Kliogest
Estradiolum + Norethisteroni acetas
Tabletki powlekane 2 mg + 1 mg | Estradiolum 2.07 mg + Norethisteroni acetas 1 mg
Novo Nordisk A/S, Dania
Ulotka
ULOTKA DLA PACJENTA
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika
Kliogest, 2 mg + 1 mg, tabletki powlekane estradiol + noretysteronu octan
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. − Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. − W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. − Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie nawet, jeśli objawy jej choroby są takie same. − Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Spis treści ulotki
1. Co to jest Kliogest i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Kliogest
3. Jak stosować lek Kliogest
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak p rzechowywać lek Kliogest
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest Kliogest i w jakim celu się go stosuje
Kliogest to lek do stosowania w ciągłej złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), przyjmowany codziennie bez przerw. Lek Kliogest jest stosowany u kobiet po menopauzie, u których upłynął co najmniej rok od wystąpienia ostatniej naturalnej miesiączki.
Tabletki zawierają dwa hormony: estradiol 2 mg ( estrogen, identyczny z wytwarzanym przez jajniki u kobiet) oraz noretysteronu octan 1 mg (progestagen, działający podobnie do wytwarzanego w organizmie ludzkim hormonu progesteronu).
Lek Kliogest jest stosowany w celu:
złagodzenia objawów pojawiających się po menopauzie W czasie menopauzy spada ilość estrogenów produkowanych w organizmie kobiety, co może powodować takie objawy jak uczucie gorąca na twarzy, szyi i klatce piersiowej („uderzenia gorąca”). Kliogest łagodzi te objawy po menopauzie. Lek Kliogest może zostać zalecony pacjentce tylko, gdy objawy znacznie utrudniają codzienne życie;
zapobiegania osteoporozie Po menopauzie u niektórych kobiet rozwija się kruchość kości (osteoporoza). Wszystkie dostępne możliwości należy przedyskutować z lekarzem. Jeśli pacjentka jest narażona na zwiększone ryzyko złamań z powodu osteoporozy i inne leki nie są odpowiednie, lek Kliogest można stosować w celu zapobiegania osteoporozie po menopauzie.
Kliogest jest zalecany kobietom z zachowaną macic ą i u których minął co najmniej rok od ustania miesią czkowania.
Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Kliogest
Wywiad lekarski i regularne badania lekarskie Stosowanie HTZ niesie ze sobą ryzyko, które powinno być rozważone, kiedy pacjentka decyduje się czy zastosować hormonalną terapię zastępczą lub kontynuować jej stosowanie.
Doświadczenie w leczeniu kobiet w okresie przedwczesnej menopauzy (z powodu niewydolności jajników lub zabiegu chirurgicznego) jest ograniczone. Jeśli pacjentka przechodzi przedwczesną menopauzę ryzyko związane ze stosowaniem HTZ może się różnić. Należy porozmawiać z lekarzem.
Przed rozpoczęciem (lub wznowieniem) stosowania HTZ, lekarz powinien przeprowadzić wywiad lekarski, w tym rodzinny. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu bada ń, w tym badania piersi i (lub) badania ginekologicznego, jeśli są niezbędne.
Jeśli pacjentka rozpocznie stosowanie leku Kliogest, powinna regularnie zgłaszać się na badania lekarskie (przynajmniej raz w roku). Podczas tych badań, powinna rozważyć z lekarzem korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji stosowania leku Kliogest.
Pacjentka powinna regularnie przechodzić badania piersi, zgodnie z zaleceniami lekarza.
Kiedy nie stosować leku Kliogest W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej schorzeń lub w razie wątpliwości, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed zastosowaniem leku Kliogest. Nie należy rozpoczynać przyjmowania leku Kliogest, jeśli: • pacjentka ma uczulenie (nadwrażliwość) na estradiol, noretysteronu octan lub którykolwiek z pozostałych składników leku Kliogest (wymienionych w punkcie 6. Zawartość opakowania i inne informacje); • rozpoznano, występował w przeszłości lub podejrzewa się raka piersi; • rozpoznano, występował w przeszłości lub podejrzewa się raka błony śluzowej macicy ( rak endometrium) lub inny nowotwór estrogenozależny; • występują krwawienia z dróg rodnych niewiadomego pochodzenia; • występuje nadmierny rozrost błony śluzowej trzonu macicy (hiperplazja endometrium) i nie jest on leczony; • rozpoznano lub występowały w przeszłości zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa), np. w żyłach kończyn dolnych (zakrzepica żył głębokich) lub płucach (zatorowość płucna); • występuje zaburzenie krzepnięcia krwi (takie jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny); • występują lub występowały w przeszłości choroby wywołane przez zakrzepy krwi w tętnicach, takie jak zawał mięśnia sercowego, udar lub dusznica bolesna; • wyst ępuje lub występowała w przeszłości choroba wątroby, a wyniki testów czynności wątroby nie powróciły do wartości prawidłowych; • występuje rzadka, dziedziczna choroba krwi – porfiria.
Ostrzeżenia i środki ostrożności Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować lekarza o występowaniu w przeszłości które gokolwiek z wymienionych poniżej schorzeń, gdyż mogą one wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie stosowania leku Kliogest. W t akim przypadku lekarz może stwierdzić, że pacjentka wymaga częst sze go monitorowania: • mięśniaki macicy (włókniaki macicy), • rozrost błony śluzowej macicy poza jamą macicy (endometrioza) lub nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) w wywiadzie, • czynniki zwiększające ryzyko zakrzepów krwi ( patrz Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa)), • czynniki zwiększające ryzyko nowotworów estrogenozależnych (takie jak rak piersi u matki, siostry lub babki),
• wysokie ciśnienie tętnicze krwi , • choroba wątroby, np. łagodny nowotwór wątroby, • cukrzyca, • kamica żółciowa, • migrena lub silne bóle głowy, • choroba układu immunologicznego mająca wpływ na wiele narządów (toczeń rumieniowaty układowy), • padaczka, • astma oskrzelowa, • choroba ucha prowadząca do stopniowej utraty słuchu (otoskleroza), • wysokie stężenie tłuszczów (trójglicerydów) we krwi, • zatrzymywanie płynów spowodowane zaburzoną czynnością serca lub nerek, • stan zdrowia, w którym tarczyca nie produkuje wystarczającej ilości hormonów tarczycy (niedoczynność tarczycy) i jest stosowana hormonalna terapia zastępcza, • dziedziczna skłonność do nawracających epizodów ciężkiego obrzęku (dziedziczny obrzęk naczynioruchowy) lub gdy występowały epizody związane z nagłym obrzękiem rąk, twarzy, stóp, ust, oczu, języka, gardła (niedrożność dróg oddechowych) lub przewodu pokarmowego (nabyty obrzęk naczynioruchowy), • nietolerancja laktozy.
