Systen Sequi

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
SYSTEN SEQUI: Systen 50; 3,2 mg, system transdermalny, plaster Estradiolum Systen Conti; 3,2 mg + 11,2 mg, system transdermalny, plaster Estradiolum + Norethisteroni acetas

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Systen Sequi i w jakim celu się go stosuje.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Systen Sequi.

3. Jak stosować lek Systen Sequi.

4. Możliwe działania niepożądane.

5. Jak przechowywać lek Systen Sequi.

6. Zawartość opakowania i inne informacje.

1. Co to jest lek Systen Sequi i w jakim celu się go stosuje

Każde opakowanie leku Systen Sequi zawiera 4 systemy transdermalne, plastry Systen 50 oraz 4 systemy transdermalne, plastry Systen Conti. Systen Sequi to lek stosowany w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Jest to system transdermalny w postaci plastra, do stosowania na skórę. Zawiera on estradiol, kobiecy hormon należący do estrogenów i octan noretysteronu, który jest progestagenem. Estradiol zawarty w leku jest identyczny, jak hormon naturalnie wytwarzany przez jajniki u kobiet w okresie przed menopauzą.
Lek Systen Sequi jest stosowany w celu: złagodzenia objawów związanych z menopauzą
W czasie menopauzy zmniejsza się ilość estrogenów produkowanych w organizmie kobiety, co może powodować takie objawy jak uczucie gorąca na twarzy, szyi i klatce piersiowej („uderzenia gorąca”), problemy ze snem, drażliwość i depresja. Systen Sequi łagodzi wymienione objawy związane z menopauzą. Lek Systen Sequi może zostać zalecony pacjentce tylko, gdy objawy znacznie utrudniają jej codzienne życie.
Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Systen Sequi

Wywiad lekarski i regularne badania lekarskie Stosowanie HTZ niesie ze sobą ryzyko, które powinno być rozważone, kiedy pacjentka decyduje się czy zastosować hormonalną terapię zastępczą lub kontynuować jej stosowanie.
Doświadczenie w leczeniu kobiet w okresie przedwczesnej menopauzy (z powodu niewydolności jajników lub zabiegu chirurgicznego) jest ograniczone. Jeśli pacjentka przechodzi przedwczesną menopauzę ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może się różnić. Należy porozmawiać z lekarzem.
Przed rozpoczęciem (lub wznowieniem) stosowania HTZ, lekarz powinien przeprowadzić wywiad lekarski, w tym rodzinny. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu badań, w tym badania piersi i (lub) badania ginekologicznego, jeśli są niezbędne.
Jeśli pacjentka rozpocznie stosowanie leku Systen Sequi powinna regularnie zgłaszać się na badania lekarskie (przynajmniej raz w roku). Podczas tych badań, powinna rozważyć z lekarzem korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji stosowania leku Systen Sequi. Pacjentka powinna regularnie przechodzić badania piersi, zgodnie z zaleceniami lekarza.
Kiedy nie stosować leku Systen Sequi: W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej schorzeń lub w razie wątpliwości, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed zastosowaniem leku Systen Sequi. Nie należy rozpoczynać stosowania leku Systen Sequi: • jeśli pacjentka ma uczulenie na estradiol, octan noretysteronu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • jeśli pacjentka ma lub miała raka piersi albo istnieje jego podejrzenie; • jeśli pacjentka ma lub jest podejrzewany nowotwór estrogenozależny (np. rak błony śluzowej macicy); • jeśli pacjentka ma jeśli u pacjentki występuje nieleczony nadmierny rozrost błony śluzowej macicy - hiperplazja endometrium; • jeśli u pacjentki występują
• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią; • jeśli pacjentka ma lub miała kiedykolwiek choroby wątroby, a wyniki badań czynnościowych wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych; • jeśli pacjentka ma lub miała zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa np. w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich), w płucach (zatorowość płucna); • jeśli pacjentka ma zaburzenia krzepnięcia krwi (niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); • jeśli pacjentka ma lub miała zaburzenia zakrzepowo- zatorowe tętnic (np. udar mózgu, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego); • jeśli pacjentka ma rzadką, dziedziczną chorob ę krwi - porfirię.
Jeżeli którykolwiek z wyżej wymienionych stanów pojawi się po raz pierwszy podczas stosowania leku Systen Sequi, należy przerwać jego stosowanie i skonsultować się z lekarzem.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o występowaniu w przeszłości któregokolwiek z wymienionych poniżej schorzeń, gdyż mogą one wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie stosowania leku Systen Sequi.
W takim przypadku lekarz może stwierdzić, że pacjentka wymaga częstszego monitorowania: • mięśniaki macicy;
• endometrioza (występowanie fragmentów błony śluzowej trzonu macicy w miejscach nietypowych dla tej tkanki) lub hiperplazja endometrium (nadmierny rozrost błony śluzowej macicy) w przeszłości; • zwiększone ryzyko powstania zakrzepów (patrz poniżej „Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa)”; • zaburzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie lub obecność czynników ryzyka tych zaburzeń; • zwiększone ryzyko nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u matki, siostry lub babci; • nadciśnienie tętnicze; • choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); • cukrzyca; • kamica żółciowa; • migrena lub (silne) bóle głowy; • choroba układu immunologicznego mająca wpływ na wiele narządów (toczeń rumieniowaty układowy); • padaczka; • astma oskrzelowa; • otoskleroza (choroba ucha prowadzą ca do stopniowej utraty słuchu); • mastopatia • duże stężenie trójglicerydów we krwi; • zatrzymywanie płynów spowodowane zaburzoną czynnością serca lub nerek; • stan, w którym tarczyca nie wytwarza wystarczającej ilości hormonów tarczycy (niedoczynność tarczycy) i pacjentka stosuje terapię zastępczą hormonami tarczycy; • dziedzicznie uwarunkowany i nabyty stan powodujący nawracające epizody obrzęku (dziedziczny i nabyty obrzęk naczynioruchowy) lub występowanie w przeszłości nagłych obrzęków rąk, twarzy , stóp, warg, oczu, języka, gardła (niedrożność dróg oddechowych) lub przewodu pokarmowego.
W przypadku wystąpienia poniższych schorzeń podczas stosowania HTZ należy przerwać stosowanie leku Systen Sequi i natychmiast skontaktować się z lekarzem: • jeśli występuje którykolwiek ze stanów wymienionych w punkcie „Kiedy nie stosować
Systen Sequi”; • jeśli skóra lub białkówki oczu zżółkną (żółtaczka) co może być objawem zaburzeń czynności wątroby; • znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego (objawami mogą być: ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy); • jeśli po raz pierwszy pojawi się ból głowy typu migrenowego; • jeśli zostanie stwierdzona ciąża; • jeśli wystąpi opuchnięcie twarzy, języka i (lub) gardła i (lub) trudności w przełykaniu czy pokrzywki, w połączeniu z trudnościami w oddychaniu, które sugerują obrzęk naczynioruchowy; • jeśli wystąpią
– bolesny obrzęk i zaczerwienienie kończyn dolnych, – nagły ból w klatce piersiowej, – trudności w oddychaniu. W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo - zatorowa).
Uwaga: Systen Sequi nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeżeli minęło mniej niż 12 miesięcy od momentu wystąpienia ostatniej miesiączki lub pacjentka jest w wieku poniżej 50 lat, może być konieczne zastosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży. Należy porozmawiać z lekarzem.

