Grafalon

Grafalon, PIL Poland, Version 2021-09_abbreviation_labelling_change Page 1 of 6 ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA
Grafalon 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji immunoglobulina królicza przeciwko ludzkim limfocytom T

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • Należy zwrócić się do lekarza w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości. • Lek ten został przepisany ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. • Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same • Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Grafalon i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Grafalon

3. Jak stosować lek Grafalon

4. Możliwe działania niepożądane

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. CO TO JEST LEK GRAFALON I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE

Grafalon należy do grupy leków zwanych lekami immunosupresyjnymi. Leki immunosupresyjne są stosowane do zapobiegania odrzuceniu przez organizm przeszczepionego narządu lub przeszczepionych komórek.
Lek Grafalon może być podany pacjentowi, jeśli miał on lub będzie miał wykonany przeszczep narządu. Ma to na celu zapobiec odrzuceniu nowego narządu przez układ immunologiczny pacjenta. Lek Grafalon pomaga w zapobiegnięciu lub zatrzymaniu takiej reakcji odrzucenia poprzez zablokowanie rozwoju specjalnych komórek, normalnie atakujących przeszczepiony narząd.
Lek Grafalon jest stosowany jako część leczenia immunosupresyjnego, razem z innymi lekami immunosupresyjnymi.
Lek Grafalon może być podany pacjentowi również przed przeszczepem komórek macierzystych (np. przeszczepem szpiku kostnego) w celu zapobiegania wystąpienia choroby zwanej „przeszczep przeciw gospodarzowi”. Jest to częste, ale poważne powikłanie, które może rozwinąć się po przeszczepie komórek macierzystych w przypadku wystąpienia reakcji komórek dawcy przeciw tkankom pacjenta.

2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU GRAFALON

Kiedy nie stosować leku Grafalon • jeśli pacjent ma uczulenie (nadwrażliwość) na substancję czynną leku Grafalon (króliczą immunoglobulinę przeciwko ludzkim limfocytom T) lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6). • jeśli u pacjenta występuje infekcja niereagująca na leczenie, • jeśli u pacjenta występują trudności z zatrzymaniem krwawienia, • jeśli pacjent ma nowotwór, chyba że ma mieć przeszczep komórek macierzystych.
Grafalon, PIL Poland, Version 2021-09_abbreviation_labelling_change Page 2 of 6 Ostrzeżenia i środki ostrożności Ważne jest, aby poinformować lekarza o występowaniu następujących dolegliwości. Pacjent będzie prawdopodobnie mógł otrzymywać lek Grafalon, ale musi skonsultować się najpierw z lekarzem. • jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej reakcje alergiczne na leki immunosupresyjne lub białka królicze • jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby • jeśli pacjent ma problemy z sercem.
Infekcje i lek Grafalon Lek Grafalon osłabia układ obronny organizmu pacjenta. Wskutek tego organizm nie będzie tak samo dobrze zwalczać infekcji jak zwykle. Lekarz zastosuje odpowiednio leczenie takich infekcji.
Inne leki i Grafalon Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich przyjmowanych ostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty. Leki te mogą mieć wpływ na działanie leku Grafalon.
• Lek Grafalon jest stosowany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak kortykosteroidy. Przyjmowanie leku Grafalon w tym samym czasie co innych leków immunosupresyjnych może zwiększać ryzyko infekcji, przedłużającego się krwawienia i niedokrwistości (choroba krwi).
• Z powodu leczenia immunosupresyjnego nie wolno podawać pacjentowi żywych szczepionek. Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent ma otrzymać nieżywą szczepionkę. Szczepionki takie mogą również nie działać, jeśli są przyjmowane w tym samym czasie co lek Grafalon.
Ciąża i karmienie piersią Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka jest w ciąży lub przypuszcza, że może być w ciąży. Jeśli konieczne jest zastosowanie leku Grafalon, lekarz przedyskutuje zagrożenia i korzyści wynikające z przyjmowania leku w czasie ciąży.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentka karmi piersią. Lek Grafalon może przenikać do mleka kobiecego.
Ważne informacje dotyczące wytwarzania leku Grafalon Składniki pochodzenia ludzkiego (np. czerwone krwinki) są stosowane do wytwarzania leku Grafalon. Z tego powodu podejmowane są określone działania, aby zapobiec przenoszeniu czynników zakaźnych na pacjentów. Obejmują one staranny dobór dawców, aby zapewnić wykluczenie dawców mogących być nosicielami zakażeń, jak również badania wszystkich pobranych próbek w celu wykrycia obecności wirusów/zakażeń. W procesie wytwarzania są również etapy przetwarzania składników pochodzenia ludzkiego, które mają na celu inaktywację lub usunięcie wirusów. Mimo tych działań w przypadku podawania leków wytworzonych za pomocą składników pochodzenia ludzkiego nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia zakażeń. Może to również dotyczyć nieznanych lub pojawiających się od niedawna wirusów lub innych rodzajów infekcji.
Środki podjęte są uważane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B i wirus zapalenia wątroby typu C, jak i bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19.