W przypadku wystąpienia poniższych schorzeń podczas stosowania HTZ należy przerwać stosowanie leku Kliogest i natychmiast skontaktować się z lekarzem: • jeśli wystąpi którekolwiek ze schorzeń wymienionych w punkcie Kiedy nie stosować leku Kliogest, • jeśli skóra lub białkówki oczu zżółkną (żółtaczka), co może być objawem zaburzeń czynności wątroby, • jeśli wystąpi obrzęk twarzy, języka i (lub) gardła, i (lub) trudności z przełykaniem albo pokrzywka, jednocześnie z utrudnionym oddychaniem, które wskazują na obrzęk naczynioruchowy, • jeśli wystąpi znaczące zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (objawami mogą być: ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy), • jeśli po raz pierwszy pojawi się ból głowy typu migrenowego, • jeśli zostanie stwierdzona ciąża, • jeśli wystąpią objawy zakrzepu krwi, takie jak: – bolesny obrzęk i zaczerwienienie kończyn dolnych, – nagły ból w klatce piersiowej, – trudności w oddychaniu. W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa).
Uwaga: Kliogest nie jest środkiem antykoncepcyjnym. Jeżeli minęło mniej niż 12 miesięcy od momentu wystąpienia ostatniej miesiączki lub pacjentka jest w wieku poniżej 50 lat, może być konieczne zastosowanie dodatkowej metody zapobiegania ciąży. Należy porozmawiać z lekarzem.
HTZ i rak Nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i rak błony śluzowej macicy (rak endometrium)
Stosowanie wyłącznie estrogenów w HTZ zwiększa ryzyko nadmiernego rozrostu błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium) i raka błony śluzowej macicy (rak endometrium). Progestagen w leku Kliogest pomaga zmniejszyć to dodatkowe ryzyko.
Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macicą i niestosujących HTZ średnio u 5 na 1000 zostanie zdiagnozowany rak endometrium.
U kobiet w wieku od 50 do 65 lat z zachowaną macic ą i stosujących wyłącznie estrogeny w HTZ, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki przyjmowanych estrogenów, u 10 do 60 na 1000 kobiet zostanie zdiagnozowany rak endometrium (tzn. od 5 do 55 dodatkowych przypadków).
Niespodziewane krwawienia W czasie pierwszych 3 do 6 miesięcy przyjmowania leku Kliogest mogą wystąpić niespodziewane krwawienia lub pojawić się krople krwi (plamienie). Natomiast, jeżeli niespodziewane krwawienie: • utrzymuje się w czasie dłuższym niż przez pierwsze 6 miesięcy, • wystąpi po stosowaniu leku Kliogest przez dłużej niż 6 miesięcy, • utrzymuje się pomimo zaprzestania stosowania leku Kliogest, należy skontaktować się z lekarzem tak szybko, jak to możliwe.
Rak piersi Dane potwierdzają, że przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. Dodatkowe ryzyko zależy od tego, jak długo pacjentka stosuje HTZ. To dodatkowe ryzyko ujawnia się po 3 latach stosowania HTZ. Po zakończeniu HTZ dodatkowe ryzyko będzie się z czasem zmniejszać, ale ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej, jeśli HTZ trwała ponad 5 lat.
Porównanie W przypadku kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 13 do 17 na 1000 kobiet w okresie 5 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 16–17 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 0 do 3 przypadków). W przypadku kobiet w wieku od 50 lat, które rozpoczną pięcioletnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 21 na 1000 pacjentek (t j. dodatkowe 4 do 8 przypadków).
W przypadku kobiet w wieku od 50 do 59 lat, które nie stosują HTZ, rak piersi zostanie rozpoznany u średnio 27 na 1000 kobiet w okresie 10 lat. W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 34 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 7 przypadków). W przypadku kobiet w wieku 50 lat, które rozpoczną 10-letnią estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba zachorowań wyniesie 48 na 1000 pacjentek (tj. dodatkowe 21 przypadków).
Należy regularnie badać piersi. Należy skontaktować się z lekarzem w przypadku zauważenia którejkolwiek ze zmian: • zapadanie się skóry, • zmiany brodawki sutkowej, • obecność guzków, które są widoczne lub wyczuwalne.
Dodatkowo, zaleca się wykonywanie przesiewowych badań mammograficznych zgodnie z zaleceniami lekarza. Przed badaniem należy poinformować pielęgniarkę lub osobę z personelu medycznego, która przeprowadza badanie rentgenowskie, o stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej z uwagi na fakt, że lek ten może zwiększać gęstość piersi, co z kolei może wpłynąć na wynik badania mammograficznego. Nie wszystkie guzki mogą zostać wykryte podczas badania mammograficznego w miejscach zwiększonej gęstości piersi .
Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje rzadko - znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Stosowanie HTZ obejmującej tylko estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nowotworu jajnika. Ryzyko nowotworu jajnika zależy od wieku. Na przykład u kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u około 2 na 2000 kobiet. U kobiet, które przyjmowały HTZ przez 5 lat, wystąpi u około 3 kobiet na 2000 stosujących (t j. około
Wpływ HTZ na serce i krążenie
Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) Ryzyko zakrzepów krwi w żyłach jest od 1,3- do 3-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do niestosujących, zwłaszcza w pierwszym roku stosowania.
Zakrzepy krwi mogą stanowić zagrożenie i jeśli przemieszczą się do płuc, mogą powodować ból w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności, a nawet śmierć.
Ryzyko zakrzepów krwi w żyłach jest większe, jeżeli pacjentka jest w starszym wieku oraz w przypadku wystąpienia poniższych czynników. Należy poinformować lekarza, jeśli: • pacjentka nie może chodzić przez dłuższy czas z powodu poważnych zabiegów chirurgicznych, urazu lub choroby (patrz punkt 3. Jeśli planowana jest operacja); • występuje otyłość (wskaźnik masy ciała – BMI > 30 kg/m 2
• występ ują zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, które wymagają długotrwałego przyjmowania leków zapobiegających powstawaniu zakrzepów krwi; • u kogokolwiek z bliskiej rodziny dochodziło w przeszłości do powstawania zakrzepów krwi w kończynach dolnych, płucach lub innych narządach; • występuje toczeń rumieniowaty układowy; • u pacjentki zdiagnozowano raka.
