Sabril
Vigabatrinum
Tabletki powlekane 500 mg | Vigabatrinum 500 mg
Patheon France S.A., Francja
Ulotka
ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA
Sabril, 500 mg, tabletki powlekane
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek Sabril i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sabril
3. Jak stosować lek Sabril
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek Sabril
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek Sabril i w jakim celu się go stosuje
Lek Sabril zawiera wigabatrynę, która jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem aminotransferazy GABA (enzymu odpowiedzialnego za rozkład GABA). Wigabatryna zwiększa w tkance mózgowej stężenie kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), jednego z głównych neuroprzekaźników o działaniu hamującym w mózgu.
Lek Sabril jest wskazany do leczenia w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi pacjentów z napadami częściowymi opornymi na leczenie, które są lub nie są wtórnie uogólnione, w przypadku gdy wszystkie inne leki przeciwpadaczkowe stosowane w skojarzeniu są niewystarczające lub źle tolerowane.
Ponadto, jest stosowany w monoterapii (jako jedyny lek) napadów padaczkowych u niemowląt (zespół Westa). (Dostępny jest również lek Sabril, 500 mg, granulat do sporządzania roztworu doustnego).
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Sabril
Kiedy nie stosować leku Sabril - Jeśli u pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na wigabatrynę lub którykolwiek z pozostałych składników leku wymieniony w punkcie 6.
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Sabril należy omówić to z lekarzem jeśli: - u pacjenta występują lub występowały w przeszłości objawy psychotyczne, depresyjne i (lub) zaburzenia zachowania (patrz punkt 4), - pacjent ma problemy z nerkami oraz jeśli pacjent jest w podeszłym wieku; u tych pacjentów należy zwracać uwagę na występowanie działań niepożądanych, takich jak uspokojenie i splątanie (dezorientacja) (patrz punkt 3),
- pacjent jednocześnie przyjmuje klonazepam (lek stosowany w leczeniu padaczki). Jednoczesne przyjmowanie tych leków może nasilać działanie uspokajające lub prowadzić do śpiączki. Lekarz po dokładnej ocenie zadecyduje, czy jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne. - jeśli pacjent ma problemy ze wzrokiem.
Pacjenci rozpoczynający leczenie wigabatryną powinni być poddawani systematycznym badaniom w kierunku ubytków pola widzenia oraz badaniom ostrości wzroku na początku leczenia i w regularnych odstępach czasu (co 6 miesięcy) przez cały okres leczenia.
U około 1/3 pacjentów otrzymujących wigabatrynę obserwowano ograniczenia pola widzenia. Te ograniczenia pola widzenia mogą być ciężkie, aż do widzenia tunelowego lub utraty wzroku, i nieodwracalne. Nie można wykluczyć, że po zaprzestaniu leczenia wigabatryną ubytki pola widzenia się zwiększą. Pacjent powinien niezwłocznie informować lekarza o wystąpieniu zaburzeń widzenia. W takim przypadku lekarz skieruje pacjenta na konsultację do okulisty i może zadecydować o odstawieniu leku. Wigabatryny nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami działającymi toksycznie na siatkówkę oka. Nie zaleca się stosowania wigabatryny u pacjentów z istniejącymi ubytkami pola widzenia o istotnym znaczeniu klinicznym. Lek Sabril może osłabiać wzrok, wywołując zaburzenia oka, takie jak: zaburzenia siatkówki, nieostre widzenie, zanik nerwu wzrokowego lub zapalenie nerwu wzrokowego (patrz punkt 4 „Działania niepożądane”). Jeżeli pacjent zauważy osłabienie wzroku, należy skontaktować się z okulistą.
Sabril nie powinien być stosowany w monoterapii z wyjątkiem leczenia napadów padaczkowych u niemowląt.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie leku Sabril może spowodować zwiększenie częstości napadów. Jeśli konieczne będzie przerwanie leczenia, lekarz zaleci stopniowe zmniejszanie dawki leku przez 2-4 tygodnie.
Pacjent leczony lekiem Sabril powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarską ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych ze strony układu nerwowego.
Niewielka liczba osób stosujących leki przeciwpadaczkowe zawierające wigabatrynę myślała o tym, aby się skrzywdzić lub zabić. Jeśli kiedykolwiek u pacjenta pojawią się takie myśli, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Dzieci Obserwowano zaburzenia ruchowe oraz nieprawidłowości w obrazie z rezonansu magnetycznego mózgu, u młodych niemowląt leczonych z powodu napadów padaczkowych wieku niemowlęcego (zespół Westa). W wypadku zaobserwowania nietypowych zaburzeń ruchowych u dziecka należy skontaktować się z lekarzem, który zadecyduje, czy należy rozważyć zmianę leczenia.
Lek Sabril a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
Wigabatryna nie jest metabolizowana, ani nie wiąże się z białkami oraz nie indukuje enzymów wątrobowych cytochromu P450 związanych z metabolizmem leków, dlatego interakcje z innymi lekami są mało prawdopodobne. Wigabatryna może zwiększać ilość aminokwasów w moczu, co może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników testów przeprowadzanych w celu wykrycia niektórych rzadkich genetycznych zaburzeń metabolicznych.
Klonazepam Jednoczesne stosowanie wigabatryny i klonazepamu może nasilać działanie uspokajające klonazepamu lub prowadzić do śpiączki (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Stosowanie leku Sabril z jedzeniem i piciem Lek może być przyjmowany przed posiłkiem lub po posiłku.
Ciąża i karmienie piersią
Ciąża Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę lub planuje ciążę, lekarz powinien ponownie rozpatrzyć konieczność leczenia. Nagłe przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może prowadzić do zaostrzenia choroby u matki, co może zaszkodzić płodowi. Wigabatryna może być stosowana w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią Wigabatryna przenika do mleka matki. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia wigabatryną.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Pacjenci z niekontrolowaną padaczką nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać potencjalnie niebezpiecznych urządzeń. W badaniach klinicznych u pacjentów po podaniu wigabatryny obserwowano senność.
Ubytki pola widzenia, mogące znacznie wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych, były często związane ze stosowaniem leku Sabril. Pacjenci powinni być badani pod kątem występowania ubytków pola widzenia (patrz także punkt 2„Ostrzeżenia i środki ostrożności”).
Lek Sabril zawiera sód Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.
3. Jak stosować lek Sabril
Lek należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy skontaktować się z lekarzem.
Lek Sabril należy przyjmować doustnie raz lub dwa razy na dobę, przed posiłkiem lub po posiłku. Sabril należy stosować razem z innymi, przyjmowanymi przez pacjenta, lekami przeciwpadaczkowymi.
Dorośli
Największą skuteczność obserwuje się zwykle po dawce 2 do 3 g na dobę. Wigabatrynę w dawce początkowej 1 g na dobę należy dołączyć do aktualnie stosowanych przez pacjenta leków przeciwpadaczkowych. Dawkę dobową należy następnie stopniowo zwiększać o 0,5 g co tydzień, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leku przez pacjenta. Zalecana dawka maksymalna wynosi 3 g na dobę.
Dzieci
Napady częściowe oporne na leczenie
Zalecana dawka początkowa u niemowląt, dzieci i młodzieży wynosi 40 mg/kg mc./dobę.
Dawkowanie należy ustalić zgodnie z masą ciała:
Masa ciała [kg] Liczba tabletek na dobę Dawka [g na dobę] 10–15 1–2 0,5-1 15–30 2–3 1-1,5 30–50 3–6 1,5-3 > 50 4–6 2-3 Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki w każdej z grup.
Monoterapia napadów padaczkowych wieku niemowlęcego (zespół Westa): Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/kg mc./dobę. W razie konieczności można ją stopniowo zwiększyć w ciągu jednego tygodnia. Stosuje się dawki do 150 mg/kg mc./dobę.
Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z niewydolnością nerek: Lek należy stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 60 ml/min. W takich przypadkach lekarz rozważy dostosowanie dawki oraz częstości jej podawania. U takich pacjentów skuteczna może być mniejsza dawka podtrzymująca. Pacjenci ci powinni być poddani ścisłej kontroli pod kątem występowania działań niepożądanych, takich jak uspokojenie lub splątanie (patrz punkt 2 oraz punkt 4).
Sposób stosowania Do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać, popijając niewielką ilością wody. Sabril można stosować przed lub po posiłkach. W razie wrażenia, że działanie leku Sabril jest za mocne lub za słabe, należy zwrócić się do lekarza.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Sabril W razie przedawkowania należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku przedawkowania leku lekarz zastosuje leczenie objawowe, ponieważ nie ma swoistej odtrutki dla wigabatryny. Najczęstsze obserwowane objawy przedawkowania obejmowały senność lub śpiączkę. Do innych rzadszych objawów należały: zawroty głowy, bóle głowy, psychoza, depresja oddechowa lub bezdech, bradykardia (rzadkoskurcz), niedociśnienie, pobudzenie, drażliwość, splątanie, zaburzenia zachowania lub zaburzenia mowy.
Pominięcie zastosowania leku Sabril W wypadku opuszczenia jednej dawki leku należy przyjąć ją najszybciej, jak jest to możliwe, z wyjątkiem sytuacji, gdy zbliża się pora kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki leku. W razie wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy poradzić się lekarza.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek Sabril może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Obserwowano następujące działania niepożądane u pacjentów leczonych wigabatryną: U pacjentów otrzymujących wigabatrynę często występują ubytki pola widzenia (łagodne do ciężkich), które mogą zaburzać funkcjonowanie. Początek objawów występuje zwykle po
kilkumiesięcznym lub kilkuletnim leczeniu wigabatryną. Jak wynika z badań, aż u 1/3 pacjentów leczonych wigabatryną rozwijają się ubytki pola widzenia (patrz także punkt 2).
