Fragmin

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN FRAGMIN FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań FRAGMIN FRAGMIN FRAGMIN
Dalteparinum natricum
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastoso waniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Fragmin i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fragmin

3. Jak stosować lek Fragmin

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Fragmin

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Fragmin i w jakim celu się go stosuje

Fragmin jest lekiem przeciwzakrzepowym, w postaci dalteparyny sodowej. Dalteparyna sodowa jest heparyną drobnocząsteczkową. Działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny wiąże się z jej zdolnością do nasilania hamowania czynnika Xa i trombiny.
Lek Fragmin wskazany jest do stosowania u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat w:
 Leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich.  Niestabilnej chorobie wieńcowej (np. dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q).  Przewlekłym leczeniu objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi.  Zapobieganiu krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek.  Profilaktyce przeciwzakrzepowej związanej z zabiegami chirurgicznymi.  Profilaktyce przeciwzakrzepowej u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, z ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich np. wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, zakrzepica żył głębokich w wywiadzie.
Lek Fragmin wskazany jest do stosowania u dzieci w:  Leczeniu zakrzepów krwi w żyłach (żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca i starszych.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Fragmin

Kiedy nie stosować leku Fragmin • jeśli pacjent ma uczulenie na dalteparynę sodową lub inną heparynę drobnocząsteczkową, lub heparynę niefrakcjonowaną, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6); • potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość poheparynowa na tle immunologicznym; • czynne krwawienie np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgu; • zaburzenia krzepnięcia o ciężkim przebiegu; • ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia; • niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu i (lub) uszu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, dużych dawek dalteparyny sodowej (stosowanych na przykład w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i niestabilnej choroby wieńcowej) nie wolno stosować u pacjentów, u których zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, lub inne zabiegi powodujące konieczność wykonania nakłucia lędźwiowego.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem stosowania leku Fragmin należy to omówić z lekarzem lub farmaceutą. • U pacjentów przed znieczuleniem rdzeniowym (zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym) lub nakłuciem lędźwiowym. Pacjenci otrzymujący takie leki przeciwzakrzepowe jak heparyny drobnocząsteczkowe lub heparynoidy, w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, są zagrożeni powstaniem krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, który może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku wprowadzania na stałe cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu podawania leków znieczulających oraz w razie równoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hamujące czynność płytek i inne leki przeciwzakrzepowe. Wydaje się, że traumatyzujące lub powtarzane nakłucie zewnątrzoponowe, lub lędźwiowe również zwiększa to ryzyko. Pacjentów takich należy obserwować, często sprawdzając ich stan biorąc pod uwagę objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zmianach neurologicznych. U pacjentów z: małopłytkowością, zaburzeniami czynności płytek, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, nieleczonym lub niereagującym na leczenie nadciśnieniem tętniczym lub retinopatią nadciśnieniową lub cukrzycową. Duże dawki dalteparyny sodowej, takie jak dawki konieczne w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub niestabilnej choroby wieńcowej należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny lub inne choroby mogące zwiększać ryzyko wystą pienia krwotoku. • U pacjentów w ramach profilaktyki zakrzepicy, wprowadzanie lub usuwanie cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej lub do rdzenia kręgowego należy wykonać po 10–12 godzinach od podania dawki dalteparyny. W przypadku pacjentów przyjmujących większe dawki leku Fragmin (np. 100-120 j.m./kg mc. co 12 godzin lub 200 j.m./kg mc. raz na dobę) odstęp czasu powinien wynosić co najmniej 24 godziny. • U pacjentów, u których zastosowano znieczulenie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe, należy zapewnić kontrolę pod kątem wystąpienia objawów niewydolności neurologicznej, takich jak: ból pleców, niedoczulica lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynności jelit i pęcherza moczowego. W przypadku wystąpienia tych objawów należy niezwłocznie powiadomić pielęgniarkę lub lekarza. • U pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie objawów krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, leczenie może wymagać odbarczenia rdzenia kręgowego. • U pacjentów z protezami zastawek serca. Dawki profilaktyczne leku Fragmin nie są wystarczające, aby zapobiec zakrzepicy na zastawkach u tych pacjentów. • U pacjentów z zatorowością płucną, którzy mają również zaburzenia krążenia, obniżone ciśnienie tętnicze lub są we wstrząsie, ze względu na brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku Fragmin. • U pacjentów z szybko postępującą lub ciężką małopłytkowością ( liczba płytek mniejsza niż 3 ) w trakcie stosowania leku. Lekarz powinien zalecić oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia lekiem Fragmin oraz regularne monitorowanie tego parametru w trakcie leczenia. W każdym przypadku zalecane jest przeprowadzenie badania in vitro przeciwciał przeciwpłytkowych w obecności heparyny niefrakcjonowanej lub heparyn drobnocząsteczkowych. Gdyby wynik tego badania był dodatni lub niejednoznaczny, bądź też w przypadku niewykonania takiego badania, lekarz powinien przerwać leczenie lekiem Fragmin. • U pacjentów pediatrycznych, osób z niewydolnością nerek lub pacjentów z dużą niedowagą lub otyłością, kobiet ciężarnych lub u osób narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia, lub nawrotu zakrzepicy, u których lekarz powinien rozważyć monitorowanie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej. Lekarz zaleci wykonanie odpowiednich badań. • U pacjentów długotrwale dializowanych, lekarz zaleci odpowiednie dostosowanie dawki leku po wykonaniu badań aktywności anty-Xa. U pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy z nagłych wskazań, konieczne jest częste monitorowanie aktywności anty-Xa. • U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową tj. z niestabilną dławicą lub zawałem serca bez załamka Q, u których wystąpił pełnościenny zawał serca. U tych pacjentów lekarz może zalecić leczenie trombolityczne (przywracające przepływ krwi w zamkniętym lub zwężonym naczyniu krwionośnym). Równoczesne stosowanie leku Fragmin i leku trombolitycznego zwiększa ryzyko krwawień, jednak nie oznacza to, że należy zaprzestać stosowania leku Fragmin. • U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową leczonych długotrwale lekiem Fragmin, w przypadku upośledzenia czynności nerek (stężenie kreatyniny >150 μmol/l). U tych pacjentów lekarz może rozważyć zmniejszenie dawki. • U pacjentów z alergią lub istniejącym podejrzeniem o możliwej alergii na lateks (naturalna guma), lub u osób mających kontakt z osłonką igły leku Fragmin w ampułkostrzykawkach ze stwierdzoną lub możliwą alergią na lateks (naturalna guma). Osłonka igły leku Fragmin w ampułkostrzykawkach może zawierać lateks (naturalna guma). U wymienionych osób z nadwrażliwością na lateks, mogą wystąpić ciężkie reakcje uczuleniowe. Z uwagi na ryzyko powstania krwiaka należy unikać dokonywania jakichkolwiek zastrzyków domięśniowych u pacjentów leczonych lekiem Fragmin w dawce dobowej powyżej 5 000 j.m.
Zamienność z innymi lekami przeciwzakrzepowymi Dalteparyny nie można stosować zamiennie (jednostka za jednostkę) z niefrakcjonowaną heparyną, innymi heparynami drobnocząsteczkowymi lub syntetycznymi polisacharydami. Każdy z tych leków różni się pod względem stosowanych surowców, procesu wytwarzania oraz właściwości fizykochemicznych, biologicznych i klinicznych, co prowadzi do różnic dawkowania, a być może również skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa. Każdy z tych leków jest jedyny w swoim rodzaju i wymaga przestrzegania indywidualnych zaleceń lekarskich dotyczących stosowania.
Dzieci Leku Fragmin nie stosuje się u noworodków poniżej 1. miesiąca życia.
Lek Fragmin a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Niektóre leki mogą wpływać na działanie leku Fragmin, jak również Fragmin może zmniejszać skuteczność innych leków przyjmowanych w tym samym czasie.
Leki, które zwiększają działanie leku Fragmin: - leki stosowane w celu rozrzedzenia krwi (np. kwas acetylosalicylowy/aspiryna, dipirydamol, antagoniści receptora glikoproteinowego IIb/IIIa, acenokumarol i warfaryna); - leki stosowane w celu zmniejszenia bólu i stanów zapalnych (np. indometacyna); - niektóre leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (np. sulfinpirazon, probenecyd); - niektóre leki moczopędne (np. kwas etakrynowy); - roztwory podawane w celu zwiększenia objętości krwi (np. dekstrany); - leki cytostatyczne (stosowane w leczeniu raka); - leki trombolityczne stosowane w leczeniu pełnościennego zawału serca (np. TPA- tkankowy aktywator plazminogenu).
Leki, które mogą zmniejszać działanie leku Fragmin: - leki stosowane w leczeniu alergii i kataru siennego (np. leki przeciwhistaminowe); - leki stosowane w leczeniu niewydolności serca i chorób układu krążenia (np. leki zawierające napar stnicę jak digoksyna, digitoksyna); - antybiotyki z grupy tetracyklin, które są stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych; - witamina C (np. zawarta w lekach witaminowych).
Inne leki, które mogą wpływać na działanie leku Fragmin: - leki stosowane w leczeniu dławicy piersiowej (np. podawana dożylnie nitrogliceryna); - antybiotyki, takie jak penicyliny podawane w dużych dawkach, które są stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych; - leki stosowane w profilaktyce i leczeniu malarii (np. chinina); - nikotyna przyjmowana w wyniku palenia tytoniu lub preparatów ułatwiających zaprzestanie palenia.
Należy pamiętać, że jeśli pacjent jest leczony lekiem Fragmin z powodu niestabilnej choroby wieńcowej, lekarz może odpowiednio dostosować dawkę kwasu acetylosalicylowego (aspiryny).
Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci oparte są na doświadczeniach klinicznych; dane pochodzące z badań klinicznych są zbyt ograniczone, aby lekarz mógł dostosować odpowiednią dawkę leku Fragmin.
Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku.
Ciąża Lek należy stosować w trakcie ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Niewielkie ilości soli sodowej dalteparyny przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Lek Fragmin należy stosować w okresie karmienia piersią biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki.
Płodność Brak danych wskazujących na wpływ leku Fragmin na płodność.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie masz yn Fragmin nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Lek Fragmin zawiera sód Fragmin 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, Fragmin 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, Fragmin 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, Fragmin 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, Fragmin 12 500 j.m.(anty-Xa/0,5 ml, Fragmin 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml i Fragmin 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkostrzykawkę, to znaczy leki uznaje się za „wolne od sodu”. Pacjentów będących na diecie niskosodowej oraz rodziców, których dzieci są leczone lekiem Fragmin, można poinformować, że te leki są zasadniczo „wolne od sodu”.
Ten lek może być rozcieńczany roztworami zawierającymi sód . Należy poinformować lekarza jeśli pacjent lub dziecko jest na diecie niskosodowej.