Jeśli wystąpią objawy zakrzepów krwi, patrz W przypadku wystąpienia poniższych schorzeń podczas stosowania HTZ należy przerwać stosowanie leku Kliogest i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat niestosujących HTZ, liczbę przypadków zakrzepów krwi w żyłach w ciągu 5 lat szacuje się na 4 do 7 na 1000 kobiet. Natomiast u kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ, liczba przypadków w ciągu 5 lat wyniesie od 9 do 12 na 1000 kobiet (tzn. 5 dodatkowych przypadków).
Choroba naczyń wieńcowych (zawał serca) Nie ma dowodów, że HTZ pomaga zapobiegać zawałowi serca. U kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ występuje nieznacznie większa skłonność do rozwoju choroby wieńcowej niż u kobiet niestosujących HTZ.
Udar niedokrwienny mózgu Ryzyko udaru mózgu jest około 1,5-krotnie większe u kobiet stosujących HTZ w porównaniu do niestosujących. Liczba dodatkowych przypadków udaru spowodowanych stosowaniem HTZ zwiększa się wraz z wiekiem.
Porównanie U kobiet w wieku od 50 do 59 lat niestosujących HTZ, średnio liczbę przypadków wystąpienia udaru w ciągu 5 lat szacuje się na 8 na 1000 kobiet. Natomiast u kobiet w wieku od 50 do 59 lat stosujących HTZ, liczba przypadków w ciągu 5 lat wyniesie 11 na 1000 kobiet (tzn. 3 dodatkowe przypadki).
Inne stany HTZ nie zapobiega utracie pamięci. Ryzyko utraty pamięci może być w pewnym stopniu większe u kobiet, które rozpoczęły stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W takim przypadku należy zasięgnąć porady lekarza.
Lek Kliogest a inne lek i Niektóre leki mogą wpływać na skuteczność działania leku Kliogest, co może prowadzić do nieregularnych krwawień. Dotyczy to leków wymienionych poniżej: • leki przeciwpadaczkowe (takie jak: fenobarbital, fenytoina i karbamazepina), • leki przeciwgruźlicze (takie jak: ryfampicyna, ryfabutyna),
• leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV (takie jak: newirapina, efawirenz, rytonawir i nelfinawir), • leki stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (takie jak telaprewir), • produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).
HTZ może wpływać na działanie innych leków: • lek przeciwpadaczkowy (lamotrygina), co może spowodować zwiększenie częstości napadów, • leki stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C (HCV; np. schemat leczenia skojarzonego ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem albo bez dazabuwiru, jak również schemat glekaprewir/pibrentaswir) mogą powodować zwiększenie wyników badań krwi dotyczących czynności wątroby (zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego AlAT) u kobiet stosujących złożone hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol. Lek Kliogest zawiera estradiol, nie etynyloestradiol. Nie wiadomo, czy podczas stosowania leku Kliogest łącznie z tym schematem leczenia skojarzonego przeciwko HCV może wystąpić zwiększenie aktywności enzymu wątrobowego AlAT.
Inne leki mogące zwiększać działanie leku Kliogest: • leki zawierające ketokonazol (lek przeciwgrzybiczy).
Lek Kliogest może mieć wpływ na równoczesne leczenie cyklosporyną.
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjm owanych obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjentka planuje stosować, w tym o lekach wydawanych bez recepty, lekach roślinnych lub innych produktach naturalnych. Lekarz udzieli pacjentce porady na ten temat.
Badania laboratoryjne W przypadku konieczności wykonania badania krwi, należy poinformować lekarza lub personel laboratorium o stosowaniu leku Kliogest, ponieważ może on wpływać na wyniki niektórych badań.
Stosowanie leku Kliogest z jedzeniem i piciem Tabletki mogą być stosowane zarówno z jedzeniem i piciem, jak i bez.
Ciąża i karmienie piersią Ciąża: lek Kliogest jest przeznaczony do stosowania wyłącznie u kobiet po menopauzie. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie leku Kliogest i skontaktować się z lekarzem.
Karmienie piersią: nie należy przyjmować leku Kliogest w okresie karmienia piersią.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Nieznany jest wpływ leku Kliogest na prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
Ważne informacje o niektórych składnikach leku Kliogest
Kliogest zawiera laktozę jednowodną. Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjentki nietolerancję niektórych cukrów, pacjentka powinna skon taktować się z lekarzem przed zastosowaniem leku Kliogest.
3. Jak stosować lek Kliogest
Lek ten należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Należy przyjmować jedną tabletkę na dobę, codziennie, w przybliżeniu o tej samej porze. Tabletki należy przyjmować popijając wodą.
Tabletki należy przyjmować codziennie, bez przerw. Po wykorzystaniu wszystkich 28 tabletek z opakowania kalendarzykowego leczenie należy kontynuować, rozpoczynając kolejne opakowanie leku.
Instrukcja stosowania opakowania kalendarzykowego znajduje się na końcu niniejszej ulotki, w części zatytułowanej „INSTRUKCJA DLA UŻYTKOWNIKA”.
Przyjmowanie leku Kliogest można rozpocząć w dowolnym dniu. Jeśli leczenie wymaga zmiany z innego produktu HTZ, który wywoływał krwawienie miesięczne, należy rozpocząć przyjmowanie Kliogest od razu po zakończeniu krwawienia.
Lekarz powinien przepisać pacjentce możliwie najmniejszą dawkę do stosowania przez możliwie najkrótszy czas zapewniającą zmniejszenie objawów. Jeśli pacjentka uważa, że dawka leku jest za duża lub za mała powinna skonsultować się z lekarzem.
Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Kliogest W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki Kliogest, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty tak szybko jak to możliwe. Stosowanie większej ilości estrogenów niż zalecona przez lekarza może spowodować tkliwość piersi, nudności, wymioty i ( lub ) nieregularne krwawienia z dróg rodnych (krwotok maciczny). Stosowanie większej ilości progestagenów niż zalecona przez lekarza może spowodować stan depresyjny, zmęczenie, zmiany trądzikowe lub nadmierne owłosienie na ciele lub twarzy (hirsutyzm).
Pominięcie zastosowania leku Kliogest Jeśli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę o zwykłej porze, powinna ją zażyć w ciągu najbliższych następnego dnia. Nie należy stosować podwójnej dawki w celu uzupełnienia dawki pominiętej. U pacjentek z zachowaną macicą pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i plamienia.
