1% Jeśli pacjentka zapomniała o zastosowaniu jednej dawki, pominięta dawka powinna zostać nałożona tak szybko, jak to możliwe, jeśli opóźnienie wynosi nie więcej niż 12 godzin. Jeśli dawka jest spóźniona o ponad 12 godzin, należy ją pominąć i kontynuować leczenie według dotychczasowego schematu. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo nieregularnego krwawienia i plamienia z dróg rodnych.
Pacjentka powinna zaopatrzyć się w odpowiednią ilość leku na czas dłuższego wyjazdu.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
W razie przypadkowego połknięcia żelu Jeśli ktoś przypadkowo połknie żel, nie ma powodu do większego niepokoju. Należy jednak skontaktować się z lekarzem.
Przerwanie stosowania leku Divigel 0,1% Jeśli pacjentka przerwie leczenie lekiem Divigel 0,1%, objawy niedoboru estrogenów powrócą po jakimś czasie.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Najczęściej występujące działania niepożądane są zwykle łagodne i ustępują w trakcie leczenia. Mogą wystąpić krwawienia i plamienia z dróg rodnych, szczególnie w czasie pierwszych kilku miesięcy leczenia.
Następujące choroby są zgłaszane częściej w przypadku kobiet stosujących HTZ niż tych, które z niej nie korzystają: - nowotwór piersi, - nieprawidłowy rozrost lub nowotwór błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub nowotwór endometrium), - nowotwór jajników, - zakrzepy w żyłach kończyn dolnych lub płucach (zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żył), - choroby serca, - udar mózgu, - ryzyko otępienia, jeżeli stosowanie HTZ rozpoczęto w wieku powyżej 65 lat.
Więcej informacji dotyczących powyższych działań niepożądanych znajduje się w punkcie 2.
W ciągu pierwszych miesięcy stosowania leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne, plamienia oraz wrażliwość piersi. Objawy te są zazwyczaj tymczasowe i ustępują, gdy leczenie jest kontynuowane.
W okresie stosowania leku Divigel 0,1% mogą wystąpić następujące działania niepożądane:
Często (rzadziej niż u 1 na 10 osób): - zwiększenie masy ciała, - zmniejszenie masy ciała, - bóle głowy, zawroty głowy, - nudności, wymioty, kurcze żołądka, gazy jelitowe, - upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, - podrażnienie skóry, świąd w miejscu podania, ból, zwiększona intensywność pocenia, - wrażliwość lub bolesność piersi, - krwawienia lub plamienie, nieregularne miesiączki, - depresja, nerwowość, letarg (bezwład, brak reakcji na większość bodźców), - obrzęk, - uderzenia gorąca.
Niezbyt często (rzadziej niż u 1 na 100 osób): - zmiany nastroju, zaburzenia popędu płciowego, niepokój, bezsenność, apatia, niestabilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, euforia, pobudzenie, - migrena, drętwienie, drgawki, - zaburzenia widzenia, suchość oczu, - nadciśnienie, zapalenie żył powierzchniowych, plamica, - duszność, katar, - łagodny nowotwór piersi lub endometrium, - zwiększenie apetytu, duże stężenie cholesterolu we krwi, - kołatanie serca, - zaparcia, niestrawność, biegunka, choroba odbytu, - trądzik, łysienie, suchość skóry, choroby paznokci, guzki skórne, nadmierne owłosienie, rumień guzowaty, pokrzywka, - dolegliwości stawów, skurcze mięśni, - częstsze oddawanie moczu i (lub) zwiększona potrzeba oddawania moczu, nietrzymanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego, przebarwienie moczu, krwiomocz, - wrażliwość lub obrzęk piersi, nieprawidłowy rozrost błony śluzowej macicy, choroba macicy, - zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, osłabienie, gorączka, grypa, złe samopoczucie, - nadwrażliwość.
Rzadko (rzadziej niż u 1 na 1 000 osób): - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna), - zaburzenia czynności wątroby i przepływu żółci, - wysypka, - nietolerancja soczewek kontaktowych, - bolesne miesiączkowanie, zespół napięcia przedmiesiączkowego.
Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:
Nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych): - mięśniaki macicy, - nasilenie dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego, - zaburzenia krążenia mózgowego (epizody niedokrwienia mózgu), - ból brzucha, wzdęcia,
- choroby wątroby powodujące zażółcenie skóry (żółtaczka cholestatyczna), - kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk.
Inne działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania HTZ to: rak piersi, rak trzonu macicy, choroba wieńcowa, choroba pęcherzyka żółciowego, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu, choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, otępienie.
Następujące działania niepożądane zostały zaobserwowane w przypadku innych HTZ: - choroby pęcherzyka żółciowego, - różne zaburzenia skórne: - przebarwienia skóry, zwłaszcza na twarzy lub szyi, znane jako „plamy ciążowe” (ostuda ciężarnych), - bolesne guzki skórne (Erythema nodosum), - wysypka z rumieniowymi zmianami w kształcie pierścieni lub owrzodzeniami (Erythema multiforme).
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Divigel 0,1%
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku po „Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Divigel 0,1% Jedna saszetka Divigel 0,1% 0,5 g zawiera: - Substancją czynną leku jest estradiol w postaci estradiolu półwodnego 0,5 mg. - Pozostałe składniki to: karbopol 974 P, trolamina, glikol propylenowy, etanol 96%, woda oczyszczona.
Jedna saszetka Divigel 0,1% 1,0 g zawiera: - Substancją czynną leku jest estradiol w postaci estradiolu półwodnego 1,0 mg.
- Pozostałe składniki to: karbopol 974 P, trolamina, glikol propylenowy, etanol 96%, woda oczyszczona.
Jak wygląda lek Divigel 0,1% i co zawiera opakowanie 0,5 g lub 1,0 g żelu w saszetce zawiera pojedynczą dawkę. Opakowanie zawiera 28 lub 91 saszetek z poliestru/Aluminium/polietylenu w tekturowym pudełku.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia
Wytwórca: Orion Corporation, Tengströminkatu 8 FI-20360 Turku Finlandia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:
Orion Pharma Poland Sp. z o. o. [email protected]
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Divigel 0,1%, 0,5 mg/0,5 g, żel Divigel 0,1%, 1,0 mg/1,0 g, żel
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna saszetka 0,5 g żelu zawiera 0,5 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego.
Jedna saszetka 1,0 g żelu zawiera 1,0 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci estradiolu półwodnego.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jeden gram żelu zawiera 125 mg glikolu propylenowego i 585 mg etanolu (96%).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Żel. Opalizujący żel. Saszetka zawiera jedną dawkę.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawowym niedoboru estrogenów u kobiet z menopauzą naturalną lub sztuczną.
Profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym o wysokim ryzyku przyszłych złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania innych produktów leczniczych stosowanych w zapobieganiu osteoporozie.
Doświadczenia w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie Podanie na skórę. Divigel 0,1% może być stosowany w leczeniu ciągłym lub cyklicznym. Zwykle stosowaną dawką początkową jest 1,0 mg estradiolu (1,0 g żelu) na dobę, lecz wybór dawki początkowej może zależeć od nasilenia objawów występujących u pacjentki. Zależnie od reakcji klinicznej, dawka może zostać zmodyfikowana po 2 lub 3 cyklach z 0,5 g do 1,5 g na dobę, co odpowiada 0,5 mg do 1,5 mg estradiolu na dobę.
W przypadku rozpoczęcia lub kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez możliwie jak najkrótszy czas (patrz również punkt 4.4).
U pacjentek z zachowaną macicą konieczne jest kojarzenie stosowania produktu leczniczego Divigel 0,1% z odpowiednią dawką progestagenu przez odpowiedni czas, co najmniej przez
12--14 kolejnych dni w miesiącu w celu przeciwdziałania stymulowanemu przez estrogen rozrostowi błony śluzowej macicy (patrz również punkt 4.4).
Jeśli nie ma uprzedniego rozpoznania endometriozy, nie jest zalecane dodatkowe stosowanie progestagenu u kobiet po usunięciu macicy.