3. Jak stosować lek Fragmin

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Lek Fragmin podaje się podskórnie, dożylnie lub pozaustrojowo (w obiegu dializacyjnym).
Leku Fragmin nie należy podawać domięśniowo.
W leczeniu zakrzepów występujących we krwi pacjenta lek Fragmin podaje się podskórnie. Jeśli pacjent jest poddawany hemodializie lub hemofiltracji (procesy stosowane do oczyszczania krwi), lek Fragmin podaje się dożylnie lub do rurki dializacyjnej. Dalteparynę można mieszać z izotonicznym roztworem do infuzji chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) w szklanych butelkach i pojemnikach z tworzywa sztucznego.
Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich Lek Fragmin może być podawany podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę. W trakcie terapii lekiem Fragmin można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K. Lek Fragmin podaje się do czasu, kiedy stężenia czynników kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII, IX, X) zmniejszą się do poziomu terapeutycznego. Następuje to zazwyczaj po około 5 dniach skojarzonego leczenia. Możliwe jest leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem takich samych dawek, jak stosowane w szpitalu.
Podawanie raz na dobę Dawka 200 j.m./ kg mc. podskórnie jeden raz na dobę. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego nie jest konieczne. Nie należy stosować pojedynczej dawki dobowej większej niż 18 000 j.m. Dawkowanie z ampułkostrzykawki jednorazowego użytku można ustalić na podstawie poniższej tabeli.
Masa ciała (kg) Dawka
Podawanie dwa razy na dobę Alternatywnie można zastosować dawkę 100 j.m./kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 2: Ostrzeżenia i środki ostrożności). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia leku w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne stężenia w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek Lek Fragmin należy podawać do linii tętniczej urządzenia dializującego lub dożylnie, wybierając najwłaściwszy z niżej opisanych schematów dawkowania. − Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz bez stwierdzonego zwiększonego ryzyka krwawienia U tych pacjentów konieczne są zazwyczaj niewielkie zmiany dostosowujące dawkę, dlatego u większości z nich nie jest wymagane częste monitorowanie aktywności anty-Xa. − Hemodializa i hemofiltracja trwające nie dłużej niż 4 godziny Na początku zabiegu można podać pojedyncze wstrzyknięcie w bolusie, dożylnie lub do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Zalecana dawka początkowa to 5 000 j.m.; alternatywnie można zastosować niższą dawkę początkową, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawkę początkową 5 000 j.m. dla schematu dawkowania pojedynczego bolusa można dostosowywać z sesji na sesję, w oparciu o wynik poprzedniej dializy; dawkę można zwiększać lub zmniejszać stopniowo o 500 lub 1 000 j.m. aż do uzyskania zadowalającego efektu. Alternatywnie można podać dożylną iniekcję bolusową 30 do 40 j.m./kg całkowitej masy ciała, a następnie 10 do − Hemodializa i hemofiltracja trwająca ponad 4 godziny Jednorazowa dożylna iniekcja w bolusie 30 do 40 j.m./kg mc., po czym stosuje się wlew dożylny z szybkością od 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę. − Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub ze zwiększonym ryzykiem krwawienia Dożylna iniekcja bolusowa 5 do 10 j.m./kg mc. , a następnie infuzja dożylna 4 do monitorowania poziomu anty-Xa. Stężenie anty-Xa w osoczu powinno mieścić się w zakresie 0,2 –

Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi Lek Fragmin należy podawać podskórnie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. W przypadku monitorowania, krew należy pobierać w chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane dawki na ogół powodują uzyskanie maksymalnej aktywności w osoczu zawierającej się w przedziale od 0,1 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml.
Ogólne zabiegi chirurgiczne Należy wybrać właściwe dawkowanie spośród podanych poniżej. − Pacjenci narażeni na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych każdego ranka po zabiegu do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół lek podaje się przez 5 do − Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. z chorobą nowotworową) Podawać lek Fragmin
do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół przez 5 do 7 dni lub dłużej).

1. Początek podawania leku w dniu poprzedzającym zabieg chirurgiczny:

2. Początek podawania leku w dniu zabiegu chirurgicznego:

podskórnie 8 do 12 godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Po zabiegu, począwszy od następnego dnia podawać 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano.
Zabieg ortopedyczny (np. zabieg wymiany stawu biodrowego) Podawać lek Fragmin przez okres do 5 tygodni po zabiegu, wybierając jeden z podanych poniżej sposobów leczenia.

1. Początek podawania leku przed zabiegiem – wieczór przed zabiegiem:

podskórnie co wieczór.

2. Początek podawania leku przed zabiegiem – dzień zabiegu:

godzin później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

3. Początek podawania leku po zabiegu:

od jego zakończenia. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.
Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych Zalecana dawka leku Fragmin wynosi 5 000 j.m. raz dziennie. Leczenie dalteparyną sodową prowadzi się do końca okresu unieruchomienia pacjenta, do 14 dni lub dłużej. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne.
Okres podawania Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo- zatorowym, czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby, takiej jak niewydolność serca, niewydolność oddechowa lub ciężkie zakażenie powinna być prowadzona do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta. Okres stosowania jest określany w zależności od stanu pacjenta i zazwyczaj wynosi 14 dni.
Sposób podawania Kroplę na końcu igły należy usunąć przed wstrzyknięciem, ponieważ przedostanie się dalteparyny sodowej do kanału iniekcyjnego może prowadzić do powstania niegroźnego krwiaka powierzchniowego lub w rzadkich przypadkach miejscowego podrażnienia.
W celu zapoznania się z dokładną instrukcją podawania, patrz punkt poniżej Jak wstrzykiwać lek Fragmin.
Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 2: Ostrzeżenia i środki ostrożności). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia leku w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne aktywności w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zaleca się równoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce od 75 do 325 mg/dobę). Podawać lek Fragmin w dawce 120 j.m./kg mc. podskórnie co 12 godzin do maksymalnej dawki 10 000 j.m./12 godzin. Kontynuować leczenie do stabilizacji klinicznego stanu pacjenta (na ogół przez co najmniej 6 dni) lub dłużej, jeżeli lekarz uzna to za korzystne. Następnie zaleca się przedłużone leczenie stałą dawką leku Fragmin do przeprowadzenia zabiegu rewaskularyzacji (takiego jak interwencje przezskórne lub przeszczep pomostowy omijający tętnicę wieńcową). Leku nie należy stosować dłużej niż przez 45 dni. Dawkę leku Fragmin wyznacza się zależnie od płci i masy ciała pacjenta: - W przypadku kobiet o masie ciała mniejszej niż 80 kg i mężczyzn o masie ciała mniejszej niż - W przypadku kobiet o masie ciała co najmniej 80 kg i mężczyzn o masie ciała co najmniej
Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi
Miesiąc 1 Przez pierwsze 30 dni leczenia lek Fragmin należy podawać raz na dobę, podskórnie (sc.), w dawce
Miesiące 2-6 Lek Fragmin należy podawać raz na dobę, podskórnie, w dawce ok. 150 j.m./kg mc. Wielkość dawki leku podawanej z jednodawkowej ampułkostrzykawki wyznacza się według poniższej tabeli.
Masa ciała (kg) Dawka leku Fragmin (j.m.)
≤56 ≥99
Zmniejszenie dawki w przypadku małopłytkowości w przebiegu chemioterapii W badaniach klinicznych stosowano następujące zasady dawkowania: W przypadku małopłytkowości indukowanej chemioterapią z liczbą płytek krwi <50 000/mm 3
wstrzymać podawanie leku Fragmin do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do poziomu powyżej 3 . Jeśli liczba płytek krwi znajduje się w przedziale pomiędzy 50 000 a 100 000/mm 3 , dawkę leku Fragmin należy zmniejszyć o 17% do 33% dawki początkowej (w zależności od masy ciała pacjenta). Z chwilą, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥100 000/mm 3 , należy powrócić do pełnej dawki leku Fragmin.
Tabela 1. Zmniejszenie dawki leku Fragmin w przypadku małopłytkowości w przedziale 3 , dawkowanie przy użyciu jednodawkowych ampułkostrzykawek Masa ciała (kg) Planowa dawka leku Fragmin (j.m.) Zmniejszona dawka leku Fragmin (j.m.) Średnia redukcja dawki (%) ≤56 ≥99
Niewydolność nerek W przypadku znacznej niewydolności nerek definiowanej jako stężenie kreatyniny przekraczające terapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m./ml (zakres 0,5-1,5 j.m./ml), mierzone 4-6 godzin po wstrzyknięciu. Jeśli stężenie anty-Xa znajduje się poniżej lub powyżej zakresu terapeutycznego, dawkę leku Fragmin należy odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć. Oznaczenie stężenia anty-Xa należy powtórzyć po podaniu 3-4 iniekcji w ponownie dobranej dawce. Ten schemat dostosowania dawki należy powtarzać do czasu, gdy anty-Xa osiągnie wartość terapeutyczną.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Leczenie zakrzepów krwi w żyłach (żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ))
Zalecane dawki zależą od masy ciała i grupy wiekowej dziecka i zostaną obliczone przez lekarza. Lekarz poinformuje o zindywidualizowanej dawce leku Fragmin zgodnie z tymi kryteriami. Nie należy zmieniać dawkowania i schematu leczenia bez konsultacji z lekarzem.
Poniżej przedstawiono zalecaną dawkę początkową dla dzieci i młodzieży w zależności od ich wieku: Dzieci w wieku od 1. miesiąca do poniżej 2 lat: 150 j.m./kg mc. dwa razy na dobę. Dzieci w wieku od 2 lat do poniżej 8 lat: 125 j.m./kg mc. dwa razy na dobę. Dzieci w wieku od 8 do poniżej 18 lat: 100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę.
Działanie leku Fragmin jest monitorowane po podaniu dawki początkowej, a następnie dawka zostanie dostosowana na podstawie badania krwi.
Jak wstrzykiwać lek Fragmin
Lek Fragmin podaje się pod skórę. W tej części ulotki wyjaśniono, w jaki sposób należy podawać lek Fragmin sobie lub dziecku. Należy postępować zgodnie z tymi instrukcjami dopiero po przeszkoleniu przez lekarza. W przypadku braku pewności, co zrobić, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Należy wstrzyknąć (podać) dawkę leku Fragmin w porach dnia zalecanych przez lekarza.
Jeżeli konieczne jest rozcieńczenie przed podaniem leku Fragmin dzieciom, powinien je wykonać fachowy personel medyczny. Należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza dotyczącymi sposobu i czasu wstrzykiwania dostarczonego rozcieńczonego leku.
Należy wykonać czynności opisane poniżej
Krok 1: Sposób przygotowania ampułkostrzykawki do wstrzyknięcia leku Fragmin.
Należy zdjąć nasadkę z ampułkostrzykawki. W ampułkostrzykawce pojawi się pęcherzyk powietrza. Powinien on znajdować się najbliżej tłoka i nie należy go wypychać przed wstrzyknięciem. Ampułkostrzykawka jest gotowa do wstrzyknięcia. Należy przejść do kroku 2.
System zabezpieczenia igły Needle-Trap został specjalnie zaprojektowany, aby zapobiegać wypadaniu igły po prawidłowym podaniu leku Fragmin. Składa się z plastikowego urządzenia zabezpieczającego przymocowanego do etykiety naklejonej na strzykawkę. Służy do uniknięcia przypadkowych ukłuć po prawidłowym wstrzyknięciu leku Fragmin. Zabezpieczenie igły Needle-Trap składa się z plastikowej klapki (chwytaka) ułożonej równolegle wzdłuż igły, mocno przymocowanej do etykiety na cylindrze strzykawki. Aby system zabezpieczenia został uruchomiony, należy wykonać następujące czynności: Podnieść strzykawkę, chwycić końcówkę plastikowego chwytaka igły i odgiąć ją od osłonki (patrz Ryc. 1).
Ryc. 1