Hormonalna terapia zastępcza a rak
Nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium) Stosowanie wyłącznie estrogenów w HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i raka błony śluzowej macicy (rak endometrium). Progestagen w leku Systen Sequi pomaga zmniejszyć to dodatkowe ryzyko.
Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macicą i niestosujących HTZ średnio u 5 na 1000 zostanie zdiagnozowany rak endometrium. U kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macicą i stosujących wyłącznie estrogeny w HTZ, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki przyjmowanych estrogenów u 10 do 60 na 1000 kobiet zostanie zdiagnozowany rak endometrium (tzn. od 5 do 55 dodatkowych przypadków).
Nieregularne krwawienia W czasie pierwszych 3 do 6 miesięcy stosowania leku Systen Sequi mogą wystąpić nieregularne krwawienia lub pojawić się krople krwi (plamienie). Natomiast, jeżeli nieregularne krwawienie: • utrzymuje się w czasie dłuższym niż przez pierwsze 6 miesięcy; • wystąpi po stosowaniu leku Systen Sequi przez dłużej niż 6 miesięcy; • utrzymuje się pomimo zaprzestania stosowania leku Systen Sequi; należy skontaktować się z lekarzem tak szybko, jak to jest możliwe.
Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat.
Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 4 do 8 przypadków).
W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków).

Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku zauważenia którejkolwiek ze zmian: • marszczenie skóry; • zmiany brodawki sutkowej; • jakiekolwiek zauważalne lub wyczuwalne guzki.

Dodatkowo, zaleca się udział w oferowanych programach przesiewowych badań mammograficznych. Ważne jest, aby przed badaniem poinformować pielęgniarkę lub osobę z personelu medycznego, która przeprowadza badanie rentgenowskie, o stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ lek ten może zwiększać gęstość piersi, co z kolei może wpłynąć na wynik badania mammograficznego. Nie wszystkie guzki mogą zostać wykryte podczas badania mammograficznego w miejscach zwiększonej gęstości piersi.
Rak jajnika Rak jajnika występuje rzadziej niż rak piersi. W niektórych badaniach epidemiologicznych podczas długotrwałego (co najmniej 5 do 10 lat) stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej, obejmującej wyłącznie estrogeny, u kobiet po histerektomii stwierdzano zwiększenie ryzyka rozwoju raka jajnika. Niektóre badania w tym badanie WHI sugerują że długotrwałe stosowanie skojarzonych HTZ może powodować podobne lub nieznacznie mniejsze ryzyko.
Hormonalna terapia zastępcza a wpływ na serce i krążenie Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) Stosowanie HTZ związane jest ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowo– zakrzepowej, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. W badaniach stwierdzono 2-3-krotny wzrost ryzyka żylnej choroby zakrzepowo zatorowej wśród kobiet, przyjmujących hormonalną terapię zastępczą w porównaniu do grupy kobiet, które jej nie stosowały. Występowanie tego powikłania jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż później.
Zakrzepy krwi mogą stanowić zagrożenie i jeśli przemieszczą się do płuc, mogą powodować ból w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności, a nawet śmierć.
Ryzyko zakrzepów krwi w żyłach jest większe, jeżeli pacjentka jest w starszym wieku oraz w przypadku wystąpienia poniższych czynników. Należy poinformować lekarza, jeśli: • pacjentka nie moż e chodzić przez dłuższy czas z powodu ciężkich urazów lub zabiegów chirurgicznych (patrz punkt 3. Jeśli planowana jest operacja); • występuje otyłość (wskaźnik masy ciała – WMC >30 kg/m 2 ); • występują zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, które wymagają długotrwałego przyjmowania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów krwi; • u kogokolwiek z bliskiej rodziny dochodziło w przeszłości do powstawania zakrzepów krwi w kończynach dolnych, płucach lub innych narządach; • występuje toczeń rumieniowaty układowy.
Jeśli wystąpią objawy zakrzepów krwi, patrz W przypadku wystąpienia poniższych schorzeń podczas stosowania HTZ należy przerwać stosowanie leku Systen Sequi i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylaków podudzi w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej.
Kobiety już stosujące leczenie przeciwzakrzepowe powinny przedyskutować z lekarzem bilans korzyści i ryzyka związanych ze stosowaniem HTZ.
Jeżeli po rozpoczęciu leczenia wystąpi np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność, które mogą by ć objawami żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, należy odstawić lek i natychmiast zgłosić się do lekarza.

Hormonalna terapia zastępcza a choroba niedokrwienna serca Nie ma dowodów, że HTZ zapobiega zawałowi mięśnia sercowego. U kobiet w wieku powyżej 60 lat, które stosują estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie większe niż u kobiet niestosujących HTZ.
Hormonalna terapia zastępcza a udar mózgu Ryzyko udaru mózgu jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do kobiet jej niestosujących. Liczba dodatkowych przypadków udaru spowodowanych stosowaniem HTZ będzie się zwiększać wraz z wiekiem.
Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat niestosujących HTZ, średnio liczbę przypadków wystąpienia udaru w ciągu 5 lat szacuje się na 8 na 1000 kobiet. Natomiast u kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących HTZ, liczba przypadków w ciągu 5 lat wyniesie 11 na 1000 kobiet (tzn. 3 dodatkowe przypadki).
Stany wymagające obserwacji podczas terapii estrogenowej: • zaburzenia lub łagodna niewydolność wątroby; • żółtaczka z zastojem żółci w wywiadzie; • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożone lub wyłącznie estrogenowe w wieku powyżej 65 lat.
U kobiet z zachowaną macicą stosujących niezrównoważoną terapię estrogenową stwierdzano zwiększone ryzyko hiperplazji i raka endometrium. Dlatego aby zmniejszyć ryzyko hiperplazji i raka endometrium u kobiet z zachowaną macicą zaleca się podawanie estrogenu w skojarzeniu z progestagenem jak podczas stosowania leku Systen Sequi.
Systen Sequi należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci i zwierząt.
Dzieci i młodzież Leku Systen Sequi nie należy stosować u dzieci.
Systen Sequi a inne leki
Niektóre leki mogą wpływać na skuteczność działania leku Systen Sequi, co może prowadzić do nieregularnych krwawień. Dotyczy to leków wymienionych poniżej: • leki przeciwpadaczkowe (takie jak: fenobarbital, fenytoina i karbamazepina), • leki przeciwgruźlicze (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna), • leki stosowane w zakażeni u wirusem HIV (takie jak: newirapina, efawirenz,, rytonawir i nelfinawir), • leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (takie jak: telaprewir) • produkty roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).
Hormonalna terapia zastępcza może wpływać na działanie innych leków: - leku na padaczkę (lamotrygina), ponieważ może wpłynąć na zwiększenie częstości napadów drgawkowych. − leków stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenie wątroby typu C (HCV) (takie jak schemat leczenia za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz schemat leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru) ponieważ może powodować zwiększenie parametrów czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych krwi (zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Systen Sequi zawiera estradiol zamiast etynyloestradiolu. Nie wiadomo, czy
zwiększona aktywność enzymu wątrobowego AlAT może wystąpić podczas stosowania leku Systen Sequi jednocześnie z tego rodzaju schematem leczenia skojarzonego przeciwko wirusowi HCV.
Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Lekarz udzieli pacjentce stosownych wskazówek.
Testy laboratoryjne Jeśli konieczne jest wykonanie badania krwi, należy poinformować lekarza lub personel laboratorium o przyjmowaniu leku Systen Sequi, ponieważ lek ten może wpływać na wyniki niektórych badańnp. test tolerancji glukozy lub badania czynnościowe tarczycy.
Ciąża i karmienie piersią Lek Systen Sequi jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli podczas stosowania leku okaże się, że pacjentka jest w ciąży, produkt należy natychmiast odstawić. Stosowanie leku Systen Sequi jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Systen Sequi na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