3. JAK STOSOWAĆ LEK GRAFALON

Leczenie lekiem Grafalon zostało przepisane przez wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym.
Lek Grafalon będzie podany pacjentowi w szpitalu. Lek Grafalon będzie podany we wlewie do żyły. Przed podaniem wlewu będzie on rozcieńczony w roztworze chlorku sodu. Grafalon, PIL Poland, Version 2021-09_abbreviation_labelling_change Page 3 of 6 Dorosłym i dzieciom może być podana jedna z poniższych dawek, w oparciu o wagę i stan pacjenta:
Jeśli pacjent ma mieć wykonany przeszczep narządu Dawka dobowa wynosi 2-5 mg/kg masy ciała. Leczenie trwa od 5 do 14 dni.
Jeśli pacjent miał przeszczep narządu Zazwyczaj stosowana dawka dobowa to 3-5 mg/kg masy ciała. Cykl leczenia będzie trwał od 5 do
Dorośli z zaplanowanym przeszczepem komórek macierzystych Zazwyczaj stosowana dawka dobowa to 20 mg/kg masy ciała, podawana od -3 do -1 dnia przed przeszczepem komórek macierzystych.
Stosowanie u dzieci i młodzieży Z dostępnych informacji wynika, że dzieci i młodzież nie wymagają innego dawkowania niż dorośli pacjenci.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Grafalon Podawanie leku Grafalon będzie przerwane, a leczenie innym lekiem immunosupresyjnym będzie zmienione. Układ immunologiczny pacjenta może być osłabiony po podaniu zbyt dużej ilości leku Grafalon, dlatego mogą być podane leki mające na celu powstrzymanie rozwoju infekcji.
W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza.

4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Jak każdy lek, lek Grafalon może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek wymienione poniżej działania niepożądane, związane z reakcjami alergicznymi i wstrząsem anafilaktycznym.
Reakcje alergiczne są częstymi działaniami niepożądanymi po leczeniu lekiem Grafalon. U mniej niż 1 na 10 pacjentów może wystąpić: • ból w klatce piersiowej • świszczący oddech • ból mięśni • zaczerwienienie skóry
U 3 z ponad 240 pacjentów reakcje alergiczne rozwinęły się we wstrząs anafilaktyczny. Jest to poważny i potencjalnie zagrażający życiu stan, podczas którego u pacjenta mogą wystąpić następujące objawy: • wysoka gorączka • wysypka skórna • obrzęk • trudności z oddychaniem • niskie ciśnienie tętnicze krwi
Należy powiadomić lekarza w przypadku zauważenia działań niepożądanych wymienionych poniżej:
Bardzo częste działania niepożądane, występujące u więcej niż 1 na 10 pacjentów: • gorączka • dreszcze • ból głowy • drżenie Grafalon, PIL Poland, Version 2021-09_abbreviation_labelling_change Page 4 of 6 • wymioty • nudności • biegunka • bóle brzucha • trudności z oddychaniem • nagłe zaczerwienienie twarzy • zwiększona częstość występowania infekcji • mał a liczba czerwonych krwinek (niedokrwistość)
Częste działania niepożądane, występujące u mniej niż 1 na 10 pacjentów: • małopłytkowość, leukopenia, pancytopenia (choroby krwi) • zapalenie błon śluzowych • obrzęk • uczucie zmęczenia • ból w klatce piersiowej • ból stawów i mięśni • ból pleców • sztywność mięśni • niskie lub wysokie ciśnienie tętnicze krwi • uczucie mrowienia, kłucia lub drętwienie skóry • szybkie bicie serca • wrażliwość na światło • podwyższenie parametrów laboratoryjnych • zwiększone stężenie bilirubiny we krwi • krew w moczu • kaszel • krwawienie z nosa • zaczerwienienie skóry • świąd • wysypka • martwica kanalików nerkowych (upośledzenie czynności nerek) • choroba limfoproliferacyjna (rodzaj nowotworu pochodzącego z określonego rodzaju białych krwinek) • choroba zarostowa żył (zablokowane małe żyły w wątrobie)
Niezbyt częste działania niepożądane, występujące u mniej niż 1 na 100 pacjentów: • niestrawność • zapalenie błony śluzowej wywołane przez refluks wydzieliny żołądkowej do przełyku • podwyższenie parametrów laboratoryjnych wątroby • podwyższenie poziomu cholesterolu • wstrząs • zwiększenie liczby krwinek czerwonych • nieprawidłowe gromadzenie się chłonki • zatrzymanie wody w organizmie
Rzadkie, ale ważne pod względem medycznym działania niepożądane, występujące u mniej niż 1 na 1 000 pacjentów: • hemoliza (nieprawidłowy rozpad krwinek czerwonych)
W rzadkich przypadkach, zwłaszcza jeśli lek jest podawany przez dłuższy okres, może się rozwinąć choroba posurowicza, która jest rodzajem reakcji alergicznej na obce białko i której objawy to gorączka, ból mięśni i stawów oraz swędząca wysypka skórna.
Jeśli nasili się którykolwiek z objawów niepożądanych lub wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane nie wymienione w ulotce, należy niezwłocznie powiadomić lekarza. Grafalon, PIL Poland, Version 2021-09_abbreviation_labelling_change Page 5 of 6
Dodatkowe działania niepożądane u dzieci i młodzieży Dostępne dane wskazują, że działania niepożądane produktu leczniczego Grafalon u dzieci i młodzieży zasadniczo nie różnią się od działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów dorosłych.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK GRAFALON

• Przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
• Nie stosować leku Grafalon po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie po EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.
Objaśnienia skrótów: • Termin ważności (EXP) • Numer serii (Lot)
• Lek Grafalon należy przechowywać w lodówce (2°C - 8°C) w nieotwartej fiolce umieszczonej w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
• Nie wolno używać leku Grafalon, jeśli roztwór jest mętny.
• Wszelkie resztki niezużytego leku powinny być usunięte, zgodnie z lokalnymi przepisami.

6. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA I INNE

INFORMACJE Co zawiera lek Grafalon Substancją czynną leku jest 20 mg/ml króliczej immunoglobuliny przeciwko ludzkim limfocytom T. Inne składniki leku to sodu diwodorofosforan dwuwodny, kwas fosforowy (85%) i woda do wstrzykiwań.
Jak wygląda lek Grafalon i co zawiera opakowanie Grafalon jest przejrzystym do nieznacznie opalizującego i bezbarwnym do jasnożółtego roztworem w szklanych fiolkach. Mniejsza fiolka 5 ml zawiera 100 mg leku Grafalon, podczas gdy większa fiolka 10 ml zawiera 200 mg leku Grafalon.
Lek Grafalon jest dostarczany w pudełku zawierającym 1 fiolkę lub 10 fiolek.

Grafalon, PIL Poland, Version 2021-09_abbreviation_labelling_change Page 6 of 6 Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Neovii Biotech GmbH Am Haag 6+7 Gräfelfing Niemcy W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego.
Fresenius Medical Care Polska S.A. ul. Krzywa 13 60-118 Poznań 0-61 83 92 600

Data zatwierdzenia ulotki: 09/2021

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Grafalon 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden ml koncentratu zawiera 20 mg immunoglobuliny króliczej przeciwko ludzkim limfocytom T. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Przejrzysty do nieznacznie opalizującego i bezbarwny do jasnożółtego roztwór, pH = 3,4 – 4,0.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Grafalon jest wskazany w skojarzeniu z innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi do supresji komórek immunokompetentnych, będących przyczyną ostrego odrzucenia lub choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease - GVHD). Zazwyczaj jest on podawany w następujących wskazaniach:
Zapobieganie ostremu odrzuceniu przeszczepu u biorców allogenicznego przeszczepu narządu miąższowego Produkt Grafalon jest wskazany w skojarzeniu z innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi (np. glikokortykosteroidami, antagonistami puryn, inhibitorami kalcyneuryny lub inhibitorami mTOR) w celu nasilenia immunosupresji po alogenicznym przeszczepie narządu miąższowego.
Leczenie ostrego odrzucenia przeszczepu opornego na kortykosteroidy po allogenicznym przeszczepie narządu miąższowego Grafalon jest wskazany do leczenia ostrych epizodów odrzucenia opornych na kortykosteroidy po allogenicznym przeszczepie narządu miąższowego, jeśli skutek leczenia metyloprednizolonem okazał się niesatysfakcjonujący.
Zapobieganie chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi u dorosłych po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (ang. stem cell transplantation - SCT). Produkt Grafalon jest wskazany do zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) u dorosłych z nowotworami złośliwymi krwi po przeszczepie komórek macierzystych od dopasowanych niespokrewnionych dawców w skojarzeniu ze standardową profilaktyką cyklosporyną A/ metotreksatem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Grafalon powinien być przepisywany tylko przez lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narządów lub w odniesieniu do leczenia kondycjonującego przed przeszczepem komórek macierzystych. Produkt Grafalon musi być podawany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza.


Dawkowanie Dawkowanie produktu Grafalon zależy od wskazania. Zalecenia odnośnie dawki są podane w oparciu o masę ciała.