Sposób podawania Dawkę produktu leczniczego Divigel 0,1% nakłada się raz na dobę, na skórę dolnego odcinka tułowia lub prawego, lub lewego uda naprzemiennie. Powierzchnia nakładania powinna być 1 do 2-krotnie większa od powierzchni dłoni. Produktu leczniczego Divigel 0,1% nie należy nakładać na piersi, na twarz lub na podrażnioną skórę lub do pochwy. Po nałożeniu, żel należy pozostawić na kilka minut do wyschnięcia, a miejsca nałożenia żelu nie należy myć przez jedną godzinę. Należy unikać kontaktu żelu z oczami.
• Po nałożeniu żelu należy umyć ręce wodą z mydłem.
• Zakryć miejsce aplikacji ubraniem natychmiast po wyschnięciu nałożonego żelu,
• Wziąć prysznic przed wystąpieniem sytuacji, w której przewiduje się kontakt cielesny z inną osobą.
• Jeśli inna osoba (np. dziecko lub współmałżonek) lub zwierzę przypadkowo dotknie miejsca nałożenia żelu, należy jak najszybciej umyć skórę wodą z mydłem w miejscach dotknięcia.
Jeśli nie zostaną zachowane środki ostrożności, żel z estradiolem może zostać przeniesiony na inne osoby (np. dziecko lub współmałżonek) lub zwierzę poprzez bezpośredni kontakt cielesny, co może spowodować wystąpienie działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych należy skontaktować się z lekarzem lub weterynarzem.
Należy poinformować pacjentki, że dzieci nie powinny mieć kontaktu z powierzchnią ciała, na którą naniesiono estradiol w postaci żelu (patrz punkt 4.4).
U kobiet niestosujących HTZ lub w przypadku kobiet przechodzących ze stosowania innego produktu leczniczego na złożoną HTZ stosowaną w sposób ciągły, leczenie produktem leczniczym Divigel 0,1% można rozpocząć dowolnego dnia. U kobiet zmieniających leczenie z sekwencyjnej HTZ, leczenie należy rozpocząć w dniu następnym, po zakończeniu wcześniejszego cyklu leczenia (trwającego 28 dni).
Jeśli pacjentka zapomniała o zastosowaniu jednej dawki, pominięta dawka powinna zostać nałożona tak szybko, jak to możliwe, jeśli opóźnienie wynosi nie więcej niż 12 godzin. Jeśli nałożenie dawki jest opóźnione o ponad 12 godzin, należy ją pominąć i kontynuować leczenie według dotychczasowego schematu. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia i plamienia śródcyklicznego z dróg rodnych.
4.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi; • Rozpoznanie, występowanie w przeszłości złośliwych nowotworów estrogenozależnych. np. rak trzonu macicy; • Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; • Nieleczony rozrost błony śluzowej trzonu macicy; • Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecnie lub w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);
• Rozpoznane zaburzenia związane z trombofilią (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); • Czynne lub ostatnio przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego); • Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy czynność wątroby nie powróci do normy; • Porfiria.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Leczenie objawów pomenopauzalnych HTZ należy rozpocząć wyłącznie w przypadku występowania objawów, które w sposób negatywny wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy przynajmniej raz w roku przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowanego leczenia, a HTZ kontynuować należy wyłącznie w przypadku, gdy korzyści przewyższają ryzyko.
Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom całkowitego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być u nich bardziej korzystny niż u starszych kobiet.
Badanie lekarskie i (lub) monitorowanie Przed rozpoczęciem lub ponownym włączeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad lekarski, w tym wywiad rodzinny. Badanie fizykalne pacjentki (w tym ocena miednicy mniejszej oraz piersi) należy przeprowadzić pod kątem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania. W okresie leczenia zalecane jest przeprowadzanie badań kontrolnych, których częstość i rodzaj dostosowane są indywidualnie do każdej pacjentki. Pacjentki należy poinformować o konieczności powiadamiania lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej, „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową, np. mammografię, należy wykonywać zgodnie z obecnie obowiązującymi zasadami prowadzenia badań przesiewowych, dostosowując je do klinicznych potrzeb danej pacjentki.