Przerwanie stosowania leku Kliogest Chęć zaprzestania stosowania leku Kliogest należy najpierw zgłosić lekarzowi, który wyjaśni skutki przerwania leczenia i omówi inne możliwe formy terapii.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.
Jeśli planowana jest operacja Jeśli u pacjentki planuje się wykonanie operacji, powinna ona powiedzieć chirurgowi, że przyjmuje lek Kliogest. Może być konieczne przerwanie stosowania leku Kliogest na 4 do 6 tygodni przed operacją, aby zmniejszyć ryzyko zakrzepu krwi (patrz punkt 2. Zakrzepy krwi w żyłach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa)). Przed ponownym rozpoczęciem stosowania leku Kliogest należy skonsultować się z lekarzem.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
U kobiet stosujących HTZ występuje zwiększone ryzyko rozwoju następujących chorób, w porównaniu do kobiet niestosujących HTZ: • rak piersi; • nadmierny rozrost lub rak błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium lub rak); • rak jajnika; • zakrzepy krwi w żyłach nóg lub płucach (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa); • choroba wieńcowa;
• udar mózgu; • prawdopodobnie utrata pamięci, jeśli rozpoczęto stosowanie HTZ w wieku powyżej 65 lat. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz punkt 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Kliogest.
Nadwrażliwość (uczulenie) (niezbyt częste działanie niepożądane – może dotyczyć maksymalnie Chociaż nadwrażliwość (uczulenie) jest niezbyt częstym działaniem niepożądanym, może ono wystąpić. Objawem nadwrażliwości (uczulenia) może być jeden lub więcej z następujących objawów: pokrzywka, świąd, obrzęk, trudności w oddychaniu, niskie ciśnienie krwi (blada i chłodna skóra, szybkie bicie serca), zawroty głowy, poty, które mogą być objawami reakcji anafilaktycznej i (lub) wstrząsu anafilaktycznego. Jeżeli którykolwiek z wymienionych wyżej objawów pojawi się, należy zaprzestać przyjmowania leku Kliogest i natychmiast wezwać pomoc lekarską.
Bardzo częste działania niepożądane (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 kobiet) • bolesność lub tkliwość piersi, • krwawienia z dróg rodnych.
Częste działania niepożądane (może dotyczyć do 1 kobiet y na 10) • ból głowy, • zwiększenie masy ciała spowodowane zatrzymywaniem płynów, • zapalenie pochwy, • pojawienie się lub nasilenie migreny, • grzybicze zakażenie pochwy, • pojawienie się lub nasilenie depresji, • nudności, • bóle brzucha, uczucie obrzmienia lub dyskomfortu w jamie brzusznej, • powiększenie lub obrzęk piersi, • ból pleców, • kurcze mięśni nóg, • mięśniaki macicy (łagodne nowotwory), nasilenie, wystąpienie lub nawrót, • obrzęk rąk i nóg (obrzęki obwodowe), • zwiększenie masy ciała.
Niezbyt częste dział ania niepożądane (może dotyczyć do 1 kobiety na 100) • wzdęcia lub wiatry, • zmiany trądzikowe, • utrata włosów (łysienie), • nieprawidłowe owłosienie (typu męskiego), • świąd lub pokrzywka, • zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, • nieskuteczność leku, • reakcje uczuleniowe, • nerwowość.
Rzadkie działania niepożądane (może dotyczyć do 1 kobiety na 1000) • zakrzepy krwi w naczyniach krwionośnych nóg lub płuc (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).
Bardzo rzadkie działania niepożądane (może dotyczyć do 1 kobiety na 10 000) • rak błony śluzowej macicy (rak endometrium), • nadmierny rozrost błony śluzowej macicy (hiperplazja endometrium), • wysokie ciśnienie tętnicze krwi , nasilenie nadciśnienia tętniczego, • choroba pęcherzyka żółciowego, pojawienie się lub nawrót kamieni żółciowych, nasilenie się dolegliwości, • zwiększenie wydzielania łoju, pojawienie się wysypki na skórze,
• ostry lub nawracający obrzęk ( obrzęk naczynioruchowy), • bezsenność, zawroty głowy, niepokój, • zmiany popędu płciowego, • zaburzenia widzenia, • zmniejszenie masy ciała, • wymioty, • zgaga (niestrawność), • świąd pochwy i sromu, • zawał mięśnia sercowego i udar, • uogólnione reakcje uczuleniowe (re akcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny).
Inne działania niepożądane złożonej HTZ Poniższe działania niepożądane były zgłaszane podczas stosowania innych leków w HTZ: • różne zaburzenia skóry: – przebarwienia skórne zwłaszcza w obrębie twarzy lub szyi, zwane „plamami ciążowymi” (ostuda), – czerwonawe, tkliwe guzy (rumień guzowaty), – wysypka, w tym rumieniowo-obrzękowe zmiany w kształcie pierścieni (rumień wielopostaciowy),
• „suche oczy”, • zmiana składu łez.
Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarz owi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fa ks: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzię ki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek Kliogest
Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie i pudełku po „Termin ważności”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Nie przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać lek w opakowaniu zewnętrznym.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, co zrobić z lekami, których się już nie używa . Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek Kliogest − Substancjami czynnymi leku są estradiol 2 mg (w postaci estradiolu półwodnego) i noretysteronu octan 1 mg. − Inne składniki leku to: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, talk i magnezu stearynian. − Otoczka tabletki zawiera: hypromelozę, triacetynę i talk.
Jak wygląda lek Kliogest i co zawiera opakowanie Tabletki powlekane są białe, obustronnie wypukłe, o średnicy 6 mm. Tabletki mają wytłoczony napis NOVO 281.
Wielkości opakowań: • 28 tabletek powlekanych.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Novo Nordisk A/S Novo Allé
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: Novo Nordisk Pharma Sp. z o.o. Tel.: 22 444 49 00 Faks: 22 444 49 01
Data ostatniej aktualizacji ulotki:
Inne źródła informacji Szczegółowa informacja o tym leku znajduje się na stronie internetowej Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: www.urpl.gov.pl.