U około 50% pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych występowały działania niepożądane podczas leczenia wigabatryną. U dorosłych były to głównie działania dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak uspokojenie, senność, zmęczenie i upośledzenie koncentracji. U dzieci jednak częste jest podniecenie lub niepokój psychoruchowy. Częstość występowania tych działań niepożądanych jest na ogół większa na początku leczenia i zmniejsza się z upływem czasu.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, podczas stosowania wigabatryny u niektórych pacjentów może wystąpić zwiększenie częstości napadów, w tym stan padaczkowy. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z napadami mioklonicznymi. W rzadkich przypadkach może dochodzić do pojawienia się nowych lub zaostrzenia wcześniej występujących napadów mioklonicznych.
Działania niepożądane przedstawiono poniżej zgodnie z następującą klasyfikacją częstości występowania: bardzo często (co najmniej u 1 osoby na 10), często (rzadziej niż u 1 osoby na 10), niezbyt często (rzadziej niż u 1 osoby na 100), rzadko (rzadziej niż u 1 osoby na 1000), bardzo rzadko (rzadziej niż u danych).
Bardzo często mogą wystąpić: - senność - ubytki pola widzenia - zmęczenie - bóle stawów
Często mogą wystąpić: - zwiększenie masy ciała - zaburzenia mowy, bóle głowy, drżenie, zawroty głowy, parestezje (uczucie mrowienia), zaburzenia koncentracji i pamięci, zaburzenia myślenia - nieostre widzenie, podwójne widzenie, oczopląs - nudności, wymioty, bóle brzucha - obrzęki, drażliwość - niepokój psychoruchowy, agresja, nerwowość, depresja, reakcja paranoidalna (występowanie urojeń, omamów), bezsenność - niedokrwistość - łysienie
Niezbyt często mogą wystąpić: - ataksja (niezborność ruchów), zaburzenia ruchów - wysypka - hipomania, mania (zaburzenia nastroju zawiązane z nadaktywnością, pobudzeniem), psychoza
Rzadko mogą wystąpić: - objawy encefalopatyczne (znaczna sedacja, osłupienie i splątanie) - zaburzenia siatkówki (głównie obwodowe) - obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka - próba samobójcza
Bardzo rzadko mogą wystąpić: - zapalenie nerwu wzrokowego - zanik nerwu wzrokowego
- zapalenie wątroby - omamy
Działania niepożądane o częstości nieznanej: - przypadki nieprawidłowości w obrazie z rezonansu magnetycznego mózgu, które mogą być objawem obrzęku cytotoksycznego - zmniejszona ostrość wzroku - obrzęk w warstwie ochronnej komórek nerwowych w części mózgu, obserwowany w obrazie z rezonansu magnetycznego
Dodatkowe działania niepożądane występujące u dzieci: Bardzo często mogą wystąpić: - podniecenie, niepokój psychoruchowy
Działania niepożądane o częstości nieznanej: - zaburzenia ruchowe u młodych niemowląt leczonych z powodu napadów padaczkowych wieku niemowlęcego - przypadki nieprawidłowości w obrazie z rezonansu magnetycznego mózgu, szczególnie u niemowląt - obrzęk w warstwie ochronnej komórek nerwowych w części mózgu, obserwowany w obrazie z rezonansu magnetycznego, szczególnie u niemowląt
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Sabril
Przed zastosowaniem należy sprawdzić termin ważności leku podany na opakowaniu. Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie należy stosować leku Sabril po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.
Przechowywanie - bez specjalnych wymagań.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Sabril
oraz substancje pomocnicze: powidon K30, celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) i magnezu stearynian. Skład otoczki: hypromeloza, tytanu dwutlenek, makrogol 8000.
Jak wygląda lek Sabril i co zawiera opakowanie
Tabletki powlekane Sabril, 500 mg są pakowane w blistry i w tekturowe pudełko. Opakowanie zawiera 10 blistrów po 10 tabletek powlekanych.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca
Podmiot odpowiedzialny: Sanofi Winthrop Industrie 82, Avenue Raspail Francja
Wytwórca Patheon France S.A. 40, Boulevard de Champaret Francja
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego w Polsce:
Sanofi Sp. z o.o. ul. Marcina Kasprzaka 6 01-211 Warszawa Tel.: +48 22 280 00 00
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
SABRIL, 500 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg wigabatryny (Vigabatrinum).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana.
Leczenie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z napadami częściowymi opornymi na leczenie, które są lub nie są wtórnie uogólnione, w przypadku gdy wszystkie inne leki przeciwpadaczkowe stosowane w skojarzeniu są niewystarczające lub źle tolerowane.
Monoterapia napadów padaczkowych u niemowląt (zespół Westa). (Dostępny jest również produkt Sabril, 500 mg, granulat do sporządzania roztworu doustnego).
Dawkowanie Leczenie produktem Sabril powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz specjalizujący się w leczeniu padaczki, neurolog lub neurolog dziecięcy. Kontrole w trakcie leczenia powinny się odbywać pod nadzorem wymienionych specjalistów.
Jeżeli po przeprowadzeniu odpowiedniej próby leczenia nie stwierdza się istotnej poprawy pod względem skuteczności kontroli napadów padaczkowych, nie należy kontynuować leczenia wigabatryną. Lek należy stopniowo odstawić pod ścisłym nadzorem lekarza.
Dorośli
Maksymalną skuteczność obserwuje się zwykle po dawce 2 do 3 g na dobę. Wigabatrynę w dawce początkowej 1 g na dobę należy dołączyć do aktualnie stosowanych u pacjenta leków przeciwpadaczkowych. Dawkę dobową należy następnie stopniowo zwiększać o 0,5 g co tydzień w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leku przez pacjenta. Zalecana dawka maksymalna wynosi 3 g na dobę.
Brak bezpośredniej zależności między stężeniem leku w osoczu a jego skutecznością. Czas działania zależy w większym stopniu od tempa resyntezy aminotransferazy GABA niż od stężenia leku w osoczu (patrz także punkty 5.1 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Napady częściowe oporne na leczenie
Zalecana dawka początkowa u niemowląt, dzieci i młodzieży wynosi 40 mg/kg mc. na dobę. Zalecenia dotyczące dawek podtrzymujących w zależności od masy ciała są następujące: masa ciała: 10-15 kg 0,5-1 g na dobę
Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dla każdej z grup.
Monoterapia napadów padaczkowych wieku niemowlęcego (zespół Westa)
Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/kg mc. na dobę. W razie konieczności można ją stopniowo zwiększyć w ciągu jednego tygodnia. Dawki do 150 mg/kg mc. na dobę były dobrze tolerowane.
Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z niewydolnością nerek
Wigabatryna jest wydalana głównie przez nerki, dlatego lek należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi poniżej 60 ml/min. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub częstości podawania leku. U takich pacjentów skuteczna może być mniejsza dawka podtrzymująca. Pacjenci ci powinni być poddani ścisłej kontroli pod kątem występowania działań niepożądanych, takich jak uspokojenie lub splątanie (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.8).
Sposób podawania Sabril przeznaczony jest do stosowania doustnego raz lub dwa razy na dobę i może być przyjmowany przed posiłkiem lub po posiłku.
Nadwrażliwość na wigabatrynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1.
Sabril nie powinien być stosowany w monoterapii z wyjątkiem leczenia napadów padaczkowych u niemowląt.
U około 1/3 pacjentów otrzymujących wigabatrynę obserwowano ograniczenia pola widzenia. Częstości występowania tego działania zaobserwowane w otwartym badaniu klinicznym przedstawiono w punkcie 5.1. Początek objawów występuje zwykle po kilkumiesięcznym lub kilkuletnim stosowaniu wigabatryny. Stopień ograniczenia pola widzenia może być poważny. Większość pacjentów, z defektem potwierdzonym w badaniu perymetrycznym, nie wykazywała objawów ograniczenia pola widzenia. W związku z tym, wymienione działanie niepożądane może być wiarygodnie zdiagnozowane poprzez systematycznie przeprowadzane badania perymetryczne, co jest zwykle możliwe tylko u pacjentów powyżej 9 lat. Specjalnie opracowana metoda badania widzenia obwodowego u dzieci w wieku 3 lat i starszych oparta na badaniu wzrokowych potencjałów wywołanych (ang. Visual Evoked Potential – VEP) jest dostępna na żądanie u producenta. Metoda ta nie została jeszcze oficjalnie zatwierdzona do wykrywania ubytków pola widzenia związanych z zastosowaniem wigabatryny. Elektroretinografia może być użyteczna, ale może być stosowana tylko u dorosłych, którzy nie współpracują podczas wykonywania perymetrii, lub u bardzo młodych pacjentów (patrz punkt „Ubytki pola widzenia”).
Dostępne dane wskazują, że ograniczenia pola widzenia są nieodwracalne nawet po zaprzestaniu leczenia wigabatryną. Nie można wykluczyć zwiększenia ubytków pola widzenia po zaprzestaniu leczenia wigabatryną. Dlatego wigabatryna może być stosowana jedynie po rozważeniu korzyści i ryzyka w stosunku do innych leków. Nie zaleca się stosowania wigabatryny u pacjentów z istniejącymi ubytkami pola widzenia o istotnym znaczeniu klinicznym. Pacjenci rozpoczynający leczenie wigabatryną powinni być systematycznie badani w kierunku ubytków pola widzenia oraz zmniejszonej ostrości wzroku na początku leczenia i co 6 miesięcy przez cały okres leczenia (patrz punkt „Ubytki pola widzenia” oraz „Ostrość wzroku”).