3. Jak stosować lek Systen Sequi

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.
HTZ powinna być kontynuowana tylko do czasu, dopóki korzyści wynikające ze złagodzenia ciężkich objawów przewyższają ryzyko stosowania HTZ.
Lekarz powinien przepisać pacjentce możliwie najmniejszą dawkę do stosowania przez możliwie najkrótszy czas zapewniającą zmniejszenie objawów. Jeśli pacjentka uważa, że dawka leku jest za duża lub za mała powinna skonsultować się z lekarzem.
Dawkowanie Plastry Systen 50 i Systen Conti należy przyklejać na skórę tułowia poniżej talii w następującej kolejności: najpierw kolejno dwa razy w tygodniu, co 3 lub 4 dni po jednym plastrze Systen 50 (w ciągu samych odstępach czasu (w ciągu kolejnych 2 tygodni zostaną zużyte 4 plastry Systen Conti). Po 4 tygodniach zużyte zostaną wszystkie plastry z danego opakowania i należy rozpocząć nowe opakowanie. Cykl zmiany plastrów należy powtarzać bez przerw.
Przykładowo, jeśli aplikacja pierwszego plastra nastąpi w poniedziałek, należy go wymienić we czwartek, a następnie w kolejny poniedziałek. W wyznaczaniu tych dni można oprzeć się na poniższej tabeli bazując na pierwszym dniu aplikacji plastra: Dzień aplikacji pierwszego plastra
wymiany plastra
wymiany plastra Poniedziałek → Czwartek → Poniedziałek Wtorek → Piątek → Wtorek Środa → Sobota → Środa Czwartek → Niedziela → Czwartek Piątek → Poniedziałek → Piątek Sobota → Wtorek → Sobota Niedziela → Środa → Niedziela

Aby łatwiej zapamiętać dni wymiany plastra należy zaznaczyć ich konfigurację w odpowiednim, przeznaczonym do tego miejscu na opakowaniu:

Nieprzestrzeganie opisanej kolejności stosowania plastrów Systen 50 lub Systen Conti, pomyłkowe stosowanie jednego plastra przez okres dłuższy niż 4 dni lub pozostawienie przez jakikolwiek okres bez przyklejonego plastra (pominięcie dawki leku), zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia nieregularnych krwawień, krwawień śródcyklowych lub plamień.
W leczeniu objawów menopauzy lekarz zaleci najmniejszą skuteczną dawkę. W przypadku częściowego lub całkowitego odklejenia się plastra przed planowaną jego zmianą należy natychmiast przykleić nowy plaster odpowiednio Systen 50 lub Systen Conti. Jednakże należy zachować ten sam dzień zmiany plastra.
Stosowanie leku Systen Sequi u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężką niewydolnoś cią wątroby lub nerek. Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z niewydolnością serca i nerek, w trakcie stosowanie leku Systen Sequi powinny być pod ścisłą obserwacją.
Stosowanie leku Systen Sequi u kobiet w podeszłym wieku Brak wystarczających danych pozwalających na stosowanie leku Systen Sequi u kobiet w wieku powyżej
Sposób stosowania Plaster należy przykleić na czystą, suchą, zdrową i nieuszkodzoną skórę tułowia poniżej talii. Krem, balsam do ciała lub puder mogą oddziaływać z warstwą przylepną plastra i nie należy ich stosować w miejscu przylepienia. Leku Systen nie należy przyklejać na skórę piersi lub w ich okolicy. Miejsce, w którym przyklejany jest plaster należy zmieniać. Aby przykleić plaster w tym samym miejscu należy zachować przynajmniej jeden tydzień przerwy

Lek Systen należy użyć natychmiast po otwarciu saszetki.

Po otwarciu saszetki zawierającej plaster należy zdjąć jedną część zabezpieczającej folii.


Następnie unikając zagięcia, przyłożyć odsłoniętą część plastra do miejsca, w którym ma być przyklejony, od jego brzegu do środka.

Pacjentka powinna usunąć drugą część zabezpieczającej folii i przycisnąć dłonią do skóry, ponownie unikając jej zagięcia, oraz przycisnąć dłonią plaster do skóry przez co najmniej 10 sekund, ogrzewając go ciepłem dłoni do temperatury ciała, w której przylepność plastra jest najlepsza. Podczas przyklejania plastra pacjentka nie powinna bezpośrednio dotykać placami jego warstwy przylepnej.

Nie jest konieczne odklejanie plastra na czas kąpieli lub natrysku. Jednakże zaleca się odklejenie plastra przed korzystaniem z sauny, a po saunie natychmiast przyklejenie nowego.
By usunąć plaster należy chwycić jego brzeg i delikatnie odkleić go od skóry. Po zużyciu plaster należy złożyć na pół i wyrzucić do śmietnika (nie wrzucać do toalety).
Pozostałości kleju na skórze po odklejeniu plastra można usunąć wodą z mydłem lub zetrzeć palcami.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Systen Sequi W razie zastosowania większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Objawami przedawkowania jednoczesnego leczenia estrogenem i progestagenem mogą być: nudności, krwawienia śródcyklowe, ból i tkliwość piersi, skurcze i wzdęcia brzucha. Wymienione objawy przemijają bez specyficznego leczenia po usunięciu plastra.
Pominięcie zastosowania leku Systen Sequi Jeśli pacjentka zapomni zmienić plaster, pominięty plaster należy przykleić tak szybko jak to możliwe. Należy jednak zachować dotychczasowy termin zmiany plastra na nowy. Zapominanie zastosowania leku może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawień i plamień śródcyklowych.
Jeśli planowana jest operacja Jeśli u pacjentki planuje się wykonanie operacji, powinna ona powiedzieć chirurgowi, że przyjmuje lek Systen Sequi. Może być konieczne przerwanie stosowania leku Systen Sequi na 4 do 6 tygodni przed operacją, aby zminimalizować ryzyko zakrzepu krwi (patrz punkt 2. Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo - zatorowa). Przed ponownym rozpoczęciem stosowania leku Systen Sequi należy skonsultować się z lekarzem.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

U kobiet stosujących HTZ występuje zwiększone ryzyko rozwoju następujących chorób, w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ: • rak piersi; • nadmierny rozrost lub rak błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub rak); • rak jajnika; • zakrzepy krwi w żyłach nóg lub płucach (żylna choroba zakrzepowo - zatorowa); • choroba niedokrwienna serca; • udar mózgu; • prawdopodobnie otępienie jeśli rozpoczęto stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat.
W celu uzyskania dalszych informacji, patrz punkt 2 „Informacje ważne przed zastosowaniem leku Systen Sequi”.
Poniżej przedstawiono wszystkie działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu do obrotu leku Systen Sequi.
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 pacjentki na 10): - rumień w miejscu podania, świąd w miejscu podania, wysypka w miejscu podania, reakcja w miejscu podania.
Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentek): - depresja, bezsenność, chwiejność
- migrena, ból głowy; - nadciśnienie; - ból brzucha, zaburzenia żołądka i jelit, biegunka*, wzdęcia*, nudności; - świąd, wysypka rumieniowa; - ból stawów, ból pleców, ból mięśni*; - ból piersi, bolesne miesiączkowanie, obfite krwawienie miesięczne, zaburzenia miesiączkowania; - ból*, obrzęk, złe samopoczucie; - zwiększenie masy ciała.
Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentek): - drożdżyca; - nowotwór piersi, włókniako-gruczolak piersi; - nadwrażliwość (uczulenie); - zmniejszone libido, zwiększone libido; - zawroty głowy, parestezje, zaburzenia koncentracji; - kołatanie serca; - powiększenie piersi, hiperplazja endometrium (nadmierny rozrost błony śluzowej macicy), krwawienie z macicy; - obrzęk uogólniony*, zmęczenie.
Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) - rak błony śluzowej macicy (endometrium); - wahania nastroju; - incydent mózgowo-naczyniowy, padaczka; - zakrzepica żył głębokich, zakrzepica*; - zatorowość płucna, - wzdęcie brzucha, - kamica żółciowa,
- wysypka*, zespół Stevens-Johnson’a, - powiększenie piersi; - obrzęk obwodowy*, obrzęk w miejscu podania*.
* Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych leku Systen 50 (zawierającego tylko estradiol).
Inne działania niepożądane związane z doustną estrogenowo-progestagenową terapią zastępczą: • zawroty głowy; • żylaki; • niestrawność, wymioty; • ból kończyn, miastenia; • tkliwość piersi, skurcze macicy, zakażenie pochwy; • mięśniak macicy, torbiel jajowodu, polipy wewnątrzszyjkowe; • zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych – aminotransferaz – w badaniach • choroba pęcherzyka żółciowego, żółtaczka; • zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa, trądzik, sucha skóra, łysienie; • prawdopodobne otępienie w wieku powyżej 65 lat; • zespół suchego oka; • zmiana sk ładu łez.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Systen Sequi