Należy zdjąć szarą gumową osłonę igły, ciągnąc ją prostym ruchem (patrz Ryc. 2).
Ryc. 2

W ampułkostrzykawce można zaobserwować pęcherzyk powietrza. Powinien tam być i należy go zignorować. Ważne jest, aby jeszcze nie naciskać tłoka, ponieważ część leku może zostać utracona. Pęcherzyków powietrza w jednorazowych ampułkostrzykawkach nie należy wypychać przed wstrzyknięciem, ponieważ może to prowadzić do utraty leku, a tym samym zmniejszenia dawki. Ampułkostrzykawka jest gotowa do wstrzyknięcia. Należy przejść do kroku 2.
Krok 2: Wybór i przygotowanie miejsca do wstrzyknięcia podskórnego
Należy wybrać jedno z zalecanych miejsc wstrzyknięcia poniżej (patrz zacienione obszary Ryc. 3): Obszar w kształcie litery „U” wokół pępka. Bok pośrodku ud.
Ryc. 3

• Za każdym razem, podając dawkę, należy ją wstrzykiwać w inne miejsce. • Nie wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest wrażliwa, posiniaczona, zaczerwieniona lub twarda. Należy unikać obszarów z bliznami. • Jeśli osoba dorosła lub dziecko ma łuszczycę, leku nie należy wstrzykiwać bezpośrednio w żadne wypukłe, grube, czerwone lub łuszczące się plamy na skórze („łuszczycowe zmiany skórne”). • Należy umyć i osuszyć ręce. • Należy oczyścić miejsce wstrzyknięcia nowym wacikiem nasączonym alkoholem, wykonując ruchy okrężne. Skóra powinna dokładnie wyschnąć. Nie należy dotykać ponownie tego obszaru przed wykonaniem wstrzyknięcia.
Krok 3: Przyjęcie właściwej pozycji Dorosły lub dziecko powinno siedzieć lub leżeć do głębokiego wstrzyknięcia podskórnego. Jeśli pacjent wykonuje wstrzyknięcie sobie, należy usiąść w wygodnej pozycji siedzącej, tak aby móc widzieć swój brzuch (patrz Ryc. 4).
Ryc. 4

Krok 4: Za pomocą kciuka i palca wskazującego należy chwycić jedną ręką fałd skóry. Drugą ręką należy trzymać strzykawkę jak ołówek. To będzie miejsce wstrzyknięcia leku.
Krok 5: W przypadku wstrzykiwania leku Fragmin osobie dorosłej lub sobie, należy trzymać amp ułkostrzykawkę nad fałdem skóry, pod kątem prostym (tj. pionowo, jak na schemacie, a nie pod kątem). Należy wkłuć igłę w skórę, aż igła zostanie całkowicie wprowadzona (patrz Ryc. 5).
Ryc. 5

W przypadku wstrzykiwania leku Fragmin dziecku, należy wbić igłę w skórę szybkim, krótkim ruchem pod kątem od 45° do 90° (patrz Ryc. 6).
Ryc. 6

Krok 6: Należy wcisnąć tłok do samego końca powolnym, stałym tempem, aby podać odpowiednią dawkę. Podczas wstrzykiwania należy w dalszym ciągu trzymać fałd skóry, a następnie zwolnić go i wyciągnąć igłę.
Jeśli w miejscu wstrzyknięcia pojawi się wyciek krwi, należy delikatnie ucisnąć. Nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia, ponieważ może to powodować powstawanie siniaków.
Należy przyłożyć wacik w miejscu wstrzyknięcia na 10 sekund. Może wystąpić niewielkie krwawienie. Nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia. Miejsce wstrzyknięcia można zakryć opatrunkiem.
Krok 6: Jeśli strzykawka posiada element Needle-Trap igły, należy aktyw ować zabezpieczenie igły Należy umieś cić plastikowy chwytak na twardej, stabilnej powierzchni i jedną ręką obrócić cylinder strzykawki do góry w kierunku igły, wpychając igłę do nakładki, gdzie zablokuje się na swoim miejscu (patrz Ryc. 7 Należy kontynuować zginanie igły, aż strzykawka przekroczy kąt 45 stopni z płaską powierzchnią, aby stała się trwale bezużyteczna (patrz Ryc. 8
Ryc. 7 Ryc. 8

Krok 7: Należy wyrzucić ampułkostrzykawkę i igłę do pojemnika na ostre przedmioty. Należy trzymać pojemnik na ostre przedmioty w miejscu niedostępnym dla innych osób. Gdy pojemnik na ostre przedmioty jest prawie pełny, należy wyrzu cić go zgodnie z instrukcją lub skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką.
Dawka zostanie dostosowana zgodnie z wiekiem i masą ciała dziecka. U młodszych dzieci może być wymagana nieco większa dawka leku Fragmin na kg mc. niż u dorosłych. Lekarz dostosuje odpowiednią dawkę dla pacjenta. W celu monitorowania działania leku Fragmin, podczas leczenia, personel medyczny może pobrać próbkę krwi.
Stosowanie leku Fragmin u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Lek wymaga ostrożnego stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby (patrz punkt 2: Ostrzeżenia i środki ostrożności).
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Fragmin W zależności od występujących objawów lekarz zastosuje odpowiednie leczenie. Przeciwzakrzepowe działanie leku Fragmin można zahamować podaniem protaminy. Jednakże, protamina hamuje pierwotną hemostazę, dlatego należy ją stosować jedynie w przypadkach rzeczywistego zagrożenia. Dawka 1 mg protaminy częściowo neutralizuje wpływ 100 j.m. (anty-Xa) leku Fragmin (chociaż wywołane wydłużenie czasu krzepnięcia zostaje w pełni zneutralizowane, utrzymuje się z zachowaniem 25%-50% aktywności anty-Xa dalteparyny sodowej).

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania.
Często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) • łagodna, odwracalna małopłytkowość (typu I) • krwotok (krwawienie) • prze jściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz (enzymów wątrobowych, AspAT, AlAT) • podskórny krwiak w miejscu podania • ból w miejscu podania
Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób) • nadwrażliwość
Rzadko (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) • martwica skóry • przemijające łysienie
Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) • immunologiczna małopłytkowość indukowana heparyną (typu II, z towarzyszącymi powikłaniami zakrzepowymi lub bez) • reakcje anafilaktyczne • krwawienia wewnątrzczaszkowe (niektóre zakończone zgonem) • krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej (niektóre zakończone zgonem) • wysypka • krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowy
Produkty heparyny mogą powodować hipoaldosteronizm (polegający na zmniejszonym wydzielaniu aldosteronu - hormonu kory nadnerczy), co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu krwi (hiperkaliemia). Rzadko, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą, może wystąpić klinicznie znacząca hiperkaliemia.
W przypadku długotrwałego stosowania leku Fragmin istnieje ryzyko wystąpienia osteoporozy.
Szacuje się, iż działania niepożądane u dzieci będą takie same jak u dorosłych, jednak istnieją tylko ograniczone dane dotyczące wystąpienia możliwych działań niepożądanych w trakcie długotrwałego leczenia u dzieci.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego lub podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Fragmin

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Ampułkostrzykawki przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, lek należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Fragmin
- Substancją czynną leku jest dalteparyna sodowa. Moc działania jest wyrażona w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych.