Ubytki pola widzenia (ang. Visual Field Defects - VFD)
W oparciu o dostępne dane można stwierdzić, że ubytek pola widzenia ma w większości przypadków kształt koncentryczny, dotyczy obydwu oczu i jest znaczniejszy po stronie nosowej niż skroniowej. W centrum pola widzenia (w promieniu 30 stopni) często obserwuje się obrączkowy ubytek pola widzenia w części nosowej. Ubytki pola widzenia opisywane u pacjentów otrzymujących wigabatrynę wahały się od łagodnych do ciężkich. Ciężkie przypadki mogą charakteryzować się widzeniem tunelowym. W ciężkich przypadkach opisywano również wystąpienie ślepoty.
Większość pacjentów z ubytkiem potwierdzonym w badaniu perymetrycznym nie obserwowała wcześniej samoistnie występujących objawów, nawet gdy stwierdzony defekt w badaniu perymetrycznym był ciężki. Z dostępnych danych wynika, że ubytki pola widzenia są nieodwracalne nawet po zaprzestaniu leczenia wigabatryną. Nie można wykluczyć, że po zaprzestaniu leczenia wigabatryną ubytki pola widzenia się zwiększą.
Zgromadzone w badaniach dotyczących częstości występowania dane sugerują, że u około 1/3 pacjentów otrzymujących wigabatrynę obserwuje się ubytki pola widzenia. Ryzyko wystąpienia ograniczenia pola widzenia może być większe u mężczyzn niż u kobiet. Częstości występowania zaobserwowane w otwartym badaniu klinicznym przedstawiono w punkcie 5.1. W tym badaniu wykazano możliwy związek pomiędzy ryzykiem wystąpienia ubytków pola widzenia i stopniem ekspozycji na wigabatrynę, zarówno w odniesieniu do dawki dobowej (od 1 g do więcej niż 3 g), jak i do długości leczenia (maksymalnie przez pierwsze 3 lata). Przed rozpoczęciem leczenia wigabatryną u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić konsultację okulistyczną z badaniem pola widzenia.
W celu wykrycia zaburzeń w polu widzenia należy wykonać stosowne badanie pola widzenia (perymetria) używając wystandaryzowanej statycznej perymetrii (metodą Humphreya lub Octopusa) lub perymetrii kinetycznej (metodą Goldmanna). Należy je wykonać przed rozpoczęciem stosowania wigabatryny, a następnie powtarzać w odstępach sześciomiesięcznych przez cały okres leczenia. Perymetria statyczna jest zalecaną metodą wykrywania ubytków pola widzenia związanych z zastosowaniem wigabatryny.
Elektroretinografia może być również stosowana, ale jedynie u dorosłych, którzy nie współpracują podczas wykonywania perymetrii. Z dostępnych danych wynika, że pierwszy potencjał oscylacyjny i odpowiedź na stymulację bodźcem migoczącym o częstotliwości 30 Hz w elektroretinogramie wydają się skorelowane z VFD związanymi z zastosowaniem wigabatryny. Reakcje te są opóźnione i zmniejszone w stosunku do normy. Zmian takich nie zaobserwowano u pacjentów leczonych wigabatryną, u których nie stwierdzono VFD.
Zarówno pacjent, jak i opiekun powinni otrzymać dokładny opis częstości oraz skutków wystąpienia zaburzeń pola widzenia podczas leczenia wigabatryną. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania każdego nowego problemu z widzeniem oraz objawów, które mogą być związane z zawężeniem pola widzenia. Jeżeli wystąpią zaburzenia widzenia, pacjent powinien udać się do okulisty.
W razie rozpoznania zaburzeń pola widzenia podczas obserwacji w trakcie leczenia, należy podjąć decyzję co do stopniowego przerwania stosowania wigabatryny. Jeśli zostanie podjęta decyzja o kontynuowaniu leczenia, należy rozważyć częstszą obserwację (perymetria) w celu wykrycia progresji zmian lub ubytków stanowiących zagrożenie dla wzroku.
Wigabatryny nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami działającymi toksycznie na siatkówkę oka.
Ostrość wzroku
Częstość występowania zmniejszonej ostrości wzroku u pacjentów leczonych wigabatryną jest nieznana. Zaburzenia siatkówki, nieostre widzenie, zanik nerwu wzrokowego lub zapalenie nerwu wzrokowego mogą prowadzić do zmniejszenia ostrości wzroku (patrz punkt 4.8). Ostrość wzroku powinna być badana w trakcie konsultacji okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia wigabatryną oraz co
Dzieci i młodzież
Rzadko jest możliwe wykonanie badania perymetrycznego u dzieci w wieku poniżej 9 lat. Ryzyko związane z leczeniem musi być dokładnie ocenione względem korzyści zastosowania leku u dzieci. Aktualnie nie ma ustalonej metody diagnozowania ani wykluczania zaburzeń pola widzenia u dzieci, u których standardowe badanie perymetryczne nie może być wykonane. Specjalnie opracowana metoda oparta na badaniu przestrzennie swoistych wzrokowych potencjałów wywołanych (VEP) w celu zbadania widzenia obwodowego u dzieci w wieku 3 lat i starszych jest dostępna na żądanie u producenta. Metoda ta nie jest jeszcze oficjalnie zatwierdzona do wykrywania ubytków pola widzenia związanych z zastosowaniem wigabatryny. Jeśli metoda ta wykazuje prawidłową reakcję centralnego pola widzenia, ale brak odpowiedzi peryferycznej, należy zrewidować ocenę korzyści i ryzyka stosowania wigabatryny i rozważyć stopniowe przerwanie leczenia. Obecność peryferycznego widzenia nie wyklucza możliwości rozwinięcia zaburzeń pola widzenia. Elektroretinografia może być użyteczna, ale powinna być stosowana tylko u dzieci w wieku poniżej 3 lat.
Stan neurologiczny oraz psychiczny Ze względu na wyniki badań bezpieczeństwa na zwierzętach (patrz punkt 5.3) zalecana jest ścisła obserwacja pacjentów leczonych wigabatryną pod kątem działań niepożądanych dotyczących czynności neurologicznych.
Wkrótce po rozpoczęciu leczenia wigabatryną opisywano rzadkie przypadki encefalopatii (znaczne uspokojenie, stupor, splątanie wraz z niespecyficznymi wolnymi falami w elektroencefalogramie). Czynniki ryzyka rozwinięcia tych reakcji to: większe niż zalecane dawki początkowe, szybsze niż zalecane zwiększanie dawek, niewydolność nerek. Przypadki te były przemijające po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia wigabatryną (patrz punkt 4.8).
Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, podczas leczenia wigabatryną u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczki lub do nowego rodzaju napadów (patrz punkt 4.8). Objawy te mogą również wystąpić w wyniku przedawkowania, zmniejszenia stężenia w osoczu innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych jednocześnie lub jako efekt paradoksalny.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do wystąpienia drgawek. Dlatego zaleca się wycofanie leczenia wigabatryną przez stopniowe zmniejszanie dawki przez okres 2 do 4 tygodni.
Wigabatrynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z psychozą, depresją lub zaburzeniami zachowania w wywiadzie. Podczas leczenia wigabatryną zgłaszano zaburzenia psychiczne (np. pobudzenie, depresja, zaburzenia myślenia, reakcje paranoidalne). Takie objawy występowały u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi i bez zaburzeń psychicznych w wywiadzie, i zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawek lub stopniowym odstawieniu wigabatryny.
Zgłaszano przypadki nieprawidłowego obrazu z rezonansu magnetycznego mózgu, szczególnie u młodych niemowląt leczonych dużymi dawkami wigabatryny z powodu napadów padaczkowych wieku niemowlęcego (zespół Westa). Znaczenie kliniczne tych wyników jest obecnie nieznane. Ponadto zgłaszano przypadki obrzęku wewnątrzmielinowego (ang. intramyelinic oedema - IME), szczególnie u niemowląt leczonych z powodu napadów padaczkowych wieku niemowlęcego (patrz punkty 4.8 i 5.3). Stwierdzono, że obrzęk wewnątrzmielinowy jest odwracalny po zaprzestaniu stosowania leku, dlatego też zaleca się stopniowe odstawianie wigabatryny w przypadku obserwacji obrzęku wewnątrzmielinowego.
W leczeniu napadów padaczkowych u niemowląt zgłaszano występowanie zaburzeń ruchowych, w tym dystonii, dyskinezy i hipertonii. Należy indywidualnie u każdego pacjenta ocenić stosunek korzyści do ryzyka ze stosowania wigabatryny. Jeśli wystąpią nowe zaburzenia ruchowe w trakcie leczenia wigabatryną, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku.
Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w poszczególnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania wigabatryny. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy niezwłocznie poradzić się lekarza.
Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z niewydolnością nerek
W związku z tym, że wigabatryna jest wydalana przez nerki, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 60 ml/min oraz u osób w podeszłym wieku. Tych pacjentów należy poddać ścisłej kontroli pod kątem występowania działań niepożądanych, takich jak uspokojenie lub splątanie (patrz punkt 4.2).
Wigabatryna i klonazepam
Jednoczesne stosowanie wigabatryny i klonazepamu może nasilać działanie uspokajające klonazepamu lub prowadzić do śpiączki. Należy dokładnie ocenić, czy jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne.