Zapobieganie ostremu odrzuceniu przeszczepu u biorców allogenicznego przeszczepu narządu miąższowego Zalecany zakres dawek to 2-5 mg/kg/dobę produktu Grafalon. Najczęściej stosowane dawki są w zakresie 3- zależności od stanu pacjenta, wybranego dawkowania na dobę i schematu równoczesnego leczenia immunosupresyjnego zalecany czas trwania leczenia wynosi 5-14 dni.
Leczenie ostrego odrzucenia przeszczepu opornego na kortykosteroidy po allogenicznym przeszczepie narządu miąższowego Zalecany zakres dawek to 3-5 mg/kg/dobę produktu Grafalon. Najczęściej stosowane dawkowanie jest w zakresie 3-4 mg/kg/dobę. Czas trwania leczenia jest różny w zależności od stanu przeszczepionego narządu i odpowiedzi klinicznej, zazwyczaj wynosi 5-14 dni.
Zapobieganie chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) u dorosłych po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (SCT). Jako część mieloablacyjnego leczenia kondycjonującego przed przeszczepem komórek macierzystych, zalecana dawka produktu Grafalon to 20 mg/kg/dobę, podawana od -3 do -1 dnia przed SCT.
Dzieci i młodzież Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Z dostępnych informacji wynika, że dzieci i młodzież nie wymagają innego dawkowania niż dorośli pacjenci.
Sposób podawania Produkt Grafalon jest hipotonicznym koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji o pH 3,7 ± 0,3 i nie jest on przeznaczony do bezpośredniego wstrzykiwania. Przed podaniem dożylnym pacjentowi, konieczne jest rozcieńczenie koncentratu w roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Zalecane są proporcje rozcieńczenia 1:7 (na 1 ml produktu Grafalon należy dodać 6 ml roztworu chlorku sodu) w celu zachowania wymaganego poziomu osmolalności. Większe proporcje rozcieńczenia z oczekiwanymi wyższymi poziomami pH mogą prowadzić do tworzenia się cząstek. Nie wolno używać roztworów zawierających widoczne cząstki stałe.
Standardowy czas wlewu w przeszczepach narządów wynosi 4 godziny, a w przeszczepie komórek macierzystych zalecany czas wlewu wynosi 4-12 godzin. W przypadku podawania podczas operacji zazwyczaj stosowano wlew w ciągu 0,5 – 2 godziny.
Należy dokł adnie obserwować pacjenta podczas podawania pod kątem objawów nadwrażliwości lub anafilaksji. Pierwszą dawkę produktu Grafalon należy podawać ze zmniejszoną szybkością przez pierwsze wystąpienia reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych, lekarz odpowiedzialny musi być przygotowany do szybkiego postępowania z takimi zdarzeniami i konieczne jest wprowadzenie odpowiedniego leczenia medycznego.
Jako alternatywę do wlewu przez cewnik umieszczony w żyle głównej można wybrać obwodową dużą żyłę o dużym przepływie. Przed infuzją zalecane jest podanie metyloprednizolonu i (lub) leków przeciwhistaminowych w celu poprawy tolerancji układowej i miejscowej. Należy wziąć pod uwagę standardową higienę miejsca wstrzyknięcia, zmniejszenie szybkości wlewu i (lub) zmianę miejsca dostępu ż ylnego.
Do roztworu do infuzji Grafalon nie wolno dodawać heparyny sodowej ani podawać jej taką samą drogą.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Produkt Grafalon jest przeciwwskazany u pacjentów z infekcjami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi i pasożytniczymi, które nie są pod odpowiednią kontrolą terapeutyczną.
Produkt Grafalon jest przeciwwskazany u biorców przeszczepów narządów miąższowych z ciężką trombocytopenią, tzn. poniżej 50 000 płytek/ml, ponieważ produkt Grafalon może nasilać trombocytopenię i tym samym zwiększać ryzyko wystąpienia krwotoku.
Produkt Grafalon jest przeciwwskazany u pacjentów z nowotworami złośliwymi z wyjątkiem przypadków, w których przeszczep komórek macierzystych wykonywany jest jako część leczenia.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów otrzymujących produkt Grafalon należy leczyć w placówkach z odpowiednim personelem i wyposa żeniem w odpowiednie laboratoryjne i wspomagające środki medyczne w celu zapewnienia leczenia doraźnego w nagłym przypadku, jeśli jest to konieczne. Produkt Grafalon musi być podawany i kontrolowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza.
Reakcje nadwrażliwości Podczas podawania produktu Grafalon zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości. Przed pierwszym podaniem produktu Grafalon zalecane jest ustalenie podczas wywiadu, czy pacjent ma predyspozycje do alergii, szczególnie na białka królicze. W przypadku ponownej ekspozycji, przy następnym leczeniu produktem Grafalon lub leczenia produktami immunoglobulin króliczych innych wytwórców ryzyko rozwoju reakcji anafilaktycznej jest zwiększone z powodu możliwej sensybilizacji podczas poprzedniej terapii.
Ciężka trombocytopenia Leczenie produktem Grafalon należy przerwać lub zaprzestać u biorców przeszczepów narządów miąższowych, u których rozwija się ciężka trombocytopenia (tzn. poniżej 50 000 płytek/ml), ponieważ produkt Grafalon może nasilać trombocytopenię i tym samym zwiększać ryzyko krwotoku. Personel kliniczny powinien być przygotowany na odpowiednie działania w nagłych przypadkach.
Zaburzenia wątroby Produkt Grafalon należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z zaburzeniami wątroby. Mogą się nasilić uprzednio występujące zaburzenia krzepnięcia. Zalecane jest ścisłe kontrolowanie trombocytów i parametrów krzepnięcia.
Zaburzenia sercowo-naczyniowe Produkt Grafalon należy podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi. U pacjentów z niedociśnieniem lub dekompensacją serca z objawami ortostatycznymi (np. utrata przytomności, osłabienie, wymioty, nudności) należy rozważyć spowolnienie/przerwanie wlewu.
Infekcje Terapia immunosupresyjna ogólnie zwiększa ryzyko infekcji. U pacjentów leczonych produktem Grafalon występuje zwiększone ryzyko rozwoju infekcji bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych i (lub) pasożytniczych. Wskazane są odpowiednie działania kontrolne i terapeutyczne.
Szczepienie W czasie leczenia produktem Grafalon należy poinformować pacjentów, że szczepionki nieżywe mogą być mniej skuteczne. Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy są przeciwwskazane u pacjentów poddanych immunosupresji.