Nr Objętość Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum)

1. 0,2 ml

2. 0,2 ml

3. 0,3 ml

4. 0,4 ml

5. 0,5 ml

6. 0,6 ml 15 000 j.m. anty-Xa

7. 0,72 ml 18 000 j.m. anty-Xa

- Pozostałe składniki to:
Nr Dawka/Objętość Substancje pomocnicze

1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu chlorek

sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań

2.

woda do wstrzykiwań

3.

woda do wstrzykiwań

4.

woda do wstrzykiwań

5.

woda do wstrzykiwań

6.

woda do wstrzykiwań

7.

woda do wstrzykiwań
Jak wygląda lek Fragmin i co zawiera opakowanie
Roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w ampułkostrzykawce z igłą zawierającą pojedynczą dawkę leku (szkło klasy I) z osłonką igły (guma), korkiem tłoka (guma chlorobutylowa), tłokiem (polipropylen lub polistyren) z (lub bez) elementu Needle-Trap jako zabezpieczenie. Osłonka igły może zawierać lateks.
Nr Dawka/Objętość Rodzaj i zawartość opakowania

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,72 ml

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Podmiot odpowiedzialny Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 Belgia
Wytwórca
Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12, 2870 Puurs Belgia
Catalent France Limoges S.A.S. Z.I. Nord, 53 rue de Dion Bouton Francja


Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12, 2870 Puurs Belgia
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku, należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Pfizer Polska Sp. z o.o. tel. 22 335 61 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Szczegółowe i aktualne informacje o tym produkcie można uzyskać po zeskanowaniu kodu QR umieszczonego na opakowaniu zewnętrznym przy użyciu urządzenia mobilnego. Te same informacje są również dostępne pod adresem URL: https://pfi.sr/ulotka-fragmin
Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych http://www.urpl.gov.pl.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań

2. FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, roztwór do wstrzykiwań

3. FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, roztwór do wstrzykiwań

4. FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, roztwór do wstrzykiwań

5. FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, roztwór do wstrzykiwań

6. FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml, roztwór do wstrzykiwań

7. FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml, roztwór do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Moc działania jest wyrażona w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych.
Nr Objętość Dalteparyna sodowa (Dalteparinum natricum)

1. 0,2 ml 2 500 j.m. anty-Xa

2. 0,2 ml 5 000 j.m. anty-Xa

3. 0,3 ml 7 500 j.m. anty-Xa

4. 0,4 ml 10 000 j.m. anty-Xa

5. 0,5 ml 12 500 j.m. anty-Xa

6. 0,6 ml 15 000 j.m. anty-Xa

7. 0,72 ml 18 000 j.m. anty-Xa

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich.  Niestabilna choroba wieńcowa (np. dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q).  Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi.  Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek.  Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi.  Profilaktyka przeciwzakrzepowa u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, z ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit, i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zakrzepicy żył głębokich np. wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, zakrzepica żył głębokich w wywiadzie.

Dzieci i młodzież  Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich FRAGMIN może być podawany podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę. W trakcie terapii produktem leczniczym FRAGMIN można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K. FRAGMIN podaje się do czasu, kiedy stężenia czynników kompleksu protrombiny (czynniki: II, VII, IX, X) zmniejszą się do stężenia terapeutycznego. Następuje to zazwyczaj po około 5 dniach skojarzonego leczenia. Możliwe jest leczenie ambulatoryjne z zastosowaniem takich samych dawek, jak stosowane w szpitalu.
Podawanie raz na dobę Dawka 200 j.m./ kg mc. podskórnie jeden raz na dobę. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego nie jest konieczne. Nie należy stosować pojedynczej dawki dobowej większej niż 18 000 j.m. Dawkowanie z ampułkostrzykawki jednorazowego użytku można ustalić na podstawie poniższej tabeli.
Masa ciała (kg) Dawka
Podawanie dwa razy na dobę Alte rnatywnie można zastosować dawkę 100 j.m./kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzin od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne stężenia w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml.
Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym, np. podczas hemodializy i hemofiltracji w przeb iegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek Produkt leczniczy FRAGMIN należy podawać do linii tętniczej urządzenia dializującego lub dożylnie, wybierając najwłaściwszy z niżej opisanych schematów dawkowania. − Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz bez stwierdzonego zwiększonego ryzyka krwawienia U tych pacjentów konieczne są zazwyczaj niewielkie zmiany dostosowujące dawkę, dlatego u większości z nich nie jest wymagane częste monitorowanie aktywności anty-Xa. − Hemodializa i hemofiltracja trwające nie dłużej niż 4 godziny Na początku zabiegu można podać pojedyncze wstrzyknięcie w bolusie, dożylnie lub do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego. Zalecana dawka początkowa to 5 000 j.m.; alternatywnie można zastosować niższą dawkę początkową, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawkę początkową 5 000 j .m. dla schematu dawkowania pojedynczego bolusa można dostosowywać z sesji na sesję, w oparciu o wynik poprzedniej dializy; dawkę można zwiększać lub zmniejszać stopniowo o 500 lub 1 000 j .m. aż do uzyskania zadowalającego efektu (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Alternatywnie można podać dożylną iniekcję bolusową 30 do 40 j.m./kg całkowitej masy ciała, a następnie 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę wle wu dożylnego. − Hemodializa i hemofiltracja trwająca ponad 4 godziny Jednorazowa dożylna iniekcja w bolusie 30 do 40 j.m./kg mc., po czym stosuje się wlew dożylny z szybkością od 10 do 15 j.m./kg mc./godzinę. − Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek lub ze zwiększonym ryzykiem krwawienia Dożylna iniekcja bolusowa 5 do 10 j.m./kg mc., a następnie infuzja dożylna 4 do 5 j.m./kg mc./godzinę. Tacy pacjenci mogą być bardziej niestabilni i mogą wymagać monitorowania poziomu anty-Xa. Stężenie anty-Xa w osoczu powinno mieścić się w zakresie 0,2 – 0,4 j.m./ml.

Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi FRAGMIN należy podawać podskórnie. Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne. W przypadku monitorowania, krew należy pobierać w chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane dawki na ogół powodują uzyskanie maksymalnej aktywności w osoczu zawierającej się w przedziale od 0,1 do 0,4 j.m. anty-Xa/ml.
Ogólne zabiegi chirurgiczne Należy wybrać właściwe dawkowanie spośród podanych poniżej. − Pacjenci narażeni na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych ranka po zabiegu do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół produkt podaje się przez 5 do 7 dni lub dłużej). − Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (np. z chorobą nowotworową) Podawać produkt leczniczy FRAGMIN
do momentu uruchomienia pacjenta (na ogół przez 5 do 7 dni lub dłuże j).

1. Początek podawania produktu w dniu poprzedzającym zabieg chirurgiczny:

podskórnie co wieczór.

2. Początek podawania produktu w dniu zabiegu chirurgicznego:

począwszy od następnego dnia podawać 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano.
Zabieg ortopedyczny (np. zabieg wymiany stawu biodrowego) Podawać produkt leczniczy FRAGMIN przez okres do 5 tygodni po zabiegu, wybierając jeden z podanych poniżej sposobów leczenia.

1. Początek podawania produktu przed zabiegiem – wie czór przed zabiegiem:

wieczór.

2. Początek podawania produktu przed zabiegiem – dzień zabiegu:

później, jednak nie wcześniej niż po 4 godzinach od zakończenia zabiegu. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.