INSTRUKCJA DLA UŻYTKOWNIKA
Jak stosować opakowanie kalendarzykowe
1. Ustawienie wskaźnika dnia
Przekręcić wewnętrzną tarczę tak, aby ustawić dzień tygodnia naprzeciw małej plastikowej klapki.2. Wyjęcie pierwszej tabletki
Wyłamać plastikową klapkę i wyjąć pierwszą tabletkę.3. Przesuwanie tarczy każdego dnia
Następnego dnia, należy przekręcić przez roczystą tarczę zgodnie z kierunkiem ruchu wskazówek zegara o jedno miejsce, jak wskazuje strzałka. Wyjąć następną tabletkę. Należy pamiętać, by przyjmować tylko jedną tabletkę raz na dobę. Przezroczysta część może być obrócona jedynie po opróżnieniu opakowania z tabletki znajdującej się w otworze.Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Kliogest, 2 mg + 1 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera estradiol 2 mg (w postaci estradiolu półwodnego) i noretysteronu octan 1 mg.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda biała tabletka powlekana zawiera 36,3 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana. Biała powlekana, obustronnie wypukła tabletka z wytłoczonym napisem NOVO 281 o średnicy 6 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w celu leczenia objawów spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie, u których upłynął co najmniej rok od ustania miesiączkowania.
Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań, a które nie tolerują innych produktów leczniczych stosowanych w profilaktyce osteoporozy lub dla których są one przeciwwskazane (patrz punkt 4.4).
Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Produkt leczniczy Kliogest przeznaczony jest do stosowania w sposób ciągły złożony w HTZ u kobiet z zachowaną macicą. Tabletkę przyjmuje się doustnie raz na dobę bez przerw, najlepiej o tej samej porze dnia.
Rozpoczęcie oraz kontynuacja leczenia objawów okresu przekwitania powinny przebiegać z wykorzystaniem najniższej skutecznej dawki hormonów przez możliwie najkrótszy czas (patrz punkt 4.4).
U kobiet niemiesiączkujących i niestosujących HTZ lub u kobiet zmieniających leczenie z innego produktu leczniczego stosowanego w ciągłej złożonej HTZ, leczenie produktem leczniczym Kliogest można rozpocząć w dowolnym dniu. U kobiet zmieniających schemat leczenia z sekwencyjnej HTZ, stosowanie produktu leczniczego Kliogest należy rozpocząć od razu po ustaniu krwawienia z odstawienia.
Jeżeli pacjentka zapomniała przyjąć tabletkę, powinna to zrobić jak najszybciej w ciągu następnych dwunastu godzin. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, powinna wyrzucić tę nieprzyjętą tabletkę. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.
4.3 Przeciwwskazania
– Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi – Rozpoznanie, występowanie w przeszłości lub podejrzenie estrogenozależnych guzów złośliwych (np. rak endometrium) – Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych – Nieleczona hiperplazja endometrium – Przebyta lub obecna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) – Rozpoznane zaburzenia ze skłonnością do zakrzepicy (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4) – Czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego) – Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu, gdy wyniki testów czynności wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych – Porfiria
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
HTZ należy rozpocząć, gdy u pacjentki występują objawy okresu przekwitania niekorzystnie wpływające na jakość jej życia. We wszystkich przypadkach należy przeprowadzać ocenę stosunku korzyści do ryzyka przynajmniej raz w roku i kontynuować HTZ tak długo, jak korzyści z leczenia przewyższają ryzyko związane z jej stosowaniem.
Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodych kobiet, bilans korzyści i ryzyka dla tych kobiet może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych.
Badanie lekarskie/badanie kontrolne
Przed rozpoczęciem lub zmianą HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe (łącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) w celu wykluczenia przeciwwskazań do stosowania i zagrożeń związanych z leczeniem. W czasie leczenia należy przeprowadzać okresowe badania lekarskie, dostosowując ich częstość i rodzaj indywidualnie do każdej pacjentki. Kobiety powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarza lub pielęgniarki o wystąpieniu jakichkolwiek zmian w piersiach (patrz poniżej Rak piersi). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednią diagnostykę obrazową np. mammografię, należy przeprowadzać według ogólnie przyjętego schematu badań przesiewowych i dostosowując go do indywidualnych potrzeb.
Choroby wymagające szczególnej uwagi
Jeśli którekolwiek z niżej wymienionych schorzeń występuje u pacjentki obecnie, pojawiło się niedawno i (lub) nasiliło się w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka wymaga wnikliwej obserwacji. Należy wziąć pod uwagę, że wymienione schorzenia mogą wystąpić ponownie lub nasilić się w czasie leczenia produktem leczniczym Kliogest:
– mięśniaki macicy (włókniaki) lub endometrioza, – czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej), – czynniki ryzyka rozwoju nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia, – nadciśnienie tętnicze, – choroby wątroby (np. gruczolak wątroby), – cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez, – kamica żółciowa,
– migrena lub (nasilone) bóle głowy, – toczeń rumieniowaty układowy, – hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej), – padaczka, – astma oskrzelowa, – otoskleroza.
Wskazania do natychmiastowego odstawienia produktu leczniczego
Zaleca się natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w następujących przypadkach:
– żółtaczka lub zaburzenia czynności wątroby, – istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, – pojawienie się bólów głowy typu migrenowego, – ciąża.
Hiperplazja i rak endometrium
U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji i raka endometrium zwiększa się w przypadku stosowania samych estrogenów przez dłuższy czas. Zaobserwowane zwiększone ryzyko raka endometrium wśród kobiet stosujących estrogeny ogólnoustrojowo w monoterapii jest od 2- do 12- krotnie większe niż u kobiet ich niestosujących, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia, ryzyko może pozostać podwyższone przez co najmniej 10 lat od zakończenia leczenia.
Zastosowanie dodatkowo cyklicznie progestagenów przez co naj mniej 12 dni w miesiącu/28 dniowego cyklu lub ciągłej złożonej estrogenowo-progestagenowej terapii u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem estrogenów w monoterapii w HTZ.
Podczas pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia. Jeżeli krwawienia lub plamienia utrzymują się po pierwszych miesiącach leczenia, wystąpią po jakimś czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po jego zakończeniu, należy dokładnie zdiagnozować przyczynę krwawienia wykonując biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu.
Rak piersi
Wszystkie dane potwierdzają zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ.
Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative study (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około 3 (1–4) latach (patrz punkt 4.8).
Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.
HTZ, zwłaszcza złożone leczenie estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość piersi w obrazie mammograficznym i może w niekorzystny sposób wpływać na radiologiczne wykrycie raka piersi.
Nowotwór jajnika
Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi.
Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z n iektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu zdarzeń jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8).
U pacjentek z rozpoznaną skłonnością do zakrzepicy istnieje większe ryzyko ŻChZZ i stosowanie HTZ może zwiększyć to ryzyko. U tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).
Uznane czynniki ryzyka ŻChZZ to: ogólnoustrojowe stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik masy ciała - BMI > 30 kg/m 2
pc.), ciąża lub okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) i rak. Nie ma zgodnego poglądu na wpływ żylaków na przebieg ŻChZZ.