Ostrzeżenie dotyczące czynników zakaźnych Standardowe działania w celu zapobiegnięcia infekcjom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych przygotowanych ze składników pochodzenia ludzkiego obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu wytwarzania w celu inaktywacji/usunięcia wirusów. Mimo to w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowanych ze składników pochodzenia ludzkiego nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również nieznanych lub pojawiających się od niedawna wirusów i innych patogenów.
Środki podjęte w przypadku produktu Grafalon są uważane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), jak i bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym Oprócz produktu Grafalon na ogół podawane są równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym. Nie obserwowano bezpośrednich interakcji między produktem Grafalon i kortykosteroidami, antagonistami puryn, inhibitorami kalcyneuryny lub inhibitorami mTOR. Jednak równoczesne podawanie tych produktów leczniczych może zwiększać ryzyko infekcji, trombocytopenii i niedokrwistości. Z tego względu należy dokładnie obserwować pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie immunosupresyjne i zalecane jest odpowiednie dostosowanie schematu leczenia.
Szczepienie Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy są przeciwwskazane u pacjentów poddanych immunosupresji. Odpowiedź przeciwciał na inne szczepionki może być zmniejszona (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie są dostępne dane dotyczące zwierząt. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące kobiet w ciąży lub karmiących piersią.
Ciąża Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania kobietom w ciąży.
Karmienie piersią Ludzka immunoglobulina może potencjalnie przenikać barierę łożyskową lub być wydzielana do mleka kobiecego. Z tego względu decyzję o leczeniu kobiet w ciąży lub karmiących piersi ą powinien podjąć lekarz prowadzący w oparciu o ocenę stosunku korzyści i ryzyka.
Płodność Nie są dostępne dane dotyczące płodności.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nieistotny.

4.8 Działania niepożądane

Grafalon jest produktem zawierającym immunoglobuliny o właściwościach immunosupresyjnych. Powszechnie znane, związane z klasą produktu działania niepożądane obejmują objawy związane z uwalnianiem cytokin, reakcje nadwrażliwości takie jak anafilaksja i inne zjawiska alergiczne, zwiększoną podatność na infekcje i występowanie nowotworów złośliwych.

Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych opisanych w niniejszym punkcie analizowano w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa na podstawie 6 badań klinicznych z udziałem 242 pacjentów, w takich wskazaniach jak zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u biorców przeszczepu nerki (136 pacjentów) i leczenie kondycjonujące przed przeszczepem komórek macierzystych (106 pacjentów). U 94% analizowanych pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Rodzaj zgłaszanych działań niepożądanych odzwierciedla częściowo częste powikłania typowo występujące po poszczególnych zabiegach, przeszczepie nerki (zakażenia dróg moczowych, niewydolność nerek) i allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych (pancytopenia, zapalenie błon śluzowych).
Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Grafalon wymienione w tabeli poniżej, są pogrupowane według częstości występowania i klasyfikacji układów narządowych. Częstość występowania jest określona według nastę pującej konwencji: bardzo często (³1/10), często (³1/100 do <1/10), niezbyt często (³1/1 000 do <1/100).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane produktu Grafalon
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenie wirusem cytomegalii*, infekcja dróg moczowych* Często posocznica bakteryjna**, zapalenie płuc**, odmiedniczkowe zapalenie nerek*, zakażenie wirusem Herpes, grypa, kandydoza jamy ustnej, zapalenie oskrzeli, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zapalenie nosogardzieli, zakażenie skóry Niezbyt często infekcja w miejscu założenia cewnika, zakażenie wirusem Epsteina- Barr, infekcja żołądkowo-jelitowa, róża, zakażenie rany Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często choroba limfoproliferacyjna* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często niedokrwistość Często pancytopenia**, trombocytopenia, leukopenia Niezbyt często policytemia Zaburzenia układu immunologicznego Często wstrząs anafilaktyczny**, reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często hiperlipidemia Niezbyt często zatrzymanie płynów, hipercholesterolemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy, drżenie Często parestezje Zaburzenia oka Często światłowstręt Zaburzenia serca Często tachykardia Zaburzenia naczyniowe Bardzo często nagłe zaczerwienienie twarzy Często niedociśnienie*, choroba zarostowa żył, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często wstrząs**, torbiel limfatyczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często duszność Często kaszel, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często wymioty, nudności, biegunka, bóle brzucha Często zapalenie jamy ustnej Niezbyt często przepuklina pachwinowa*, refluksowe zapalenie przełyku, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często rumień, świąd, wysypka Niezbyt często wysypka polekowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często mialgia, artralgia, ból pleców, sztywność mięśniowo-szkieletowa Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często martwica kanalików nerkowych*, krwiomocz Niezbyt często niewydolność nerek**, martwica nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka**, dreszcze Często astenia, ból w klatce piersiowej, hipertermia, zapalenie błon śluzowych, obrzęk obwodowy Niezbyt często obrzęk Badania diagnostyczne Często zwiększone stężenie kreatyniny we krwi*, antygen wirusa cytomegalii dodatni, zwiększone białko C-reaktywne Niezbyt często zwiększona aktywność enzymów wątrobowych * ciężka reakcja ** ciężka reakcja, w pojedynczych przypadkach zakończona zgonem Działania niepożądane ważne pod względem medycznym Objawy związane z uwalnianiem cytokin Takie reakcje występują z powodu uwalniania cytokin i obejmują gorączkę, dreszcze, ból głowy, nudności, wymioty, tachykardię i zmiany krążeniowe. Reakcje takie można podsumować pod jednostką kliniczną zespołu uwalniania cytokin. Są one często obserwowane w czasie i po podaniu produktu Grafalon. Objawy zazwyczaj dobrze poddają się leczeniu. Możliwe jest podanie leków profilaktycznych w celu złagodzenia takich objawów. Reakcje nadwrażliwości Reakcje takie jak nagłe zaczerwienienie twarzy, wysypka, rumień, obrzęk, bezdech ze skurczem oskrzeli lub bez skurczu oskrzeli i kaszel są często obserwowane w czasie podawania i po podaniu. Reakcje te zazwyczaj dobrze reagują na leczenie. Podanie odpowiednich leków profilaktycznych może złagodzić takie objawy. Wystąpienie anafilaksji/wstrząsu anafilaktycznego wymaga niezwłocznego zakończenia wlewu. Choroba posurowicza, obserwowana w przypadku podawania produktu Grafalon przez długi czas leczenia i w mniejszych dawkach, ma rzadko ciężką postać i zazwyczaj dobrze reaguje na leczenie objawowe. Zmiany hematologiczne Przemijające zmiany liczby trombocytów i leukocytów, inaczej trombocytopenia i leukopenia, są często obserwowane po podaniu produktu Grafalon. Po podaniu produktu Grafalon bardzo często obserwowana jest niedokrwistość. Infekcje Pacjenci poddawani leczeniu immunosupresyjnemu mają zwiększoną podatność na infekcje. W pierwszym roku po przeszczepie narządu miąższowego u większości pacjentów, którzy otrzymali produkt Grafalon, rozwinęły się infekcje pochodzenia bakteryjnego, wirusowego lub grzybiczego. Infekcja dróg moczowych jest bardzo częstą infekcją bakteryjną, a bardzo często występujące infekcje wirusowe są wywołane wirusem cytomegalii (CMV). Często zgłaszane infekcje obejmują posocznicę bakteryjną, bakteryjne zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenia wirusem Herpes i kandydozę jamy ustnej. Zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV), zapalenie płuc wywołane CMV i zapalenie żołądka i jelit wywołane CMV s ą niezbyt często występującymi infekcjami wirusowymi. Kandydoza ogólnoustrojowa jest niezbyt częstą infekcją grzybiczą. Większość infekcji zazwyczaj reaguje na leczenie. Zgłaszano pojedyncze przypadki infekcji