Przechowywać w temperaturze do 25°C. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedost ępnym dla dzieci. Zalecenie to dotyczy także zużytych plastrów. Nie stosować leku Systen Sequi po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności (EXP) oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Systen Sequi Lek Systen Sequi jest systemem transdermalnym, plastrem składającym się z: • 3,2 mg estradiolu (Estradiolum), w postaci estradiolu półwodnego;
• 3,2 mg estradiolu (Estradiolum), w postaci estradiolu półwodnego; • 11,2 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas).
Pozostałe składniki leku to: • Warstwa adhezyjna: kopolimer akrylowy, guma guar. • Warstwa ochronna (warstwa zabezpieczająca zewnętrzna): poliester. • Warstwa zabezpieczająca (do usunięcia): polietylenotereftalan.
Jak wygląda lek Systen Sequi i co zawiera opakowanie transdermalne, plastry Systen Conti) zamkniętych w foliowych saszetkach umieszczonych w tekturowym pudełku. System transdermalny, plaster Systen 50 o powierzchni 16 cm 2
estradiolu w ciągu 24 godzin. System transdermalny, plaster Systen Conti ma powierzchnię 16 cm 2
odpowiada uwalnianiu nominalnie 50 μg estradiolu w ciągu 24 godzin oraz 11,2 mg noretysteronu octanu, który uwalnia się w ilości nominalnej 170 μg w ciągu 24 godzin.
Podmiot odpowiedzialny: Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Irlandia
Wytwórca: Aesica Pharmaceuticals GmbH Alfred-Nobel-Str. 10 Niemcy
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do lokalnego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego pod numerem telefonu: 22 307 71 66.
Data ostatniej aktualizacji ulotki:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

SYSTEN SEQUI: Systen 50; 3,2 mg, system transdermalny, plaster Systen Conti; 3,2 mg +11,2 mg, system transdermalny, plaster

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Produkt leczniczy Systen Sequi składa się z 4 systemów transdermalnych, plastrów Systen 50 oraz 4 systemów transdermalnych, plastrów Systen Conti.
Systen 50 zawiera jako substancję czynną 3,2 mg estradiolu (Estradiolum), w postaci estradiolu półwodnego i uwalnia z powierzchni 16 cm 2

Systen Conti zawiera jako substancje czynne 3,2 mg estradiolu (Estradiolum), w postaci estradiolu półwodnego oraz 11,2 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) i uwalnia z powierzchni 16 cm 2
godzin.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