Produkt leczniczy Sabril zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Wigabatryna nie jest metabolizowana, ani nie wiąże się z białkami oraz nie indukuje enzymów wątrobowych cytochromu P450 związanych z metabolizmem leków, dlatego interakcje z innymi lekami są mało prawdopodobne. Jednak w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano stopniowe zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu, o 16 do 33%. Dokładny mechanizm tej
interakcji nie jest obecnie znany, jednakże w większości przypadków nie wydaje się, aby mogła ona mieć znaczenie kliniczne.
W badaniach klinicznych mierzono również stężenia karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu oraz walpronianu sodu, ale nie odnotowano żadnych interakcji mających znaczenie kliniczne.
Wigabatryna może prowadzić do zmniejszenia wyników oznaczeń aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i w mniejszym stopniu aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Według doniesień stopień supresji AlAT wynosił od 30 do 100%. Z tego względu wyniki powyższych testów wątrobowych mogą być niemiarodajne pod względem ilościowym u pacjentów przyjmujących wigabatrynę (patrz punkt 4.8).
Wigabatryna może zwiększać ilość aminokwasów w moczu, co może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników testów wykrywających niektóre rzadkie genetyczne zaburzenia metaboliczne (np. acyduria alfa-aminoadypinowa). Jednoczesne stosowanie wigabatryny i klonazepamu może nasilać działanie uspokajające klonazepamu lub prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.4).
Ciąża Ryzyko związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych Wykazano, że u potomstwa matek stosujących leki przeciwpadaczkowe ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest 2-3 razy większe niż w populacji ogólnej. Najczęściej obserwowanymi wadami rozwojowymi są rozszczep wargi, wady sercowo-naczyniowe i wady cewy nerwowej. Leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi może bardziej zwiększać ryzyko powstawania wad rozwojowych niż zastosowanie monoterapii, dlatego ważne jest stosowanie monoterapii, gdy to tylko jest możliwe.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę. Należy ponownie rozważyć potrzebę leczenia przeciwpadaczkowego, jeśli kobieta planuje ciążę.
Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę, należy ponownie rozpatrzyć konieczność leczenia. Nagłe przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może prowadzić do zaostrzenia choroby u matki, co może mieć szkodliwe skutki dla płodu.
Ryzyko związane ze stosowaniem wigabatryny W pojedynczych raportach z ograniczonej liczby zastosowań wigabatryny w okresie ciąży donoszono o występowaniu nieprawidłowości (wady wrodzone lub samoistne poronienia) u dzieci matek leczonych wigabatryną. Ze względu na ograniczoną liczbę danych, chorobę podstawową (padaczkę) oraz jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpadaczkowych w każdym z opisanych przypadków, nie można jednoznacznie wywnioskować, czy stosowanie wigabatryny w okresie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia wad rozwojowych.
Sabril nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia wigabatryną.
Istnieją ograniczone dane dotyczące ewentualnego występowania ubytków pola widzenia u dzieci, które były narażone na działanie wigabatryny in utero.
Karmienie piersią Wigabatryna przenika do mleka ludzkiego. Nie ma wystarczających danych dotyczących oddziaływania wigabatryny na noworodki/niemowlęta. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy leczenie lekiem Sabril, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.
Płodność Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Pacjenci z niekontrolowaną padaczką nie powinni z zasady prowadzić ani obsługiwać potencjalnie niebezpiecznych urządzeń. W badaniach klinicznych u pacjentów po podaniu wigabatryny obserwowano senność; w związku z tym przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia senności.
Ze stosowaniem produktu leczniczego Sabril często związane były ubytki pola widzenia, mogące znacznie wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Pacjenci powinni być badani pod kątem występowania ubytków pola widzenia (patrz także punkt 4.4). Szczególną ostrożność należy zachować podczas prowadzenia pojazdów, obsługiwania urządzeń mechanicznych lub wykonywania innych niebezpiecznych czynności mogących zagrażać życiu lub zdrowiu pacjenta.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ubytki pola widzenia (od łagodnych do ciężkich) były często opisywane u pacjentów otrzymujących wigabatrynę. Ciężkie przypadki mogą zaburzać funkcjonowanie. Pierwsze objawy występują zwykle po kilkumiesięcznym lub kilkuletnim leczeniu wigabatryną. Skumulowane dane z badań dotyczących rozpowszechnienia sugerują, że aż u 1/3 pacjentów leczonych wigabatryną rozwijają się ubytki pola widzenia (patrz także punkt 4.4).
U około 50% pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych występowały działania niepożądane podczas leczenia wigabatryną. U dorosłych były to głównie działania dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak sedacja, senność, zmęczenie i zaburzenie koncentracji. U dzieci jednak częste jest podniecenie lub niepokój psychoruchowy. Częstość tych działań niepożądanych jest na ogół większa na początku leczenia i zmniejsza się z upływem czasu.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, podczas stosowania wigabatryny u niektórych pacjentów może wystąpić zwiększenie częstości napadów, w tym stan padaczkowy. Szczególnie podatni na ten efekt mogą być pacjenci z napadami mioklonicznymi. W rzadkich przypadkach może dochodzić do pojawienia się nowych lub zaostrzenia wcześniej występujących napadów mioklonicznych.
Stabelaryzowana lista działań niepożądanych
Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowano według częstości występowania z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
ść
Zaburzenia podnieceniniepokój hipomania próba omamy
psychiczne* e (dzieci) i niepokój psychoruch owy (dzieci) psychorucho wy, agresja, nerwowość, depresja, reakcja paranoidalna, bezsenność mania, psychoza samobójcza Zaburzenia układu nerwowego senność zaburzenia mowy, bóle głowy, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia koncentracji i pamięci, upośledzenie umysłowe (zaburzenia myślenia), drżenie niezbornoś ć ruchów (ataksja); zaburzenia ruchów, włączając dystonię, dyskinezę, i hipertonię występując e samodzieln ie lub w połączeniu z nieprawidło wościami w obrazie z rezonansu magnetycz nego (patrz punkt 4.4.). objawy encefalopat yczne** zapalenie nerwu wzrokoweg o przypadki nieprawidło wości w obrazie z rezonansu magnetyczn ego mózgu, które mogą być objawem obrzęku cytotoksycz nego, obrzęk wewnątrz- mielinowy (szczególnie u niemowląt) (patrz punkty 4.4 i 5.3). Zaburzenia oka ubytki pola widzenia nieostre widzenie, podwójne widzenie, oczopląs
siatkówki (głównie obwodowe) zanik nerwu wzrokoweg o zmniejszona ostrość wzroku Zaburzenia żołądka i jelit
wymioty, bóle brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
naczynioruc howy, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu zmęczenie obrzęki, drażliwość
podania Badania diagnostycz ne***
masy ciała
* W trakcie leczenia wigabatryną zgłaszano występowanie zaburzeń psychicznych. Reakcje takie obserwowano zarówno u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, jak i bez takiego wywiadu; ustępowały one przeważnie po zmniejszeniu dawki wigabatryny lub jej stopniowym odstawieniu (patrz punkt 4.4). Częstą reakcją w badaniach klinicznych była depresja, rzadko jednak wymagająca odstawienia wigabatryny.
**Objawy encefalopatyczne, takie jak znaczna sedacja, stupor i splątanie z towarzyszącą niespecyficzną aktywnością fal wolnych w zapisie elektroencefalograficznym, opisywano rzadko wkrótce po rozpoczęciu leczenia wigabatryną. Reakcje te były w pełni przemijające po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu wigabatryny (patrz punkt 4.4).
*** Dane laboratoryjne wskazują, że leczenie wigabatryną nie prowadzi do toksycznego uszkodzenia nerek. Obserwowano zmniejszenie aktywności AlAT i AspAT, uważane za efekt hamowania tych aminotransferaz przez wigabatrynę.
Dzieci i młodzież
Zaburzenia psychiczne Bardzo często: podniecenie, niepokój psychoruchowy
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
Objawy
Istnieją doniesienia o przedawkowaniach wigabatryny. W większości przypadków dawki mieściły się w granicach 7,5–30 g; donoszono jednak również o zażyciu dawek do 90 g. W prawie połowie przypadków przyjęto więcej niż jeden lek. Najczęstsze obserwowane objawy obejmowały senność lub śpiączkę. Inne rzadsze objawy obejmowały: zawroty głowy, bóle głowy, psychozę, depresję oddechową lub bezdech, bradykardię, niedociśnienie, pobudzenie, drażliwość, splątanie, zaburzenia zachowania lub zaburzenia mowy. Nie stwierdzono zgonów po przedawkowaniu.
Postępowanie
Nie istnieje swoiste antidotum. Należy zastosować rutynowe metody podtrzymujące. Można także rozważyć podjęcie próby usunięcia niewchłoniętego leku. W badaniu in vitro nie stwierdzono, aby węgiel aktywny w dużym stopniu adsorbował wigabatrynę. Skuteczność hemodializy w leczeniu
przedawkowania wigabatryny nie jest znana. W pojedynczych przypadkach u pacjentów z niewydolnością nerek, otrzymujących lecznicze dawki wigabatryny, hemodializa powodowała zmniejszenie stężeń leku w osoczu o 40-60%.
Kod ATC: N 03A G04, leki przeciwpadaczkowe
Mechanizm działania
Wigabatryna jest lekiem przeciwpadaczkowym o dobrze poznanym mechanizmie działania. Leczenie wigabatryną prowadzi do zwiększenia stężenia GABA (kwasu gamma-aminomasłowego), który jest głównym neuroprzekaźnikiem o działaniu hamującym w mózgu. Wynika to stąd, że wigabatryna została celowo zaprojektowana jako selektywny, nieodwracalny inhibitor aminotransferazy GABA (enzymu odpowiedzialnego za rozkład GABA).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Kontrolowane i długoterminowe badania kliniczne wykazały, że wigabatryna jest skutecznym lekiem przeciwdrgawkowym, gdy stosowana jest w leczeniu skojarzonym u pacjentów ze źle kontrolowanym dotychczasowym leczeniem. Lek jest szczególnie skuteczny u pacjentów z napadami częściowymi.