zagrażających życiu lub nawet zakończonych zgonem. Odpowiednia obserwacja i leczenie profilaktyczne mogą zmniejszyć częstość występowania infekcji. Nowotwory złośliwe Częstość występowania nowotworów złośliwych po leczeniu produktem Grafalon jest ogólnie mała w badaniach i publikacjach i jest porównywalna z częstością występowania obserwowaną w przypadku stosowania innych skojarzonych leków immunosupresyjnych. Potransplantacyjną chorobę limfoproliferacyjną zgłaszano wyłącznie u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych (1,7%).
Inne reakcje o znaczeniu medycznym W powiązaniu z podawaniem produktu Grafalon rzadko zgłaszano przypadki (mniej niż u 1 na 1 000 pacjentów) hemolizy. W pojedynczych przypadkach hemolizy dochodziło do zgonu pacjenta.
Dzieci i młodzież Aktualne dane są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Grafalon u dzieci i młodzieży zasadniczo nie różni się od profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania zalecane jest natychmiastowe zastosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, leczenia przeciwgrzybiczego i antywirusowego. Należy przerwać leczenie produktem Grafalon i dostosować równoczesne leczenie immunosupresyjne zgodnie z hemogramem (zwłaszcza leukocyty i limfocyty). Należy ściśle kontrolować liczbę płytek i w razie konieczności rozpocząć terapię substytucyjną.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: lek immunosupresyjny, immunoglobulina przeciw ludzkim limfocytom T (królicza). Kod ATC: L04AA04
Grafalon jest immunoglobuliną o działaniu immunosupresyjnym, zawierającą w wysokim mianie przeciwciała przeciw ludzkim limfocytom T. Produkt uzyskuje się z surowicy królików immunizowanych ludzkimi limfoblastami T linii komórkowej Jurkat.
Poliklonalne przeciwciała obecne w Grafalon wi ążą się z antygenami na powierzchni ludzkich limfocytów T

powodując spadek ich liczby. Głównymi mechanizmami niszczenia limfocytów T są: opsonizacja i rozpad pod wpływem aktywacji dopełniacza. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że efekt działania Grafalon oparty jest m.in. na wiązaniu z receptorami CD2+, CD3+, CD4+/CD 28+, CD5+, CD7+, LFA-1+ i ICAM-1+ limfocytów. Receptory te charakteryzują zwłaszcza limfocyty T, chociaż CD5 obecny jest także na powierzchni proliferujących limfocytów B.
Poza tym, Grafalon hamuje samoistne tworzenie się rozetek ludzkich limfocytów T w obecności krwinek czerwonych barana. Stosowanie Grafalon pozwala na przedłużenie allogenicznych przeszczepów skóry u małp Rhesus. Produkt Grafalon jest w zasadzie pozbawiony przeciwciał powodujących reakcje krzyżowe z krwinkami czerwonymi, białkami osocza ludzkiego i błonami podstawnymi kłębuszków nerkowych.
Badanie dotyczące przeszczepu komórek macierzystych Wyniki dwuletniego badania obserwacyjnego dotyczącego przeszczepu komórek macierzystych od dopasowanych niespokrewnionych dawców wykazały, że częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (aGVHD), przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (cGVHD) i śmiertelności z powodu GVHD była zmniejszona u pacjentów otrzymujących produkt Grafalon dodatkowo do standardowej profilaktyki GVHD.
Metody Badanie, przeprowadzone w 10 krajach i 31 ośrodkach w Europie, było prospektywne, wieloośrodkowe i prowadzone metodą otwartej próby. 202 dorosłych pacjentów z nowotworami złośliwymi krwi było centralnie randomizowanych do grup terapeutycznych, otrzymujących cyklosporynę i metotreksat lub cyklosporynę, metotreksat i dodatkowo produkt Grafalon. macierzystych. Pełną analizą, zgodnie z przyporządkowanym losowo leczeniem, objęto 201 pacjentów poddanych przeszczepowi komórek macierzystych z krwi obwodowej (n=164; 82%) lub ze szpiku kostnego (n=37, 18%) od niespokrewnionych dawców, po mieloablacyjnym leczeniu kondycjonującym (Grafalon n=103, kontrola n=98). Pierwszorzędowym punktem końcowym było wczesne niepowodzenie leczenia: ciężka aGVHD stopnia III-IV lub zgon w ciągu 100 dni od przeszczepu.
Wyniki Dodanie produktu Grafalon do standardowej profilaktyki GVHD z zastosowaniem CsA i MTX prowadziło do zmniejszenia częstości występowania wszystkich postaci GVHD: aGVHD (grupy ciężkości, I-IV, II-IV i III-IV) i cGVHD (grupy ciężkości, ograniczona i rozległa). Nie zaobserwowano różnic między grupami terapeutycznymi odnośnie nawrotu, umieralności niezwiązanej z nawrotem i całkowitego przeżycia.
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Częstość występowania wczesnego niepowodzenia leczeniem wynosiła 21,4% wobec 34,7% w grupie kontrolnej (skorygowany iloraz szans 0,56; CI [0,28-1,11]: p=0,0983).
Skumulowana częstość występowania aGVHD stopnia III-IV wynosiła 11,7% w grupie otrzymującej produkt Grafalon wobec 25,5% w grupie kontrolnej (skorygowany współczynnik ryzyka {HR] 0,48; CI [0,24-0,96]: p=0,0392). Skumulowana częstość występowania aGVHD stopnia II-IV wynosiła 33,0% w grupie otrzymującej produkt Grafalon wobec 52,0% w grupie kontrolnej (skorygowany HR 0,55; CI [0,35-0,85]: p=0,0077).
2-letnia skumulowana częstość występowania rozległej przewlekłej GVHD wynosiła 12,2% wobec 45,0% (skorygowany HR 0,196; CI [0,10-0,39]: p<0,0001 ).