3. Początek podawania produktu po zabiegu:

zakończenia. Począwszy od dnia następującego po zabiegu codziennie 5 000 j.m. podskórnie.
Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u chorych unieruchomionych z przyczyn medycznych Zalecana dawka dalteparyny sodowej wynosi 5 000 j.m. raz dziennie. Leczenie dalteparyną sodową prowadzi się do końca okresu unieruchomienia pacjenta do 14 dni lub dłużej. Monitorowanie działania przec iwzakrzepowego na ogół nie jest konieczne.
Okres podawania: Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby, takiej jak niewydolność serca, niewydolność oddechowa lub ciężkie zakażenie powinna być prowadzona do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta. Okres stosowania jest określany w zależności od stanu pacjenta i zazwyczaj wynosi 14 dni.
Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zaw ał mięśnia sercowego bez załamka Q) Na ogół nie jest konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów (patrz punkt 4.4). Krew należy pobierać w chwili występowania maksymalnego stężenia produktu w osoczu (po 3 do 4 godzinach od wykonania zastrzyku podskórnego). Zalecane maksymalne aktywności w osoczu zawierają się w przedziale od 0,5 do 1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zaleca się równoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce od 75 do 325 mg/dobę). Podawać produkt leczniczy FRAGMIN w dawce 120 j.m./kg mc. podskórnie co 12 godzin do maksymalnej dawki
najmniej 6 dni) lub dłużej, jeżeli lekarz uzna to za korzystne. Następnie zaleca się przedłużone leczenie stałą dawką produktu leczniczego FRAGMIN do przeprowadzenia zabiegu rewaskularyzacji (takiego jak interwencje przez skórne lub przeszczep pomostowy omijający tętnicę wieńcową). Produktu nie należy stosować dłużej niż przez 45 dni. Dawkę produktu leczniczego FRAGMIN wyznacza się zależnie od płci i masy ciała pacjenta: - W przypadku kobiet o masie ciała mniejszej niż 80 kg i mężczyzn o masie ciała mniejszej niż 70 kg, należy podawać 5 000 j.m. podskórnie co 12 godzin. - W przypadku kobiet o masie ciała co najmniej 80 kg i mężczyzn o masie ciała co najmniej 70 kg, należy podawać 7 500 j.m. podskórnie co 12 godzin.
Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi
Miesiąc 1 Przez pierwsze 30 dni leczenia dalteparynę należy podawać raz na dobę, podskórnie (sc.), w dawce
Miesiące 2-6 Dalteparynę należy podawać raz na dobę podskórnie, w dawce ok. 150 j.m./kg mc. Wielkość dawki produktu podawanej z jednodawkowej ampułkostrzykawki wyznacza się według poniższej tabeli.
Masa ciała (kg) Dawka dalteparyny sodowej (j.m. )
≤56 ≥99
Zmniejszenie dawki w przypadku małopłytkowości w przebiegu chemioterapii W badaniach klinicznych stosowano następujące zasady dawkowania: W przypadku małopłytkowości indukowanej chemioterapią z liczbą płytek krwi <50 000/mm 3
wstrzymać podawanie dalteparyny do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do poziomu powyżej 3 . Jeśli liczba płytek krwi znajduje się w przedziale pomiędzy 50 000 a 100 000/mm 3 , dawkę dalteparyny należy zmniejszyć o 17% do 33% dawki początkowej (w zależności od masy ciała pacjenta). Z chwilą, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥100 000/mm 3 , należy powrócić do pełnej dawki dalteparyny.
Tabela 1. Zmniejszenie dawki dalteparyny sodowej w przypadku małopłytkowości w przedziale 3 , dawkowanie przy użyciu jednodawkowych ampułkostrzykawek
Masa ciała (kg) Planowa dawka dalteparyny sodowej (j.m.) Zredukowana dawka dalteparyny sodowej (j.m.) Średnia redukcja dawki (%) ≤56 ≥99
Niewydolność nerek W przypadku znacznej niewydolności nerek definiowanej jako stężenie kreatyniny przekraczające 3 razy górną granicę normy, dawkę dalteparyny należy dostosować tak, aby utrzymać stężenie terapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m./ml (zakres 0,5-1,5 j.m./ml), mierzone 4-6 godzin po wstrzyknięciu. Jeśli stężenie anty-Xa znajduje się poniżej lub powyżej zakresu terapeutycznego, dawkę dalteparyny należy odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć. Oznaczenie stężenia anty-Xa należy powtórzyć po podaniu 3-4 iniekcji w ponownie dobranej
dawce. Ten schemat dostosowania dawki należy powtarzać do czasu, gdy anty-Xa osiągnie wartość terapeutyczną.
Uwaga: Różne heparyny drobnocząsteczkowe nie muszą być równoważne. Ponieważ heparyny drobnocząsteczkowe różnią się sposobem wytwarzania, ciężarem cząsteczkowym, deklarowaną aktywnością oraz działaniem farmakologicznym, nie należy zastępować jednej heparyny inną. Z tego powodu należy każdorazowo przestrzegać wskazań dotyczących dawkowania oraz informacji dotyczących stosowania danego produktu.
Możliwość mieszania z roztworami do wlewów dożylnych Produkt leczniczy FRAGMIN można łączyć z izotoniczną solą fizjologiczną (9 mg/ml) lub izotoniczną glukozą (50 mg/ml) w roztworze do wlewów, w szklanych butelkach i pojemnikach plastikowych.
Dzieci i młodzież: Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży w wieku od
W celu zapewnienia dokładnego dawkowania w najmłodszej kohorcie wiekowej zalecane jest stężenie personelu medycznego (patrz punkt 6.6). U dzieci w wieku poniżej 3 lat należy stosować postacie produktu niezawierające alkoholu benzylowego.
Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży W poniższej tabeli przedstawiono dawkę początkową zalecaną u dzieci i młodzieży w zależności od wieku.
Tabela 2 — Dawki początkowe u dzieci i młodzieży z objawową ŻChZZ
Grupa wiekowa Dawka początkowa od 1. miesiąca do mniej niż 2 lat 150 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 2 lat do mniej niż 8 lat 125 j.m./kg mc. dwa razy na dobę od 8 lat do mniej niż 18 lat 100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę
Tabela 3 – Tabela rozcieńczeń zalecanych do stosowania u dzieci i młodzieży
Wiek Zalecane stężenie produktu do podawania Stężenie produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę* od 1. miesiąca do (rozcieńczalnik) V (substancja czynna) + 9V (rozcieńczalnik) od 2 do 8 lat 10 000 j.m./ml Nie ma konieczności rozcieńczania V (substancja czynna) + 1,5V (rozcieńczalnik) od 8 do 17 lat 10 000 j.m./ml Nie ma konieczności rozcieńczania V (substancja czynna) + 1,5V (rozcieńczalnik)** Ostateczna objętość do wstrzyknięcia powinna zawierać się w zakresie od 0,15 ml do 1,0 ml; jeśli jest poniżej lub powyżej tego zakresu, należy przygotować (odpowiednio) mniej lub bardziej stężony roztwór do podawania. * Pobrać odpowiednią objętość (V) co najmniej 1,0 ml roztworu produktu w postaci dostarczonej przez wytwórcę, a następnie dodać rozcieńczalnik (objętość rozcieńczalnika jest wyrażona jako wielokrotność V); podać odpowiednią objętość rozcieńczonego roztworu. Dzieciom o masie ciała >20 kg produkt o stężeniu 12 500 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania. ** Dzieciom o masie ciała >50 kg roztwór 25 000 j.m./ml można również podawać bezpośrednio, bez rozcieńczania.
Produkt leczniczy FRAGMIN należy rozcieńczać w roztworach chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnych w szklanych butelkach i plastikowych pojemnikach (patrz punkt 6.6).

Monitorowanie stężenia anty-Xa u dzieci Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym FRAGMIN należy dokonać wstępnego pomiaru stężenia anty-Xa po pierwszej, drugiej lub trzeciej dawce. Próbki do oznaczania stężenia anty-Xa należy pobierać
Dawkę należy dostosowywać stopniowo, zwiększając ją za każdym razem o 25 j.m./kg mc., tak, aby uzyskać docelowe stężenie anty-Xa w zakresie od 0,5 j.m./ml do 1 j.m./ml. Stężenie anty-Xa należy oznaczać po każdym dostosowaniu dawki. Dawka po dtrzymująca powinna być ustalana indywidualnie u każdego pacjenta na podstawie dawki pozwalającej osiągnąć docelowe stężenie anty-Xa oznaczone 4 godziny po podaniu produktu.
Stężenie anty-Xa należy monitorować do czasu ustalenia odpowiedniej dawki podtrzymującej, a następnie okresowo w celu utrzymania docelowego stężenia anty-Xa. U najmłodszych dzieci zaleca się, aby wstępne monitorowanie stężenia anty-Xa rozpocząć po podaniu pierwszej dawki. W późniejszym okresie może zaistnieć konieczność częstszego monitorowania stężenia anty-Xa w celu stopniowego dostosowania dawki, aż do uzyskania docelowego stężenia anty-Xa (patrz punkty 5.1 i 5.2).
W przypadku niskiej i zmiennej fizjologicznej czynności nerek, np. u noworodków, wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia anty-Xa.
Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakrzepowych, podczas podawania produktu leczniczego FRAGMIN, istnieje ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych. Stosując FRAGMIN w dużych dawkach należy zachować ostrożność u pacjentów będących tuż po operacjach. Po wdrożeniu leczenia pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem powikłań dotyczących krwawienia. Można to zapewnić dzięki regularnym badaniom fizykalnym pacjentów, ścisłej obserwacji drenu chirurgicznego oraz okresowym pomiarom stężenia hemoglobiny i anty-Xa.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dalteparyny sodowej w profilaktyce ŻChZZ u dzieci. Aktualne dane dotyczące profilaktyki ŻChZZ przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Podanie podskórne, dożylne lub pozaustrojowe (w obiegu dializacyjnym).
Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo.
Dalteparynę podaje się we wstrzyknięciu podskórnym we wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zapobiegania krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy i hemofiltracji, gdzie podaje się ją dożylnie lub do linii tętniczej dializatora.
Kroplę na końcu igły należy usunąć przed wstrzyknięciem, ponieważ przedostanie się dalteparyny sodowej do kanału iniekcyjnego może prowadzić do powstania niegroźnego krwiaka powierzchniowego lub w rzadkich przypadkach miejscowego podrażnienia.
Do wstrzyknięcia podskórnego powinno się wybrać miejsce na przedniej lub bocznej ścianie brzucha lub bocznej stronie uda. Igłę należy wprowadzić prostopadle w stosunku do długiej osi ciała pacjenta do fałdu skóry dobrze przytrzymywanego dwoma palcami przez cały okres wykonywania wstrzyknięcia. Wstrzyknięcie należy wykonywać powoli i dokładnie podskórnie.
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy FRAGMIN podaje się podskórnie pod kątem od 45° do 90°, najlepiej do tkanki podskórnej, przednio-bocznej lub tylno-bocznej ściany brzucha lub bocznej części uda. Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN przedstawiono w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

4.3 Przeciwwskazania

Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy stosować u pacjentów z następującymi schorzeniami: • nadwrażliwość na dalteparynę sodową lub inną heparynę drobnocząsteczkową i ( lub ) heparynę niefrakcjonowaną, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; • potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość poheparynowa na tle immunologicznym; • czynne krwawienie np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgu; • zaburzenia krze pnięcia o ciężkim przebiegu; • ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia; • niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu i (lub) uszu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, dużych dawek dalteparyny sodowej (stosowanych np. w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i niestabilnej choroby wieńcowej) nie wolno podawać pacjentom, u których zostanie wykonane znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, lub inne zabiegi powodujące konieczność wykonania nakłucia lędźwiowego (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

FRAGMIN należy stosować ostrożnie u pacjentów z: małopłytkowością, zaburzeniami czynności płytek, ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, nieleczonym lub niereagującym na leczenie nadciśnieniem tętniczym lub retinopatią nadciśnieniową, lub cukrzycową. Duże dawki dalteparyny sodowej, takie jak dawki konieczne w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub niestabilnej choroby wie ńcowej należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno przebyli zabieg chirurgiczny lub inne choroby mogące zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku.
W przypadku znieczulenia rdzeniowego (zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego) lub nakłucia lędźwiowego pacjenci otrzymujący takie leki przeciwzakrzepowe, jak heparyny drobnocząsteczkowe lub heparynoidy, w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, są zagrożeni powstaniem krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, który może spowodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Ryzyko takich powikłań zwiększa się w przypadku wprowadzania na stałe cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej w celu podawania leków znieczulających, oraz w razie równoczesnego stosowania leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki hamujące czynność płytek i inne leki przeciwzakrzepowe. Wydaje się, że traumatyzujące lub powtarzane nakłucie zewnątrzoponowe, lub lędźwiowe również zwiększa to ryzyko. Pacjentów takich należy obserwować, często sprawdzając ich stan biorąc pod uwagę objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zmianach neurologicznych. Wprowadzanie lub usuwanie cewnika do przestrzeni zewnątrzoponowej lub do rdzenia kręgowego należy wykonać po 10–12 godzinach od podania dawki dalteparyny w ramach profilaktyki zakrzepicy. W przypadku pacjentów otrzymujących większe dawki terapeutyczne dalteparyny (np. 100–120 j.m./kg mc. co 12 godzin lub 200 j.m./kg mc. raz na dobę) odstęp czasu powinien wynosić co najmniej 24 godziny.
Jeśli lekarz, zgodnie z oceną kliniczną, zadecyduje o podaniu leków przeciwzakrzepowych w związku ze znieczuleniem zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym, należy zachować najwyższą czujność i często monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia przedmiotowych, lub podmiotowych objawów niewydolności neurologicznej, takich jak ból pleców, deficyty czuciowe lub motoryczne (niedoczulica lub osłabienie kończyn dolnych), oraz nieprawidłowej funkcji jelit lub pęcherza moczowego. Pielęgniarki powinny zostać przeszkolone w zakresie wykrywania tego typu objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy poinstruować pacjentów, aby niezwłocznie informowali pielęgniarkę lub lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów.
W przypadku podejrzenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego, pilna diagnoza oraz leczenie mogą wymagać przeprowadzenia odbarczenia rdzenia kręgowego.
Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego FRAGMIN w zapobieganiu zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Dawki profilaktyczne produktu leczniczego FRAGMIN nie są wystarczające, aby zapobiec zakrzepicy na zastawkach u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego FRAGMIN w t ym celu nie jest zalecane.