Epidemiologię występowania ubytków pola widzenia u pacjentów z napadami częściowymi opornymi na leczenie badano w obserwacyjnych, otwartych, wieloośrodkowych, porównawczych badaniach IV fazy z zastosowaniem grup równoległych, u 734 pacjentów w wieku co najmniej 8 lat, z napadami częściowymi opornymi na leczenie w ciągu przynajmniej 1 roku. Pacjenci byli podzieleni na 3 grupy: pacjenci obecnie leczeni wigabatryną (grupa I), pacjenci w przeszłości leczeni wigabatryną (grupa II) i pacjenci nigdy nie leczeni wigabatryną (grupa III).
Poniższa tabela przedstawia główne wyniki uzyskane w momencie włączenia pacjenta do badania oraz w trakcie pierwszej i końcowej oceny w badanej populacji (n=524):
1
2
III Grupa I 3
4
III
Ubytki pola widzenia o niewyjaśnionej etiologii:
Obserwowane w momencie włączenia pacjenta do badania 1(4,4%) 3 (8,8%) 2 (7,1%) 31 (34,1%) (19,2%) Obserwowane w trakcie pierwszej oceny (39,3%) (25,8%) Obserwowane w trakcie końcowej oceny (46,7%) (31,1%)
Średni czas trwania leczenia: 44,4 miesiące, średnia dawka dobowa 1,48 g Średni czas trwania leczenia: 20,6 miesięcy, średnia dawka dobowa 1,39 g Średni czas trwania leczenia: 48,8 miesięcy, średnia dawka dobowa 2,10 g Średni czas trwania leczenia: 23,0 miesiące, średnia dawka dobowa 2,18 g
Wchłanianie
Wigabatryna jest związkiem rozpuszczalnym w wodzie i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Pokarm nie zmienia zakresu wchłaniania wigabatryny. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po ok. godzinie.
Dystrybucja
Wigabatryna ulega rozległej dystrybucji w ustroju, przy czym objętość dystrybucji jest nieco większa od całkowitej objętości wody w ustroju. Nie wiąże się z białkami osocza. Stężenia w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym wykazują liniową zależność od dawki w przedziale zalecanych dawek.
Metabolizm
Wigabatryna jest metabolizowana w stopniu nieznaczącym. Nie zidentyfikowano metabolitów wigabatryny w osoczu.
Eliminacja
Wigabatryna jest usuwana poprzez nerki a końcowy okres półtrwania wynosi 5-8 godzin. Klirens wigabatryny po podaniu doustnym (Cl/F) wynosi około 7 l/h (to znaczy 0,1 l/h/kg mc.). Około 70% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Brak bezpośredniej zależności między stężeniem w osoczu i skutecznością leku. Długość działania jest zależna od tempa resyntezy aminotransferazy GABA.
Dzieci i młodzież
Właściwości farmakokinetyczne wigabatryny były badane w grupach: sześciu noworodków (w wieku od 15 do 26 dni), sześciu niemowląt (w wieku od 5 do 22 miesięcy) oraz sześciorga dzieci (w wieku od 4,6 do 14,2 lat) z padaczką lekooporną. Po podaniu pojedynczej dawki 37-50 mg/kg mc. na dobę wigabatryny w roztworze doustnym t max
wynosił około 2,5 godziny u noworodków i niemowląt oraz około godziny u dzieci. Średni końcowy okres półtrwania wigabatryny wynosił około 7,5 godziny u noworodków; 5,7 godziny u niemowląt oraz 5,5 godziny u dzieci. Średni pozorny klirens (Cl/F) aktywnego S-enancjomeru wigabatryny wynosił u niemowląt oraz u dzieci odpowiednio 0,591 l/h/kg mc. oraz 0,446 l/h/kg mc.
Badania bezpieczeństwa przeprowadzone u szczurów, myszy, psów i małp wykazały, że wigabatryna nie wywiera istotnych działań niepożądanych na wątrobę, nerki, płuca, serce i przewód pokarmowy.
W substancji białej mózgu szczurów, myszy i psów, po podaniu dawek 30–50 mg/kg mc./dobę obserwowano zjawisko mikrowakuolizacji. U małp te zmiany są minimalne lub niejednoznaczne. Ten efekt jest spowodowany oddzieleniem zewnętrznej blaszkowej otoczki włókien zmielinizowanych, co jest charakterystyczne dla obrzęku wewnątrzmielinowego. Zarówno u szczurów jak i u psów, obrzęk wewnątrzmielinowy był przemijający po zaprzestaniu podawania wigabatryny, a nawet obserwowano histologiczną regresję zmian w przypadku kontynuowania leczenia. U gryzoni obserwowano jednak przetrwałe zmiany polegające na obrzęku aksonów i obecności zmineralizowanych mikrociał. U psów
rezultaty badań elektrofizjologicznych wykazały, że obrzęk wewnątrzmielinowy jest związany ze zwiększeniem okresu utajenia potencjału wywołanego somatosensorycznie, co ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.
Toksyczne działanie na siatkówkę oka wigabatryny obserwowano wyłącznie u szczurów albinosów, w przeciwieństwie do szczurów, psów i małp o normalnej pigmentacji. Zmiany w siatkówce u szczurów albinosów opisywane były jako ogniskowa lub wieloogniskowa dezorganizacja zewnętrznej warstwy jądrowej z przesunięciem jąder do obszaru czopków i pręcików. Inne warstwy siatkówki były niezmienione. Zmiany te obserwowano u 80-100% zwierząt po zastosowaniu dawki doustnej 300 mg/kg mc./dobę. Histologiczny obraz tych zmian był podobny do obserwowanego u szczurów albinosów po nadmiernej ekspozycji na światło. Zmiany w siatkówce mogą jednak przedstawiać bezpośredni efekt działania leku.
Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że wigabatryna nie wywiera negatywnego wpływu na płodność i rozwój młodych. Nie obserwowano działania teratogennego u szczurów po zastosowaniu dawek do 150 mg/kg mc. (3-krotnie większych niż dawka stosowana u ludzi) ani u królików po zastosowaniu dawek do 100 mg/kg mc. Jednakże u królików widoczne było niewielkie zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia po zastosowaniu dawek 150-200 mg/kg mc.
Badania z zastosowaniem wigabatryny nie wykazały działania mutagennego ani rakotwórczego.
Rdzeń tabletki: powidon K30 celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) magnezu stearynian
Otoczka: hypromeloza tytanu dwutlenek makrogol 8000
Nie dotyczy.
Bez specjalnych wymagań.
Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 100 tabletek powlekanych – 10 blistrów po 10 sztuk.
Bez specjalnych wymagań.
Sanofi Winthrop Industrie 82, Avenue Raspail Francja
Pozwolenie nr R/3128
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 lutego 1994 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 grudnia 2008
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
SABRIL, 500 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg wigabatryny (Vigabatrinum).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z napadami częściowymi opornymi na leczenie, które są lub nie są wtórnie uogólnione, w przypadku gdy wszystkie inne leki przeciwpadaczkowe stosowane w skojarzeniu są niewystarczające lub źle tolerowane.
Monoterapia napadów padaczkowych u niemowląt (zespół Westa). (Dostępny jest również produkt Sabril, 500 mg, granulat do sporządzania roztworu doustnego).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie Leczenie produktem Sabril powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz specjalizujący się w leczeniu padaczki, neurolog lub neurolog dziecięcy. Kontrole w trakcie leczenia powinny się odbywać pod nadzorem wymienionych specjalistów.
Jeżeli po przeprowadzeniu odpowiedniej próby leczenia nie stwierdza się istotnej poprawy pod względem skuteczności kontroli napadów padaczkowych, nie należy kontynuować leczenia wigabatryną. Lek należy stopniowo odstawić pod ścisłym nadzorem lekarza.
Dorośli
Maksymalną skuteczność obserwuje się zwykle po dawce 2 do 3 g na dobę. Wigabatrynę w dawce początkowej 1 g na dobę należy dołączyć do aktualnie stosowanych u pacjenta leków przeciwpadaczkowych. Dawkę dobową należy następnie stopniowo zwiększać o 0,5 g co tydzień w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leku przez pacjenta. Zalecana dawka maksymalna wynosi 3 g na dobę.
Brak bezpośredniej zależności między stężeniem leku w osoczu a jego skutecznością. Czas działania zależy w większym stopniu od tempa resyntezy aminotransferazy GABA niż od stężenia leku w osoczu (patrz także punkty 5.1 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Napady częściowe oporne na leczenie
Zalecana dawka początkowa u niemowląt, dzieci i młodzieży wynosi 40 mg/kg mc. na dobę. Zalecenia dotyczące dawek podtrzymujących w zależności od masy ciała są następujące: masa ciała: 10-15 kg 0,5-1 g na dobę
Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dla każdej z grup.
Monoterapia napadów padaczkowych wieku niemowlęcego (zespół Westa)
Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/kg mc. na dobę. W razie konieczności można ją stopniowo zwiększyć w ciągu jednego tygodnia. Dawki do 150 mg/kg mc. na dobę były dobrze tolerowane.
Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z niewydolnością nerek
Wigabatryna jest wydalana głównie przez nerki, dlatego lek należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi poniżej 60 ml/min. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub częstości podawania leku. U takich pacjentów skuteczna może być mniejsza dawka podtrzymująca. Pacjenci ci powinni być poddani ścisłej kontroli pod kątem występowania działań niepożądanych, takich jak uspokojenie lub splątanie (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.8).