Stany wymagające monitorowania W przypadku stwierdzenia lub wywiadu w kierunku któregokolwiek z wymienionych poniżej stanów, lub też nasilenia w okresie ciąży lub wcześniejszego stosowania leczenia hormonalnego, pacjentkę należy dokładnie monitorować. Należy wziąć pod uwagę, iż stany te mogą nawrócić lub nasilić się w okresie leczenia produktem leczniczym Divigel 0,1%, w szczególności zaś w poniższych przypadkach: - mięśniaki macicy (włókniaki macicy) lub endometrioza; - wywiad lub czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej); - czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; - nadciśnienie tętnicze; - zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby); - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez; - kamica pęcherzyka żółciowego; - migrena lub (silne) bóle głowy; - toczeń rumieniowaty układowy; - rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie (patrz niżej); - padaczka; - astma; - otoskleroza; - obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny lub nabyty).
Wskazania do natychmiastowego odstawienia leczenia Leczenie należy odstawić w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach: - żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby; - istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi;
- nawrót bólów głowy typu migrenowego; - ciąża.
Rozrost i rak endometrium ● U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania wyłącznie estrogenów. Zaobserwowane ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii zwiększa się 2 do 12--krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zaprzestaniu leczenia ryzyko może pozostać zwiększone przez co najmniej 10 lat.
● Zastosowanie progestagenów dodatkowo, cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28--dniowy cykl lub ciągłe leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen u kobiet, które nie przeszły zabiegu usunięcia macicy, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem produktów leczniczych HTZ zawierających wyłącznie estrogen.
● W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeżeli nieregularne krwawienia i plamienia pojawiają się po pewnym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian o charakterze nowotworowym.
● Stymulacja estrogenowa nie równoważona podawaniem progestagenów może prowadzić do przedrakowej lub rakowej transformacji w szczątkowych ogniskach endometriozy. Dlatego należy rozważyć włączenie progestagenów do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy ze względu na endometriozę, jeśli wiadomo, że mają szczątkowe jej ogniska.
Rak piersi Wszystkie dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu, lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ.
Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen: - Randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne „Women’s Health Initiative” (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących złożoną HTZ estrogenowo-progestagenową, co uwidacznia się po około 3 (1-4) latach (patrz punkt 4.8).
Leczenie wyłącznie estrogenami: - Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po usunięciu macicy, stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8).
Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.
HTZ, zwłaszcza estrogenowo-progestagenowa, wiąże się ze zwiększeniem gęstości mammograficznej piersi, co może negatywnie wpływać na skuteczność radiologicznego wykrywania raka piersi.
Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje dużo rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania
i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów.
Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa - Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).
- Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie wykazują zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może zwiększać to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).
- Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (WMC >30 kg/m 2 ), ciąża i (lub) okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. Systemic Lupus Erythematosus, SLE) oraz nowotwór. Nie ma zgodności, co do wpływu żylaków na przebieg ŻChZZ.
- Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów po zabiegach chirurgicznych, należy wziąć pod uwagę profilaktykę w zakresie pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach, zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed zabiegiem. Leczenia nie należy ponownie rozpoczynać, aż do czasu powrotu pacjentki do sprawności ruchowej sprzed unieruchomienia.
- U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (w badaniu przesiewowym rozpoznaje się tylko pewien odsetek zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe, które współwystępuje z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone) HTZ jest przeciwwskazana.
- U pacjentek stosujących już przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.
- Jeżeli dojdzie do rozwinięcia ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, należy odstawić ten produkt leczniczy. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza prowadzącego w przypadku pojawienia się objawów mogących świadczyć o zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania).
Choroba wieńcowa Nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których występuje lub nie występuje choroba wieńcowa, stosujących złożoną HTZ, zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen.
Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej w znacznym stopniu zależy od wieku, dlatego liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko okresu menopauzy, ale zwiększa się wraz z wiekiem.
Leczenie wyłącznie estrogenami Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny.
Udar niedokrwienny mózgu Leczenie złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen było związane z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani wraz z upływem czasu od wystąpienia menopauzy. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem (patrz punkt 4.8).
Inne stany: - Estrogeny mogą powodować zatrzymywanie płynów, należy więc uważnie monitorować pacjentki z zaburzeniami czynności serca bądź nerek.
- Podczas substytucji estrogenów bądź hormonalnej terapii zastępczej należy uważnie monitorować kobiety z hipertriglicerydemią, ponieważ w takich przypadkach, podczas leczenia estrogenami, rzadko obserwowano istotne zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, prowadzące do zapalenia trzustki.
- Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.
- Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), zwiększając tym samym całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy, mierzone za pomocą stężenia jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się wychwyt T3 na żywicy, odzwierciedlając zwiększone stężenie TBG. Niezmienione pozostają stężenia wolnej frakcji T4 i T3. Może również dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Corticoid Binding Globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globuline, SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów oraz steroidów płciowych. Niezmienione pozostają stężenia wolnych lub biologicznie czynnych frakcji hormonów. Dochodzić może również do zwiększenia stężenia innych białek osocza (substrat angiotensynogen/renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).
- Czasami może występować ostuda, w szczególności u kobiet, u których wystąpiła ostuda ciężarnych. Kobiety z tendencją do ostudy powinny w minimalnym stopniu wystawiać ciało na działanie słońca lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania HTZ.
- Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody dotyczące zwiększonego ryzyka otępienia u kobiet w wieku powyżej 65 lat, które rozpoczną stosowanie ciągłego leczenia HTZ w postaci złożonych produktów leczniczych lub zawierających wyłącznie estrogeny.
- Divigel 0,1% nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Dlatego jeśli pacjentka chce stosować antykoncepcję, należy zalecić inną niehormonalną metodę antykoncepcji.
Zwiększenie aktywności AlAT Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie, jak złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne. Dodatkowo, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet
przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, a także ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru. Patrz punkt 4.5.
Możliwe przeniesienie estradiolu na dzieci Estradiol w postaci żelu może być przypadkowo przeniesiony na dzieci z powierzchni skóry, na którą został naniesiony. Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki pączkowania piersi i guzków piersi u dziewczynek przed okresem dojrzewania płciowego, przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego, ginekomastii i guzków piersi u chłopców przed okresem dojrzewania płciowego, następujące w wyniku niezamierzonego wtórnego narażenia na estradiol w postaci aerozolu lub żelu. W większości przypadków, stan ten ustępował po ustaniu narażenia na działanie estradiolu.
Należy poinformować pacjentki, aby: - nie dopuszczać do kontaktu innych osób, zwłaszcza dzieci, z odsłoniętym obszarem skóry i w razie potrzeby przykrywać miejsce aplikacji leku odzieżą. W razie kontaktu, należy jak najszybciej umyć skórę dziecka wodą z mydłem. - skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy (rozwój piersi lub inne zmiany płciowe) u dziecka, które mogło zostać przypadkowo narażone na działanie estradiolu w postaci żelu.
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera od 62,5 mg do 187,5 mg glikolu propylenowego w każdej dawce 0,5 -1,5 g.
Produkt leczniczy zawiera od 271 mg do 835 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce 0,5 -1,5 g. Może powodować pieczenie uszkodzonej skóry
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Metabolizm estrogenów może nasilić się wskutek jednoczesnego stosowania substancji, o których wiadomo, że indukują enzymy metabolizujące produkty lecznicze, szczególnie enzymy cytochromu P 450
oraz produkty lecznicze przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Będące silnymi inhibitorami rytonawir i nelfinawir, podczas ich jednoczesnego podawania z hormonami steroidowymi mają działanie przeciwne, indukujące.
W przypadku podawania równocześnie z hormonami płciowymi kombinacji inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, włączając kombinacje z inhibitorami HCV, wiele z nich może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu w osoczu. W niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne.
W związku z tym, wywiad lekarski powinien uwzględniać informacje na temat potencjalnych interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciw HIV/ HCV oraz związane z tym zalecenia.
Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów.
Przy podawaniu na skórę unika się efektu pierwszego przejścia w wątrobie i, w związku z tym, estrogeny podawane na skórę mogą ulegać słabszemu wpływowi induktorów enzymatycznych niż hormony podawane doustnie.
Z klinicznego punktu widzenia, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia oraz do zmiany profilu krwawień macicznych.
Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze Wykazano, że stosowanie hormonalnych leków antykoncepcyjnych, zawierających estrogeny jednocześnie z lamotryginą prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu, w wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów drgawkowych. Nie badano interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, jednak oczekuje się istnienia podobnej interakcji, która może prowadzić do pogorszenia kontroli napadów drgawkowych u kobiet przyjmujących jednocześnie oba produkty lecznicze.