System transdermalny, plaster.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet związanych z menopauzą.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Dorośli
System transdermalny, plaster Systen Sequi jest ciągłą sekwencyjną hormonalną terapią zastępczą.
Systemy transdermalne, plastry Systen 50 i Systen Conti powinny być stosowane sekwencyjnie, oddzielnie w następującej kolejności: kolejno 4 systemy transdermalne, plastry Systen 50, następnie kolejno 4 systemy transdermalne, plastry Systen Conti. Cykl zmiany plastrów należy powtarzać bez przerw.
Systemy transdermalne, plastry należy przyklejać dwa razy w tygodniu na skórę tułowia poniżej talii, zmieniając je co 3 lub 4 dni.
Nieprzestrzeganie opisanej kolejności stosowania systemów transdermalnych, plastrów Systen 50 lub Systen Conti, pomyłkowe stosowanie jednego systemu transdermalnego, plastra przez okres dłuższy niż 4 dni lub pozostawienie przez jakikolwiek okres bez przyklejonego systemu transdermalnego, plastra (pominiecie dawki produktu), zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia nieregularnych krwawień, krwawień śródcyklowych lub plamień.
Systemy transdermalne, plastry należy stosować w odpowiedniej kolejności zapewniającej regularne krwawienie z odstawienia. Krwawienie wystąpi u większości pacjentek, po rozpoczęciu stosowania plastra z progestagenem.
Dzieci i młodzież Systemu transdermalnego, plastra Systen Sequi nie należy stosować u dzieci.
Kobiety w podeszłym wieku Brak wystarczających danych pozwalających na stosowanie systemu transdermalnego, plastra Systen Sequi u kobiet w wieku powyżej 65 lat.
Zaburzenia czynności nerek Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynno ści nerek.
Zaburzenia czynności wątroby Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Inne grupy W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) powinna być kontynuowana tylko tak długo, jak długo korzyści płynące ze złagodzenia ciężkich objawów przewyższają ryzyko wynikające ze stosowania HTZ.
Sposób stosowania System transdermalny, plaster Systen Sequi powinien być przyklejony na czystą, suchą, zdrową i nieuszkodzoną skórę tułowia, poniżej talii. Kremy, toniki lub pudry mogą wpływać na klejące właściwości systemu transdermalnego, plastra. Systemu transdermalnego, plaster Systen Sequi nie wolno stosować na piersiach lub w ich okolicy. Kolejne systemy transdermalne, plastry powinny być przyklejane w innym obszarze skóry. Pomiędzy kolejnym założeniem systemu transdermalnego, plaster w danym miejscu musi upłynąć okres co najmniej jednego tygodnia. Skóra w wybranym obszarze nie może być uszkodzona ani podrażniona. Nie należy wybierać okolicy talii ze względu na możliwość zwiększonego pocierania plastra.
System transdermalny, plaster należy zastosować natychmiast po otwarciu saszetki. Po otwarciu saszetki zawierającej system transdermalny, plaster należy zdjąć jedną część folii zabezpieczającej. Odsłoniętą klejącą
unikać zagięcia systemu transdermalnego, plastra. Następnie należy zdjąć drugą część folii zabezpieczającej i przycisnąć dłonią do skóry, ponownie unikając jej zagięcia oraz przycisnąć dłonią system transdermalny, plaster do skóry przez co najmniej 10 sekund, ogrzewając go ciepłem dłoni do temperatury ciała, w której przylepność systemu transdermalnego, plastra jest najlepsza.
Pacjentka podczas przyklejania systemu transdermalnego, plaster nie powinna bezpośrednio dotykać palcami warstwy przylepnej.
W przypadku odklejenia się systemu transdermalnego, plaster należy jak najszybciej założyć nowy system transdermalny, plaster odpowiednio Systen 50 lub Systen Conti. Należy jednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego, plaster na nowy.
Nie ma potrzeby zdejmowania systemu transdermalnego, plastra podczas kąpieli lub pod prysznicem. Zaleca się jednak zdejmować systemy transdermalne, plastry przed wejściem do sauny, a po wyjściu z niej założyć natychmiast nowy system transdermalny, plaster.
Jeśli pacjentka zapomni zmienić plaster, pominięty plaster należy przykleić tak szybko jak to możliwe. Należy jednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego, plaster na nowy. Zapominanie zastosowania produktu może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawień i plamień śródcyklowych.
W celu usunięcia produktu leczniczego Systen Sequi, należy odkleić od skóry krawędź systemu transdermalnego, plaster i delikatnie ciągnąć, aż do zdjęcia ca łego systemu transdermalnego, plastra ze skóry (patrz punkt 6.6).
Pozostałości kleju na skórze po odklejeniu systemu transdermalnego, plaster można usunąć wodą z mydłem lub zetrzeć palcami.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie; • złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany; • nieleczona atypowa hiperplazja endometrium; • niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych; • ciąża lub karmienie piersią; • ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu gdy wyniki prób czynnościowych wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych; • przebyta lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna); • znane stany zwiększonego krzepnięcia krwi – trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4); • czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo- zatorowa tętnic (np. incydent naczyniowo- mózgowy, dławica piersiowa, zawa ł mięśnia sercowego); • porfiria.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W leczeniu objawów postmenopauzalnych HTZ należy stosować jedynie wtedy, gdy objawy te wpływają niekorzystnie na jakość życia. U wszystkich pacjentek, co najmniej raz w roku, należy dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem.
Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ stosowaną w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże, ze względu na niskie całkowite ryzyko u młodych kobiet, ocena korzyści i ryzyka u tych kobiet może być bardziej korzystna niż u starszych kobiet.
Badania lekarskie i obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie przedmiotowe (także miednicy mniejszej i piersi) powinno uwzględniać zebrany wywiad oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. Podczas leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstotliwości i charakterze dostosowanym do konkretnej pacjentki. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej- „Rak piersi”). Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym regularne badania piersi i (lub) mammografię, zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych.
Stany wymagające nadzoru Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej. Należy mieć na uwadze fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczas leczenia systemem transdermalnym, plastrem Systen Sequi może dojść do nawrotów lub zaostrzeń poniższych stanów: • mięśniaki macicy lub endometrioza; • czynniki ryzyka lub występowanie w przeszłości zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej); • czynniki ryzyka dla nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; • nadciśnienie tętnicze; • choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); • cukrzyca; • kamica żółciowa; • migrena lub silne bóle głowy; • toczeń rumieniowaty układowy; • hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz dalej); • padaczka; • astma; • otoskleroza; • mastopatia.
Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia: Leczenie powinno być przerywane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach: • żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; • znaczny wzrost ciśnienia tętniczego; • nowy rzut bólów głowy typu migrenowego; • ciąża.
Rozrost i rak endometrium U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogeny stosuje się w monoterapii przez dłuższe okresy czasu. Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczenie
samymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu z ryzykiem u kobiet nie stosujących tych preparatów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat. Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub stosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami.
W pierwszych miesiącach leczenia może dojść do krwawienia lub plamienia śródcyklowego. Gdy tego typu objawy wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub będą się utrzymywać po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania ukierunkowane na wykrycie ich przyczyny. Do badań tych może należeć biopsja endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium.
Rak piersi Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenulub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ.
Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa Randomizowane, kontrolowane placebo, badanie Women’s Heath Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1–4) latach (patrz punkt 4.8).
Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad
Terapia wyłączne estrogenowa: W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne raportowały w większości niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi, które jest mniejsze niż u stosujących skojarzenie estrogen-progestagen.
HTZ a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych piersi, co może wpływać
piersi.
Rak jajnika Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą zawierającą wyłącznie estrogeny lub złożoną z estrogenów i progestagenów, które staje się zauważalne w ciągu 5 lat terapii i zmniejsza się stopniowo od jej przerwania. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ wynik ten zwiększy się o dodatkowy 1 przypadek na 2000 użytkowniczek lub o około 3 przypadki na 2000 w grupie poddanej terapii. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, wskazują, że stosowanie złożonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).


Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Powszechnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległy zabieg operacyjny, dłuższe unieruchomienie, znaczną otyłość (wskaźnik masy ciała BMI > 2), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór. Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ.
Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, aby zapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomienia pacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca się przerwanie HTZ na 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej. Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonno ści do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka C lub białka S bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane. U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć, czy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści.
W razie wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych po rozpoczęciu HTZ należy przerwać stosowanie systemu transdermalnego, plaster Systen Sequi. Należy poinformować pacjentkę o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).
Choroba niedokrwienna serca Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez tej choroby, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami.
Terapia estrogenowo-progestagenowa: względne ryzyko choroby niedokrwiennej serca podczas stosowania skojarzonej estrogenowo- progestagenowej HTZ jest lekko zwiększone. Bezwzględne ryzyko choroby niedokrwiennej serca silnie zależy od wieku. Liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca związanych ze stosowaniem skojarzenia estrogen-progestagen jest bardzo mała u zdrowych kobiet przed menopauzą, lecz zwiększa się w bardziej zaawansowanym wieku.
Terapia wyłączne estrogenowa: dane z randomizowanych, kontrolowanych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię wyłącznie estrogenową. Pojawiają się dowody, że wprowadzenie terapii wyłącznie estrogenowej na początku menopauzy może zmniejszyć ryzyko choroby niedokrwiennej serca.


Udar mózgu W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) stwierdzono, jako dodatkowy punkt końcowy, zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu wśród zdrowych kobiet w czasie ciągłego, skojarzonego przyjmowania estrogenów skoniugowanych i octanu medroksyprogesteronu. W grupie kobiet, które nie stosują hormonalnej terapii zastępczej, liczbę przypadków udaru mózgu w okresie 5 lat szacuje się na około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz około 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że w odniesieniu do kobiet, które przyjmują skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez okres 5 lat, liczba dodatkowych przypadków zachorowań wyniesie od 0 do cztery) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko dotyczy także innych leków stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej.
Skojarzonej estrogenowo-progestagenowej i wyłącznie estrogenowej terapii towarzyszy zwiększenie do 1,5 razy ryzyka udaru niedokrwiennego. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem czy czasem od menopauzy. Jednakże, skoro wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie zwiększać się w czasie (patrz punkt 4.8).
Niedoczynność tarczycy Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości.
Obrzęk naczynioruchowy Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.
Wirusowe zapalenie wątroby typu C Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, również u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny, jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną
zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz ze schematem leczenia za pomocą glekaprewirem/pibrentaswirem. Patrz punkt 4.5.
Inne stany wymagające obserwacji podczas terapii estrogenowej • estrogeny mogą powodować zastój płynów i dlatego należy szczególnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca i nerek; • zaburzenia lub łagodna niewydolność wątroby; • żółtaczka cholestatyczna w wywiadzie; • występująca wcześniej hipertrójglicerydemia. Kobiety z wcześniej istniejącą hipertrójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii
zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas estrogenowej terapii u kobiet z tym zaburzeniem; • estrogeny zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia ogólnego stężenia krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów poziom jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna RIA) oraz stężenie T3 (badanie RIA). Zmniejszone jest wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych hormonów T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do wzrostu stężenia krążących we krwi kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza mogą również
(substrat angiotensynogenu/ reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina); • HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożone lub wyłącznie estrogenowe w wieku powyżej 65 lat. • Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.
Produktu leczniczego Systen Sequi nie stosuje się w celu antykoncepcji.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek równoczesnego stosowania substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów cytochromu P450, takich jak barbiturany, hydantoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, bozentan, i niektórych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (np. newirapina i efawirenz).
Rytonawir, telaprewir i nelfinawir są znanymi silnymi inhibitorami izoenzymów cytochromu P450, jednak podczas jednoczesnego stosowania z hormonami steroidowymi mają właściwości pobudzające te enzymy. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów (i progestagenów). Indukcja izoenzymów P450 może skutkować zmniejszeniem stężenia składnika estrogenowego produktu leczniczego Systen Sequi, co mo że powodować osłabienie efektu terapeutycznego i nieplanowe krwawienie. Podczas podawania przezskórnego unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i przez to induktory enzymów mają być może mniejszy wpływ na estrogeny stosowane transdermalnie, niż na hormony podawane doustnie. Możliwe jest, że indukcja tych samych izoenzymów może skutkować ograniczeniem protekcyjnego działania przeciw estrogenozależnej hiperplazji endometrium.
Wpływ HTZ z estrogenami na inne produkty lecznicze Wykazano, że hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacznie zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu podczas jednoczesnego podawania, z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszyć kontrolę napadów. Chociaż potencjalna interakcja między hormonalną terapią zastępczą i lamotryginą nie była badana, spodziewa się, że istnieje podobna interakcja, która może prowadzić do osłabienia kontroli napadów u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie.