Sposób podawania Sabril przeznaczony jest do stosowania doustnego raz lub dwa razy na dobę i może być przyjmowany przed posiłkiem lub po posiłku.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na wigabatrynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Sabril nie powinien być stosowany w monoterapii z wyjątkiem leczenia napadów padaczkowych u niemowląt.
U około 1/3 pacjentów otrzymujących wigabatrynę obserwowano ograniczenia pola widzenia. Częstości występowania tego działania zaobserwowane w otwartym badaniu klinicznym przedstawiono w punkcie 5.1. Początek objawów występuje zwykle po kilkumiesięcznym lub kilkuletnim stosowaniu wigabatryny. Stopień ograniczenia pola widzenia może być poważny. Większość pacjentów, z defektem potwierdzonym w badaniu perymetrycznym, nie wykazywała objawów ograniczenia pola widzenia. W związku z tym, wymienione działanie niepożądane może być wiarygodnie zdiagnozowane poprzez systematycznie przeprowadzane badania perymetryczne, co jest zwykle możliwe tylko u pacjentów powyżej 9 lat. Specjalnie opracowana metoda badania widzenia obwodowego u dzieci w wieku 3 lat i starszych oparta na badaniu wzrokowych potencjałów wywołanych (ang. Visual Evoked Potential – VEP) jest dostępna na żądanie u producenta. Metoda ta nie została jeszcze oficjalnie zatwierdzona do wykrywania ubytków pola widzenia związanych z zastosowaniem wigabatryny. Elektroretinografia może być użyteczna, ale może być stosowana tylko u dorosłych, którzy nie współpracują podczas wykonywania perymetrii, lub u bardzo młodych pacjentów (patrz punkt „Ubytki pola widzenia”).
Dostępne dane wskazują, że ograniczenia pola widzenia są nieodwracalne nawet po zaprzestaniu leczenia wigabatryną. Nie można wykluczyć zwiększenia ubytków pola widzenia po zaprzestaniu leczenia wigabatryną. Dlatego wigabatryna może być stosowana jedynie po rozważeniu korzyści i ryzyka w stosunku do innych leków. Nie zaleca się stosowania wigabatryny u pacjentów z istniejącymi ubytkami pola widzenia o istotnym znaczeniu klinicznym. Pacjenci rozpoczynający leczenie wigabatryną powinni być systematycznie badani w kierunku ubytków pola widzenia oraz zmniejszonej ostrości wzroku na początku leczenia i co 6 miesięcy przez cały okres leczenia (patrz punkt „Ubytki pola widzenia” oraz „Ostrość wzroku”).
Ubytki pola widzenia (ang. Visual Field Defects - VFD)
W oparciu o dostępne dane można stwierdzić, że ubytek pola widzenia ma w większości przypadków kształt koncentryczny, dotyczy obydwu oczu i jest znaczniejszy po stronie nosowej niż skroniowej. W centrum pola widzenia (w promieniu 30 stopni) często obserwuje się obrączkowy ubytek pola widzenia w części nosowej. Ubytki pola widzenia opisywane u pacjentów otrzymujących wigabatrynę wahały się od łagodnych do ciężkich. Ciężkie przypadki mogą charakteryzować się widzeniem tunelowym. W ciężkich przypadkach opisywano również wystąpienie ślepoty.
Większość pacjentów z ubytkiem potwierdzonym w badaniu perymetrycznym nie obserwowała wcześniej samoistnie występujących objawów, nawet gdy stwierdzony defekt w badaniu perymetrycznym był ciężki. Z dostępnych danych wynika, że ubytki pola widzenia są nieodwracalne nawet po zaprzestaniu leczenia wigabatryną. Nie można wykluczyć, że po zaprzestaniu leczenia wigabatryną ubytki pola widzenia się zwiększą.
Zgromadzone w badaniach dotyczących częstości występowania dane sugerują, że u około 1/3 pacjentów otrzymujących wigabatrynę obserwuje się ubytki pola widzenia. Ryzyko wystąpienia ograniczenia pola widzenia może być większe u mężczyzn niż u kobiet. Częstości występowania zaobserwowane w otwartym badaniu klinicznym przedstawiono w punkcie 5.1. W tym badaniu wykazano możliwy związek pomiędzy ryzykiem wystąpienia ubytków pola widzenia i stopniem ekspozycji na wigabatrynę, zarówno w odniesieniu do dawki dobowej (od 1 g do więcej niż 3 g), jak i do długości leczenia (maksymalnie przez pierwsze 3 lata). Przed rozpoczęciem leczenia wigabatryną u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić konsultację okulistyczną z badaniem pola widzenia.
W celu wykrycia zaburzeń w polu widzenia należy wykonać stosowne badanie pola widzenia (perymetria) używając wystandaryzowanej statycznej perymetrii (metodą Humphreya lub Octopusa) lub perymetrii kinetycznej (metodą Goldmanna). Należy je wykonać przed rozpoczęciem stosowania wigabatryny, a następnie powtarzać w odstępach sześciomiesięcznych przez cały okres leczenia. Perymetria statyczna jest zalecaną metodą wykrywania ubytków pola widzenia związanych z zastosowaniem wigabatryny.
Elektroretinografia może być również stosowana, ale jedynie u dorosłych, którzy nie współpracują podczas wykonywania perymetrii. Z dostępnych danych wynika, że pierwszy potencjał oscylacyjny i odpowiedź na stymulację bodźcem migoczącym o częstotliwości 30 Hz w elektroretinogramie wydają się skorelowane z VFD związanymi z zastosowaniem wigabatryny. Reakcje te są opóźnione i zmniejszone w stosunku do normy. Zmian takich nie zaobserwowano u pacjentów leczonych wigabatryną, u których nie stwierdzono VFD.
Zarówno pacjent, jak i opiekun powinni otrzymać dokładny opis częstości oraz skutków wystąpienia zaburzeń pola widzenia podczas leczenia wigabatryną. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania każdego nowego problemu z widzeniem oraz objawów, które mogą być związane z zawężeniem pola widzenia. Jeżeli wystąpią zaburzenia widzenia, pacjent powinien udać się do okulisty.
W razie rozpoznania zaburzeń pola widzenia podczas obserwacji w trakcie leczenia, należy podjąć decyzję co do stopniowego przerwania stosowania wigabatryny. Jeśli zostanie podjęta decyzja o kontynuowaniu leczenia, należy rozważyć częstszą obserwację (perymetria) w celu wykrycia progresji zmian lub ubytków stanowiących zagrożenie dla wzroku.
Wigabatryny nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami działającymi toksycznie na siatkówkę oka.
Ostrość wzroku
Częstość występowania zmniejszonej ostrości wzroku u pacjentów leczonych wigabatryną jest nieznana. Zaburzenia siatkówki, nieostre widzenie, zanik nerwu wzrokowego lub zapalenie nerwu wzrokowego mogą prowadzić do zmniejszenia ostrości wzroku (patrz punkt 4.8). Ostrość wzroku powinna być badana w trakcie konsultacji okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia wigabatryną oraz co
Dzieci i młodzież
Rzadko jest możliwe wykonanie badania perymetrycznego u dzieci w wieku poniżej 9 lat. Ryzyko związane z leczeniem musi być dokładnie ocenione względem korzyści zastosowania leku u dzieci. Aktualnie nie ma ustalonej metody diagnozowania ani wykluczania zaburzeń pola widzenia u dzieci, u których standardowe badanie perymetryczne nie może być wykonane. Specjalnie opracowana metoda oparta na badaniu przestrzennie swoistych wzrokowych potencjałów wywołanych (VEP) w celu zbadania widzenia obwodowego u dzieci w wieku 3 lat i starszych jest dostępna na żądanie u producenta. Metoda ta nie jest jeszcze oficjalnie zatwierdzona do wykrywania ubytków pola widzenia związanych z zastosowaniem wigabatryny. Jeśli metoda ta wykazuje prawidłową reakcję centralnego pola widzenia, ale brak odpowiedzi peryferycznej, należy zrewidować ocenę korzyści i ryzyka stosowania wigabatryny i rozważyć stopniowe przerwanie leczenia. Obecność peryferycznego widzenia nie wyklucza możliwości rozwinięcia zaburzeń pola widzenia. Elektroretinografia może być użyteczna, ale powinna być stosowana tylko u dzieci w wieku poniżej 3 lat.
Stan neurologiczny oraz psychiczny Ze względu na wyniki badań bezpieczeństwa na zwierzętach (patrz punkt 5.3) zalecana jest ścisła obserwacja pacjentów leczonych wigabatryną pod kątem działań niepożądanych dotyczących czynności neurologicznych.
Wkrótce po rozpoczęciu leczenia wigabatryną opisywano rzadkie przypadki encefalopatii (znaczne uspokojenie, stupor, splątanie wraz z niespecyficznymi wolnymi falami w elektroencefalogramie). Czynniki ryzyka rozwinięcia tych reakcji to: większe niż zalecane dawki początkowe, szybsze niż zalecane zwiększanie dawek, niewydolność nerek. Przypadki te były przemijające po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia wigabatryną (patrz punkt 4.8).
Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwpadaczkowych, podczas leczenia wigabatryną u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczki lub do nowego rodzaju napadów (patrz punkt 4.8). Objawy te mogą również wystąpić w wyniku przedawkowania, zmniejszenia stężenia w osoczu innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych jednocześnie lub jako efekt paradoksalny.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do wystąpienia drgawek. Dlatego zaleca się wycofanie leczenia wigabatryną przez stopniowe zmniejszanie dawki przez okres 2 do 4 tygodni.
Wigabatrynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z psychozą, depresją lub zaburzeniami zachowania w wywiadzie. Podczas leczenia wigabatryną zgłaszano zaburzenia psychiczne (np. pobudzenie, depresja, zaburzenia myślenia, reakcje paranoidalne). Takie objawy występowały u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi i bez zaburzeń psychicznych w wywiadzie, i zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawek lub stopniowym odstawieniu wigabatryny.
Zgłaszano przypadki nieprawidłowego obrazu z rezonansu magnetycznego mózgu, szczególnie u młodych niemowląt leczonych dużymi dawkami wigabatryny z powodu napadów padaczkowych wieku niemowlęcego (zespół Westa). Znaczenie kliniczne tych wyników jest obecnie nieznane. Ponadto zgłaszano przypadki obrzęku wewnątrzmielinowego (ang. intramyelinic oedema - IME), szczególnie u niemowląt leczonych z powodu napadów padaczkowych wieku niemowlęcego (patrz punkty 4.8 i 5.3). Stwierdzono, że obrzęk wewnątrzmielinowy jest odwracalny po zaprzestaniu stosowania leku, dlatego też zaleca się stopniowe odstawianie wigabatryny w przypadku obserwacji obrzęku wewnątrzmielinowego.
W leczeniu napadów padaczkowych u niemowląt zgłaszano występowanie zaburzeń ruchowych, w tym dystonii, dyskinezy i hipertonii. Należy indywidualnie u każdego pacjenta ocenić stosunek korzyści do ryzyka ze stosowania wigabatryny. Jeśli wystąpią nowe zaburzenia ruchowe w trakcie leczenia wigabatryną, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku.
Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w poszczególnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania wigabatryny. W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy niezwłocznie poradzić się lekarza.
Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z niewydolnością nerek
W związku z tym, że wigabatryna jest wydalana przez nerki, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 60 ml/min oraz u osób w podeszłym wieku. Tych pacjentów należy poddać ścisłej kontroli pod kątem występowania działań niepożądanych, takich jak uspokojenie lub splątanie (patrz punkt 4.2).
Wigabatryna i klonazepam
Jednoczesne stosowanie wigabatryny i klonazepamu może nasilać działanie uspokajające klonazepamu lub prowadzić do śpiączki. Należy dokładnie ocenić, czy jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne.
Produkt leczniczy Sabril zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wigabatryna nie jest metabolizowana, ani nie wiąże się z białkami oraz nie indukuje enzymów wątrobowych cytochromu P450 związanych z metabolizmem leków, dlatego interakcje z innymi lekami są mało prawdopodobne. Jednak w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano stopniowe zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu, o 16 do 33%. Dokładny mechanizm tej
interakcji nie jest obecnie znany, jednakże w większości przypadków nie wydaje się, aby mogła ona mieć znaczenie kliniczne.
W badaniach klinicznych mierzono również stężenia karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu oraz walpronianu sodu, ale nie odnotowano żadnych interakcji mających znaczenie kliniczne.
Wigabatryna może prowadzić do zmniejszenia wyników oznaczeń aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i w mniejszym stopniu aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Według doniesień stopień supresji AlAT wynosił od 30 do 100%. Z tego względu wyniki powyższych testów wątrobowych mogą być niemiarodajne pod względem ilościowym u pacjentów przyjmujących wigabatrynę (patrz punkt 4.8).
Wigabatryna może zwiększać ilość aminokwasów w moczu, co może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników testów wykrywających niektóre rzadkie genetyczne zaburzenia metaboliczne (np. acyduria alfa-aminoadypinowa). Jednoczesne stosowanie wigabatryny i klonazepamu może nasilać działanie uspokajające klonazepamu lub prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.4).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Ryzyko związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych Wykazano, że u potomstwa matek stosujących leki przeciwpadaczkowe ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest 2-3 razy większe niż w populacji ogólnej. Najczęściej obserwowanymi wadami rozwojowymi są rozszczep wargi, wady sercowo-naczyniowe i wady cewy nerwowej. Leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi może bardziej zwiększać ryzyko powstawania wad rozwojowych niż zastosowanie monoterapii, dlatego ważne jest stosowanie monoterapii, gdy to tylko jest możliwe.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę. Należy ponownie rozważyć potrzebę leczenia przeciwpadaczkowego, jeśli kobieta planuje ciążę.
Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę, należy ponownie rozpatrzyć konieczność leczenia. Nagłe przerwanie skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego może prowadzić do zaostrzenia choroby u matki, co może mieć szkodliwe skutki dla płodu.
Ryzyko związane ze stosowaniem wigabatryny W pojedynczych raportach z ograniczonej liczby zastosowań wigabatryny w okresie ciąży donoszono o występowaniu nieprawidłowości (wady wrodzone lub samoistne poronienia) u dzieci matek leczonych wigabatryną. Ze względu na ograniczoną liczbę danych, chorobę podstawową (padaczkę) oraz jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpadaczkowych w każdym z opisanych przypadków, nie można jednoznacznie wywnioskować, czy stosowanie wigabatryny w okresie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia wad rozwojowych.
Sabril nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia wigabatryną.
Istnieją ograniczone dane dotyczące ewentualnego występowania ubytków pola widzenia u dzieci, które były narażone na działanie wigabatryny in utero.
Karmienie piersią Wigabatryna przenika do mleka ludzkiego. Nie ma wystarczających danych dotyczących oddziaływania wigabatryny na noworodki/niemowlęta. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy leczenie lekiem Sabril, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.
Płodność Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjenci z niekontrolowaną padaczką nie powinni z zasady prowadzić ani obsługiwać potencjalnie niebezpiecznych urządzeń. W badaniach klinicznych u pacjentów po podaniu wigabatryny obserwowano senność; w związku z tym przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia senności.
Ze stosowaniem produktu leczniczego Sabril często związane były ubytki pola widzenia, mogące znacznie wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Pacjenci powinni być badani pod kątem występowania ubytków pola widzenia (patrz także punkt 4.4). Szczególną ostrożność należy zachować podczas prowadzenia pojazdów, obsługiwania urządzeń mechanicznych lub wykonywania innych niebezpiecznych czynności mogących zagrażać życiu lub zdrowiu pacjenta.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ubytki pola widzenia (od łagodnych do ciężkich) były często opisywane u pacjentów otrzymujących wigabatrynę. Ciężkie przypadki mogą zaburzać funkcjonowanie. Pierwsze objawy występują zwykle po kilkumiesięcznym lub kilkuletnim leczeniu wigabatryną. Skumulowane dane z badań dotyczących rozpowszechnienia sugerują, że aż u 1/3 pacjentów leczonych wigabatryną rozwijają się ubytki pola widzenia (patrz także punkt 4.4).
U około 50% pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych występowały działania niepożądane podczas leczenia wigabatryną. U dorosłych były to głównie działania dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak sedacja, senność, zmęczenie i zaburzenie koncentracji. U dzieci jednak częste jest podniecenie lub niepokój psychoruchowy. Częstość tych działań niepożądanych jest na ogół większa na początku leczenia i zmniejsza się z upływem czasu.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, podczas stosowania wigabatryny u niektórych pacjentów może wystąpić zwiększenie częstości napadów, w tym stan padaczkowy. Szczególnie podatni na ten efekt mogą być pacjenci z napadami mioklonicznymi. W rzadkich przypadkach może dochodzić do pojawienia się nowych lub zaostrzenia wcześniej występujących napadów mioklonicznych.
Stabelaryzowana lista działań niepożądanych
Działania niepożądane wymienione poniżej uszeregowano według częstości występowania z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego
ść
Zaburzenia podnieceniniepokój hipomania próba omamy
psychiczne* e (dzieci) i niepokój psychoruch owy (dzieci) psychorucho wy, agresja, nerwowość, depresja, reakcja paranoidalna, bezsenność mania, psychoza samobójcza Zaburzenia układu nerwowego senność zaburzenia mowy, bóle głowy, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia koncentracji i pamięci, upośledzenie umysłowe (zaburzenia myślenia), drżenie niezbornoś ć ruchów (ataksja); zaburzenia ruchów, włączając dystonię, dyskinezę, i hipertonię występując e samodzieln ie lub w połączeniu z nieprawidło wościami w obrazie z rezonansu magnetycz nego (patrz punkt 4.4.). objawy encefalopat yczne** zapalenie nerwu wzrokoweg o przypadki nieprawidło wości w obrazie z rezonansu magnetyczn ego mózgu, które mogą być objawem obrzęku cytotoksycz nego, obrzęk wewnątrz- mielinowy (szczególnie u niemowląt) (patrz punkty 4.4 i 5.3). Zaburzenia oka ubytki pola widzenia nieostre widzenie, podwójne widzenie, oczopląs
siatkówki (głównie obwodowe) zanik nerwu wzrokoweg o zmniejszona ostrość wzroku Zaburzenia żołądka i jelit
wymioty, bóle brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
naczynioruc howy, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu zmęczenie obrzęki, drażliwość
podania Badania diagnostycz ne***
masy ciała
* W trakcie leczenia wigabatryną zgłaszano występowanie zaburzeń psychicznych. Reakcje takie obserwowano zarówno u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, jak i bez takiego wywiadu; ustępowały one przeważnie po zmniejszeniu dawki wigabatryny lub jej stopniowym odstawieniu (patrz punkt 4.4). Częstą reakcją w badaniach klinicznych była depresja, rzadko jednak wymagająca odstawienia wigabatryny.