W długoterminowym leczeniu niestabilnej choroby wieńcowej, np. przed rewaskularyzacją, należy rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku zaburzonej czynności nerek (kreatynina osoczowa >150 μmol/l).
Zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczy FRAGMIN oraz regularne monitorowanie tego parametru w trakcie leczenia.
Szczególna ostrożność konieczna jest w przypadkach szybko postępującej lub ciężkiej (mniej niż 3 ) małopłytkowości w trakcie stosowania produktu. W każdym przypadku zaleca się przeprowadzenie badania in vitro przeciwciał przeciwpłytkowych w obecności heparyny niefrakcjonowanej lub heparyn drobnocząsteczkowych. Gdyby wynik tego badania był dodatni lub niejednoznaczny, bądź też w przypadku niewykonania takiego badania, należy przerwać leczenie produktem leczniczym FRAGMIN (patrz punkt 4.3).
Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego FRAGMIN u pacjentów z zatorowością płucną, którzy mają również zaburzenia krążenia, obniżone ciśnienie tętnicze lub są we wstrząsie.
Monitorowanie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej nie jest konieczne, jednak należy je rozważyć u szczególnych pacjentów, np. u pacjentów pediatrycznych, osób z niewydolnością nerek lub pacjentów z dużą niedowagą lub otyłością, kobiet ciężarnych, lub u osób narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia lub nawrotu zakrzepicy.
Hepa ryna może zmniejszać wydzielanie aldosteronu, prowadząc do hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, wcześniejszą kwasicą metaboliczną, zwiększonym stężeniem potasu w osoczu lub przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas. Wydaje się, że ryzyko hiperkaliemii wzrasta wraz z czasem leczenia, ale zazwyczaj jest odwracalne. Stężenie potasu w osoczu należy oznaczać przed rozpoczęciem stosowania heparyny i następnie regularnie monitorować u pacjentów z grupy ryzyka, szczególnie jeśli leczenie trwa dłużej niż 7 dni.
Za metodę z wyboru pomiaru aktywności anty-Xa uważa się oznaczenia laboratoryjne z użyciem substratu chromogennego. Nie należy stosować czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ani czasu trombinowego, ze względu na to, że badania te są względnie niewrażliwe na aktywność dalteparyny sodowej. Zwiększenie dawki produktu leczniczego FRAGMIN w celu wydłużenia APTT może doprowadzić do krwawienia ( patrz punkt 4.9).
U pacjentów poddawanych zabiegom hemodializy z nagłych wskazań, zakres stosowanych dawek jest mniejszy i konieczne jest monitorowanie aktywności anty-Xa.
Nie można wyrazić aktywności biologicznej różnych heparyn drobnocząsteczkowych, heparyny niefrakcjonowanej lub syntetycznych polisacharydów w teście, który pozwala na proste porównanie dawek różnych produktów. W związku z tym ważne jest, żeby zapoznać się z instrukcją stosowania poszczególnych produktów.
Produktu leczniczego FRAGMIN nie należy podawać domięśniowo. Z powodu ryzyka wystąpienia krwiaka należy unikać domięśniowego podawania innych produktów leczniczych, gdy dawka dobowa dalteparyny przekracza 5 000 j.m.
Jeśli u pacjenta z niestabilną chorobą wieńcową tj. z niestabilną dławicą lub zawałem serca bez załamka Q, wystąpi pełnościenny zawał serca, wskazane może być leczenie trombolityczne. Równoczesne stosowanie produktu lec zniczego FRAGMIN i leku trombolitycznego zwiększa ryzyko krwawień, jednak nie oznacza to, że należy zaprzestać stosowania dalteparyny.
Dzieci i młodzież Stężenie czynnika anty-Xa należy monitorować na początku leczenia i po każdym dostosowaniu dawki (patrz punkt 4.2).

Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z zakrzepicą żył i zatok mózgu, u których występuje zakażenie OUN. Przed rozpoczęciem i w trakcie lecz enia dalteparyną należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia.
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie w wieku osiemdziesięciu lat i starszych) może wystąpić zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych po zastosowaniu produktu w dawkach terapeutycznych. Zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.
Reakcje alergiczne Osłonka igły produktu leczniczego FRAGMIN w ampułkostrzykawkach może zawierać lateks (naturalna guma), który może wywołać ciężkie reakcje alergiczne u pa cjentów z nadwrażliwością na lateks (naturalna guma).
Substancje pomocnicze
Sód Produkty lecznicze FRAGMIN 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, FRAGMIN 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml, FRAGMIN 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, FRAGMIN 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml, FRAGMIN 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml i FRAGMIN 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkostrzykawkę, to znaczy produkty uznaje się za „wolne od sodu”. Pacjentów będących na diecie niskosodowej oraz rodziców, których dzieci są leczone produktem leczniczym FRAGMIN, można poinformować, że te produkty lecznicze są zasadniczo „wolne od sodu”.
Ten produkt leczniczy może być dalej rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkty 4.2 oraz 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, które zostaną podane pacjentowi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy rozważyć następujące możliwe interakcje produktu leczniczego FRAGMIN z innymi produktami leczniczymi.
Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w wyniku równoczesnego podawania produktów wpływających na krzepnięcie krwi, takich jak leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), antagoniści receptora GP IIb/IIIa, antagoniści witaminy K, leki trombolityczne oraz Dextran. Także jednoczesne podawanie leków cytostatycznych, sulfinpirazonu, probenecydu i kwasu etakrynowego może nasilić przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej.
Zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny sodowej może wystąpić w trakcie jednoczesnego stosowania leków przeciwhistaminowych, produktów leczniczych zawierających naparstnicę, tetracyklin i kwasu askorbinowego.
Należy zachować szczególną ostrożność, podając dalteparynę sodową w skojarzeniu z lekami z grupy NLPZ lub dużymi dawkami kwasu acetylosalicylowego pacjentom z niewydolnością nerek, ponieważ leki z grupy NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwbólowych/przeciwzapalnych zmniejszają produkcję rozszerzających naczynia prostaglandyn, a w związku z tym przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe.
Jeśli br ak jest jednak szczególnych przeciwwskazań, pacjentom z niestabilną chorobą wieńcową (niestabilna dusznica bolesna oraz zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) należy podawać małe dawki kwasu acetylosalicylowego.
Wykazano, że heparyna wchodzi w interakcje z dożylnie podawaną nitrogliceryną, penicyliną w dużej dawce, chininą i nikotyną, dlatego nie można wykluczyć takich interakcji dla dalteparyny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Na podstawie bieżących danych klinicznych nie ma dowodu na to, że dalteparyna sodowa wpływa na płodność. Podczas testowania dalteparyny sodowej na zwierzętach odnotowano brak wpływu na płodność, kopulację oraz rozwój około- i poporodowy.
Ciąża Dalteparyna nie przenika przez łożysko. Duża ilość danych uzyskanych z badań kobiet w ciąży ( ponad 1 000 narażonych) wskazuje na brak wywoływania wad rozwojowych oraz szkodliwego działania na płód/noworodka. Produkt leczniczy FRAGMIN może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny.
Opublikowano dane dotyczące ponad 2 000 przypadków (badania, analizy przypadków i opisy przypadków) podawania dalteparyny w okresie ciąży. W porównaniu do niefrakcjonowanej heparyny odnotowano mniejszą tendencję do krwawień oraz zmniejszone ryzyko złamań osteoporotycznych. Największe badanie prospektywne. „Skuteczność Profilaktyki Przeciwzakrzepowej jako Ingerencja w trakcie C iąży” ( ang, Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) objęło 810 kobiet w ciąży. Opracowano swoisty dla ciąży schemat oceny ryzyka (niskie, wysokie i bardzo wysokie ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej) z odpowiednimi dobowymi dawkami dalteparyny w zakresie 50-150 j.m/kg mc. (w pojedynczych przypadkach do maksymalnej dawki 200 j.m./kg mc.). Obecnie jednak dostępne są jedynie ograniczone, kontrolowane, randomizowane badania dotyczące stosowania heparyn drobnocząsteczkowych w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach nie wykazały jakichkolwiek właściwości teratogennych lub toksycznych dla płodu (patrz punkt 5.3).
Znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu jest bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet leczonych dużymi dawkami leków przeciwzakrzepowych (patrz punkt 4.3). Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku, takich jak kobiety w okresie okołoporodowym (patrz punkt 4.4). U kobiet w ciąży w ostatnim trymestrze stwierdzono, iż okres półtrwania anty-Xa dalteparyny wynosi od 4 do 5 godzin.
Odnotowano niepowodzenia terapeutyczne w przypadku kobiet w ciąży z protezami zastawek serca przyjmujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych w postaci heparyny drobnocząsteczkowej. Produkt leczniczy FRAGMIN nie został odpowiednio przebadany pod kątem stosowania u kobiet w ciąży z protezami zastawek serca.
Karmienie piersią Niewielkie ilości dalteparyny sodowej przenikają do mleka ludzkiego. W jednym badaniu z udziałem w mleku matki stężenie czynnika anty-Xa zawiera się w granicach od 2 do 8 % stężenia obecnego w osoczu, stosunek mleko/osocze wynosił <0,025-0,224.
Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu terapii produktem leczniczym FRAGMIN należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii produktem leczniczym FRAGMIN dla kobiety.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy FRAGMIN nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Wystąpienie działań niepożądanych zaobserwowano u około 3% pacjentów leczonych profilaktycznie.
Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych uporządkowano według klasyfikacji układów narządowych i według częstości występowania: Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Łagodna trombocytopenia (typu I) zwykle odwracalna podczas leczenia Nieznana* Immunologiczna małopłytkowość indukowana heparyną (typu II, z towarzyszącymi powikłaniami zakrzepowymi lub bez) Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Nieznana* Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Nieznana* Odnotowano krwawienia wewnątrzczaszkowe; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia naczyniowe Często Krwotok Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana* Odnotowano krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej; niektóre prowadziły do zgonu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Przejściowe zwiększenie aktywności transaminaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Martwica skóry, przemijające łysienie Nieznana* Wysypka Zaburzenia ogólne i s tany w miejscu podania Często Podskórny krwiak w miejscu podania Ból w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Nieznana* Krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowy *(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Ryzyko krwawienia zależy od dawki. Większość krwawień jest łagodna. Zgłaszano ciężkie krwawienia, w kilku przypadkach prowadzące do zgonu.
Produkty heparyny mogą powodować hipoaldosteronizm, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Rzadko, szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą, może wystąpić klinicznie znacząca hiperkaliemia.
Długotrwałe stosowanie heparyny wiąże się z ryzykiem osteoporozy. Ryzyka osteoporozy nie można wykluczyć, mimo że nie obserwowano go przy stosowaniu dalteparyny.
Dzieci i młodzież: Szacuje się, iż częstość, rodzaj oraz stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania dalteparyny.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego lub podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny sodowej można zahamować podaniem protaminy (1 mg). Jednakże, protamina hamuje pierwotną hemostazę, dlatego należy ją stosować jedynie w przypadkach rzeczywistego zagrożenia. Dawka 1 mg protaminy częściowo neutralizuje wpływ 100 j.m. anty-Xa dalteparyny sodowej (chociaż wywołane wydłużenie czasu krzepnięcia zostaje w pełni zneutralizowane, utrzymuje się z zachowaniem 25%-50% aktywności anty-Xa dalteparyny sodowej).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, heparyna i pochodne Kod ATC: B01A B04
FRAGMIN
jest lekiem przeciwzakrzepowym, zawierającym dalteparynę sodową będącą heparyną drobnocząsteczkową o masie cząsteczkowej 6 000, uzyskiwaną ze śluzówki jelita świńskiego. Przeciwzakrzepowy wpływ dalteparyny sodowej zależy od jej zdolności nasilenia hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Dalteparyna sodowa silniej hamuje aktywność czynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). Produkt leczniczy FRAGMIN
słabiej wpływa na czynność płytek krwi i ich adhezję niż heparyna, zatem wywiera mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę. Uważa się, że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej wynikają z jej wpływu na ścianę naczyń lub układ fibrynolizy.
W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu (badanie PREVENT) z udziałem w ostatnim czasie (≤3 dni) (rozumianych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia), częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących FRAGMIN była zmniejszona o 45%, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% PU: -3,57 do -0,81; p=0,0015). W badaniu zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej.
W dużym, międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (ang. Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial), przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5 000 j.m. podawanej raz na dobę porównano do heparyny niefrakcjonowanej w dawce 5 000 j.m. podawanej dwa razy na dobę u 3 746 pacjentów krytycznie chorych z przyczyn medycznych (76%) oraz poddanych zabiegom chirurgicznym, których skierowano na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni. Pierwotny punkt końcowy stanowiła proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych co wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% pacjentów wymagało wentylacji mechanicznej. Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnej terapii przez maksymalnie 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy, 4 do 12). Przeprowadzono zaślepioną ocenę zdarzeń zakrzepowych i krwawień.
Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzy tymi dwoma grupami (5,1% w grupie pacjentów stosujących dalteparynę oraz 5,8% w grupie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną, współczynnik ryzyka 0,92, 95% CI, 0,68 do 1,23; P=0,57).