Tak, jak u wszystkich pacjentek w okresie pooperacyjnym, należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego w celu zapobiegania ŻChZZ. Jeżeli długotrwałe unieruchomienie jest związane z planowaną operacją, okresowe odstawienie HTZ na 4 do 6 tygodni przed operacją jest zalecane. Wznowienie leczenia powinno nastąpić po pełnym uruchomieniu pacjentki.
U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z ŻChZZ w wywiadzie u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, może zostać zaproponowane badanie przesiewowe po starannym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń jest wykrywana w czasie badania przesiewowego).
Jeśli zidentyfikowano zaburzenie o typie skłonności do zakrzepicy, inne niż ŻChZZ u członków rodziny lub, jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub łączne występowanie tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.
U kobiet stosujących przewlekle leczenie przeciwkrzepliwe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka zastosowania HTZ.
Jeżeli ŻChZZ rozwija się po rozpoczęciu leczenia, produkt leczniczy należy odstawić. Należy poinformować pacjentki o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o rozwoju ŻChZZ (tzn. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).
Choroba naczyń wieńcowych
Brak dowodów pochodzących z randomizowanych badań z grupą kontrolną na występowanie wpływu chroniącego przed zawałem serca u kobiet z lub bez rozpoznanej choroby wieńcowej, które stosowały złożoną estrogenowo-progestagenową lub wyłącznie estrogenową HTZ.
Względne ryzyko choroby wieńcowej w trakcie stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie zwiększone. W związku z tym, że wyjściowe całkowite ryzyko choroby wieńcowej jest silnie związane z wiekiem to liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej występujących z powodu stosowania estrogenowo-progestagenowej HTZ jest bardzo mała u zdrowych kobiet, u których od menopauzy upłynął krótki czas, ale wzrasta z wiekiem.
Udar niedokrwienny mózgu
Złożona terapia estrogenowo-progestagenowa i wyłącznie estrogenowa, stosowane ogólnoustrojowo, są związane z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Względne ryzyko nie ulega zmianie wraz z wiekiem lub czasem wystąpienia menopauzy. Jednakże, w związku z tym, że ryzyko udaru mózgu jest silnie związane z wiekiem, to całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).
Niedoczynność tarczycy
Kobiety, które wymagają stosowania HTZ w leczeniu tarczycy, powinny przechodzić regularne badania czynności tarczycy podczas przyjmowania HTZ, w celu potwierdzenia utrzymania właściwego poziomu hormonów tarczycy.
Inne stany
Estrogeny mogą zwiększać retencję płynów w organizmie, co oznacza, że pacjentki z niewydolnością krążenia lub niewydolnością nerek wymagają szczególnej kontroli.
Kobiety ze zdiagnozowaną wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być ściśle monitorowane podczas stosowania estrogenów lub produktów złożonych w HTZ z uwagi na rzadkie przypadki znacznie zwiększonego stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzącego do zapalenia trzustki, stwierdzonego w tej grupie pacjentek.
Estrogeny egzogenne mogą wywoływać albo zaostrzać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.
Estrogeny powodują zwiększenie stężenia globuliny wiążącej hormon tarczycy (TBG) prowadzące do zwiększenia całkowitego stężenia krążącego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą takich parametrów jak jod związany z białkiem (PBI), stężenia T4 (ocenianego metodą chromatografii kolumnowej lub radioimmunologiczną) lub T3 (oceniane metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 na żywicy jest zmniejszony, co odzwierciedla zwiększenie stężenia TBG. Stężenie niezwiązanego T3 i T4 pozostaje bez zmian. Zwiększenie stężenia w osoczu innych białek wiążących, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadzi do zwiększenia odpowiednio stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenie niezwiązanych lub czynnych biologicznie hormonów pozostaje bez zmian. Stężenie innych białek osocza może być zwiększone (substraty układu angiotensynogen/renina, α-1-antytrypsyna i ceruloplazmina).
HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Dostępne są dane dotyczące prawdopodobnego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej złożonej lub wyłącznie estrogenowej HTZ w wieku powyżej 65 lat.
Zwiększenie aktywności AlAT
Podczas badań klinicznych z udziałem pacjentek poddawanych leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) z zastosowaniem terapii skojarzonych, złożonych z określonych substancji czynnych (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru) u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, np. złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, istotnie częściej niż u kobiet leczonych wyłącznie przeciwwirusowymi substancjami czynnymi występowało zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy. Ponadto, również w grupie pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących leki zawierające etynyloestradiol, np. złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Z kolei w przypadku stosowania innych estrogenów, takich jak estradiol i walerianian estradiolu częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz była podobna jak u pacjentek nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak z powodu ograniczonej liczby kobiet, które stosowały
inne produkty lecznicze zawierające estrogen łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru, a także łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru, należy zachować ostrożność. Patrz punkt 4.5.
Tabletki Kliogest zawierają laktozę jednowodną, dlatego produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Metabolizm estrogenów i progestagenów może być zwiększony w przypadku równoczesnego podawania substancji określanych jako induktory enzymów wątrobowych, w szczególności enzymów cytochromu P-450, do których zalicza się produkty lecznicze przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i produkty lecznicze przeciwbakteryjne (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, chociaż są znane jako silne inhibitory enzymów wątrobowych, podane jednocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów.
Zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić klinicznie do zmniejszenia ich działania i zmian w profilu krwawień.
Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze
Wykazano, że stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny jednocześnie z lamotryginą prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu na skutek indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to zmniejszać kontrolę napadów padaczkowych. Chociaż nie badano potencjalnej interakcji pomiędzy podawaną hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, przewiduje się możliwość występowania takiej interakcji, która może prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów padaczkowych u kobiet przyjmujących oba produkty lecznicze jednocześnie.
Interakcje farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych w przypadku jednoczesnego podawania środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i terapii skojarzonych złożonych z określonych substancji czynnych stosowanych w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (ombitaswir/parytaprewir/rytonawir w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru; glekaprewir/pibrentaswir) istotnie częściej niż u pacjentek leczonych wyłącznie przeciwwirusowymi substancjami czynnymi występowało zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy. Z kolei w przypadku stosowania innych estrogenów, takich jak estradiol i walerianian estradiolu częstość występowania zwiększonego stężenia aminotransferaz była podobna jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak z powodu ograniczonej liczby kobiet, które stosowały inne produkty lecznicze zawierające estrogen łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z dazabuwirem albo bez dazabuwiru, a także łącznie ze schematem leczenia skojarzonego za pomocą glekaprewiru/pibrentaswiru, należy zachować ostrożność. Patrz punkt 4.4.