**Objawy encefalopatyczne, takie jak znaczna sedacja, stupor i splątanie z towarzyszącą niespecyficzną aktywnością fal wolnych w zapisie elektroencefalograficznym, opisywano rzadko wkrótce po rozpoczęciu leczenia wigabatryną. Reakcje te były w pełni przemijające po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu wigabatryny (patrz punkt 4.4).
*** Dane laboratoryjne wskazują, że leczenie wigabatryną nie prowadzi do toksycznego uszkodzenia nerek. Obserwowano zmniejszenie aktywności AlAT i AspAT, uważane za efekt hamowania tych aminotransferaz przez wigabatrynę.
Dzieci i młodzież
Zaburzenia psychiczne Bardzo często: podniecenie, niepokój psychoruchowy
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Istnieją doniesienia o przedawkowaniach wigabatryny. W większości przypadków dawki mieściły się w granicach 7,5–30 g; donoszono jednak również o zażyciu dawek do 90 g. W prawie połowie przypadków przyjęto więcej niż jeden lek. Najczęstsze obserwowane objawy obejmowały senność lub śpiączkę. Inne rzadsze objawy obejmowały: zawroty głowy, bóle głowy, psychozę, depresję oddechową lub bezdech, bradykardię, niedociśnienie, pobudzenie, drażliwość, splątanie, zaburzenia zachowania lub zaburzenia mowy. Nie stwierdzono zgonów po przedawkowaniu.
Postępowanie
Nie istnieje swoiste antidotum. Należy zastosować rutynowe metody podtrzymujące. Można także rozważyć podjęcie próby usunięcia niewchłoniętego leku. W badaniu in vitro nie stwierdzono, aby węgiel aktywny w dużym stopniu adsorbował wigabatrynę. Skuteczność hemodializy w leczeniu
przedawkowania wigabatryny nie jest znana. W pojedynczych przypadkach u pacjentów z niewydolnością nerek, otrzymujących lecznicze dawki wigabatryny, hemodializa powodowała zmniejszenie stężeń leku w osoczu o 40-60%.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Kod ATC: N 03A G04, leki przeciwpadaczkowe
Mechanizm działania
Wigabatryna jest lekiem przeciwpadaczkowym o dobrze poznanym mechanizmie działania. Leczenie wigabatryną prowadzi do zwiększenia stężenia GABA (kwasu gamma-aminomasłowego), który jest głównym neuroprzekaźnikiem o działaniu hamującym w mózgu. Wynika to stąd, że wigabatryna została celowo zaprojektowana jako selektywny, nieodwracalny inhibitor aminotransferazy GABA (enzymu odpowiedzialnego za rozkład GABA).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Kontrolowane i długoterminowe badania kliniczne wykazały, że wigabatryna jest skutecznym lekiem przeciwdrgawkowym, gdy stosowana jest w leczeniu skojarzonym u pacjentów ze źle kontrolowanym dotychczasowym leczeniem. Lek jest szczególnie skuteczny u pacjentów z napadami częściowymi.
Epidemiologię występowania ubytków pola widzenia u pacjentów z napadami częściowymi opornymi na leczenie badano w obserwacyjnych, otwartych, wieloośrodkowych, porównawczych badaniach IV fazy z zastosowaniem grup równoległych, u 734 pacjentów w wieku co najmniej 8 lat, z napadami częściowymi opornymi na leczenie w ciągu przynajmniej 1 roku. Pacjenci byli podzieleni na 3 grupy: pacjenci obecnie leczeni wigabatryną (grupa I), pacjenci w przeszłości leczeni wigabatryną (grupa II) i pacjenci nigdy nie leczeni wigabatryną (grupa III).
Poniższa tabela przedstawia główne wyniki uzyskane w momencie włączenia pacjenta do badania oraz w trakcie pierwszej i końcowej oceny w badanej populacji (n=524):
1
2
III Grupa I 3
4
III
Ubytki pola widzenia o niewyjaśnionej etiologii:
Obserwowane w momencie włączenia pacjenta do badania 1(4,4%) 3 (8,8%) 2 (7,1%) 31 (34,1%) (19,2%) Obserwowane w trakcie pierwszej oceny (39,3%) (25,8%) Obserwowane w trakcie końcowej oceny (46,7%) (31,1%)
Średni czas trwania leczenia: 44,4 miesiące, średnia dawka dobowa 1,48 g Średni czas trwania leczenia: 20,6 miesięcy, średnia dawka dobowa 1,39 g Średni czas trwania leczenia: 48,8 miesięcy, średnia dawka dobowa 2,10 g Średni czas trwania leczenia: 23,0 miesiące, średnia dawka dobowa 2,18 g
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Wigabatryna jest związkiem rozpuszczalnym w wodzie i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Pokarm nie zmienia zakresu wchłaniania wigabatryny. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po ok. godzinie.
Dystrybucja
Wigabatryna ulega rozległej dystrybucji w ustroju, przy czym objętość dystrybucji jest nieco większa od całkowitej objętości wody w ustroju. Nie wiąże się z białkami osocza. Stężenia w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym wykazują liniową zależność od dawki w przedziale zalecanych dawek.
Metabolizm
Wigabatryna jest metabolizowana w stopniu nieznaczącym. Nie zidentyfikowano metabolitów wigabatryny w osoczu.
Eliminacja
Wigabatryna jest usuwana poprzez nerki a końcowy okres półtrwania wynosi 5-8 godzin. Klirens wigabatryny po podaniu doustnym (Cl/F) wynosi około 7 l/h (to znaczy 0,1 l/h/kg mc.). Około 70% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu.
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Brak bezpośredniej zależności między stężeniem w osoczu i skutecznością leku. Długość działania jest zależna od tempa resyntezy aminotransferazy GABA.
Dzieci i młodzież
Właściwości farmakokinetyczne wigabatryny były badane w grupach: sześciu noworodków (w wieku od 15 do 26 dni), sześciu niemowląt (w wieku od 5 do 22 miesięcy) oraz sześciorga dzieci (w wieku od 4,6 do 14,2 lat) z padaczką lekooporną. Po podaniu pojedynczej dawki 37-50 mg/kg mc. na dobę wigabatryny w roztworze doustnym t max
wynosił około 2,5 godziny u noworodków i niemowląt oraz około godziny u dzieci. Średni końcowy okres półtrwania wigabatryny wynosił około 7,5 godziny u noworodków; 5,7 godziny u niemowląt oraz 5,5 godziny u dzieci. Średni pozorny klirens (Cl/F) aktywnego S-enancjomeru wigabatryny wynosił u niemowląt oraz u dzieci odpowiednio 0,591 l/h/kg mc. oraz 0,446 l/h/kg mc.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania bezpieczeństwa przeprowadzone u szczurów, myszy, psów i małp wykazały, że wigabatryna nie wywiera istotnych działań niepożądanych na wątrobę, nerki, płuca, serce i przewód pokarmowy.
W substancji białej mózgu szczurów, myszy i psów, po podaniu dawek 30–50 mg/kg mc./dobę obserwowano zjawisko mikrowakuolizacji. U małp te zmiany są minimalne lub niejednoznaczne. Ten efekt jest spowodowany oddzieleniem zewnętrznej blaszkowej otoczki włókien zmielinizowanych, co jest charakterystyczne dla obrzęku wewnątrzmielinowego. Zarówno u szczurów jak i u psów, obrzęk wewnątrzmielinowy był przemijający po zaprzestaniu podawania wigabatryny, a nawet obserwowano histologiczną regresję zmian w przypadku kontynuowania leczenia. U gryzoni obserwowano jednak przetrwałe zmiany polegające na obrzęku aksonów i obecności zmineralizowanych mikrociał. U psów
rezultaty badań elektrofizjologicznych wykazały, że obrzęk wewnątrzmielinowy jest związany ze zwiększeniem okresu utajenia potencjału wywołanego somatosensorycznie, co ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.
Toksyczne działanie na siatkówkę oka wigabatryny obserwowano wyłącznie u szczurów albinosów, w przeciwieństwie do szczurów, psów i małp o normalnej pigmentacji. Zmiany w siatkówce u szczurów albinosów opisywane były jako ogniskowa lub wieloogniskowa dezorganizacja zewnętrznej warstwy jądrowej z przesunięciem jąder do obszaru czopków i pręcików. Inne warstwy siatkówki były niezmienione. Zmiany te obserwowano u 80-100% zwierząt po zastosowaniu dawki doustnej 300 mg/kg mc./dobę. Histologiczny obraz tych zmian był podobny do obserwowanego u szczurów albinosów po nadmiernej ekspozycji na światło. Zmiany w siatkówce mogą jednak przedstawiać bezpośredni efekt działania leku.
Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że wigabatryna nie wywiera negatywnego wpływu na płodność i rozwój młodych. Nie obserwowano działania teratogennego u szczurów po zastosowaniu dawek do 150 mg/kg mc. (3-krotnie większych niż dawka stosowana u ludzi) ani u królików po zastosowaniu dawek do 100 mg/kg mc. Jednakże u królików widoczne było niewielkie zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia po zastosowaniu dawek 150-200 mg/kg mc.
Badania z zastosowaniem wigabatryny nie wykazały działania mutagennego ani rakotwórczego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: powidon K30 celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) magnezu stearynian
Otoczka: hypromeloza tytanu dwutlenek makrogol 8000
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Bez specjalnych wymagań.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 100 tabletek powlekanych – 10 blistrów po 10 sztuk.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu
leczniczego do stosowaniaBez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUSanofi Winthrop Industrie 82, Avenue Raspail Francja
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr R/3128
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 lutego 1994 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 grudnia 2008