Ryc. 1. Ryzyko względne produktu Grafalon w porównaniu z grupą kontrolną dla pierwszorzędowych i drugorzędowych parametrów skuteczności, skorygowane dla źródła komórek macierzystych i stanu choroby (estymator punktowy i 95% CI)

Dzieci i młodzież Opublikowano wiele raportów dotyczących stosowania produktu leczniczego Grafalon u dzieci. Te raporty odzwierciedlają duże doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży oraz sugerują, że profile bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży nie różnią się zasadniczo od profili bezpieczeństwa stosowania i skuteczności obserwowanych u dorosłych. Niemniej nie ma wyraźnej zgody w zakresie dawkowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Podobnie jak u pacjentów dorosłych, dawkowanie u dzieci i młodzieży zależy od wskazania, schematu podawania oraz stosowania w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Te informacje powinny być brane pod uwagę przez lekarza przed podejmowaniem decyzji o dawkowaniu u dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Grafalon podaje się drogą dożylną i dlatego jego biodostępność wynosi 100%.

Grafalon podlega przemianie metabolicznej takiej, jak białka ustroju. Nie są znane żadne niefizjologiczne metabolity.
Okres półtrwania Grafalon wynosi około 14 dni (w przypadku dawki 4mg/kg masy ciała przez okres ponad 7 dni).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania ostrej toksyczności zostały przeprowadzone na królikach i małpach Rhesus. Nawet po dożylnym podaniu królikom dawki 900 mg/kg masy ciała nie obserwowano patologicznych zmian w obrazie klinicznym ani w badaniach hematologicznych. Stosując dawkę 100 mg/kg masy ciała u małp Rhesus, tylko w pierwszych trzech dniach obserwowano lekkie zaburzenie ruchowe, przesunięcie w rozmazie granulocytów obojętnochłonnych oraz przejściowy spadek liczby retikulocytów i płytek krwi.
Badania toksyczności podostrej (przewlekłej) przeprowadzono na małpach Rhesus. Podawanie dożylne 300 i 500 mg/kg masy ciała/dobę, doprowadziło po 7 dniach (po dawce 300 mg) lub 5 dniach (po dawce 500 mg) do śmierci zwierząt. Objawy wskazywały na wstrząs anafilaktyczny z zapaścią krążeniową jako przyczynę śmierci. W porównaniu z grupą kontrolną, obserwowano wstrz ąs anafilaktyczny z zapaścią krążeniową. W porównaniu z grupą kontrolną, obserwowano spadek liczby limfocytów we wszystkich grupach otrzymujących różne dawki. Badania histologiczne oraz pozostałe badania hematologiczne były prawidłowe. Nie obserwowano aktywacji układu chłonnego u żadnego z doświadczalnych zwierząt. W doświadczeniach na kotach w stanie czuwania wykluczono wpływ produktu Grafalon na ośrodkowy układ nerwowy. Badania na kotach poddanych narkozie nie wykazały niepożądanych działań na układ krążenia. Poza tym, Grafalon nie wykazał żadnego działania mutagennego w przypadku 3 różnych badań in vitro, zarówno z aktywacją metaboliczną jak i bez niej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu diwodorofosforan dwuwodny Kwas fosforowy (85%) (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produktu Grafalon koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie wolno mieszać z glukozą, krwią, produktami krwiopochodnymi, roztworami zawierającymi lipidy ani heparyną sodową.

6.3 Okres ważności

Wykazano, że rozcieńczony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Jednak pod względem mikrobiologicznym rozcieńczony produkt powinien być podany bezpośrednio po przygotowaniu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty bezpośrednio, podający lek odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 ̊C – 8 ̊C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 4.2.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie z 1 fiolką lub 10 fiolkami zawierające 5 ml roztworu Opakowanie z 1 fiolką lub 10 fiolkami zawierające 10 ml roztworu

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU
Neovii Biotech GmbH Am Haag 6+7 Niemcy

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr 7331

9.
PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.10.1997r Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19.06.2013r

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO
10/2021