Obserwowano znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórne go punktu końcowego zatorowości płucnej w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI 0,30 do 0,88; P=0,01).
Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy dwoma grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień (współczynnik ryzyka, 1,00; 95% CI, 0,75 do 1,34; P=0,98) lub śmierci w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka, 0,92; 95% CI, 0,80 do 1,05; P=0,21).
Badanie Parrot (A6301091): Otwarte badanie fazy IIIb z udziałem dorosłych w wieku od 18 do 85 lat w celu optymalizacji leczenia w zapobieganiu krzepnięcia krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.
Tabela 4. Demografia i projekt badania
Rozpoznanie Dawka, droga podania i czas trwania leczenia dalteparyną Pacjenci w badaniu Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek wymagający 3 lub 4 sesji hemodializy (przez 4 godziny lub mniej) tygodniowo, bez innych znanych zagrożeń krwawienia. Pojedyncza dawka 5 000 j.m. w bolusie podawana do linii tętniczej dializatora na początku zabiegu. Dawka ta mogła być dostosowywana, zwiększając/zmniejszając o 500 j.m. lub 1 000 j.m., według uznania badacza. Kryteria dostosowania dawki obejmowały występowanie stopnia krzepnięcia 3 lub 4, niewielkie krwawienie podczas hemodializy lub między sesjami hemodializy, wydłużony czas występowania krwawienia w miejscu wstrzyknięcia (metoda ucisku ręcznego) (>10 minut) lub inne zdarzenia kliniczne. Czas trwania badania do maksymalnie 20 sesji hemodiali zy. włączonych do badania i poddanych leczeniu
Płeć :

Średni odsetek udanych sesji hemodializy (definiowanych jako sesja hemodializy, która została zakończona zgodnie z planem, bez konieczności przedwczesnego zakończenia z powodu krzepnięcia w obwodzie hemodializy) wyniósł 99,9% (2774 z 2776 sesji hemodializy podlegających ocenie; 50 sesji hemodializy zostało wykluczonych z analizy, ponieważ nie można było ocenić wpływu dalteparyny sodowej), z 95% przedziałem uf ności w zakresie od 99,7% do 100,0%. Żadna sesja hemodializy nie została przedwcześnie przerwana z powodu zdarzenia związanego z bezpieczeństwem w postaci krwawienia.
W przypadku pacjentów, którzy ukończyli co najmniej jedną sesję hemodializy, dawkę dalteparyny dostosowano dla 79 (52,3%) pacjentów, a 72 (47,7%) pacjentów otrzymało standardową stałą dawkę
Nie było dowodów na bioakumulację poziomów anty-Xa w surowicy. Tylko w przypadku 2 pacjentów wartość p rzed hemodializą była wyższa niż próg <0,4 j.m./ml podczas 10 hemodializy, ale została wyjaśniona podczas 20 hemodializy.
Dzieci i młodzież:
Leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dzieci i młodzieży W otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy II wzięło udział 38 pacjentów pediatrycznych z obiektywnie rozpoznaną ostrą zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) i ( lub) zatorowością płucną (ZP) (24 pacjentów płci męskiej i 14 płci żeńskiej), reprezentujących 5 grup wiekowych, z chorobą nowotworową (N=26) i bez choroby nowotworowej (N=12). Łącznie badanie ukończyło 26 pacjentów, natomiast zgodę na udział w badaniu, a 5 z innych powodów).
okres do 3 miesięcy, przy czym dawkę początkową ustalano na podstawie wieku i masy ciała, a następnie odpowiednio ją dostosowywano, zwiększając ją stopniowo za każdym razem o 25 j.m./kg mc. Sku teczność leczenia, biorąc pod uwagę regresję choroby, progresję choroby, ustąpienie objawów lub brak zmian
w przebiegu ŻChZZ kwalifikującej do udziału w badaniu, oceniano z zastosowaniem różnych metod obrazowania na początku i na końcu badania (EOS, ang. end of study).
Po zakończeniu badania (N=34) u 21 (61,8%) pacjentów stwierdzono ustąpienie objawów ŻChZZ kwalifikującej do udziału w badaniu, u 7 (20,6%) pacjentów zaobserwowano regresję choroby, u 2 (5,9%) pacjentów nie stwierdzono żadnych zmian w przebiegu choroby, u żadnego z pacjentów nie wystąpiła progresja choroby, natomiast od 4 (11,8%) pacjentów nie uzyskano danych do omawianej analizy. Ponadto w trakcie badania u 1 (2,9%) pacjenta rozpoznano nową ŻChZZ. Mediany dawek dalteparyny (j.m./kg mc.), wymagane do uzyskania terapeutycznego stężenia anty-Xa (w zakresie od 0,5 do 1,0 j.m./ml) podczas 7-dniowego okresu dostosowywania dawki, przedstawiono w tabeli 5. Terapeutyczne stężenia anty-Xa (od 0,5 do 1,0 j.m./ml) /ml) uzyskiwano (średnio) w ciągu 2,6 doby. Wśród pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego (N=38), zaobserwowano 1 (2,6%) prz ypadek dużego krwawienia, 0 (0%) przypadków istotnych klinicznie niedużych krwawień, 16 (42,1%) przypadków małego krwawienia, a u 14 (36,8%) pacjentów nie zaobserwowano żadnych zdarzeń związanych z krwawieniem.
Tabela 5 – Mediany dawek podtrzymujących dalteparyny (j.m./kg mc.) po dostosowaniu dawki (zwiększając ją stopniowo o 25 j.m./kg mc.) powiązane ze stężeniem terapeutycznym anty-Xa (od 0,5 do 1,0 j.m./ml) w podziale na grupy wiekowe (N=34)
Grupa wiekowa N Mediana dawki (j.m./kg mc.) Od 0 do mniej niż 8 tygodni 0 Nie dotyczy Od 8 tygodni włącznie do mniej niż 2 lat 2 208 Od 2 lat włącznie do mniej niż 8 lat 8 128 Od 8 lat włącznie do mniej niż 12 lat 7 125 Od 12 lat włącznie do mniej niż 19 lat 17 117
Prospektywne, wieloośrodkowe, kontrolowane badanie kliniczne z randomizacją miało na celu ustalenie czasu trwania leczenia zakrzepicy u 18 dzieci (w wieku od 0 do 21 lat) poddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu dalteparyną podawaną dwa razy na dobę oraz określenie dawki dalteparyny na kilogram masy ciała wymaganej do uzyskania stężenia anty-Xa w zakresie od 0,5 do 1,0 j.m./ml po 4 do niemowlęta w wieku <12 miesięcy, dzieci w wieku od 1 roku do <13 lat i młodzież w wieku od 13 do <21 lat).
Wyniki tego badania wykazały, że mediany (zakresy) dawek terapeutycznych w podziale na grupy wiekowe były następujące: niemowlęta (n=3), 180 j.m./kg mc. (146–181 j.m./kg mc.); dzieci (n=7), 125 j.m./kg mc. (101–175 j.m./kg mc.); i młodzież (n=8), 100 j.m./kg mc. (91–163 j.m./kg mc.).
W analizie retrospektywnej dokonano przeglądu wyników klinicznych i laboratoryjnych profilaktycznego i terapeutycznego stosowania dalteparyny u dzieci ( w wieku od 0 do 18 lat) w leczeniu ŻChZZ, w jednym ośrodku medycznym (Mayo Clinic) w okresie od 1 grudnia 2000 r. do 31 grudnia 2011 r.
Przeanalizowano dane dotyczące leczenia pochodzące łącznie od 166 pacjentów, w tym 116 pacjentów, którzy otrzymywali profilaktyczne dawki dalteparyny i 50 pacjentów, którzy otrzymywali dawki terapeutyczne. Wśród 50 pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne raz lub dwa razy na dobę, 13 pacjentów było w wieku poniżej 1 roku, a 21 pacjentów chorowało na nowotwory złośliwe. Wyniki wykazały, że pacjenci w wieku poniżej 1 roku wymagali znacznie większych dawek zależnych od masy ciała, aby uzyskać stężenie terapeutyczne anty-Xa, niż dzieci w wieku od 1 roku do 10 lat lub młodzież w wieku od >10 do 18 lat (średnia dawka w jednostkach/kg mc./dobę; odpowiednio 396,6 w porównaniu z 236,7 i 178,8; p<0,0001).
w dawce początkowej, której mediana wynosiła 151 j.m./kg mc.; (zakres 85–174 j.m./kg mc.), natomiast niemowląt było leczonych przez okres od 1 do 3 miesięcy (mediana wynosiła 2 miesiące), a ustąpienie objawów ŻChZZ wystąpiło u 82% pacjentów. U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano powikłań krwotocznych ani działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dalteparyny.

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży
W prospektywnym badaniu (Nohe i wsp., 1999) oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i związek między dawką a aktywnością anty-Xa dalteparyny w osoczu w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy żył i tętnic u 48 pacjentów pediatrycznych (32 płci męskiej, 16 płci żeńskiej; w wieku od wcześniaków urodzonych w 31. tygodniu do 18 lat). Ośmioro dzieci z czynnikami ryzyka zakrzepicy (otyłość, niedobór białka C, występowanie nowotworu złośliwego) otrzymywało dalteparynę w ramach profilaktyki z powodu unieruchomienia, a 2 w ramach profilaktyki „wysokiego ryzyka” po operacji kardiochirurgicznej (grupa I). U 36 dzieci dalteparynę stosowano terapeutycznie po wystąpieniu żylnych lub tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (grupy II‒IV). W grupie terapeutycznej 8/36 (22%) pacjentów leczono dalteparyną w ramach profilaktyki reokluzji naczyń po skutecznym leczeniu trombolitycznym (grupa II), 5/36 (14%) pacjentów — po nieudanym leczeniu trombolitycznym z zastosowaniem rtPA lub urokinazy (grupa III) i 23/36 (64%) w ramach pierwotnego leczenia przeciwzakrzepowego z powodu przeciwwskazań do trombolizy (grupa IV). W badaniu tym u 10 pacjentów, którzy otrzymywali dalteparynę w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, konieczne było zastosowanie dawki podtrzymującej 95 ± 52 j.m./kg mc., podawanej podskórnie (sc.) raz na dobę, w celu uzyskania stęż enia anty-Xa w zakresie od 0,2 do 0,4 j.m./ml w okresie od wystąpiły żadne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Całkowita dostępność biologiczna u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosiła zwiększenia AUC aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią.
Dystrybucja Obję tość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny wynosiła od 40 do 60 ml/kg.
Metabolizm Po podaniu dawek dożylnych 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania (od 3 do 5 godzin) obserwuje się po podaniu podskórnym, prawdopodobnie z powodu opóźnienia wchłaniania.
Wydalanie Dalteparyna ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednak nie scharakteryzowano dobrze aktywności biologicznej fragmentów wydalonych tą drogą. Mniej niż 5% aktywności anty-Xa wykrywa się w moczu. Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych 30 i 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie wynosił odpowiednio 24,6 ± 5,4 i 15,6 ± 2,4 ml/h/kg. Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny.
Szczególne grupy pacjentów Hemodializa U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosił 5,7 ± 2,0 godziny, tj. był znacznie dłuższy niż wartości stwierdzane u zdrowych ochotników. U tych pacjentów można oczekiwać większej kumulacji produktu w organizmie.
Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę dalteparyny podawanej podskórnie (sc.) dwa razy na dobę, oznaczaną na podstawie aktywności anty-Xa, analizowano u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w dwóch badaniach klinicznych i jednym badaniu obserwacyjnym. Farmakokinetykę (PK) dalteparyny opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym, a parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 6. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała klirens (CL/F) zmniejszał się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V d /F) pozostała analogiczna. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się wraz z wiekiem.

Tabela 6 — Parametry farmakokinetyczne dalteparyny u dzieci i młodzieży
Parametr Od urodzenia do < 8 tygodni Od ≥ 8 tygodni do < 2 lat Od ≥ 2 lat do < 8 lat Od ≥ 8 lat do < 12 lat Od ≥ 12 lat do < 19 lat Liczba pacjentów (N) 6 13 14 11 45 Mediana wieku (zakres) (lata) 0,06 (0,04-0,14) 0,5 (0,2-1,91) 4,47 (2,01-7,6) 9,62 (8,01-10,5) 15,9 (12,0-19,5) Średnie pochodne (SD) CL/F (ml/h/kg mc.) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01) Średnie pochodne (SD) V d /F (ml/kg mc.) Średnie pochodne (SD) t ½β (h) 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937) CL = klirens; F = biodostępność bezwzględna; SD = odchylenie standardowe (ang. standard deviation); t ½β = okres półtrwania w fazie eliminacji; h- godziny; V d = objętość dystrybucji

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ostry toksyczny wpływ dalteparyny sodowej jest słabszy niż heparyny. Jedynym istotnym objawem, który występował stale w badaniach dotyczących toksyczności podawanych podskórnie dużych dawek, było wystąpienie krwawienia w miejscu wstrzykiwania. Częstość występowania i nasilenie tego niepożądanego działania zależało od wielkości dawki. Nie zaobserwowano kumulowania się wpływu na krwawienia w miejscu wstrzyknięcia. Powikłania krwotoczne zależały od związanych z dawkowaniem zmian działania przeciwzakrzepowego, oznaczanego na podstawie APTT i aktywności anty-Xa. Wywnioskowano, że dalteparyna sodowa nie ma większego niż heparyna wpływu na wystąpienie osteopenii. Nie stwierdzono wpływu dalteparyny sodowej na powstawanie mutacji genów. Nie stwierdzono toksycznego wpływu na płód ani działaniu teratogennego, jak również wpływu na płodność oraz rozwój płodu i stan noworodka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Nr Dawka/Objętość Substancje pomocnicze

1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu chlorek

sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5) woda do wstrzykiwań

2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5)

woda do wstrzykiwań

3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5)

woda do wstrzykiwań

4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5)

woda do wstrzykiwań

5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5)

woda do wstrzykiwań

6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5)

woda do wstrzykiwań

7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml sodu wodorotlenek lub kwas solny (korekcja pH 5-7,5)

woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób otwierania i rozcieńczania nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w ampułkostrzykawce z igłą zawierającą pojedynczą dawkę produktu leczniczego (szkło klasy I) z osłonką igły (guma), korkiem tłoka (guma chlorobutylowa), tłokiem (polipropylen lub polistyren) z (lub bez) elementu Needle-Trap jako zabezpieczenie. Osłonka igły może zawierać lateks (patrz punkt 4.4).
Element Needle-Trap zapobiega przypadkowym ukłuciom po prawidłowym wstrzyknięciu produktu. Needle-Trap składa się z plastikowej klapki (chwytak) leżącej równolegle wzdłuż igły, solidnie przymocowanej do nalepki na cylindrze strzykawki. Obie te części wspólnie tworzą element Needle-Trap.
Nr Dawka/Objętość Rodzaj i zawartość opakowania

1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml

2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,2 ml

3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml 10 ampułkostrzykawek z igłą po 0,3 ml

4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,4 ml

5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,5 ml

6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,6 ml

7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml 5 ampułkostrzykawek z igłą po 0,72 ml

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór należy użyć w ciągu 12 godzin.
Jeśli wymagane jest rozcieńczenie do stężenia 2 500 j.m./ml, produkt leczniczy FRAGMIN można rozcieńczyć roztworami chlorku sodu (9 mg/ml) lub glukozy (50 mg/ml) do infuzji, dostępnymi w szklanych butelkach i plasti kowych pojemnikach. Patrz tabela rozcieńczeń w punkcie 4.2.
Zaleca się, aby po rozcieńczeniu roztwór został natychmiast zużyty (patrz punkt 6.3).
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi prze pisami.
Szczegółowe instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego FRAGMIN znajdują się w punkcie 3. ulotki dołączonej do opakowania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU
Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr Dawka/Objętość Pozwolenie nr

1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml 7764

2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml 7765

3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml 9494

4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml 9588

5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml 9495

6. 15 000 j.m. anty-Xa/0,6 ml 9496

7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml 9497

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Nr Dawka/Objętość Data

1. 2 500 j.m. anty-Xa/0,2 ml 03.07.1998/02.10.2013

2. 5 000 j.m. anty-Xa/0,2 ml 03.07.1998/02.10.2013

3. 7 500 j.m. anty-Xa/0,3 ml 27.09.2002/27.09.2012

4. 10 000 j.m. anty-Xa/0,4 ml 27.09.2002/27.09.2012

5. 12 500 j.m. anty-Xa/0,5 ml 27.09.2002/27.09.2012

7. 18 000 j.m. anty-Xa/0,72 ml 27.09.2002/27.09.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO
10.06.2022