Terapia estrogenowa może wpływać na niektóre wyniki badań laboratoryjnych, np. test tolerancji glukozy lub badania czynnościowe tarczycy.

Pozostałe interakcje Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematu leczenia skojarzonego zakażenia HCV za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jak również ze schematem leczenia za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru. (Patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Produkt leczniczy Systen Sequi jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli podczas stosowania produktu okaże się, że pacjentka jest w ciąży, produkt należy natychmiast odstawić. Dane kliniczne pochodzące od niewielkiej liczby narażonych kobiet w ciąży nie wykazują niepożądanego działania octanu noretysteronu na płód. W dawkach większych niż zwykle stosowane w antykoncepcji i HTZ stwierdzano maskulinizację płodów żeńskich. Aktualne wyniki większości badań epidemiologicznych odpowiednie dla niezamierzonej ekspozycji płodu na skojarzenia estrogenów i progestagenów wskazują na brak działań teratogennych i toksycznych na płód.
Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Systen Sequi jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Systen Sequi oceniano u 165 osób, które uczestniczyły w 2 badaniach klinicznych i otrzymały co najmniej jeden raz produkt leczniczy Systen Sequi. Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa z tych badań klinicznych, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥5%) były: reakcja w miejscu podania (14,6%), ból głowy (7,9%), ból piersi (6,1%) i depresja (5,5%). W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania produktu leczniczego Systen Sequi w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (w tym powyżej wymienione), oraz działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych produktu Systen 50 (sam estradiol). Kategorie częstości przedstawiono zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często ( ≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 dostępnych danych z badań klinicznych).


Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Kategoria częstości Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Nowotwór piersi, włókniako- gruczolak piersi

Rak endometrium

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość

Zaburzenia psychiczne

Depresja, bezsenność, chwiejność emocjonalna, nerwowość

Zmniejszone libido, zwiększone libido

Wahania nastroju

Zaburzenia układu nerwowego

Migrena, ból głowy

Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia koncentracji

Incydent mózgowo- naczyniow y, padaczka*

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie

Zakrzepica żył głębokich, zakrzepica*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zatorowość płucna


Zaburzenia żołądka i jelit

Ból brzucha, zaburzenia żołądka i jelit, biegunka*, wzdęcia*, nudności

Wzdęcie brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Kamica żółciowa

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Świąd, wysypka rumieniowa

Wysypka*, zespół Stevens- Johnson’a

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

Ból stawów, ból pleców, ból mięśni*

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Ból piersi, bolesne miesiączkowanie, obfite miesiączkowanie, zaburzenia miesiączkowania

Powiększenie piersi, hiperplazja endometrium, krwawienie z macicy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rumień w miejscu podania, świąd w miejscu podania, wysypka w miejscu podania, reakcja w miejscu podania

Ból*, obrzęk, złe samopoczucie

Obrzęk uogólniony, zmęczenie

Obrzęk obwodowy *, obrzęk w miejscu podania*

Badania diagnostyczne

Zwiększenie masy ciała

* Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu Systen 50 (estradiol).
Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone u użytkowniczek innej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Żylaki Zaburzenia żołądka i jelit Często Dyspepsja Niezbyt często Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Zaburzenia pęcherzyka żółciowego Bardzo rzadko Żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Trądzik, sucha skóra Niezbyt często Odbarwienie skóry Nie znana Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból kończyn Rzadko Miastenia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często Tkliwość piersi Często Skurcze macicy, zakażenie pochwy Rzadko Mięśniak macicy, torbiel jajowodu, polipy wewnątrzszyjkowe Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Ryzyko raka piersi - Maksymalnie 2-krotny wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem przez ponad 5 lat. - Wzrost ryzyka u pacjentek stosujących terapię samymi estrogenami jest mniejszy niż ryzyko obserwowane u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem. - Wielkość ryzyka zależy od czasu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). - Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.


Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 5 latach

* Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m2). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, w okresie Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po 10 latach

* Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.

Amerykańskie badania WHI – dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia Przedział wiekowy (lata)
Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat stosowania
Współczynnik ryzyka i 95% CI
Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI)
końskimi (CEE) 50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*