Estrogeny mogą wpływać na wyniki niektórych testów laboratoryjnych, takich jak: test obciążenia glukozą lub czynności tarczycy.
Produkty lecznicze hamujące aktywność enzymów wątrobowych, np. ketokonazol, mogą zwiększać stężenie substancji czynnych produktu leczniczego Kliogest we krwi.
Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny, kreatyniny i aktywności transaminaz we krwi w związku ze zmniejszonym metabolizmem cyklosporyny w wątrobie.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Stosowanie produktu leczniczego Kliogest nie jest wskazane w okresie ciąży. Jeżeli w czasie stosowania produktu leczniczego Kliogest zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać.
Dane kliniczne dotyczące ograniczonej liczby kobiet w ciąży wykazują niekorzystny wpływ noretysteronu na płód. Podczas stosowania większych dawek niż te stosowane w antykoncepcji i HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich.
Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych u kobiet w ciąży, które w sposób niezamierzony przyjmowały estrogeny i progestageny, wskazują na brak działania teratogennego i toksycznego na płód.
Karmienie piersią
Stosowanie produktu leczniczego Kliogest nie jest wskazane w okresie karmienia piersią.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nieznany jest wpływ produktu leczniczego Kliogest na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Doświadczenie kliniczne
W badaniach klinicznych przeprowadzonych z wykorzystaniem produktu leczniczego Kliogest najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych i ból lub tkliwość piersi, zgłaszane przez około 10% do 30% pacjentek. Krwawienie z dróg rodnych zwykle występowało podczas pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Ból piersi zwykle ustępował po kilku miesiącach leczenia. Wszystkie działania niepożądane obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych, które występowały częściej u pacjentek stosujących produkt leczniczy Kliogest lub podobne produkty lecznicze stosowane w HTZ niż u pacjentek otrzymujących placebo i które w ogólnej ocenie mogą być związane z leczeniem, podano w tabeli poniżej:
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
kandydoza narządów rodnych lub zapalenie pochwy; patrz także Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwość; patrz także Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
zatrzymanie płynów; patrz także Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zaburzenia psychiczne
depresja lub nasilenie depresji nerwowość Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy, migrena lub nasilenie migreny
Zaburzenia naczyniowe
zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha, wzdęcia lub dyskomfort w jamie brzusznej wzdęcia z oddawaniem wiatrów lub wzdęcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
łysienie, nadmierne owłosienie lub trądzik świąd lub pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe, tkanki łącznej i kości
kurcze mięśni kończyn dolnych
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi ból lub tkliwość piersi krwawienia z dróg rodnych obrzęk lub powiększenie piersi powiększenie mięśniaków macicy lub ponowne ich wystąpienie lub mięśniaki macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęki obwodowe
brak skuteczności produktu leczniczego
Badania diagnostyczne
zwiększenie masy ciała
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
Do wymienionych powyżej działań niepożądanych należy dodać opisane poniżej, które zgłaszane były spontanicznie i ich wystąpienie może być związane ze stosowaniem produktu leczniczego Kliogest. Częstość zgłaszanych spontanicznych działań niepożądanych została zakwalifikowana do kategorii bardzo rzadko (< 1/10 000, nieznana - częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu może być niedoszacowane z powodu zbyt rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie i dobrze znanych działań niepożądanych. Przedstawiona częstość ich występowania powinna być interpretowana z uwzględnieniem tego faktu:
− nowotwory łagodne i złośliwe (włączając torbiele i polipy): rak endometrium; − zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny); − zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone libido, zwiększone libido; − zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar; − zaburzenia oka: zaburzenia widzenia; − zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia; − zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego; − zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty; − zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, nasilona kamica żółciowa, nawracająca kamica żółciowa; − zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy; − zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy; − badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi.
Inne działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem leczenia estrogenowo - progestagenowego: − choroby skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; − prawdopodobnie demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4) − „suche oczy”; − zmiana składu łez.
Ryzyko raka piersi
Zgłoszono 2-krotnie zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone estrogenowo-progestagenowe leczenie przez więcej niż 5 lat.
Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen.
Poziom ryzyka zależy od długości stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).
Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań przedstawiono poniżej.
Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 2 ) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 5 lat (50–54 lata)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po HTZ estrogenowa Skojarzenie estrogen-progestagen * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym 2 ) Wiek na początku HTZ (lata) Zapadalność na nigdy nie stosowały HTZ, w okresie 10 lat (50–59 lat)* Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ po HTZ estrogenowa Skojarzenie estrogen-progestagen * Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m 2 ). Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi różni się w poszczególnych państwach UE, liczba dodatkowych przypadków raka piersi także będzie się proporcjonalnie zmieniać.
Amerykańskie badania WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI)
Wyłącznie estrogenowa (skoniugowane estrogeny końskie) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* Złożona estrogenowo-progestagenowa (skoniugowane estrogeny końskie + octan medroksyprogesteronu)** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) * Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, które nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi. ** W przypadku ograniczenia analizy do kobiet, które nie stosowały HTZ przed badaniem, ryzyko nie zwiększyło się w czasie pierwszych 5 lat leczenia. Po 5 latach ryzyko było większe niż u kobiet niestosujących HTZ.
Ryzyko raka endometrium
Ryzyko raka endometrium wynosi 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ.
U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko raka endometrium (patrz punkt 4.4).
W zależności od długości stosowania wyłącznie estrogenów i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych różni się i wynosi od 5 do 55 dodatkowych zdiagnozowanych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.
Dodanie progestagenu do leczenia wyłącznie estrogenowego, przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększa ryzyka raka endometrium (RR 1,0; 0,8-1,2).
Nowotwór jajnika
Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.
Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
Stosowanie HTZ jest związane z 1,3- do 3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz punkt 4.4). Wyniki badania WHI przedstawiono poniżej.
Badania WHI – dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI)
Doustna wyłącznie estrogenowa HTZ*
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Doustna złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
* Badanie u kobiet bez zachowanej macicy
Ryzyko choroby wieńcowej
Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u stosujących złożoną estrogenowo- progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).
Ryzyko udaru niedokrwiennego
Leczenie wyłącznie estrogenowe i złożone estrogenowo-progestagenowe jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. Względne ryzyko nie zależy od wieku czy czasu stosowania HTZ. Jednakże, wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem. Całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).