Interakcje farmakodynamiczne Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu HCV produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT) do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy występowało znacząco częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, a także ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Stosowanie produktu leczniczego Divigel 0,1% jest przeciwwskazane w ciąży. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Divigel 0,1% pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie to należy natychmiast odstawić.
Wyniki większości przeprowadzonych do chwili obecnej badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonej ekspozycji płodu na działanie estrogenów, nie wskazują na działania teratogenne bądź toksyczne dla płodu.
Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Divigel 0,1% jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
W ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia może wystąpić krwawienie śródcykliczne, plamienie, tkliwość bądź powiększenie piersi. Objawy te są zazwyczaj tymczasowe i ustępują w trakcie kontynuacji leczenia. Działania niepożądane produktu leczniczego odnotowano np. w trzech badaniach klinicznych fazy III (n = 611 kobiet w grupie ryzyka) i włączono do tabeli w przypadku, gdy zostały uznane za co najmniej związane z leczeniem odpowiednio 50 μg lub 100 μg estradiolu na dobę po podaniu na skórę.
Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
Wystąpienie działań niepożądanych jest ogólnie spodziewane u 76% pacjentek. W przeprowadzonych badaniach klinicznych u >10% pacjentek wystąpiły działania niepożądane: reakcje w miejscu podania i ból piersi.
W poniższej tabeli przedstawione są działania niepożądane związane z leczeniem estradiolem podawanym na skórę, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów:
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
piersi, łagodny nowotwór błony śluzowej trzonu macicy
macicy Zaburzenia układu immunologicznego
obrzęku naczynio-ruch owego (dziedziczneg o lub nabytego) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała zwiększenie apetytu, hipercholesterolemia 1
Zaburzenia psychiczne depresja, nerwowość, letarg niepokój, bezsenność, apatia, labilność emocjonalna, zaburzenia koncentracji, zmiany libido i nastroju, euforia 1 , pobudzenie 1
Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy, zawroty głowy migrena, drętwienie, drgawki 1
Zaburzenia oka zaburzenia widzenia, suchość oka 1
nietolerancja soczewek kontaktowych
Zaburzenia serca kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca nadciśnienie 1 , zapalenie żył powierzchniowych 1 , plamica 1
żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub żył miednicy i zatorowość płucna) 2
epizody niedokrwienne mózgu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
1 , katar 1
Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty, kurcze żołądka, gazy jelitowe zaparcie, niestrawność 1 , biegunka 1 , choroba odbytu 1
wzdęcia (rozdęcie brzucha)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
wątroby i zaburzenia przepływu żółci żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
suchość skóry, choroby paznokci 1 , guzki skórne 1 , hirsutyzm 1 , rumień guzowaty, pokrzywka wysypka kontaktowe zapalenie skóry, wyprysk Zaburzenia mięśniowo-szkieleto we i tkanki łącznej
skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
oddawania moczu i (lub) parcia na mocz, nietrzymanie moczu 1 , zapalenie pęcherza moczowego 1 , przebarwienie moczu 1 , krwiomocz 1
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi nieregularne krwawienia pochwowe lub plamienie, upławy, choroby sromu i (lub) pochwy, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, ból i (lub) napięcie piersi powiększenie piersi, wrażliwość piersi, rozrost błony śluzowej trzonu macicy, choroba macicy 1
bolesne miesiączkowanie, zespół napięcia przedmiesiączkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania podrażnienie skóry, świąd w miejscu podania, ból, zwiększona intensywność pocenia zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych 1 , astenia 1 , gorączka 1 , grypa 1 , złe samopoczucie 1
1) były zgłaszane w pojedynczych przypadkach w badaniach klinicznych. Biorąc pod uwagę małą populację badawczą (n = 611), w oparciu o te wyniki nie można stwierdzić, czy działania te są niezbyt częste czy rzadkie. 2) patrz punkt 4.3 i 4.4.
Inne działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenami i progestagenami: - Łagodne i złośliwe nowotwory estrogenozależne, np. rak endometrium. - Zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu. - Choroba pęcherzyka żółciowego. - Choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy. - Prawdopodobieństwo otępienia u osób w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).
Ryzyko raka piersi U kobiet przyjmujących złożone produkty lecznicze zawierające estrogen i progestagen przez ponad
- Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny estrogenowe jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe.
- Ryzyko zależy od długości stosowania (patrz punkt 4.4).
- Ryzyko całkowite, oszacowane na podstawie największego badania randomizowanego, z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań epidemiologicznych przedstawiono poniżej.
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 2 )
Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1 000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ w okresie 5 lat (50-54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych krajach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 2 )
Wiek na początku HTZ (lata)
Zapadalność na nigdy nie stosowały HTZ, w okresie
Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach Wyłącznie estrogenowa HTZ Złożona estrogenowo progestagenowa HTZ * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania
Przedział wiekowy (lata) Zachorowalność na stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% przedział ufności) Wyłącznie estrogenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie) (CEE) 50–79 21 0,8 (0,7–1,0) −4 (−6–0)*3 Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)** 50–79 17 1,2 (1,0–1,5) +4 (0–9)
*3 Badanie WHI u kobiet z usuniętą macicą, u których nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka raka piersi ** Kiedy analizę ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia: po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.
Ryzyko raka endometrium U kobiet w okresie pomenopauzalnym z zachowaną macicą. Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na każde 1 000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, gdyż zwiększa ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4).
W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1 000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.
Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS (Million Women Study) stosowanie złożonej HTZ (sekwencyjnej lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium (wskaźnik ryzyka 1,0 [0,8–1,2]).
Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny i (lub) skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika.
Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.
Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawione są wyniki badań WHI:
Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ po 5 latach stosowania
Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ* Zachorowalność na 1000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ Doustna, wyłącznie estrogenowa HTZ* 50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (−3–10) Doustna złożona, estrogenowo-progestagenowa HTZ 50–59 4 2,3 (1,2–4,3) 5 (1–13) * Badanie u kobiet z usuniętą macicą
Ryzyko choroby wieńcowej Ryzyko choroby wieńcowej jest nieco większe w okresie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).
Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem się względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu stosowania. Jednak w związku z tym, że wyjściowe ryzyko jest silnie związane z wiekiem, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ ulega zwiększeniu z wiekiem (patrz punkt 4.4).
Wszystkie badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania
Przedział wiekowy (lata) Zachorowalność na 1 000 kobiet w grupie stosującej placebo w okresie 5 lat Wskaźnik ryzyka i 95% przedział ufności Dodatkowe przypadki na 1 000 kobiet stosujących HTZ 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5) * brak rozróżnienia udaru niedokrwiennego i krwotocznego
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Przedawkowanie estrogenów może wywołać nudności, bóle głowy oraz krwawienie z dróg rodnych. Liczne doniesienia dotyczące spożycia przez małe dzieci dużych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny nie wskazują na występowanie ciężkich objawów przedawkowania. Ogólnie, estrogeny są dobrze tolerowane nawet w dużych dawkach. Badania toksyczności ostrej nie wykazały ryzyka występowania ostrych działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego spożycia wielokrotności dziennej dawki terapeutycznej. U niektórych kobiet mogą wystąpić nudności, wymioty oraz krwawienie z odstawienia. Skutki przedawkowania to zazwyczaj tkliwość piersi, obrzęk w obrębie brzucha lub miednicy, niepokój, rozdrażnienie. Objawy te ustępują po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki.
Przedawkowanie po podaniu przezskórnym jest mało prawdopodobne. Nie istnieje swoiste antidotum, należy wdrożyć leczenie objawowe. Żel należy zmyć.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: układ moczowo-płciowy i hormony płciowe; hormony płciowe i modulatory układu płciowego; estrogeny; Estrogeny naturalne i półsyntetyczne, estradiol, kod ATC: G03CA03.
Substancja czynna produktu leczniczego Divigel 0,1%, syntetyczny 17β-estradiol jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem. Uzupełnia on zmniejszenie wytwarzania estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzalne. Estrogeny przeciwdziałają utracie gęstości kości w następstwie menopauzy naturalnej lub sztucznej.
Informacje dotyczące badań klinicznych Kliniczna skuteczność produktu leczniczego Divigel 0,1% w leczeniu objawów menopauzy jest porównywalna ze skutecznością estrogenu podawanego doustnie.
Łagodzenie objawów niedoboru estrogenów oraz uregulowanie cykli krwawień Złagodzenie objawów menopauzalnych uzyskano w pierwszych kilku tygodniach leczenia.
Przeciwdziałanie osteoporozie Niedobór estrogenów po menopauzie prowadzi do zwiększonego metabolizmu kości oraz spadku masy kostnej. Działanie estrogenów na gęstość mineralną kości (BMD) zależne jest od stosowanej dawki. Ochrona wydaje się być skuteczna tak długo, jak długo prowadzone jest leczenie. Po odstawieniu HTZ utrata masy kostnej wydaje się postępować w tempie zbliżonym do obserwowanego u kobiet nieleczonych.
Dane z badania WHI oraz z powtórnie przeanalizowanych badań klinicznych wskazują, iż bieżące stosowanie HTZ, czy to składającej się wyłącznie z estrogenów czy też z dodatkiem progestagenów – podawanej w większości zdrowym kobietom – zmniejsza ryzyko złamań szyjki kości udowej, kręgów oraz innych złamań o charakterze osteoporotycznym. HTZ może również przeciwdziałać złamaniom u kobiet z utratą masy kostnej i (lub) u kobiet z rozwiniętą osteoporozą, jednak dowody na takie działanie nie są liczne.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Produkt leczniczy Divigel 0,1% jest żelem estradiolu na podłożu alkoholu. Podczas nakładania żelu na skórę, alkohol gwałtownie paruje, a estradiol jest wchłaniany poprzez skórę do krwioobiegu. Nałożenie produktu leczniczego Divigel 0,1% na powierzchnię 200-400 cm 2
jednej – dwóch dłoni) nie wpływa na ilość wchłoniętego estradiolu. Jednakże, wchłanianie znacznie zmniejsza się, jeśli produkt leczniczy Divigel 0,1% zostanie nałożony na większą powierzchnię. Jednak, w pewnym zakresie, estradiol jest magazynowany w tkance podskórnej, skąd jest stopniowo uwalniany do krwioobiegu. Podanie przezskórne pozwala na ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie. Z tych powodów, wahania stężeń estrogenu w osoczu w przypadku produktu leczniczego Divigel 0,1% są mniej wyraźne niż w przypadku estrogenu podanego doustnie.
Przezskórne dawki 0,5, 1,0 i 1,5 mg estradiolu dają maksymalne wartości stężeń C max
odpowiednio na poziomie 143, 247 i 582 pmol/l. Odpowiednio stężenia C średnie
dawkowania wynoszą 75, 124 i 210 pmol/l. Odpowiednio minimalne stężenia C min
odpowiednio 92, 101 i 152 pmol/l.
Podczas leczenia produktem leczniczym Divigel 0,1% stosunek estradiol-estron pozostaje pomiędzy 0,4 a 0,7, podczas gdy w przypadku estrogenu podawanego doustnie, spada do poniżej 0,2. Średnie stężenie estradiolu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 82%, w porównaniu z równoważną dawką doustną estradiolu walerianianu. Poza tym metabolizm i wydalanie estradiolu podawanego na skórę jest takie, jak w przypadku naturalnych estrogenów.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Estradiol jest naturalnym żeńskim hormonem o ustalonym zastosowaniu klinicznym, więc w przypadku produktu leczniczego Divigel 0,1% nie prowadzono odrębnych badań toksykologicznych. Konieczne badania wpływu podrażniającego żelu, przeprowadzono na królikach oraz badania uczuleń skórnych, na świnkach morskich. W oparciu o wyniki tych badań można stwierdzić, że produkt leczniczy Divigel 0,1% jedynie sporadycznie może powodować łagodne
podrażnienia skóry. Ryzyko podrażnień skóry można zmniejszyć poprzez codzienną zmianę miejsca nakładania żelu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Karbopol 974 P Trolamina Glikol propylenowy Etanol 96% Woda oczyszczona
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
0,5 g lub 1,0 g żelu w saszetce zawiera pojedynczą dawkę. Saszetki z poliestru/Aluminium/polietylenu, w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Divigel 0,1%, 0,5 mg/0,5 g – pozwolenie nr: 4476 Divigel 0,1%, 1,0 mg/1,0 g – pozwolenie nr: 4477
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 października 1999 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 września 2013