progestagenem (CEE+MPA) 50-79 14 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)
‡Po tym, jak analizę danych ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie stwierdzono wzrostu ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia; po upływie 5 lat ryzyko to było większe niż u kobiet niestosujących terapii. *Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, w którym nie obserwowano wzrostu ryzyka raka piersi.
Ryzyko raka endometrium Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami z uwagi na wzrost ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 10 do 60 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczenia może zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej na skojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrostu ryzyka raka endometrium [współczynnik ryzyka 1,0 (0,8 – 1,2)].
Rak jajnika Długotrwałe stosowanie HTZ samymi estrogenami oraz skojarzeniem estrogenów z progestagenem wiązało się z nieznacznym wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31- 1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ będzie skutkowało dodatkowym 1 przypadkiem na 2000 użytkowniczek. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat.
Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:
Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia Przedział wiekowy (lata)
Częstość występowania na przez 5 lat
Współczynnik ryzyka i 95% CI
Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI)
Doustne leczenie samymi estrogenami* 50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10) Doustne leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem 50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13) *Badanie prowadzone z udziałem kobiet z usuniętą macicą.
Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).
Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia Przedział wiekowy (lata) Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI
Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI) 50-59 8 1,3 (1,1- 1,6) 3 (1-5) * Nie wprowadzono rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a udarem krwotocznym
Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo/progestagenową: - Choroba pęcherzyka żółciowego; - Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; - Prawdopodobne otępienie w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4); - Zespół suchego oka; - Zmiana składu filmu łzowego.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Ze względu na drogę podania, przedawkowanie produktu leczniczego Systen Sequi jest mało prawdopodobne. Jeśli jednak objawy przedawkowania wystąpią, należy odlepić system transdermalny, plaster. Do objawów przedawkowania estrogenów doustnych należą tkliwość piersi, nudności, wymioty i (lub) krwotok z dróg rodnych. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego. Progestageny i estrogeny stosowane metodą sekwencyjną. Kod ATC: G03 FB 05
Mechanizm działania Substancja czynna – 17β-estradiol jest biologicznie najsilniejszym estrogenem wytwarzanym przez jajniki. Jego syntezę w pęcherzykach jajnikowych regulują hormony przysadki mózgowej. Jak wszystkie hormony steroidowe, estradiol łatwo przenika do komórek docelowych, gdzie wiąże się ze specyficznymi makromolekułami (receptorami). Kompleks estradiol-receptor następnie wpływa na DNA i zmienia aktywność transkrypcyjną. To skutkuje zarówno zwiększeniem i zmniejszeniem syntezy białek jak i zmianami czynności komórek.
Ilość wydzielanego estradiolu zmienia się podczas cyklu miesięcznego. Endometrium jest bardzo wrażliwe na estradiol, który reguluje proliferację endometrium podczas fazy folikularnej cyklu i razem z progesteronem indukuje zmiany wydzielnicze podczas fazy lutealnej. W okresie menopauzy wydzielanie estradiolu staje się nieregularne i w końcu ustaje całkowicie. Brak estradiolu wiąże się z objawami menopauzalnymi takimi jak niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia snu, nastrój depresyjny, objawy atrofii sromu, pochwy i dróg moczowych oraz zwiększona utrata masy kostnej. Ponadto jest coraz więcej doniesień o zwiększonej częstości chorób układu krążenia związanych z brakiem estrogenów.
W przeciwieństwie do estrogenów podawanych doustnie, podczas podawania estrogenów przezskórnie unika się w dużym stopniu stymulacji syntezy białek w wątrobie. W następstwie czego nie ma wpływu na stężenia krążących substratów reniny, globulin wiążących hormony tarczycy, globulin wiążących hormony płciowe i globulin wiążących kortyzol. Podobnie, nie stwierdza się także wpływu na czynniki krzepnięcia.
Estrogenowa terapia zastępcza okazała się skuteczna u większości kobiet po menopauzie zastępując niedobór endogennego estrogenu. Wykazano, że przezskórne podawanie estradiolu w dawce 50 g na dobę jest skuteczne w leczeniu objawów menopauzy i utraty masy kostnej po menopauzie.
U kobiet po menopauzie system transdermalny, plaster Systen Sequi zwiększa stężenie estradiolu do wartości występujących we wczesnej fazie folikularnej, zmniejszając w rezultacie uderzenia gorąca, poprawiając wskaźnik objawów menopauzalnych Kuppermana oraz zmieniając korzystnie obraz cytologii pochwy. Jednakże, istnieją ewidentne dowody, że estrogenowej terapii zastępczej towarzyszy zwiększone ryzyko raka endometrium. Są również nieodparte dowody, że dodanie progestagenu znacznie zmniejsza ryzyko estrogenozależnego raka endometrium. Dlatego kobiety z zachowaną macicą powinny otrzymywać skojarzoną estrogenowo-progestagenową
Noretysteronu octan zawarty w systemie transdermalnym, plastrze Systen Sequi jest bardzo szybko hydrolizowany do noretysteronu, syntetycznej pochodnej 19-nortestosteronu posiadającej grupę metylową w pozycji 13 pierścienia gonanu, o silnym działaniu progestagennym. Przezskórne podawanie octanu noretysteronu zapobiega estrogenozależnej proliferacji endometrium. Jednoczesna terapia 17-β-estradiolem i skutecznie leczy niedobory hormonalne związane z menopauzą.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ustępowanie objawów niedoboru estrogenu: U zdrowych kobiet po menopauzie w wieku od 40 do 65 lat stwierdzono po 3 miesiącach terapii zmniejszenie nasilenia objawów naczynioruchowych większe niż 80% a po roku większe niż 90%.