Połączone badania WHI – dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania HTZ Zakres wieku (lata) Przypadki na w ramieniu placebo w okresie 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących HTZ w okresie 5 lat (95% CI)
50-59
* Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy przedawkowania podczas przyjmowania doustnych estrogenów to tkliwość piersi, nudności, wymioty i (lub) krwotok maciczny. Przedawkowanie progestagenów może spowodować stany depresyjne, zmęczenie, zmiany trądzikowe, hirsutyzm. Stosuje się leczenie objawowe.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny i estrogeny, produkty złożone. Kod ATC: G03FA01.
Estradiol: substancja czynna - 17β-estradiol - jest identyczny pod względem chemicznym i biologicznym z ludzkim endogennym estradiolem. Uzupełnia niedobór estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi dolegliwości związane z okresem przekwitania.
Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej w okresie przekwitania lub po usunięciu jajników.
Noretysteronu octan: syntetyczny progestagen działający podobnie do progesteronu, naturalnego żeńskiego hormonu płciowego. Estrogeny wywierają proliferacyjny wpływ na endometrium, dlatego stosowanie samych estrogenów powoduje zwiększone ryzyko hiperplazji i raka endometrium. Zastosowanie dodatkowo progestagenów zmniejsza ryzyko hiperplazji endometrium u kobiet z zachowaną macicą.
Ustąpienie dolegliwości okresu przekwitania następuje w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia.
Produkt leczniczy Kliogest jest stosowany w ciągłej złożonej HTZ w celu uniknięcia krwawienia z odstawienia związanego ze stosowaniem sekwencyjnej HTZ. Brak miesiączki (niewystępowanie krwawienia i plamienia) był obserwowany u 94% pacjentek w ciągu 10-12 miesięcy leczenia. Krwawienie i (lub) plamienie zaobserwowano u 30% pacjentek w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i u 6% pacjentek w ciągu 10-12 miesięcy leczenia.
Niedobór estrogenów w okresie przekwitania wiąże się ze zwiększonym metabolizmem kości (obrotem kostnym) i w konsekwencji utratą masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości zależy od wielkości dawki. Zabezpieczenie przed rozwojem osteoporozy jest skuteczne tak długo, jak długo stosuje się leczenie. Po zakończeniu stosowania HTZ utrata masy kostnej wykazuje podobną dynamikę jak u kobiet nieleczonych.
Dane pochodzące z badania WHI i z metaanalizy innych badań świadczą o tym, że stosowanie samych estrogenów w HTZ lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet, zmniejszyło ryzyko złamań w obrębie biodra, kręgów i innych złamań osteoporotycznych. HTZ może też zapobiegać złamaniom u kobiet z małą gęstością mineralną kości i (lub) z już obecną osteoporozą, ale doświadczenia kliniczne w tej dziedzinie są ograniczone.
Wpływ produktu leczniczego Kliogest na gęstość mineralną kości był przedmiotem 2-letniego randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania klinicznego z grupą kontrolną placebo u kobiet w okresie menopauzy (n=327, przy czym 48 kobiet stosowało produkt leczniczy Kliogest). Wszystkie pacjentki uczestniczące w badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń 1000 mg na dobę. Produkt leczniczy Kliogest znacząco chronił przed utartą gęstości mineralnej kości w przypadku kręgosłupa w odcinku lędźwiowym, stawu biodrowego, części dystalnej kości promieniowej i całego organizmu w porównaniu z grupą placebo otrzymującą uzupełniająco wapń. U kobiet we wczesnym okresie menopauzy (1 do 5 lat od ostatniej miesiączki) stosowanie produktu leczniczego Kliogest przez okres udowej i krętarza kości udowej, i wynosiła odpowiednio 5,4±0,7%, 2,9±0,8% i 5,0±0,9%. Odsetek kobiet z zachowaną lub zwiększoną gęstością mineralną kości wynosi 91% po zastosowaniu produktu leczniczego Kliogest przez okres 2 lat.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym postaci mikronizowanej 17β-estradiolu następuje jego szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego. Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobie i innych narządach wewnętrznych, co powoduje maksymalne stężenie w osoczu wynoszące w przybliżeniu 44 pg/ml (161 pmol/l) (zakres 30-53 pg/ml (110-194 pmol.) w ciągu wynosi około 18 godzin. Wiąże się on z SHBG (37%) i z albuminami (61%), a tylko około 1-2 % pozostaje w postaci niezwiązanej. Metabolizm 17β-estradiolu przebiega głównie w wątrobie i jelitach, ale również w narządach docelowych, prowadząc do powstania mniej aktywnych lub nieaktywnych metabolitów zawierających estron, katecholoestrogeny, wiele siarczanów i glukuronianów estrogenu. Estrogeny są wydzielane z żółcią, hydrolizowane i ponownie absorbowane (krążenie jelitowo- wątrobowe) oraz wydalane głównie z moczem w postaci nieaktywnej.
Po podaniu doustnym noretysteronu octanu następuje jego szybkie wchłanianie i przemiana do noretysteronu (NET). Następnie w efekcie pierwszego przejścia dochodzi do metabolizmu w wątrobie i innych narządach wewnętrznych, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w przybliżeniu 9 ng/ml (30 nmol/l) (zakres od 6 do 11 ng/ml (20-37 nmol) w czasie 1 godziny po przyjęciu 1 mg. Końcowy okres półtrwania NET wynosi około 10 godzin. Wiąże się on z SHBG (36%) i z albuminami (61%). Najważniejszymi metabolitami są izomery 5α-dwuwodoro-noretysteronu i tetrahydro-noretysteronu, które są wydalane głównie z moczem w postaci siarczanów lub glukuronianów.
Właściwości farmakokinetyczne u osób starszych nie były badane.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność estradiolu i noretysteronu octanu jest dobrze poznana. Brak jest jakichkolwiek innych danych istotnych dla lekarza zlecającego HTZ poza tymi opisanymi w odpowiednich rozdziałach Charakterystyki Produktu Leczniczego.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Talk Magnezu stearynian
Otoczka: Hypromeloza Triacetyna Talk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Nie przechowywać w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Opakowanie kalendarzykowe zawierające 28 tabletek złożone jest z trzech części: – podstawy z kolorowego nieprzezroczystego polipropylenu, – owalnej przykrywki z przezroczystego polistyrenu, – centralnej tarczy z kolorowego nieprzezroczystego polistyrenu.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTUNovo Nordisk A/S Novo Allé Dania
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA
PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAPozwolenie nr R/3297
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05 kwietnia 1994 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 lipca 2013 r.