Profile krwawień menstruacyjnych W randomizowanym badaniu, w którym 153 kobiety po menopauzie otrzymywały produkt leczniczy Systen Sequi przez 1 rok (13 28 dniowych cykli terapii) 88% kobiet doświadczyło krwawień, 6,5% nie miało krwawień a 5% tylko plamienia. Kobiet mających krwawienia 55% regularnie miesiączkowało w każdym cyklu. Średnia liczba dni w roku z krwawieniami wyniosła 48. Na końcu badania raportowana średnia liczba uderzeń gorąca na dobę zmniejszyła się znacząco (o >90%) w porównaniu do wartości przed leczeniem (p<0.001). 80% kobiet nie zgłaszało uderzeń gorąca. Mniej niż 2% kobiet zrezygnowało z badania z powodu niewystarczającej kontroli objawów naczynioruchowych. Przezskórnie podawany progestagen, w terapii skojarzonej ciągłej czy sekwencyjnej okazuje się być skuteczną i bezpieczną alternatywą dla dodatkowo podawanego doustnie sekwencyjnie progestagenu w leczeniu objawów menopauzy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Estradiol jest łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega intensywnym przemianom metabolicznym w nabłonku jelit i podczas pierwszego przejścia przez w ątrobę. Podanie przezskórne estradiolu jest wystarczające do wywołania efektów ogólnoustrojowych. Estradiol ulega dystrybucji do wielu tkanek. Estradiol wiąże się we krwi z albuminami (około 60 do 65%) i z globuliną wiążącą hormony płciowe (około 35 do 45%). Po przezskórnym podaniu estradiolu, jego frakcje związane z białkami pozostają w stanie niezmienionym. Estradiol jest metabolizowany głównie z estronu i jego związków sprzężonych. Estradiol, estron i siarczan estronu są wzajemnie przekształcane i wydalane z moczem jako glukuronidy i siarczany. Przemiany metaboliczne estradiolu w skórze zachodzą w niewielkim stopniu. Estradiol jest szybko eliminowany z krążenia. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny po podaniu dożylnym.
W badaniu oceniającym stężenie estradiolu we krwi po jednorazowym i wielokrotnym podaniu kobietom po menopauzie systemu transdermalnego, plaster Systen Conti stężenie estradiolu we krwi bardzo szybko zwiększyło się powyżej stężenia wyjściowego, wynoszącego około 5 pg/ml. Po 4 godzinach od przyklejenia systemu transdermalnego, plastra stężenie estradiolu we krwi wynosiło około 19 pg/ml. Średnie maksymalne stężenie estradiolu wynoszące oko ło 41 pg/ml powyżej stężenia wyjściowego obserwowano w 23 godzinie po podaniu. Zwiększone stężenie estradiolu we krwi utrzymywało się przez 3,5 doby. Po odklejeniu systemu transdermalnego, plastra średnie stężenie estradiolu we krwi bardzo szybko (w ciągu 24 godzin) wróciło do wartości wyjściowych.
Średni okres półtrwania estradiolu we krwi po odklejeniu systemu transdermalnego, plastra wynosił 6,6 godziny, wskazując na magazynowanie w skórze. Wielokrotne przyklejanie systemu transdermalnego, plaster Systen Conti powodowało niewielką kumulację estradiolu lub jej brak w krążeniu ustrojowym. Podwyższenie stężenia krążącego estradiolu wystąpiło po przyklejeniu systemu transdermalnego, plaster Systen 50. W wyniku podania obu systemów transdermalnych, plastrów zanotowano podwyższenie stężenia estradiolu do poziomu charakterystycznego dla kobiet w okresie przed menopauzą. Przed rozpoczęciem leczenia, średni stosunek stężenia estradiolu do estronu we krwi (E2/E1) u kobiet po menopauzie był mniejszy niż 0,3. Podczas leczenia systemem transdermalnym, plastrem Systen Conti średni stosunek stężenia estradiolu do estronu we krwi (E 2/E1) bardzo szybko wzrósł i utrzymywał się na stałym fizjologicznym poziomie wynoszącym około 1. Średni stosunek E 2/E1 powrócił do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin po odklejeniu systemu
transdermalnego. Średni stosunek E 2/E1 wynoszący około 1 utrzymywał się przez cały 3,5 dniowy okres po przyklejeniu systemu transdermalnego, plaster Systen 50.
Noretysteronu octan jest bardzo szybko hydrolizowany do czynnego progestagenu, noretysteronu. Po przyjęciu doustnym noretysteron podlega wyraźnemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, co zmniejsza jego dostępność biologiczną. Przezskórne wchłonięcie noretysteronu octanu utrzymuje go na stałym, zapewniającym skuteczność działania, stężeniu w krążeniu ustrojowym. Noretysteron jest rozlegle dystrybuowany do tkanek organizmu i wiąże się z albuminami (około 61%) i globuliną wiążącą hormony płciowe (około 36%). Po doustnym podaniu okres półtrwania wynosi od 6 do w wątrobie przez redukcję α,β- nienasyconego ugrupowania ketonowego w pierścieniu A cząsteczki. Głównym metabolitem spośród 4 możliwych stereoizomerycznych tetrahydrosteroidów jest 5β -,3α hydroksypochodna. Wymienione związki chemiczne są wydalane głównie z moczem i kałem po sprzęgnięciu, jako siarczany i glukuronidy.
W badaniu oceniającym stężenie noretysteronu we krwi po jednorazowym i wielokrotnym podaniu stężenie noretysteronu we krwi wzrosło w ciągu godziny po przyklejeniu systemu transdermalnego, plastra Systen Conti do średniego stężenia w stanie równowagi wynoszącego około 199 pg/ml. Po wielokrotnym podaniu średnie stężenia noretysteronu we krwi w stanie równowagi utrzymywały się w zakresie od około 141 do 224 pg/ml przez cały 3,5 dobowy okres, w którym system transdermalny, plaster był przyklejony. Średnie stężenia bardzo szybko (w ciągu 24 godzin od odklejenia plastra) zmniejszyły się do wartości równych granicy oznaczalności. Okres półtrwania w osoczu wynoszący około 15 godzin po odklejeniu systemu transdermalnego, plastra wskazuje na magazynowanie w skórze. Tak jak to występuje po przezskórnym podaniu większości leków, po wielokrotnym przyklejaniu systemu transdermalnego, plastra zaobserwowano jedynie przemijające i ograniczone zwiększenie stężenia noretysteronu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Estradiol i noretysteronu octan, przez wiele lat stosowane są
przedmiotem monografii w wielu znaczących farmakopeach, mają ugruntowane zastosowanie w medycynie, odznaczają się uznaną skutecznością i akceptowanym poziomem bezpieczeństwa. Estradiol jest hormonem występującym naturalnie u ludzi i zwierząt. Etynyloestradiol (EE) jest szeroko stosowanym estrogenem syntetycznym, bardzo podobnym do estradiolu pod względem działania estrogenowego, ale o większej sile działania i dlatego potencjalnie bardziej toksycznym od estradiolu. Badania toksyczności ostrej EE przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Wyznaczone wartości LD dawek jednorazowych do 5,0 g/kg m.c. nie stwierdzono przypadków śmiertelnych. Dawki te są odpowiednio od 50 000 do 78 000 razy większe od dawek stosowanych u kobiet. W badaniach toksyczności przewlekłej oraz działania rakotwórczego, przeprowadzonych na gryzoniach stwierdzono nasilenie działań farmakologicznych. W badaniach toksyczności przewlekłej istotne znaczenie mają różnice pomiędzy poszczególnymi gatunkami związane z regulacją hormonalną. Dlatego przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach na ludzi należy dokładnie rozważyć różnice gatunkowe.
Estradiol nie powodował aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego u myszy, którym podawano ten hormon in vivo. W DNA pochodzącym z nerek chomików, którym podawano hormon, stwierdzono obecność nieprawidłowych nukleotydów. W komórkach ludzkich estradiol indukował in vitro tworzenie mikrojąder lecz nie wywoływał aneuploidii, nie indukował aberracji chromosomów, ani wymiany chromatyd siostrzanych. w komórkach gryzoni powodował aneuploidię oraz nieplanową
syntezę DNA, ale nie wykazywał działania mutagennego i nie pobudzał pękania łańcuchów DNA, ani wymiany chromatyd siostrzanych. W wielu badaniach stwierdzono działanie embriotoksyczne estronu u szczurów i myszy oraz zależne od dawki zmniejszenie płodności u szczurów. Działania te są wyraźnie związane z działaniem hormonalnym. Octan noretysteronu jest bardzo szybko hydrolizowany do czynnego progestagenu, noretysteronu (NET). Badania toksyczności ostrej NET nie wykazały objawów toksyczności po wielokrotnym krótkookresowym oraz przewlekłym podawaniu NET myszom (1,5 roku), psom (7 lat), małpom (10 lat), wyniki wykazały typowe efekty działania hormonalnego. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów obserwowano zahamowanie wzrostu u pokolenia F

1. U królików i szczurów otrzymujących dawki od 1,4 do 3,5 mg/kg, wykazano działanie

embriotoksyczne, lecz nie obserwowano istotnych efektów teratogennych. Przeprowadzono badania toksyczności po podaniu pojedynczym oraz wielokrotnym krótkookresowym skojarzenia w różnych proporcjach NET i EE na myszach, szczurach i psach. Wyznaczona dawka LD była bardzo duża (rzędu g/kg m.c.), co wskazuje na bardzo małą toksyczność. W badaniach toksyczności wielokrotnej krótkookresowej przeprowadzonych na szczurach (14 dni) w dawkach 250-krotnie większych od dawek stosowanych u ludzi nie zaobserwowano uszkodzeń mogących być następstwem działania badanego związku, z wyjątkiem niewielkiego rozrostu błony śluzowej macicy przy stosowaniu największych badanych dawek. Inne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym krótkookresowym u szczurów (przez okres 30 dni) i psów (8 dni) wykazały brak objawów świadczących o toksyczności wynikającej z podania leku. Badania toksyczności przewlekłej z zastosowaniem różnych gatunków zwierząt (szczur-2 lata, mysz-1,5 roku, samica psa-7 lat, samica małpy-10 lat) wykazały typowe, spotęgowane efekty farmakologicznego działania hormonów steroidowych. Badania dodatkowe, obejmujące tolerancję miejscową u królików oraz badania właściwości uczulających u świnek morskich wykazały łagodne, miejscowe podrażnienie skóry, choć uważa si ę, że wyniki uzyskane na królikach wyrażają znacznie większe ryzyko podrażnienia skóry, niż wykazują dane uzyskane u człowieka. W modelu badawczym z zastosowaniem świnki morskiej system transdermalny, plaster Systen Conti wykazywał słabe właściwości uczulające. Badania kliniczne obejmujące stosowanie przezskórnych systemów terapeutycznych przez okres dłuższy niż jeden rok nie wykazały klinicznie istotnych właściwości uczulających u człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Warstwa adhezyjna: kopolimer akrylowy, guma guar. Warstwa ochronna (warstwa zabezpieczająca zewnętrzna): poliester. Warstwa zabezpieczająca (do usunięcia): polietylenotereftalan.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Z uwagi na możliwość zmiany właściwości przylepnych systemu transdermalnego, plastra Systen Sequi, w miejscu przyklejenia plastra nie należy stosować kremów, toników lub pudrów.

6.3 Okres ważności

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

 4 systemy transdermalne, plastry Systen 50;  4 systemy transdermalne, plastry Systen Conti.
System transdermalny, plaster w zamkniętej saszetce (kopolimer akrylowy/Aluminium/polietylen/papier) w tekturowym dwukomorowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania
Systemy transdermalne, plastry należy złożyć klejem do środka i usunąć ze śmieciami. Nie wolno spłukiwać w toalecie. Zużyte systemy transdermalne, plastry przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci (patrz punkt 4.2).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU
Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 7 październik 1999 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 luty 2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO