Holoxan
Ifosfamidum
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 g | Ifosfamidum 1000 mg
Baxter Oncology GmbH, Niemcy
Ulotka
Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta
HOLOXAN, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań HOLOXAN, 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Ifosfamid
Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.
Ważne informacje dotyczące leku HOLOXAN Lek HOLOXAN jest przepisywany pacjentom w celu leczenia raka.
Lek HOLOXAN niszczy komórki nowotworowe, ale oddziałuje również na prawidłowe komórki organizmu. Dlatego lek HOLOXAN może wywoływać wiele działań niepożądanych. Lekarz podejmie decyzję o przepisaniu tego leku w przypadku, gdy choroba nowotworowa stanowi większe zagrożenie dla pacjenta niż możliwe działania niepożądane leku. Lekarz będzie wykonywał regularne badania kontrolne u pacjenta i w miarę możliwości leczył skutki działań niepożądanych.
Lek HOLOXAN: • zmniejszy liczbę komórek krwi, co może wywołać uczucie zmęczenia i zwiększyć podatność na zakażenia. • może wpływać na czynność nerek i pęcherza moczowego. Pacjentowi może zostać podany kolejny lek, UROMITEXAN (zawierający mesnę), zapobiegający uszkodzeniu. W przypadku stwierdzenia krwi w moczu, należy bezzwłocznie poinformować o tym lekarza. • może powodować zaburzenia umysłowe, takie jak zagubienie, uczucie nadmiernej senności i bardziej poważne: drgawki i utratę przytomności. W przypadku wystąpienia takich objawów, należy bezzwłocznie poinformować o tym lekarza. • jak w przypadku większości leków przeciwnowotworowych, pacjent może utracić włosy (od przerzedzenia włosów do wyłysienia), jednak włosy powinny odrosnąć po zakończeniu leczenia. Lek może również wywołać nudności lub wymioty. Lekarz udzieli pacjentowi porady lub przepisze odpowiednie leki w celu złagodzenia tych dolegliwości. • zarówno mężczyźni jak i kobiety nie powinni starać się o potomstwo w trakcie leczenia, a także, co najmniej przez 6 - 12 miesięcy po zakończeniu terapii ifosfamidem. Dlatego pacjenci powinni w tym czasie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Należy zapoznać się z pozostałą częścią ulotki. Zawiera ona inne ważne informacje dotyczące stosowania leku HOLOXAN, które mogą być szczególnie istotne dla pacjenta.
Spis treści ulotki:
1. Co to jest lek HOLOXAN i w jakim celu się go stosuje
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku HOLOXAN
3. Jak stosować lek HOLOXAN
4. Możliwe działania niepożądane
5. Jak przechowywać lek HOLOXAN
6. Zawartość opakowania i inne informacje
1. Co to jest lek HOLOXAN i w jakim celu się go stosuje
HOLOXAN jest lekiem cytotoksycznym lub lekiem przeciwnowotworowym. Jego działanie polega na niszczeniu komórek rakowych, co określa się czasem mianem „chemioterapii”.
Lek HOLOXAN jest stosowany w leczeniu wielu różnych nowotworów. Jest on często stosowany razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub radioterapią.
2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku HOLOXAN
Kiedy nie stosować leku HOLOXAN • jeśli u pacjenta kiedykolwiek wystąpiła reakcja alergiczna na ifosfamid. Reakcja alergiczna może obejmować: duszność, świszczący oddech, wysypkę, swędzenie lub obrzęk twarzy i warg; • jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności szpiku kostnego (zwłaszcza u pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii lub radioterapii). Lekarz zleci badania krwi pozwalające ocenić czynność szpiku; • jeśli pacjent ma trudności z oddawaniem moczu lub zakażenie dróg moczowych, które może objawiać się bólem podczas oddawania moczu (zapalenie pęcherza moczowego); • jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby i nerek. Pacjent będzie miał wykonane badania krwi w tym kierunku; • jeśli u pacjenta występuje zakażenie; • jeśli u pacjenta kiedykolwiek występowały zaburzenia czynności nerek lub pęcherza moczowego w wyniku wcześniejszej chemioterapii lub radioterapii; • jeśli u pacjenta stwierdzono chorobę, która obniża zdolność do oddawania moczu (utrudnienie odpływu moczu).
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Przed rozpoczęciem stosowania leku HOLOXAN należy omówić to z lekarzem w przypadku, gdy: • pacjent jest lub był ostatnio poddawany chemioterapii lub radioterapii; • pacjent ma cukrzycę; • u pacjenta występują choroby wątroby lub nerek. Lekarz sprawdzi funkcjonowanie wątroby i nerek wykonując badanie krwi; • u pacjenta występują choroby serca lub pacjent otrzymywał radioterapię w obrębie serca; • stan zdrowia pacjenta jest zły lub jeśli pacjent jest osłabiony; • pacjent jest w podeszłym wieku; • pacjent jest lub był leczony cisplatyną przed lub w trakcie leczenia ifosfamidem;
i może mieć to wpływ na zmianę leczenia.
Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek HOLOXAN • Ifosfamid może mieć wpływ na krew i układ odpornościowy. • Komórki krwi są wytwarzane w szpiku kostnym. Produkowane są trzy różne rodzaje komórek krwi: - krwinki czerwone, które transportują tlen w organizmie, - krwinki białe, które zwalczają zakażenia, oraz - płytki krwi, które pomagają w krzepnięciu krwi. • Po zastosowaniu ifosfamidu liczba tych trzech rodzajów komórek krwi spadnie. Jest to nieunikniony efekt działania ifosfamidu. Najmniejsza liczba komórek krwi osiągana jest po około 5–10 dniach od rozpoczęcia przyjmowania ifosfamidu i utrzymuje się aż do kilku dni po zakończeniu cyklu terapii. U większości pacjentów liczba krwinek wraca do normy w ciągu 21 do
nieco wydłużyć. • Pacjent może być bardziej podatny na zakażenia, kiedy liczba krwinek zmniejsza się. Należy unikać bezpośredniego kontaktu z osobami, które kaszlą, są przeziębione lub mają inne infekcje. • Przed rozpoczęciem leczenia ifosfamidem i podczas jego trwania, lekarz sprawdzi, czy liczba krwinek czerwonych, krwinek białych oraz płytek krwi jest wystarczająco duża. • Ifosfamid może wpłynąć na gojenie się ran. Wszystkie skaleczenia należy utrzymywać w czystości, dbać aby były suche i obserwować czy goją się prawidłowo. • Ważne jest, aby dbać o zdrowie dziąseł, ponieważ mogą wystąpić owrzodzenia i zakażenia jamy ustnej. W razie wątpliwości należy zapytać lekarza. • Ifosfamid może uszkodzić błonę śluzową pęcherza moczowego, powodując krwawienie do moczu. Lekarz wie, że takie przypadki mogą wystąpić i w razie potrzeby poda mesnę, która będzie chronić pęcherz moczowy. • Lek UROMITEXAN (mesna) może być podany albo w postaci krótkiego wstrzyknięcia albo dodany do kroplówki z ifosfamidem lub też podany w formie tabletek. • Więcej informacji o leku UROMITEXAN (mesna) można znaleźć w ulotce dla pacjenta dołączanej do leku UROMITEXAN (mesna) roztwór do wstrzykiwań. • Większość osób stosujących ifosfamid razem z lekiem UROMITEXAN (mesna) nie doświadcza żadnych problemów z pęcherzem moczowym, jednakże lekarz może chcieć wykonać badanie moczu na obecność krwi za pomocą testu paskowego lub mikroskopu. • W przypadku zauważenia krwi w moczu należy natychmiast powiadomić o tym lekarza. • Ifosfamid może powodować uszkodzenie nerek i ich nieprawidłową pracę. • Jest to bardziej prawdopodobne, jeśli pacjent ma tylko jedną nerkę lub jeśli jego nerki są już uszkodzone. • Stan ten jest zazwyczaj przejściowy i mija po zakończeniu terapii ifosfamidem. Czasami uszkodzenie jest trwałe i ciężkie. • Lekarz będzie sprawdzał wyniki badań pod kątem oznak uszkodzenia nerek. • Ifosfamid może mieć toksyczne działanie na mózg i rdzeń kręgowy oraz powodować encefalopatię (niezapalną chorobę mózgu). Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych stanów, które mogą być objawami tosycznego działania na mózg i rdzeń kręgowy: dezorientacja, senność, utrata przytomności/śpiączka, omamy/urojenia, niewyraźne widzenie, zaburzenia postrzegania, objawy pozapiramidowe (takie jak sztywność mięśni, skurcze mięśni, niepokój ruchowy, spowolnienie ruchowe, nieskoordynowane ruchy), niekontrolowane oddawanie moczu oraz napady drgawkowe (drgawki). Lekarz lub pielęgniarka mogą kontrolować u pacjentów występowanie objawów oraz oznak toksycznego działania na mózg i rdzeń kręgowy. • Leki przeciwnowotworowe i radioterapia mogą zwiększać ryzyko rozwoju innych nowotworów, co może nastąpić po kilku latach od zakończenia terapii. • Ifosfamid może powodować uszkodzenie serca lub wpływać na rytm bicia serca. Nasila się to przy dużych dawkach ifosfamidu, w przypadku, gdy pacjent leczony jest radioterapią lub innymi lekami chemioterapeutycznymi lub u pacjentów w podeszłym wieku. Podczas leczenia lekarz będzie ściśle monitorował pracę serca. • Ifosfamid może powodować zapalenie lub bliznowacenie płuc. Może to wystąpić w okresie dłuższym niż 6 miesięcy od zakończenia leczenia. W przypadku wystąpienia trudności w oddychaniu należy jak najszybciej poinformować lekarza. • Ifosfamid może wywierać zagrażający życiu wpływ na wątrobę. Jeśli pacjent zaobserwuje nagły przyrost masy ciała, ból wątroby i żółtaczkę, należy jak najszybciej poinformować lekarza. • Może wystąpić przerzedzenie włosów lub łysienie. Włosy powinny odrosnąć, ale ich struktura i kolor mogą być inne. • Ifosfamid może powodować nudności lub wymioty. Może to trwać przez około 24 godziny po przyjęciu ifosfamidu. Pacjent może wymagać podania leków hamujących nudności i wymioty. Należy zapytać o to lekarza.
Lek HOLOXAN a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub pielęgniarce o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio, również tych, które dostępne są bez recepty. W szczególności należy poinformować lekarza lub pielęgniarkę o przyjmowaniu niżej wymienionych leków lub zastosowanych rodzajach leczenia, które w połączeniu z lekiem HOLOXAN mogą mieć zmienione działanie:
Poniższe leki mogą powodować zwiększenie toksyczności leku HOLOXAN:
Leki, które mogą nasilać działanie toksyczne na komórki krwi i układ odpornościowy: • inhibitory konwertazy angiotensyny ACE (stosowane w leczeniu nadciśnienia) • karboplatyna (stosowana w leczeniu nowotworów) • cisplatyna (stosowana w leczeniu nowotworów) • natalizumab (stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego)
Leki, które mogą nasilać działanie toksyczne na serce: • antybiotyki antracyklinowe, takie jak bleomycyna, doksorubicyna, epirubicyna, mitomycyna (stosowane w leczeniu nowotworów) • radioterapia okolic serca
Leki, które mogą nasilać działanie toksyczne na płuca: • amiodaron (stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca) • hormony G-CSF, GM-CSF (stosowane w celu zwiększenia liczby białych krwinek po chemioterapii)
Leki, które mogą nasilać działanie toksyczne na nerki: • acyklowir (stosowany w leczeniu przeciwwirusowym) • aminoglikozydy (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych) • amfoterycyna B (stosowana w leczeniu zakażeń grzybiczych) • karboplatyna (stosowana w leczeniu nowotworów) • cisplatyna (stosowana w leczeniu nowotworów)
Leki, które mogą nasilać działanie toksyczne na pęcherz moczowy: • busulfan (stosowany w leczeniu nowotworów) • naświetlania pęcherza moczowego
Leki działające na mózg, takie jak leki stosowane w leczeniu wymiotów i nudności, tabletki nasenne, niektóre leki przeciwbólowe (leki opioidowe) lub leki stosowane w alergii.
Poniższe leki mogą powodować wzrost toksyczności leku HOLOXAN: • karbamazepina, fenytoina, fenobarbital (stosowane w leczeniu padaczki) • kortykosteroidy (stosowane w leczeniu stanów zapalnych) • ryfampicyna (stosowana w leczeniu zakażeń bakteryjnych) • dziurawiec zwyczajny (lek ziołowy stosowany w leczeniu łagodnej depresji)
Poniższe leki mogą osłabiać działanie leku HOLOXAN: • ketokonazol, flukonazol, itrakonazol (stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych lub zakażeń pasożytniczych) • sorafenib (stosowany w leczeniu nowotworów)
Inne leki, które mogą wpływać na działanie leku HOLOXAN lub lek HOLOXAN może wpływać na ich działanie: • docetaksel (stosowany w leczeniu nowotworów)
• kumaryny takie jak warfaryna (stosowane w celu rozrzedzenia krwi) • szczepionki • tamoksifen (stosowany w leczeniu raka piersi) • cisplatyna (stosowana w leczeniu nowotworów) • irynotekan (stosowany w leczeniu nowotworów)
Lek HOLOXAN z jedzeniem i piciem Spożywanie alkoholu może nasilać nudności i wymioty wywołane lekiem HOLOXAN.
Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność Podczas terapii lekiem HOLOXAN nie należy zachodzić w ciążę, ponieważ może on powodować poronienia lub uszkodzenia płodu. Jeśli pacjentka jest w ciąży lub gdy istnieje podejrzenie, że jest w ciąży lub gdy planuje ciążę, powinna poinformować o tym lekarza. • Zarówno mężczyźni jak i kobiety nie powinni starać się o potomstwo w trakcie leczenia lekiem HOLOXAN, a także, co najmniej przez 6 - 12 miesięcy po zakończeniu terapii. Należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Należy zapytać lekarza o poradę. • Lek HOLOXAN może wpływać na zdolność poczęcia dziecka w przyszłości. Należy zasięgnąć porady lekarza na temat możliwości zamrożenia nasienia lub komórek jajowych przed rozpoczęciem leczenia.
Nie należy karmić piersią w trakcie leczenia lekiem HOLOXAN. Należy zasięgnąć porady lekarza.
Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn Niektóre działania niepożądane związane z leczeniem lekiem HOLOXAN mogą wpływać na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lekarz zdecyduje czy pacjent może bezpiecznie wykonywać te czynności.
Postępowanie po zgłoszeniu się do innego lekarza lub do szpitala W przypadku zgłoszenia się do innego lekarza lub do szpitala w okresie leczenia, niezależnie od przyczyny, należy poinformować personel medyczny o przyjmowanych lekach. Nie należy stosować żadnych innych leków przed poinformowaniem lekarza o przyjmowaniu leku HOLOXAN.
3. Jak stosować lek HOLOXAN
Lek HOLOXAN jest podawany pacjentowi przez lekarza lub pielęgniarkę. • Lek HOLOXAN podawany jest zwykle z dużego worka z płynem, w powolnym wlewie (kroplówka), bezpośrednio do żyły pacjenta. Żyła do wkłucia może być na ramieniu, dłoni lub duża żyła pod obojczykiem. W zależności od zastosowanej dawki, podanie leku może trwać kilka godzin, ale może być też podawany przez kilka dni. • Lek HOLOXAN jest podawany zwykle jednocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub z radioterapią.
Zwykle stosowane dawki • Lekarz zadecyduje jak dużą dawkę leku i kiedy należy podać pacjentowi. • Dawka leku HOLOXAN, którą należy podać pacjentowi zależy od: - rodzaju dolegliwości pacjenta, - wzrostu i masy ciała, - ogólnego stanu zdrowia pacjenta, - stosowania innych leków przeciwnowotworowych lub radioterapii. Lek HOLOXAN jest zwykle podawany w kilku cyklach leczenia.
Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku HOLOXAN Jest mało prawdopodobne, że pacjentowi zostanie podana większa dawka leku HOLOXAN niż zalecana, ponieważ lek jest podawany przez przeszkolony i wykwalifikowany personel medyczny. Wstrzyknięcie leku zostanie natychmiast przerwane, jeśli podano zbyt dużo leku.
4. Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek HOLOXAN może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. W trakcie leczenia mogą wystąpić przedstawione poniżej działania niepożądane.
Należy natychmiast zgłosić lekarzowi, jeśli zaobserwuje się którekolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań niepożądanych: • pojawianie się siniaków bez stłuczenia, spowolnienie krzepnięcia krwi lub krwawienie z nosa lub dziąseł. Może być to oznaką, że liczba płytek krwi ulega zmniejszeniu. • zmniejszająca się liczba białych krwinek, lekarz sprawdzi to w trakcie leczenia. Może nie być żadnych objawów, ale pacjent będzie bardziej podatny na zakażenia. Jeśli pacjent podejrzewa, że może mieć zakażenie (podwyższona temperatura, uczucie zimna i dreszcze lub uczucie gorąca i pocenie się lub jakakolwiek oznaka zakażenia jak kaszel lub pieczenie przy oddawaniu moczu), może być konieczne podanie antybiotyku w celu zwalczenia zakażenia. • bladość, letarg i zmęczenie. Może być to oznaką niskiej liczby czerwonych krwinek (anemia). Lekarz zdecyduje o odpowiednim postępowaniu. • krew w moczu, ból lub trudności przy oddawaniu moczu. • zaburzenia umysłowe. U niektórych pacjentów ifosfamid może mieć wpływ na czynność mózgu. Czasami pacjenci przyjmujący ifosfamid, mogą nie zdawać sobie z tego sprawy, ale znajomi i krewni mogą zauważać u nich zmiany. Jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych, lekarz zadecyduje o zaprzestaniu stosowania ifosfamidu u pacjenta: - splątanie - senność - utrata przytomności/śpiączka - dezorientacja - niepokój - depresja - omamy - urojenia (fałszywe przekonania) - niewyraźne widzenie - zaburzenia postrzegania - objawy pozapiramidowe (takie jak sztywność mięśni, skurcze mięśni, niepokój ruchowy, spowolnienie ruchowe, nieskoordynowane ruchy) - szybka mowa - powtarzanie słów - przymus działania - agresja - niekontrolowane oddawanie moczu - drgawki
Powyższym działaniom niepożądanym mogą towarzyszyć gorączka oraz szybkie bicie serca.
Inne możliwe działania niepożądane:
Układ odpornościowy i zakażenia • reakcje alergiczne, których objawami są duszność, świszczący oddech, wysypka, swędzenie lub obrzęk twarzy i warg (nadwrażliwość). Ciężkie reakcje alergiczne mogą wywołać trudności
w oddychaniu lub wstrząs, który może prowadzić do zgonu (wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne); • obniżenie efektywności układu odpornościowego (immunosupresja); • zwiększone ryzyko i ciężkość zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych, pasożytniczych związanych z działaniem ifosfamidu na układ odpornościowy; • uaktywnienie wcześniejszych zakażeń (utajone zakażenia); • ciężkie zakażenia przenoszone przez krew, które mogą prowadzić do poważnego spadku ciśnienia krwi prowadzącego do zgonu (sepsa, wstrząs).
Nowotwory • nowotwory wtórne różnych części ciała, często w obrębie pęcherza moczowego; • nowotwór szpiku kości (zespół mielodysplastyczny); • nowotwór krwi (białaczka); • nowotwór układu limfatycznego (chłoniak nieziarniczy).
Krew i układ limfatyczny • spadek aktywności szpiku kostnego (mielosupresja). Może to prowadzić do zmniejszenia liczby komórek krwi: − krwinek białych, które walczą z infekcjami (leukopenia, agranulocytoza, granulocytopenia, limfopenia, neutropenia). Może to prowadzić do wystąpienia gorączki (neutropenia z gorączką); − płytek krwi, które pomagają w krzepnięciu krwi (trombocytopenia); − krwinek czerwonych, które transportują tlen (niedokrwistość). Może to prowadzić do obniżenia zdolności do przenoszenia tlenu (zmniejszenie stężenia hemoglobiny); − krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi w tym samym czasie (pancytopenia); • tworzenie się małych zakrzepów w naczyniach krwionośnych zaburzających prawidłowy przepływ krwi w organizmie (rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe); • zespół hemolityczno-mocznicowy - stan powodujący nieprawidłowy rozpad krwinek czerwonych, zmniejszenie liczby płytek krwi i niewydolność nerek.
Układ endokrynny • obrzęk mózgu z powodu zbyt dużej ilości wody we krwi (zatrucie wodne). Jego objawami mogą być bóle głowy, zmiany w osobowości lub zachowaniu, splątanie, senność; • wzrost wydzielania hormonu antydiuretycznego przez przysadkę mózgową. Może to wpływać na nerki, powodując niskie stężenie sodu we krwi (hiponatremia) i zatrzymywanie wody w organizmie.
Metabolizm i odżywianie • zmniejszenie lub brak apetytu (anoreksja); • zmiany w metabolizmie spowodowane rozpadem komórek nowotworowych (zespół rozpadu guza); • zwiększenie kwasowości płynów ustrojowych (kwasica metaboliczna); • niskie stężenie potasu we krwi, co może powodować zaburzenia rytmu serca, zaparcia, zmęczenie, osłabienie mięśni lub skurcze, depresję, psychozę, majaczenie, splątanie lub omamy (hipokaliemia); • niskie stężenie wapnia we krwi, co może powodować skurcze mięśni i tiki, nieregularne bicie serca, wzmożenie odruchów, pieczenie lub mrowienie w rękach i stopach (hipokalcemia); • niskie stężenie fosforanów we krwi, co może powodować bóle kości, splątanie oraz osłabienie mięśni (hipofosfatemia); • wysokie stężenie cukru we krwi, co może powodować uczucie pragnienia, zmęczenie i drażliwość (hiperglikemia); • nadmierne pragnienie, któremu towarzyszy nadmierne spożycie płynów (polidypsja).
Układ pokarmowy • nudności i wymioty; • biegunka; • zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej); • zapalenie jelit, które może powodować krwawienie (zapalenie jelita, zapalenie kątnicy, krwotoczne zapalenie jelit); • stan zapalny, który powoduje ból brzucha lub biegunkę (zapalenie jelita grubego); • krwawienie z żołądka lub jelit (krwawienie z przewodu pokarmowego); • ostry ból brzucha i pleców (zapalenie trzustki); • zaparcie.
Układ nerwowy • zaburzenia układu nerwowego, które mogą powodować osłabienie, mrowienie lub drętwienie (neuropatia obwodowa). Stan ten może wystąpić w więcej niż jednym pęczku nerwowym (polineuropatia); • trudności w kontrolowaniu lub koordynacji mięśni używanych podczas mówienia lub osłabienie tych mięśni (dyzartria); • napady (drgawki); • stan padaczkowy (z napadami drgawkowymi lub niedrgawkowy) zdefiniowany jako jeden ciągły, nieprzerwany atak, który trwa dłużej niż 5 minut lub nawracające napady bez odzyskiwania przytomności między napadami przez ponad 5 minut; • odwracalna tylna leukoencefalopatia, która może powodować obrzęk mózgu, ból głowy, splątanie, drgawki i utratę wzroku; • wpływ na mózg (encefalopatia), czego objawami mogą być: problemy w myśleniu lub koncentracji, zmniejszona czujność, zmiany w osobowości, zmęczenie, drgawki, skurcze mięśni i drżenie; • zawroty głowy; • zaburzenia ruchowe i zaburzenia chodu; • wpływ na rdzeń kręgowy (mielopatia), co może powodować drętwienie, osłabienie i mrowienie w rękach, utratę zdolności motorycznych; • bóle nerwowe, które mogą również być odczuwane jako ból lub uczucie pieczenia (neuralgia); • mrowienie lub drętwienie, często w dłoniach lub stopach (parestezja); • zmiany w odczuwaniu dotyku (zaburzenia czucia) lub utrata czucia (niedoczulica); • zmiany w odczuwaniu smaku (zaburzenia smaku) lub utrata smaku; • niezdolność do kontrolowania wypróżniania (nietrzymanie kału).
Oczy i uszy • zaburzenia widzenia, pogorszenie lub utrata wzroku; • zapalenie oka (zapalenie spojówek); • głuchota lub zaburzenia słuchu; • dzwonienie w uszach (szumy w uszach).
Serce i krążenie • zmiany w rytmie serca (arytmia), które mogą być zauważalne (kołatanie): − nieregularne bicie serca (migotanie); − przyspieszone bicie serca (tachykardia), która może stanowić zagrożenie życia (częstoskurcz komorowy); − wolniejsze bicie serca (bradykardia); • zawał serca (zawał mięśnia sercowego); • zmniejszenie zdolności serca do pompowania wystarczającej ilości krwi w organizmie, która może stanowić zagrożenie życia (wstrząs kardiogenny, niewydolność serca, zatrzymanie akcji serca); • choroba mięśnia sercowego (kardiomiopatia);
• stan zapalny tkanek wokół serca (zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia); • gromadzenie się płynu w worku osierdziowym (wysięk osierdziowy). Zwiększone ciśnienie tego płynu może zatrzymać prawidłowe wypełnianie serca (tamponada serca); • nieprawidłowy zapis EKG serca (wydłużony odcinek QT elektrokardiogramu); • zakrzep w płucach powodujący ból w klatce piersiowej i duszność (zatorowość płucna); • zakrzep, zazwyczaj w nodze, powodujący ból, opuchliznę lub zaczerwienienie (zakrzepica żylna); • zapalenie naczyń krwionośnych; • niskie lub wysokie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze); • zaczerwienienie skóry (zaczerwienienie twarzy).
Płuca • zagrażające życiu zmniejszenie zdolności płuc do przenoszenia tlenu do krwi (niewydolność oddechowa); • stany powodujące zapalenie płuc, które może wywoływać wystąpienie duszności, kaszlu oraz podwyższonej temperatury albo bliznowacenia płuc (zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych); • bliznowacenie płuc, powodujące trudności w oddychaniu (zwłóknienie płuc); • płyn w płucach lub w okolicy płuc (obrzęk płuc, wysięk opłucnowy); • podwyższone ciśnienie krwi w płucach, co może powodować duszność, zmęczenie, kaszel, dusznicę, omdlenia, obrzęki obwodowe (nadciśnienie płucne); • trudności w oddychaniu lub świszczący oddech (skurcz oskrzeli); • skrócenie oddechu (duszność); • zmniejszenie stężenia tlenu w organizmie (hipoksja); • kaszel.
Wątroba • nagromadzenie toksyn w organizmie z powodu niewydolności wątroby (hepatotoksyczność); • niewydolność wątroby; • niedrożność małych żył wątrobowych (żylno-okluzyjna choroba wątroby), która może powodować wzrost masy ciała, powiększenie wątroby, ból oraz żółtaczkę; • zmniejszenie dopływu krwi lub niedrożność żyły wrotnej w wątrobie (zakrzepica żyły wrotnej); • stany powodujące zapalenie wątroby, które mogą prowadzić do żółtaczki, spadku masy ciała oraz złego samopoczucia (zapalenie wątroby); • zaburzenia wytwarzania żółci przez wątrobę, co może powodować swędzenie, żółtaczkę, jasno zabarwiony kał, ciemny mocz (cholestaza); • zwiększenie stężenia niektórych białek produkowanych przez wątrobę, czyli enzymów. Lekarz zleci badania krwi w celu ich zbadania.
Skóra i tkanka podskórna • utrata włosów (łysienie); • wykwity skórne lub powstanie małych, okrągłych, podniesionych guzków, które mają wyraźne granice (wysypka grudkowa); • stan zapalny skóry, który może powodować wysypkę, pęcherze, swędzenie, owrzodzenia, sączenie i blizny (zapalenie skóry); • stany zagrażające życiu, które mogą powodować wystąpienie wysypki, owrzodzeń, bólu gardła, gorączki, zapalenia spojówek, oddzielenia warstw skóry (toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona); • obrzęk, drętwienie, czerwone grudki i łuszczenie się skóry na dłoniach i stopach (zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej); • zaczerwienienie i pęcherze na skórze pojawiające się kilka miesięcy lub lat po zakończeniu leczenia (popromienne zapalenie skóry); • wykwity skórne, w których zmiany są płaskie, o średnicy poniżej 1 cm (wysypka plamkowa);
• swędzenie (świąd); • swędząca czerwona wysypka, która może rozwinąć się we wrzody (rumień); • zmiany koloru paznokci i skóry; • oddzielenie łożyska paznokcia, co może powodować schodzenie paznokci; • opuchlizna twarzy; • nadmierna potliwość.
Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna • nieprawidłowy rozpad mięśni, który może prowadzić do problemów z nerkami (rabdomioliza); • rozmiękanie kości, co może powodować silny ból kości, ból spowodowany przez niewielkie szczeliny w kościach, ból pleców, częściowe lub całkowite złamania kości, osłabienie mięśniowe, (osteomalacja, krzywica); • opóźnienie wzrostu; • ból mięśni (mialgia) lub ból stawów (artralgia); • uczucie dyskomfortu w górnych lub dolnych kończynach (bóle kończyn); • skurcze mięśni.
Nerki i drogi moczowe • zapalenie błony śluzowej pęcherza moczowego, co powoduje ból, krwawienie, obecność krwi w moczu, zmniejszony przepływ moczu (krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego); • krew w moczu (hematuria); • zagrażające życiu obniżenie zdolności nerki do odpowiedniego usuwania toksyn i produktów przemiany materii z krwi (niewydolność nerek); • zmiany w strukturze nerek, które uniemożliwiają im prawidłowe funkcjonowanie (strukturalne uszkodzenie nerek); • nieprawidłowe funkcjonowanie nerek prowadzące do nadmiernej produkcji moczu i nadmiernego pragnienia, co powoduje deficyt wody, wapnia, potasu, magnezu i innych substancji w organizmie (zespół Fanconiego); • glukoza w moczu (kłębuszkowa moczówka prosta); • nieprawidłowe funkcjonowanie nerek objawiające się zmętnieniem moczu (fosfaturia); • nieprawidłowe funkcjonowanie nerek powodujące zwiększenie całkowitego stężenia aminokwasów w moczu (aminoacyduria). Lekarz zaleci badanie moczu w tym kierunku. • stan zwykle definiowany jako nadmierna lub nadzwyczaj duża produkcja lub wydalanie moczu (poliuria); • powtarzająca się niezdolność do kontrolowania oddawania moczu (moczenie); • uczucie zalegania moczu; • niewydolność nerek.
Ciąża i płodność • bezpłodność. Produkcja spermy u mężczyzn i komórek jajowych u kobiet może być zmniejszona lub zatrzymana. W niektórych przypadkach może to być stan nieodwracalny; • utrata funkcji jajników przed ukończeniem 40. roku życia (niewydolność jajników, przedwczesna menopauza); • brak miesiączki lub owulacji (zaburzenia owulacji); • brak mierzalnego poziomu plemników w męskim nasieniu (azoospermia) lub mniejsza liczba plemników w ejakulacie (oligospermia); • zmniejszony poziom estrogenu we krwi; • zwiększony poziom hormonu gonadotropiny we krwi; • stosowanie u młodych pacjentów, może skutkować zaburzeniami płodności w przyszłości.
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne • zahamowanie wzrostu, zniekształcenia lub śmierć płodu w macicy.
Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania • zapalenie żył, zwykle w nogach; • gorączka, zwykle w połączeniu z objawami zakażenia (gorączka neutropeniczna); • zmęczenie; • uczucie ogólnego dyskomfortu lub niepokoju (złe samopoczucie); • zagrażające życiu uszkodzenie wielu narządów; • ogólne pogorszenie stanu fizycznego; • zmiany skórne i podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu; • ból w klatce piersiowej; • obrzęk; • zapalenie błony śluzowej jam ciała (zapalenie błony śluzowej); • objawy grypopodobne takie jak ból głowy, gorączka, dreszcze, bóle stawów i mięśni, osłabienie, zmęczenie.
Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02‑222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.
5. Jak przechowywać lek HOLOXAN
Ponieważ lek HOLOXAN jest zwykle podawany w szpitalu, będzie bezpiecznie i prawidłowo przechowywany przez personel medyczny. W razie konieczności, warunki przechowywania podano poniżej. • Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. • Nie stosować tego leku, po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
6. Zawartość opakowania i inne informacje
Co zawiera lek HOLOXAN Substancją czynną leku jest ifosfamid. Każda fiolka zawiera 1 g lub 2 g ifosfamidu. Lek nie zawiera żadnych innych składników.
Jak wygląda lek HOLOXAN i co zawiera opakowanie Lek HOLOXAN ma postać suchego, białego proszku i jest dostarczany w fiolkach z bezbarwnego szkła. Opakowanie zawiera 1 fiolkę lub 10 fiolek.
Zawartość każdej fiolki powinna być przed użyciem zmieszana z wodą do wstrzykiwań.
Podmiot odpowiedzialny i wytwórca Podmiot odpowiedzialny Baxter Polska Sp. z o.o. ul. Kruczkowskiego 8 00-380 Warszawa
Wytwórca Baxter Oncology GmbH Kantstrasse 2 D-33790 Halle, Niemcy
Data ostatniej aktualizacji ulotki: 03.03.2023
Baxter, Holoxan i Uromitexan są znakami towarowymi firmy Baxter International Inc.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego
Przygotowanie roztworu do wlewu: Posługując się roztworem produktu leczniczego HOLOXAN należy stosować się do ogólnych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania cytostatyków.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. W celu podania w postaci wlewu zaleca się rozcieńczenie przygotowanego roztworu preparatu 5% roztworem glukozy, 0,9% roztworem chlorku sodu lub płynem Ringera. Można posłużyć się następującymi wytycznymi: HOLOXAN do krótkich wlewów dożylnych (około 30-60 minut) przygotowuje się przez rozcieńczenie do końcowej objętości 250 ml, a do dłużej trwających wlewów (1 do 2 godzin) do 500 ml. Do sporządzania roztworu do wlewów ciągłych 24-godzinnych, dużych dawek produktu HOLOXAN np.: 5 g/m², należy przygotowany roztwór rozcieńczyć do 3 litrów 5% roztworem glukozy i/lub roztworem soli fizjologicznej. Wykazano, że roztwór powstały po rozpuszczeniu proszku, jak i po rozcieńczeniu tak przygotowanego roztworu, zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się, aby rozcieńczone roztwory zużyć niezwłocznie po sporządzeniu. W przeciwnym razie osoba podająca lek jest odpowiedzialna za okres ważności i warunki przechowywania, jakkolwiek roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2ºC do 8ºC.
Dawkowanie i sposób stosowania Produkt leczniczy HOLOXAN powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu.
Dawkowanie musi być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki, czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników badań laboratoryjnych.
Stężenie ifosfamidu w gotowym do użycia roztworze nie może być większe niż 4%.
Podawanie frakcjonowane: 1,2 – 2,4 g/m² powierzchni ciała (30 do 60 mg/kg masy ciała) na dobę przez 5 kolejnych dni. Całkowita dawka podana w całym cyklu wynosi 6 – 12 g/m² powierzchni ciała (150 do 300 mg/kg masy ciała). Podawanie w postaci krótkiego wlewu dożylnego przez czas od około 30 do 120 min, w zależności od objętości wlewu.
Podawanie we wlewie ciągłym 24-godzinnego. Dawka maksymalna w jednym cyklu leczenia nie może przekroczyć 8 g/m² powierzchni ciała (200 mg/kg masy ciała). W porównaniu z dawkami frakcjonowanymi, pojedyncza duża dawka może powodować wystąpienie bardziej nasilonych objawów hemato-, uro-, nefro- i neurotoksyczności ośrodkowej.
Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawek w przypadku hamowania czynności szpiku kostnego Liczba leukocytów/μl Liczba płytek krwi/μl Dawkowanie > 4 000 > 100 000 100% wyliczonej dawki < 2 500 < 50 000 Odłożenie leczenia do czasu normalizacji lub indywidualna decyzja
Uwaga: Powyższe zalecenia dawkowania odnoszą się do monoterapii ifosfamidem. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami należy postępować zgodnie z odpowiednim schematem leczenia.
Charakterystyka
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Holoxan, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Jedna fiolka zawiera 1 g ifosfamidu.
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Holoxan może być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.
Rak jądra W leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium II do IV wg klasyfikacji TNM (nasieniaki i nienasieniaki), które nie reagują w stopniu zadowalającym na wstępną chemioterapię.
Rak jajnika W chemioterapii skojarzonej u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO), jeśli wstępna chemioterapia cisplatyną jest nieskuteczna.
Rak szyjki macicy W monoterapii u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO) oraz w leczeniu nawrotów.
Rak piersi W leczeniu objawowym zaawansowanego, opornego na leczenie lub nawrotów raka piersi.
Niedrobnokomórkowy rak płuc W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej u pacjentów z guzami nieoperacyjnymi lub z przerzutami.
Drobnokomórkowy rak płuc W chemioterapii skojarzonej.
Mięsaki tkanek miękkich, w tym mięsak kościopochodny (osteosarcoma) i mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma) W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej ww. guzów, jeśli brak skuteczności standardowego leczenia. W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej innych mięsaków tkanek miękkich w przypadku braku powodzenia leczenia chirurgicznego i radioterapii.
Mięsak Ewinga W chemioterapii skojarzonej w przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego.
Chłoniak złośliwy nieziarniczy W chemioterapii skojarzonej u pacjentów z chłoniakami złośliwymi nieziarniczymi o wysokiej złośliwości, które nie odpowiadają na wstępne leczenie. W leczeniu skojarzonym u pacjentów z nawrotowymi guzami.
Ziarnica złośliwa W chemioterapii skojarzonej, jeśli brak skuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego u pacjentów z chłoniakami nowotworowymi lub opornymi na leczenie.
Dzieci i młodzież (Patrz punkt 5.1 Dzieci i młodzież)
Ifosfamid powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu.
Dawkowanie musi być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki, czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników badań laboratoryjnych.
Stężenie ifosfamidu w gotowym do użycia roztworze nie może być większe niż 4%.
Podawanie frakcjonowane W monoterapii u dorosłych, najczęściej stosowany schemat leczenia oparty jest na dawkach frakcjonowanych: Holoxan jest podawany dożylnie w dawkach podzielonych wynoszących 1,2-2,4 g/m² powierzchni ciała (30 do 60 mg/kg masy ciała) na dobę przez 5 kolejnych dni. Całkowita dawka podana w całym cyklu wynosi 6 – 12 g/m² powierzchni ciała (150 do 300 mg/kg masy ciała). Czas wlewu waha się od około 30 do 120 min, w zależności od objętości podawanego roztworu.
Podawanie we wlewie ciągłym Holoxan może być również podawany w dużej dawce we wlewie ciągłym: Przeciętna dawka wynosi 5 g/m² powierzchni ciała (125 mg/kg masy ciała) i podawana jest w postaci przedłużonego wlewu 24-godzinnego. Dawka maksymalna w jednym cyklu leczenia nie może przekroczyć 8 g/m² powierzchni ciała (200 mg/kg masy ciała). W porównaniu z dawkami frakcjonowanymi, pojedyncza duża dawka może powodować wystąpienie bardziej nasilonych objawów hemato-, uro-, nefro- i neurotoksyczności ośrodkowej.
Uwaga: Powyższe zalecenia dawkowania odnoszą się do monoterapii ifosfamidem. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami należy postępować zgodnie z odpowiednim schematem leczenia. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami o równie silnym działaniu toksycznym może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw pomiędzy cyklami leczenia.
W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu w celu wymuszenia diurezy i zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na nabłonek pęcherza moczowego. Patrz punkt 4.4.
Aby zapobiec wystąpieniu krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, ifosfamid należy stosować w skojarzeniu z mesną.
Czas trwania terapii Cykle leczenia można powtarzać co 3-4 tygodnie. Czas trwania leczenia i przerw pomiędzy kolejnymi cyklami zależy od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, wyników badań laboratoryjnych i parametrów morfologicznych krwi.
Specjalne zalecenia dotyczące dawkowania Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy ustalać dawkowanie w oparciu o opisane powyżej wytyczne dla osób dorosłych.
Pacjenci w podeszłym wieku U osób starszych doboru dawek należy dokonywać ze szczególną ostrożnością, z uwagi na większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca oraz innych współwystępujących chorób, z uwzględnieniem jednocześnie przyjmowanych leków (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4). Ifosfamid i jego metabolity podlegają dializie. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zastosowanie stałych przerw między podawaniem ifosfamidu a dializą.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4).
Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawek w przypadku hamowania czynności szpiku kostnego Liczba leukocytów/μl Liczba płytek krwi/μl Dawkowanie > 4 000 > 100 000 100% wyliczonej dawki < 2 500 < 50 000 Odłożenie leczenia do czasu normalizacji lub indywidualna decyzja
Stosowanie ifosfamidu jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na ifosfamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4) • Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami i (lub) radioterapią) • Zapalenie pęcherza moczowego • Niewydolność nerek i (lub) utrudnienie odpływu moczu • Ostre zakażenia • Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6)
OSTRZEŻENIA
Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Konieczne jest wykonywanie regularnych badań morfologii krwi, aż do momentu normalizacji. Leczenie ifosfamidem może powodować mielosupresję i znaczne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do rozwoju ciężkich zakażeń. Odnotowano przypadki mielosupresji związanej ze stosowaniem ifosfamidu zakończonej zgonem. Po podaniu ifosfamidu zazwyczaj dochodzi do zmniejszenia liczby leukocytów. Najmniejszą liczbę leukocytów zwykle stwierdza się w drugim tygodniu po podaniu. Następnie liczba leukocytów znów się zwiększa. Ciężkiej mielosupresji i immunosupresji należy spodziewać się szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) jednocześnie poddawanych chemioterapii/otrzymujących środki hematotoksyczne, leki immunosupresyjne i (lub) poddawanych radioterapii (patrz punkt 4.5).
Jeśli występują wskazania, można rozważyć zastosowanie leków pobudzających hematopoezę (czynników pobudzających wzrost kolonii i leków pobudzających erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z mielosupresją i (lub) umożliwienia podania planowanych dawek. Informacje dotyczące ewentualnych interakcji z czynnikami G-CSF i GM-CSF (czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów oraz czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów i makrofagów) patrz punkt 4.5.
Ryzyko mielosupresji jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu dużej dawki pojedynczej w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych.
Ryzyko mielosupresji zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Ciężka immunosupresja prowadziła do rozwoju ciężkich zakażeń, czasami prowadzących do zgonu. Zakażenia zgłaszane w związku ze stosowaniem ifosfamidu to zapalenie płuc, a także inne zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pasożytnicze. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. U pacjentów leczonych ifosfamidem obserwowano przypadki uaktywnienia różnych zakażeń wirusowych.
Zaleca się szczególnie dokładne kontrolowanie parametrów hematologicznych. Liczbę białych krwinek, płytek krwi i stężenie hemoglobiny należy sprawdzać przed każdorazowym podaniem oraz w odpowiednich odstępach czasu po podaniu. O ile nie jest to konieczne, nie należy podawać ifosfamidu, gdy liczba białych krwinek wynosi poniżej 2500/mikrolitr. Gorączka i (lub) leukopenia wymagają profilaktycznego podania antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych.
Zaburzenia układu immunologicznego Pacjenci z zaburzeniem czynności układu immunologicznego, np. w przebiegu cukrzycy oraz niewydolności wątroby lub nerek, także wymagają ścisłej obserwacji.
Encefalopatia i toksyczne działanie na OUN Podanie ifosfamidu może powodować encefalopatię i inne działania neurotoksyczne.
Toksyczne działanie ifosfamidu na OUN może wystąpić w ciągu kilku godzin do kilku dni po podaniu i w większości przypadków ustępuje w ciągu 48 do 72 godzin po przerwaniu podawania ifosfamidu. Objawy mogą utrzymywać się przez dłuższy okres czasu. W niektórych przypadkach nie nastąpiło pełne ustąpienie objawów. Odnotowano zgon związany z toksycznym działaniem na OUN. W przypadku wystąpienia działania toksycznego na OUN należy przerwać podawanie ifosfamidu.
Objawy mogą obejmować: splątanie, senność, śpiączkę, omamy, niewyraźne widzenie, zachowania psychotyczne, objawy pozapiramidowe, nietrzymanie moczu i drgawki.
Działanie toksyczne na OUN prawdopodobnie zależy od dawki. Czynniki ryzyka rozwoju encefalopatii związanej z ifosfamidem obejmują hipoalbuminemię, zaburzenia czynności nerek, zły stan ogólny, chorobę narządów miednicy (np. obecność guza w dolnej części brzucha, masywna choroba jamy brzusznej) oraz wcześniejsze lub jednocześnie stosowane leki nefrotoksyczne, w tym cisplatynę.
Ze względu na potencjalne działanie addytywne leki działające na OUN (takie jak leki przeciwwymiotne, uspakajające, narkotyczne lub przeciwhistaminowe) lub substancje (takie jak alkohol) działające na OUN muszą być stosowane ze szczególną ostrożnością lub, jeśli konieczne, należy zaprzestać ich stosowania w przypadku encefalopatii indukowanej ifosfamidem.
Pacjentów leczonych ifosfamidem należy ściśle monitorować w kierunku objawów encefalopatii, zwłaszcza jeśli występuje u nich zwiększone ryzyko encefalopatii.
Można rozważyć zastosowanie błękitu metylenowego w leczeniu i profilaktyce encefalopatii związanej ze stosowaniem ifosfamidu.
Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca Odnotowano przypadki toksycznego działania ifosfamidu na serce prowadzące do zgonu.
Ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce jest zależne od dawki. Wzrasta ono u pacjentów wcześniej lub jednocześnie leczonych innymi środkami kardiotoksycznymi lub poddawanych naświetlaniu okolic serca, a także, u których prawdopodobnie występuje zaburzenie czynności nerek.
Szczególna ostrożność musi być zachowana podczas stosowania ifosfamidu u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Zgłaszano następujące objawy toksycznego działania ifosfamidu na serce (patrz punkt 4.8): − arytmia nadkomorowa lub komorowa, w tym tachykardia przedsionkowa/nadkomorowa, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy bez tętna; − zmniejszenie napięcia zespołu QRS i zmiany segmentu ST lub załamka T; − kardiomiopatia toksyczna prowadząca do niewydolności serca z przekrwieniem i niedociśnieniem tętniczym; − wysięk osierdziowy, włókniste zapalenie osierdzia i zwłóknienie nasierdzia.
Konieczne jest regularne kontrolowanie stężeń elektrolitów. Ponadto udowodniono, że kardiotoksyczne działanie ifosfamidu może być nasilone u pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii w okolicy serca i (lub) przy jednoczesnym leczeniu antracyklinami.
Zaburzenia żołądka i jelit Należy zwracać szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby ograniczyć powstawanie zapalenia jamy ustnej. Zaleca się wczesne podawanie leków przeciwwymiotnych, w celu zmniejszenia częstości występowania oraz złagodzenia nudności i wymiotów.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W przypadku niewydolności wątroby stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby.
Toksyczne działanie na nerki i nabłonek pęcherza moczowego Ifosfamid ma toksyczne działanie zarówno na nerki, jak i na pęcherz moczowy. Przed rozpoczęciem terapii, a także w trakcie i po zakończeniu leczenia, należy ocenić czynność kłębuszków i kanalików nerkowych.
W przypadku niewydolności nerek stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza.
W trakcie leczenia ifosfamidem konieczna jest regularna kontrola parametrów czynności nerek, właściwości moczu i osadu moczu.
Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne parametrów biochemicznych w surowicy i moczu, w tym fosforu, potasu i innych parametrów laboratoryjnych służących wykrywaniu toksycznego działania na nerki i pęcherz moczowy.
Zaleca się wykonywanie analizy moczu przed podaniem każdej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest stwierdzenie, że nie istnieją jakiekolwiek przeszkody w odpływie z dolnych dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie oraz zaburzenia elektrolitowe.
Toksyczne działanie na nerki Udokumentowano zgon spowodowany toksycznym działaniem na nerki. Zaburzenia czynności nerek (kłębuszków i kanalików) występują bardzo często po podaniu ifosfamidu (patrz 4.8).
Do czynników predysponujących do nefrotoksyczności należy stosowanie dużych kumulujących się dawek ifosfamidu (zwłaszcza u dzieci poniżej 3 roku życia). Dlatego też należy kontrolować parametry czynnościowe kłębuszków i kanalików nerkowych przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia i po jego zakończeniu.
Po podaniu ifosfamidu obserwowano wystąpienie zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Uszkodzenie kanalików może ujawnić się w trakcie terapii albo w ciągu kilku miesięcy lub nawet lat od zakończenia leczenia. Zaburzenie czynności kłębuszków lub kanalików może z czasem ustąpić, utrzymywać się na tym samym poziomie lub postępować w kolejnych miesiącach lub latach, nawet po zakończeniu leczenia ifosfamidem. Ryzyko wystąpienia objawów klinicznych nefrotoksyczności zwiększa się między innymi w następujących przypadkach: − duże kumulacyjne dawki ifosfamidu; − występujące wcześniej zaburzenia czynności nerek; − wcześniejsze lub jednoczesne leczenie środkami potencjalnie nefrotoksycznymi; − młody wiek u dzieci (szczególnie u dzieci do około 5. roku życia); − zmniejszona rezerwa nefronowa, np. u pacjentów z rozpoznaniem nowotworu nerki, poddanych naświetlaniu nerki lub jednostronnej nefrektomii. Ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów po jednostronnej nefrektomii, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i leczonych wcześniej lekami uszkadzającymi nerki, takimi jak cisplatyna. U tych pacjentów wzrasta częstość występowania i dochodzi do nasilenia działań mielotoksycznych, nefrotoksycznych, neurotoksycznych.
Wpływ na nabłonek pęcherza moczowego Podawanie ifosfamidu wiąże się z toksycznym działaniem na pęcherz moczowy, które można ograniczyć, podając profilaktycznie mesnę. Po podaniu ifosfamidu odnotowano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wymagające przetoczenia krwi. Ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu jednorazowej dużej dawki w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Odnotowano przypadek krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego po podaniu pojedynczej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub usunięcie niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu, aby wymusić diurezę i zmniejszyć ryzyko toksycznego działania na drogi moczowe. Ifosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli to konieczne, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Naświetlanie pęcherza lub leczenie busulfanem w przeszłości lub jednocześnie może zwiększać ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. W przypadku wystąpienia zapalenia pęcherza z mikro- lub makrohematurią (krew w moczu), leczenie należy przerwać aż do czasu ustąpienia objawów. Podczas leczenia należy zwracać szczególną uwagę na właściwe nawodnienie, regularne opróżnianie pęcherza moczowego i jednoczesne zastosowanie mesny (patrz punkt 4.2). Zwłaszcza przy przewlekłym leczeniu ifosfamidem, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy oraz regularna kontrola parametrów czynności nerek. Dotyczy to szczególnie dzieci. W przypadku wystąpienia nefropatii, należy pamiętać o ryzyku nieodwracalnego uszkodzenia nerek, jeżeli kontynuuje się podawanie leku. Należy wnikliwie ocenić ryzyko i korzyści wynikające z leczenia.
Toksyczne działanie na płuca Odnotowano przypadki toksycznego działania na płuca, prowadzące do niewydolności oddechowej, a także do zgonu. Zgłaszano także śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc związane z terapią ifosfamidem.
Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie ifosfamidem wiąże się z ryzykiem występowania nowotworów wtórnych i ich prekursorów. Do rozwoju nowotworów wtórnych może dojść po kilku latach od zakończenia chemioterapii.
Wzrasta ryzyko rozwoju zmian mielodysplastycznych, które czasami mogą przechodzić w ostre białaczki.
Występowanie nowotworów złośliwych zgłaszano również po ekspozycji in utero na inny środek cytotoksyczny będący pochodną oksazafosforyny.
Choroba wenookluzyjna wątroby Po chemioterapii zawierającej ifosfamid odnotowywano występowanie choroby wenookluzyjnej wątroby, które jest znanym powikłaniem po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny. Genotoksyczność (patrz punkt 4.6) Wpływ na płodność (patrz punkt 4.6) Kobiety U pacjentek leczonych ifosfamidem odnotowano brak miesiączki. Ponadto, po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, zgłaszano przypadki skąpego miesiączkowania. Ryzyko trwałego, wywołanego przez chemioterapię braku miesiączki jest większe u starszych kobiet. U dziewcząt leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego, rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo i mają one regularne miesiączki. Dziewczęta leczone ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują sie w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy.
Mężczyźni U mężczyzn leczonych ifosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia. Sprawność seksualna i libido, na ogół nie ulegają zmianie u tych pacjentów. U chłopców leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. U niektórych pacjentów azoospermia może być odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni leczeni ifosfamidem w późniejszym okresie zostawali ojcami.
Reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, wrażliwość krzyżowa Zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych związanych ze stosowaniem ifosfamidu. Odnotowano występowanie wrażliwości krzyżowej na oksazafosforynę — inny środek cytotoksyczny.
Zaburzenia gojenia ran Ifosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ponieważ efekt cytostatyczny ifosfamidu pojawia się dopiero po aktywacji leku w wątrobie, przy przypadkowym podaniu poza naczynie (żyłę) nie ma niebezpieczeństwa uszkodzenia tkanki w miejscu podania. Tym niemniej w przypadku wynaczynienia, zaleca się natychmiastowe przerwanie wlewu, odciągnięcie płynu, który trafił poza naczynie, przemycie roztworem soli fizjologicznej i unieruchomienie kończyny.
Badania diagnostyczne U pacjentów chorych na cukrzycę należy regularnie kontrolować stężenie glukozy w surowicy, ponieważ może być konieczna zmiana dawki leków przeciwcukrzycowych. Patrz punkt 4.5.
Podanie ifosfamidu obok żyły Jeśli dojdzie do przypadkowego podania ifosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew. Roztwór ifosfamidu, podany pozanaczyniowo, należy odessać używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne, właściwe środki zaradcze.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia ifosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność (np. neurotoksyczność, nefrotoksyczność, hematotoksyczność) i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Niewydolność wątroby, zwłaszcza ciężka, może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją ifosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia ifosfamidem. Należy wziąć to pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.
Planowanie jednoczesnego lub późniejszego podawania innych substancji lub terapii, które mogą zwiększać prawdopodobieństwo występowania działania toksycznego lub powodować jego nasilenie (poprzez interakcje farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne), wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni ifosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki.
Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − inhibitorów konwertazy angiotensyny ACE: inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywoływać leukopenię; − karboplatyny; − cisplatyny; − natalizumabu.
Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − antybiotyków antracyklinowych; − naświetlania okolicy serca.
Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − amiodaronu; − G-CSF, GM-CSF (czynnika wzrostu kolonii granulocytów, czynnika wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów).
Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − acyklowiru; − aminoglikozydów; − amfoterycyny B; − karboplatyny; − cisplatyny.
Zwiększone ryzyko rozwoju krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − busulfanu; − naświetlania pęcherza moczowego.
Addytywny wpływ na OUN może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym; − produktów leczniczych o działaniu antyhistaminowym; − środków odurzających; − środków uspokajających.
Induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymów cytochromu P450): Możliwość zwiększonej produkcji metabolitów odpowiedzialnych za cytotoksyczność i inne działania toksyczne (w zależności od indukowanych enzymów) musi być wzięta pod uwagę w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania takich środków jak: − karbamazepina; − kortykosteroidy; − ryfampicyna; − fenobarbital; − fenytoina; − dziurawiec zwyczajny.
Inhibitory izoenzymu CYP 3A4: Zmniejszona aktywacja i metabolizm ifosfamidu może wpływać na skuteczność terapii ifosfamidem. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP 3A4 może też prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitu ifosfamidu łączonego z toksycznym wpływem na nerki. Do inhibitorów izoenzymu CYP 3A4 zalicza się: − ketokonazol; − flukonazol; − itrakonazol; − sorafenib.
Docetaksel: Opisywano przypadki zwiększonego działania toksycznego na przewód pokarmowy, gdy ifosfamid był podawany przed wlewem docetakselu.
Pochodne kumaryny: U pacjentów otrzymujących ifosfamid i warfarynę odnotowano przypadki zwiększenia wartości wskaźnika INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego).
Szczepionki: Można się spodziewać, że immunosupresyjne działanie ifosfamidu będzie zmniejszać odpowiedź na szczepienie. Stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.
Tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.
Cisplatyna: Wywołana przez cisplatynę utrata słuchu może ulec pogłębieniu przez jednoczesne stosowanie ifosfamidu (patrz również powyższe interakcje).
Irynotekan: Powstawanie aktywnego metabolitu irynotekanu można zmniejszyć, podając irynotekan z ifosfamidem.
Alkohol: U niektórych pacjentów alkohol może nasilać nudności i wymioty wywołane przez ifosfamid.
Ciąża Wykazano, że podawanie ifosfamidu w trakcie organogenezy ma toksyczny wpływ na płód myszy, szczurów i królików, dlatego podawanie go kobietom w ciąży może powodować śmiertelne uszkodzenie płodu. Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania ifosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Obserwowano przypadki opóźnienia wzrostu płodu i niedokrwistości u noworodków po ekspozycji w czasie ciąży na schematy chemioterapii zawierające ifosfamid. Odnotowano liczne wady wrodzone po zastosowaniu ifosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży. Dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu, innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, u zwierząt wskazują na zwiększone ryzyko poronienia i malformacji, które może się utrzymywać po odstawieniu środka, tak długo jak istnieją komórki jajowe/pęcherzyki, które były narażone na działanie tego środka w trakcie którejkolwiek z faz dojrzewania. Ponadto zgłaszano, że ekspozycja na cyklofosfamid, powoduje poronienia i malformacje (po ekspozycji w trakcie pierwszego trymestru) i wpływa na noworodki, wywołując leukopenię, pancytopenię, ciężką hipoplazję szpiku oraz zapalenie żołądka i jelit. Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmie działania substancji aktywnej nie zaleca się stosowania ifosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Jeśli ifosfamid jest przyjmowany przez pacjentkę będącą w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie lub po zakończeniu terapii tym lekiem, należy ją powiadomić o możliwych zagrożeniach dla płodu.
Karmienie piersią Ifosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania ifosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność Ifosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Ifosfamid może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni ifosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia.
Genotoksyczność Ifosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne na męskie i żeńskie komórki rozrodcze. Dlatego też w trakcie leczenia ifosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
Objawy działania toksycznego na OUN mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Patrz punkt 4.4.
Wymienione niżej działania niepożądane i częstość ich występowania zostały oparte na publikacjach opisujących doświadczenia kliniczne związane z podawaniem dawek podzielonych ifosfamidu stosowanego w monoterapii, w której dawka całkowita wynosiła od 4 do 12 g/m 2
Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono na podstawie następującej skali: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu).
Klasyfikacja układów i narządów (SOC) Działanie niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie* Często Zapalenie płuc Niezbyt często Sepsa (wstrząs septyczny)** Niezbyt często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Niezbyt często
Progresja istniejących nowotworów* Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia 1
Neutropenia Bardzo często Trombocytopenia 2
Niedokrwistość 3
Hematotoksyczność** Mielosupresja**** Częstość nieznana Bardzo często Agranulocytoza Aplazja szpiku kostnego z gorączką Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zespół hemolityczno-mocznicowy Niedokrwistość hemolityczna Niedokrwistość noworodków Methemoglobinemia Częstość nieznana Częstość nieznana Bardzo rzadko
Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk naczynioruchowy** Reakcja anafilaktyczna Immunosupresja Pokrzywka Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwości Rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt Zespół rozpadu guza Kwasica metaboliczna Hipokaliemia Hipokalcemia Hipofosfatemia Hiperglikemia Polidypsja Anoreksja Hiponatremia Odwodnienie Zatrzymanie wody Zaburzenia równowagi elektrolitowej Często Częstość nieznana Często Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Zaburzenia psychiczne Zespół lęku napadowego Katatonia Mania Paranoja Urojenia Majaczenia Spowolnienie umysłowe Mutyzm Zmiany stanu psychicznego Echolalia Słowotok Perseweracja Amnezja Omamy Psychozy depresyjne Dezorientacja Niepokój ruchowy Splątanie Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Neurotoksyczność 4,5 -
układ nerwowy - Neuropatia obwodowa - Dyzartria - Napady (drgawki)** - Stan padaczkowy (z napadami drgawkowymi, niedrgawkowy) - Zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej - Leukoencefalopatia - Zaburzenia pozapiramidowe - Grubofalisty trzepoczący tremor rąk - Zaburzenia poruszania się - Polineuropatia - Zaburzenia czucia - Niedoczulica - Parestezja - Neuralgia Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana - Zaburzenia chodu - Nietrzymanie kału Encefalopatia Ospałość Senność Zaburzenia pamięci Zawroty głowy Zespół móżdżkowy Śpiączka Drgawki Polineuropatia Częstość nieznana Rzadko Bardzo często Bardzo często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia widzenia Zapalenie spojówek Podrażnienie oka Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota Niedosłuch Zawroty głowy Szumy w uszach Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia serca Kardiotoksyczność 6
- Arytmia Arytmia komorowa Migotanie komór** Częstoskurcz komorowy** Dodatkowe skurcze komorowe - Arytmia nadkomorowa Migotanie przedsionków - Trzepotanie przedsionków Dodatkowe skurcze nadkomorowe Przedwczesne skurcze przedsionkowe - Bradykardia Zatrzymanie krążenia** Zawał mięśnia sercowego Wstrząs kardiogenny** Niewydolność serca** Blok lewej odnogi pęczka Hisa Blok prawej odnogi pęczka Hisa Wysięk osierdziowy Krwawienie mięśnia sercowego Dławica piersiowa Niewydolność lewokomorowa Kardiomiopatia** Kardiomiopatia zastoinowa Zapalenie mięśnia sercowego** Zapalenie osierdzia Zwolnienie pracy mięśnia sercowego Kołatanie serca Zmniejszenie frakcji wyrzutowej** Nieprawidłowy odcinek ST w elektrokardiogramie Odwrócenie załamka T na elektrokardiogramie Nieprawidłowy zespół QRS na elektrokardiogramie Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana
Częstość nieznana Bardzo rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana
Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze 7
Zatorowość płucna Zakrzepica żył głębokich Zespół przesiąkania włośniczek Zapalenie naczyń Nadciśnienie tętnicze Zaczerwienienie twarzy Obniżone ciśnienie krwi Krwawienia Rzadko Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niewydolność oddechowa** Zespół ostrej niewydolności oddechowej** Nadciśnienie płucne** Śródmiąższowe choroby płuc** (co przejawia się zwłóknieniem płuc) Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Śródmiąższowe zapalenie płuc Zapalenie płuc** Obrzęk płuc** Płyn w jamie opłucnej Skurcz oskrzeli Duszność Niedotlenienie Kaszel Zaburzenia płuc Śródmiąższowe zapalenie płuc Śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczno alergiczny obrzęk płuc Bardzo rzadko Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Rzadko Rzadko Rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności/Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Bardzo często Niezbyt często Rzadko Zapalenie kątnicy Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy Zapalenie trzustki Ostre zapalenie trzustki Niedrożność jelita Krwawienie z przewodu pokarmowego Owrzodzenie błony śluzowej Zaparcie Ból brzucha Nadmierne wydzielanie śliny Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hepatotoksyczność 8
Niewydolność wątroby** Piorunujące zapalenie wątroby** Choroba zarostowa żył wątrobowych Zakrzepica żyły wrotnej Cytolityczne zapalenie wątroby Cholestaza Zaburzenia czynności wątroby Często Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Zapalenie skóry Wysypka grudkowa Bardzo często Rzadko Rzadko
Zespół Stevensa-Johnsona Erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa Popromienne zapalenie skóry Martwica skóry Obrzęk twarzy Wybroczyny Wysypka - Wysypka plamkowa Świąd Rumień Przebarwienia skóry Nadmierne pocenie się Choroby paznokci Toksyczne odczyny skórne Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Rabdomioliza Osteomalacja Krzywica Opóźnienie wzrostu Ból mięśni Ból stawów Ból kończyn Drganie mięśni Skurcze Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Hematuria Często
Bardzo często Makrohematuria Mikrohematuria Często Bardzo często Zaburzenia czynności nerek
Strukturalne uszkodzenie nerek Bardzo często Zespół Fanconiego Kanalikowośródmiąższowe zapalenie nerek Kłębuszkowa moczówka prosta Fosfaturia Aminoacyduria Poliuria Mimowolne oddawanie moczu Uczucie zalegania moczu Ostra niewydolność nerek** Przewlekła niewydolność nerek** Nefropatie Zaburzenia kanalikowe Zaburzenia kłębuszkowe Kwasica kanalikowa Proteinuria Ostra niewydolność nerek Przewlekła niewydolność nerek Nietrzymanie moczu Niekontrolowanie czynności fizjologicznych Bezmocz Zaburzenie rytmu oddawania moczu Podrażnienia pęcherza Bardzo rzadko Częstość nieznana
Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Często Często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Niezbyt często
Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i Bezpłodność Częstość nieznana piersi Niewydolność jajników Przedwczesna menopauza Brak miesiączki Zaburzenia owulacji Azoospermia Oligospermia Zmniejszone stężenie estrogenu we krwi Zwiększone stężenie gonadotropin we krwi Zaburzenia spermatogenezy Obniżenie poziomu kobiecych hormonów płciowych Przetrwała oligospermia Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana
Często Niezbyt często
Rzadko Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Opóźnienie wzrostu płodu Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zapalenie żyły Gorączka neutropeniczna 12
Zmęczenie Złe samopoczucie Niewydolność wielonarządowa** Ogólne pogorszenie stanu fizycznego Reakcje w miejscu wstrzyknięcia/wlewu***** Ból w klatce piersiowej Obrzęk Zapalenie błony śluzowej Ból Gorączka Dreszcze Nasilona reakcja na radioterapię Często Często Często Często Częstość nieznana Częstość nieznana Rzadko
Częstość nieznana Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Bardzo często Częstość nieznana Bardzo rzadko * dotyczy także uaktywnienia zakażeń utajonych, w tym wirusowego zapalenia wątroby, Pneumocystis jiroveci, półpaśca, Strongyloides, postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej i innych zakażeń wirusowych i grzybiczych; ** w tym przypadki śmiertelne; *** w tym ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa, ostra białaczka limfatyczna*; **** mielosupresja objawiająca się niewydolnością szpiku kostnego; ***** w tym obrzęk, stan zapalny, ból, rumień, tkliwość, świąd.
1 Zgłaszano następujące działania niepożądane przy leukopenii: neutropenia, granulocytopenia, limfopenia oraz pancytopenia. Dla gorączki neutropenicznej, patrz poniżej. 2 Powikłaniem trombocytopenii może być krwawienie. Odnotowano przypadki krwawienia prowadzącego do zgonu.
Obejmuje przypadki zgłoszone jako niedokrwistość oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny/hematokrytu.
4 Odnotowano przypadki encefalopatii ze śpiączką i zgonem. 5 Odnotowano przypadki toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy z następującymi objawami: zaburzenia zachowania, chwiejność emocjonalna, agresja, pobudzenie, niepokój, afazja, osłabienie, ataksja, zespół móżdżkowy, mózgowy niedobór funkcji, zaburzenia poznawcze, śpiączka, stan splątania, zaburzenia czynności nerwów czaszkowych, obniżony stan świadomości, depresja, dezorientacja, zawroty głowy, nieprawidłowy zapis w elektroencefalogramie, encefalopatia, spłaszczenie afektu, omamy, ból głowy, proces tworzenia pojęć, letarg, zaburzenia pamięci, zmiany nastroju, dysfunkcja ruchowa, skurcze mięśni, drgawki kloniczne mięśni, postępująca utrata odruchów pnia mózgu, reakcje psychotyczne, niepokój, senność, drżenie, nietrzymanie moczu. 6 Odnotowano przypadki kardiotoksyczności w formie zastoinowej niewydolności serca, tachykardii, obrzęku płuc. Odnotowano przypadki prowadzące do zgonu.
7 Odnotowano niedociśnienie tętnicze prowadzące do wstrząsu ze skutkami śmiertelnymi.
Odnotowano hepatotoksyczność w postaci wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, tj. aminotransferazy alaninowej w surowicy, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotransferazy i dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, żółtaczki, zespołu wątrobowego.
9 Częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest szacowana na podstawie częstości krwiomoczu. Zgłaszane przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego obejmowały trudności w oddawaniu moczu i częstomocz. 10 Odnotowano zaburzenia czynności nerek objawiające się niewydolnością nerek (w tym ostra niewydolność nerek, nieodwracalna niewydolność nerek; odnotowano skutki śmiertelne), zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy, zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego, zmniejszeniem klirensu kreatyniny, kwasicą metaboliczną, bezmoczem, skąpomoczem, cukromoczem, hiponatremią, mocznicą, zwiększeniem klirensu kreatyniny. Odnotowano strukturalne uszkodzenie nerek objawiające się w formie ostrej martwicy kanalików nerkowych, uszkodzenia miąższu nerkowego, enzymurii, wałeczkomoczu, białkomoczu. 11 Obejmuje przypadki zgłoszone jako zapalenie żył i podrażnienie ścian żylnych. 12 Częstość gorączki neutropenicznej: obejmuje przypadki zgłoszone jako gorączka granulocytopeniczna.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takie jak toksyczne działanie na OUN i nerki, mielosupresja i zapalenie błony śluzowej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystapienia objawów toksyczności. Ponieważ nie jest znane specyficzne antidotum dla ifosfamidu, podczas stosowania tego leku zaleca się szczególną ostrożność. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć właściwe środki zaradcze, w tym zgodne ze współczesnym stanem wiedzy leczenie wszelkich zakażeń, mielosupresji lub innych objawów toksyczności, jakie mogą wystąpić. Ifosfamid i jego metabolity ulegają dializie. W przypadku znacznego przedawkowania z wczesnymi objawami należy rozważyć zastosowanie hemodializy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku przedawkowania, należy brać pod uwagę ryzyko zahamowania czynności szpiku, głównie leukocytopenii. Nasilenie i czas trwania zahamowania czynności szpiku zależy od wielkości przedawkowania. Konieczna jest częsta kontrola parametrów morfologicznych krwi oraz monitorowanie stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii, należy wdrożyć profilaktykę lub leczenie zakażenia odpowiednimi antybiotykami. W przypadku trombocytopenii, w zależności od wskazań, należy podać substytucyjne preparaty płytkowe. Należy także prowadzić profilaktykę zapalenia pęcherza moczowego stosując mesnę, aby uniknąć ciężkiego powikłania w postaci krwotocznego zapalenia pęcherza. Podawanie mesny w profilaktyce zapalenia pęcherza moczowego może być pomocne w zapobieganiu lub ograniczaniu toksycznego działania na układ moczowy po przedawkowaniu ifosfamidu.
Grupa farmakoterapeutyczna: kod ATC: L 01 AA 06
Ifosfamid jest lekiem cytostatycznym należącym do grupy substancji alkilujących. Wykazuje chemiczne powinowactwo do iperytu azotowego i jest syntetycznym analogiem cyklofosfamidu. Ifosfamid jest nieaktywny in vitro i podlega aktywacji in vivo głównie pod wpływem enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksy-ifosfamidu, który pozostaje w równowadze z postacią tautomeryczną - aldoifosfamidem. Aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego – iperytu izofosfamidu. Działanie urotoksyczne ifosfamidu przypisuje się akroleinie. Cytotoksyczny efekt działania ifosfamidu polega na interakcji jego alkilujących metabolitów z DNA. Głównym miejscem działania są mostki fosfodiestrowe DNA. Alkilacja powoduje rozpad mostków oraz powstawanie wiązań krzyżowych. W cyklu komórkowym opóźnieniu ulega faza G2. Efekt cytotoksyczny nie jest specyficzny dla tej fazy cyklu komórkowego, ale zależy specyficznie od cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć występowania oporności krzyżowej, szczególnie na strukturalnie podobne cytostatyki, np. cyklofosfamid, ale również na inne leki alkilujące. Tym niemniej, wykazano, że guzy oporne na cyklofosfamid oraz nawroty po leczeniu cyklofosfamidem, w wielu przypadkach odpowiadają na podawanie ifosfamidu.
Dzieci i młodzież Mięsak Ewinga W randomizowanym kontrolowanym badaniu z udziałem 518 pacjentów (87% poniżej 17. roku życia) z rozpoznaniem mięsaka Ewinga, niedojrzałego guza neuroektodermalnego kości lub niedojrzałego mięsaka kości losowo przydzielono do terapii ifosfamidem/etopozydem na zmianę ze standardowym leczeniem lub do samego leczenia standardowego. U pacjentów bez przerzutów w punkcie wyjścia stwierdzono statystycznie istotną poprawę pod względem 5-letniego przeżycia po terapii ifosfamidem/etopozydem (69%) w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko terapią standardową (54%). Przeżycie całkowite po 5 latach wyniosło 72% w grupie leczonych ifosfamidem/etopozydem w porównaniu z 61% w grupie leczonych standardowo. W obu grupach leczenia obserwowano podobne działania toksyczne. W przypadku pacjentów z przerzutami w punkcie wyjścia między grupami nie stwierdzono różnicy pod względem 5-letniego przeżycia bez zdarzenia lub 5-letniego przeżycia całkowitego.
W randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym terapię ifosfamidem (schemat VAIA) i cyklofosfamidem (schemat VACA) u 155 pacjentów ze standardowym ryzykiem mięsaka Ewinga (83% poniżej 19. roku życia) nie stwierdzono różnicy pod względem czasu przeżycia bez zdarzenia lub przeżycia całkowitego. W przypadku schematu zawierającego ifosfamid stwierdzono mniejszą toksyczność.
Inne nowotwory występujące u dzieci i młodzieży Ifosfamid był szeroko badany w niekontrolowanych, prospektywnych badaniach eksploracyjnych z udziałem dzieci. Stosowano różne harmonogramy i schematy dawkowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Badania obejmowały następujące nowotwory występujące u dzieci i młodzieży: mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, mięśniakomięsak nieprążkowanokomórkowy, mięsak tkanek miękkich, nowotwory zarodkowe, kostniakomięsak, chłoniak nieziarniczy, ziarnica złośliwa, ostra białaczka limfoblastyczna, nerwiak zarodkowy, guz Wilmsa oraz nowotwory złośliwe OUN. Udokumentowano korzystne wyniki dotyczące odpowiedzi częściowej, odpowiedzi całkowitej i wskaźnika przeżyć.
Stosuje się różne harmonogramy i schematy dawkowania ifosfamidu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Ustalając dawkowanie, sposób podawania i schemat leczenia, lekarz powinien opierać się na schematach chemioterapii opracowanych do stosowania w leczeniu nowotworów określonego typu. Zwykle dawki ifosfamidu w leczeniu nowotworów u dzieci i młodzieży mieszczą się w zakresie od 0,8 do 3 g/m 2
2
Dawki podzielone ifosfamidu podaje się we wlewach dożylnych trwających od 30 minut do 2 godzin, w zależności od objętości płynu do infuzji lub zaleceń zawartych w protokole: W trakcie podawania ifosfamidu obowiązkowo podaje się mesnę w dawce odpowiadającej 80–120% ifosfamidu w celu ochrony układu moczowego. Zaleca się wydłużenie wlewu mesny do 12–48 godzin po zakończeniu wlewu ifosfamidu. 20% całej dawki mesny należy podać w dożylnym bolusie początkowym. W trakcie wlewu ifosfamidu oraz przez 24–48 godzin od zakończenia podawania ifosfamidu konieczne jest przewodnienie poprzez podanie objętości co najmniej 3000 ml/m 2 .
W trakcie leczenia ifosfamidem, zwłaszcza w przypadku leczenia długotrwałego, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy i regularne kontrolowanie czynności nerek. Dzieci w wieku 5 lat lub młodsze mogą być bardziej podatne na toksyczne działanie ifosfamidu na nerki niż starsze dzieci lub dorośli. Odnotowano przypadki ciężkiej nefrotoksyczności prowadzącej do rozwoju zespołu Fanconiego. Przypadki uszkodzenia kanalików prowadzące do potencjalnie ciężkiej hipofosfatemii i krzywicy zgłaszano rzadko, ale należy brać je pod uwagę.
Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży są ograniczone.
Wchłanianie Po podaniu dożylnym, ifosfamid wykrywany jest w narządach i tkankach w ciągu kilku minut. Istnieje liniowa zależność pomiędzy osiąganym stężeniem w surowicy a dawką leku. Lek wiąże się z białkami w minimalnym stopniu.
Dystrybucja Ifosfamid i jego metabolity ulegają dystrybucji do różnych tkanek i narządów, włączając mózg. Objętość dystrybucji dochodzi do 0,5 – 0,8 l/kg. Okres półtrwania ifosfamidu w osoczu wynosi 4-7 godzin. Niezmieniony ifosfamid może przenikać przez barierę krew–mózg. U dzieci stwierdzono obecność metabolitów ifosfamidu w płynie mózgowo-rdzeniowym; kwestią sporną pozostaje przenikanie metabolitów ifosfamidu przez barierę krew-mózg u osób dorosłych. Brak danych na temat przenikania ifosfamidu przez łożysko oraz wydzielania z mlekiem matki. Ze względu na udowodnioną teratogenność w badaniach na zwierzętach oraz analogię strukturalną do cyklofosfamidu, należy spodziewać się, że ifosfamid również przenika przez łożysko i do mleka matki. Ifosfamid w ok. 20% pozostaje związany z białkami osocza.
Metabolizm Przemiany metaboliczne ifosfamidu rozpoczynają się w ciągu kilku minut od momentu podania. Ifosfamid ulega hydroksylacji do aktywnego metabolitu 4-hydroksy-ifosfamidu. Proces ten jest katalizowany głownie przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P450. W reakcji otwarcia pierścienia 4-hydroksy-ifosfamid przekształcany jest w aldoifosfamid. W dalszych przemianach aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego – iperytu izofosfamidu. Ponadto, ok. 25-60% ifosfamidu podlega inaktywacji poprzez dealkilację bocznych łańcuchów chloroetylowych. Reakcja ta jest prawdopodobnie katalizowana przez CYP 2B6. Alternatywnie, aldoifosfamid może być utleniany do nieaktywnego karboksyifosfamidu. Metabolizm ifosfamidu charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą.
Wydalanie Wydalanie ifosfamidu i jego metabolitów zachodzi głównie przez nerki. W ciągu 72 godzin od podawania dawki frakcjonowanej 1,6-2,4 g/m² pc. na dobę przez 3 kolejne dni, 57% podanej w ten sposób dawki i 80% dużej dawki pojedynczej 3,8-5 g/m² pc. podlega wydaleniu w postaci metabolitów lub niezmienionego ifosfamidu. Ilość leku wydalana w postaci niezmienionej wynosi odpowiednio 15% i 53% dla dwóch różnych schematów dawkowania. Klirens nerkowy wynosi 6-22 ml/min.
Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych sytuacjach klinicznych/populacjach pacjentów Dzieci Właściwości farmakokinetyczne ifosfamidu u dzieci nie różnią się znacząco od właściwości obserwowanych u osób dorosłych, z tym że okres połowicznej eliminacji jest krótszy oraz ilość ifosfamidu i jego metabolitów wydalana przez nerki jest nieco większa.
Osoby w podeszłym wieku i otyłe U pacjentów w podeszłym wieku i otyłych, okres półtrwania ifosfamidu w surowicy jest wydłużony.
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano kontrolowanych badań klinicznych nad zastosowaniem leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tym niemniej, z uwagi na niski klirens nerkowy ifosfamidu, nieznaczne zaburzenie czynności nerek nie powinno mieć wpływu na właściwości farmakokinetyczne ifosfamidu. W przypadku niewydolności nerek, neurotoksyczność ifosfamidu może być nasilona z uwagi na zaburzenie wydalania przez nerki. Dlatego też zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów.
Zaburzenia czynności wątroby Ifosfamid jest metabolizowany głównie w wątrobie. Zaburzenie czynności wątroby może spowolnić metabolizm ifosfamidu. Niewydolność wątroby prowadziła do całkowitego zablokowania metabolizmu ifosfamidu i jego wydalania wyłącznie w postaci niezmienionej.
Toksyczność ostra Po podaniu dootrzewnowym wartość LD50 u myszy wynosi 520-760 mg/kg, a u szczurów 150-300 mg/kg. Powtarzane dawki dożylne 100 mg/kg masy ciała i większe prowadzą do wystąpienia objawów toksyczności u szczurów.
Toksyczność przewlekła W badaniach toksyczności przewlekłej stwierdzono uszkodzenie układu krwiotwórczego, układu pokarmowego, pęcherza moczowego, nerek, wątroby i gonad, co odpowiada objawom klinicznym działań niepożądanych.
Działanie mutagenne i onkogenne Ifosfamid, lek o działaniu alkilującym, należy do substancji genotoksycznych i wykazuje potencjał mutagenny. W długotrwałych badaniach na szczurach i myszach stwierdzono rakotwórcze działanie ifosfamidu.
Toksyczny wpływ na reprodukcję Ifosfamid wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Występowanie działań teratogennych potwierdzono u trzech gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki) stosując dawki 3 i 7,5 mg/kg.
Nie zawiera żadnych substancji pomocniczych.
Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność ifosfamidu.
Holoxan należy przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu. Przygotowany roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2ºC do 8ºC (w lodówce) i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania! Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Holoxan w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest pakowany w fiolki zawierające 1 g ifosfamidu. Opakowanie zewnętrzne wykonane z kartonu zawiera 1 lub 10 fiolek.
Przed podaniem produktu leczniczego do stosowania pozajelitowo należy ocenić go wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwienia.
Przed podaniem pozajelitowo, substancja powinna być całkowicie rozpuszczona.
Przygotowując roztwór Holoxan należy stosować się do ogólnych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania cytostatyków.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Przygotowanie roztworu do wlewu: Stężenie przygotowanego roztworu nie może być większe niż 4%. W celu przygotowania 4% izotonicznego roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić 1g proszku w 25 ml wody do wstrzykiwań. Substancja rozpuszcza się łatwo, jeżeli po dodaniu wody wstrząsa się fiolką przez pół do 1 minuty. Jeżeli substancja nie rozpuści się całkowicie, należy fiolkę z roztworem odstawić na kilka minut. W celu podania w postaci wlewu zaleca się rozcieńczenie przygotowanego roztworu preparatu 5% roztworem glukozy, 0,9% roztworem chlorku sodu lub płynem Ringera. Holoxan do krótkich wlewów dożylnych (około 30-60 minut) przygotowuje się przez rozcieńczenie w/w roztworu do końcowej objętości 250 ml, a do dłużej trwających wlewów (1 do 2 godzin) do 500 ml. Do sporządzania roztworu do wlewów ciągłych, 24-godzinnych, przy dużych dawkach preparatu Holoxan np.: 5 g/m², należy przygotowany roztwór rozcieńczyć do 3 litrów 5% roztworem glukozy i (lub) roztworem soli fizjologicznej. Wykazano, że roztwór powstały po rozpuszczeniu proszku, jak i po rozcieńczeniu tak przygotowanego roztworu, zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w 25 o C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, zaleca się, aby gotowe roztwory zużyć niezwłocznie po sporządzeniu. W przeciwnym razie osoba podająca lek powinna przestrzegać zaleceń dotyczących okresu ważności i warunków przechowywania, nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8 o C.
Baxter Polska Sp. z o.o. ul. Kruczkowskiego 8 00-380 Warszawa
Pozwolenie nr: R/2411
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03.06.1981 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.10.2013
03.03.2023
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Holoxan, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna fiolka zawiera 1 g ifosfamidu.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Holoxan może być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej.
Rak jądra W leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium II do IV wg klasyfikacji TNM (nasieniaki i nienasieniaki), które nie reagują w stopniu zadowalającym na wstępną chemioterapię.
Rak jajnika W chemioterapii skojarzonej u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO), jeśli wstępna chemioterapia cisplatyną jest nieskuteczna.
Rak szyjki macicy W monoterapii u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO) oraz w leczeniu nawrotów.
Rak piersi W leczeniu objawowym zaawansowanego, opornego na leczenie lub nawrotów raka piersi.
Niedrobnokomórkowy rak płuc W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej u pacjentów z guzami nieoperacyjnymi lub z przerzutami.
Drobnokomórkowy rak płuc W chemioterapii skojarzonej.
Mięsaki tkanek miękkich, w tym mięsak kościopochodny (osteosarcoma) i mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma) W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej ww. guzów, jeśli brak skuteczności standardowego leczenia. W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej innych mięsaków tkanek miękkich w przypadku braku powodzenia leczenia chirurgicznego i radioterapii.
Mięsak Ewinga W chemioterapii skojarzonej w przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego.
Chłoniak złośliwy nieziarniczy W chemioterapii skojarzonej u pacjentów z chłoniakami złośliwymi nieziarniczymi o wysokiej złośliwości, które nie odpowiadają na wstępne leczenie. W leczeniu skojarzonym u pacjentów z nawrotowymi guzami.
Ziarnica złośliwa W chemioterapii skojarzonej, jeśli brak skuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego u pacjentów z chłoniakami nowotworowymi lub opornymi na leczenie.
Dzieci i młodzież (Patrz punkt 5.1 Dzieci i młodzież)
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Ifosfamid powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu.
Dawkowanie musi być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki, czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników badań laboratoryjnych.
Stężenie ifosfamidu w gotowym do użycia roztworze nie może być większe niż 4%.
Podawanie frakcjonowane W monoterapii u dorosłych, najczęściej stosowany schemat leczenia oparty jest na dawkach frakcjonowanych: Holoxan jest podawany dożylnie w dawkach podzielonych wynoszących 1,2-2,4 g/m² powierzchni ciała (30 do 60 mg/kg masy ciała) na dobę przez 5 kolejnych dni. Całkowita dawka podana w całym cyklu wynosi 6 – 12 g/m² powierzchni ciała (150 do 300 mg/kg masy ciała). Czas wlewu waha się od około 30 do 120 min, w zależności od objętości podawanego roztworu.
Podawanie we wlewie ciągłym Holoxan może być również podawany w dużej dawce we wlewie ciągłym: Przeciętna dawka wynosi 5 g/m² powierzchni ciała (125 mg/kg masy ciała) i podawana jest w postaci przedłużonego wlewu 24-godzinnego. Dawka maksymalna w jednym cyklu leczenia nie może przekroczyć 8 g/m² powierzchni ciała (200 mg/kg masy ciała). W porównaniu z dawkami frakcjonowanymi, pojedyncza duża dawka może powodować wystąpienie bardziej nasilonych objawów hemato-, uro-, nefro- i neurotoksyczności ośrodkowej.
Uwaga: Powyższe zalecenia dawkowania odnoszą się do monoterapii ifosfamidem. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami należy postępować zgodnie z odpowiednim schematem leczenia. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami o równie silnym działaniu toksycznym może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw pomiędzy cyklami leczenia.
W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu w celu wymuszenia diurezy i zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na nabłonek pęcherza moczowego. Patrz punkt 4.4.
Aby zapobiec wystąpieniu krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, ifosfamid należy stosować w skojarzeniu z mesną.
Czas trwania terapii Cykle leczenia można powtarzać co 3-4 tygodnie. Czas trwania leczenia i przerw pomiędzy kolejnymi cyklami zależy od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, wyników badań laboratoryjnych i parametrów morfologicznych krwi.
Specjalne zalecenia dotyczące dawkowania Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy ustalać dawkowanie w oparciu o opisane powyżej wytyczne dla osób dorosłych.
Pacjenci w podeszłym wieku U osób starszych doboru dawek należy dokonywać ze szczególną ostrożnością, z uwagi na większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca oraz innych współwystępujących chorób, z uwzględnieniem jednocześnie przyjmowanych leków (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4). Ifosfamid i jego metabolity podlegają dializie. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zastosowanie stałych przerw między podawaniem ifosfamidu a dializą.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4).
Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawek w przypadku hamowania czynności szpiku kostnego Liczba leukocytów/μl Liczba płytek krwi/μl Dawkowanie > 4 000 > 100 000 100% wyliczonej dawki < 2 500 < 50 000 Odłożenie leczenia do czasu normalizacji lub indywidualna decyzja
4.3 Przeciwwskazania
Stosowanie ifosfamidu jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na ifosfamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4) • Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami i (lub) radioterapią) • Zapalenie pęcherza moczowego • Niewydolność nerek i (lub) utrudnienie odpływu moczu • Ostre zakażenia • Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6)
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
OSTRZEŻENIA
Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia Konieczne jest wykonywanie regularnych badań morfologii krwi, aż do momentu normalizacji. Leczenie ifosfamidem może powodować mielosupresję i znaczne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do rozwoju ciężkich zakażeń. Odnotowano przypadki mielosupresji związanej ze stosowaniem ifosfamidu zakończonej zgonem. Po podaniu ifosfamidu zazwyczaj dochodzi do zmniejszenia liczby leukocytów. Najmniejszą liczbę leukocytów zwykle stwierdza się w drugim tygodniu po podaniu. Następnie liczba leukocytów znów się zwiększa. Ciężkiej mielosupresji i immunosupresji należy spodziewać się szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) jednocześnie poddawanych chemioterapii/otrzymujących środki hematotoksyczne, leki immunosupresyjne i (lub) poddawanych radioterapii (patrz punkt 4.5).
Jeśli występują wskazania, można rozważyć zastosowanie leków pobudzających hematopoezę (czynników pobudzających wzrost kolonii i leków pobudzających erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z mielosupresją i (lub) umożliwienia podania planowanych dawek. Informacje dotyczące ewentualnych interakcji z czynnikami G-CSF i GM-CSF (czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów oraz czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów i makrofagów) patrz punkt 4.5.
Ryzyko mielosupresji jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu dużej dawki pojedynczej w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych.
Ryzyko mielosupresji zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Ciężka immunosupresja prowadziła do rozwoju ciężkich zakażeń, czasami prowadzących do zgonu. Zakażenia zgłaszane w związku ze stosowaniem ifosfamidu to zapalenie płuc, a także inne zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pasożytnicze. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.
Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. U pacjentów leczonych ifosfamidem obserwowano przypadki uaktywnienia różnych zakażeń wirusowych.
Zaleca się szczególnie dokładne kontrolowanie parametrów hematologicznych. Liczbę białych krwinek, płytek krwi i stężenie hemoglobiny należy sprawdzać przed każdorazowym podaniem oraz w odpowiednich odstępach czasu po podaniu. O ile nie jest to konieczne, nie należy podawać ifosfamidu, gdy liczba białych krwinek wynosi poniżej 2500/mikrolitr. Gorączka i (lub) leukopenia wymagają profilaktycznego podania antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych.
Zaburzenia układu immunologicznego Pacjenci z zaburzeniem czynności układu immunologicznego, np. w przebiegu cukrzycy oraz niewydolności wątroby lub nerek, także wymagają ścisłej obserwacji.
Encefalopatia i toksyczne działanie na OUN Podanie ifosfamidu może powodować encefalopatię i inne działania neurotoksyczne.
Toksyczne działanie ifosfamidu na OUN może wystąpić w ciągu kilku godzin do kilku dni po podaniu i w większości przypadków ustępuje w ciągu 48 do 72 godzin po przerwaniu podawania ifosfamidu. Objawy mogą utrzymywać się przez dłuższy okres czasu. W niektórych przypadkach nie nastąpiło pełne ustąpienie objawów. Odnotowano zgon związany z toksycznym działaniem na OUN. W przypadku wystąpienia działania toksycznego na OUN należy przerwać podawanie ifosfamidu.
Objawy mogą obejmować: splątanie, senność, śpiączkę, omamy, niewyraźne widzenie, zachowania psychotyczne, objawy pozapiramidowe, nietrzymanie moczu i drgawki.
Działanie toksyczne na OUN prawdopodobnie zależy od dawki. Czynniki ryzyka rozwoju encefalopatii związanej z ifosfamidem obejmują hipoalbuminemię, zaburzenia czynności nerek, zły stan ogólny, chorobę narządów miednicy (np. obecność guza w dolnej części brzucha, masywna choroba jamy brzusznej) oraz wcześniejsze lub jednocześnie stosowane leki nefrotoksyczne, w tym cisplatynę.
Ze względu na potencjalne działanie addytywne leki działające na OUN (takie jak leki przeciwwymiotne, uspakajające, narkotyczne lub przeciwhistaminowe) lub substancje (takie jak alkohol) działające na OUN muszą być stosowane ze szczególną ostrożnością lub, jeśli konieczne, należy zaprzestać ich stosowania w przypadku encefalopatii indukowanej ifosfamidem.
Pacjentów leczonych ifosfamidem należy ściśle monitorować w kierunku objawów encefalopatii, zwłaszcza jeśli występuje u nich zwiększone ryzyko encefalopatii.
Można rozważyć zastosowanie błękitu metylenowego w leczeniu i profilaktyce encefalopatii związanej ze stosowaniem ifosfamidu.
Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca Odnotowano przypadki toksycznego działania ifosfamidu na serce prowadzące do zgonu.
Ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce jest zależne od dawki. Wzrasta ono u pacjentów wcześniej lub jednocześnie leczonych innymi środkami kardiotoksycznymi lub poddawanych naświetlaniu okolic serca, a także, u których prawdopodobnie występuje zaburzenie czynności nerek.
Szczególna ostrożność musi być zachowana podczas stosowania ifosfamidu u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Zgłaszano następujące objawy toksycznego działania ifosfamidu na serce (patrz punkt 4.8): − arytmia nadkomorowa lub komorowa, w tym tachykardia przedsionkowa/nadkomorowa, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy bez tętna; − zmniejszenie napięcia zespołu QRS i zmiany segmentu ST lub załamka T; − kardiomiopatia toksyczna prowadząca do niewydolności serca z przekrwieniem i niedociśnieniem tętniczym; − wysięk osierdziowy, włókniste zapalenie osierdzia i zwłóknienie nasierdzia.
Konieczne jest regularne kontrolowanie stężeń elektrolitów. Ponadto udowodniono, że kardiotoksyczne działanie ifosfamidu może być nasilone u pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii w okolicy serca i (lub) przy jednoczesnym leczeniu antracyklinami.
Zaburzenia żołądka i jelit Należy zwracać szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby ograniczyć powstawanie zapalenia jamy ustnej. Zaleca się wczesne podawanie leków przeciwwymiotnych, w celu zmniejszenia częstości występowania oraz złagodzenia nudności i wymiotów.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W przypadku niewydolności wątroby stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby.
Toksyczne działanie na nerki i nabłonek pęcherza moczowego Ifosfamid ma toksyczne działanie zarówno na nerki, jak i na pęcherz moczowy. Przed rozpoczęciem terapii, a także w trakcie i po zakończeniu leczenia, należy ocenić czynność kłębuszków i kanalików nerkowych.
W przypadku niewydolności nerek stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza.
W trakcie leczenia ifosfamidem konieczna jest regularna kontrola parametrów czynności nerek, właściwości moczu i osadu moczu.
Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne parametrów biochemicznych w surowicy i moczu, w tym fosforu, potasu i innych parametrów laboratoryjnych służących wykrywaniu toksycznego działania na nerki i pęcherz moczowy.
Zaleca się wykonywanie analizy moczu przed podaniem każdej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest stwierdzenie, że nie istnieją jakiekolwiek przeszkody w odpływie z dolnych dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie oraz zaburzenia elektrolitowe.
Toksyczne działanie na nerki Udokumentowano zgon spowodowany toksycznym działaniem na nerki. Zaburzenia czynności nerek (kłębuszków i kanalików) występują bardzo często po podaniu ifosfamidu (patrz 4.8).
Do czynników predysponujących do nefrotoksyczności należy stosowanie dużych kumulujących się dawek ifosfamidu (zwłaszcza u dzieci poniżej 3 roku życia). Dlatego też należy kontrolować parametry czynnościowe kłębuszków i kanalików nerkowych przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia i po jego zakończeniu.
Po podaniu ifosfamidu obserwowano wystąpienie zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Uszkodzenie kanalików może ujawnić się w trakcie terapii albo w ciągu kilku miesięcy lub nawet lat od zakończenia leczenia. Zaburzenie czynności kłębuszków lub kanalików może z czasem ustąpić, utrzymywać się na tym samym poziomie lub postępować w kolejnych miesiącach lub latach, nawet po zakończeniu leczenia ifosfamidem. Ryzyko wystąpienia objawów klinicznych nefrotoksyczności zwiększa się między innymi w następujących przypadkach: − duże kumulacyjne dawki ifosfamidu; − występujące wcześniej zaburzenia czynności nerek; − wcześniejsze lub jednoczesne leczenie środkami potencjalnie nefrotoksycznymi; − młody wiek u dzieci (szczególnie u dzieci do około 5. roku życia); − zmniejszona rezerwa nefronowa, np. u pacjentów z rozpoznaniem nowotworu nerki, poddanych naświetlaniu nerki lub jednostronnej nefrektomii. Ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów po jednostronnej nefrektomii, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i leczonych wcześniej lekami uszkadzającymi nerki, takimi jak cisplatyna. U tych pacjentów wzrasta częstość występowania i dochodzi do nasilenia działań mielotoksycznych, nefrotoksycznych, neurotoksycznych.
Wpływ na nabłonek pęcherza moczowego Podawanie ifosfamidu wiąże się z toksycznym działaniem na pęcherz moczowy, które można ograniczyć, podając profilaktycznie mesnę. Po podaniu ifosfamidu odnotowano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wymagające przetoczenia krwi. Ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu jednorazowej dużej dawki w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Odnotowano przypadek krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego po podaniu pojedynczej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub usunięcie niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu, aby wymusić diurezę i zmniejszyć ryzyko toksycznego działania na drogi moczowe. Ifosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli to konieczne, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Naświetlanie pęcherza lub leczenie busulfanem w przeszłości lub jednocześnie może zwiększać ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. W przypadku wystąpienia zapalenia pęcherza z mikro- lub makrohematurią (krew w moczu), leczenie należy przerwać aż do czasu ustąpienia objawów. Podczas leczenia należy zwracać szczególną uwagę na właściwe nawodnienie, regularne opróżnianie pęcherza moczowego i jednoczesne zastosowanie mesny (patrz punkt 4.2). Zwłaszcza przy przewlekłym leczeniu ifosfamidem, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy oraz regularna kontrola parametrów czynności nerek. Dotyczy to szczególnie dzieci. W przypadku wystąpienia nefropatii, należy pamiętać o ryzyku nieodwracalnego uszkodzenia nerek, jeżeli kontynuuje się podawanie leku. Należy wnikliwie ocenić ryzyko i korzyści wynikające z leczenia.
Toksyczne działanie na płuca Odnotowano przypadki toksycznego działania na płuca, prowadzące do niewydolności oddechowej, a także do zgonu. Zgłaszano także śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc związane z terapią ifosfamidem.
Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie ifosfamidem wiąże się z ryzykiem występowania nowotworów wtórnych i ich prekursorów. Do rozwoju nowotworów wtórnych może dojść po kilku latach od zakończenia chemioterapii.
Wzrasta ryzyko rozwoju zmian mielodysplastycznych, które czasami mogą przechodzić w ostre białaczki.
Występowanie nowotworów złośliwych zgłaszano również po ekspozycji in utero na inny środek cytotoksyczny będący pochodną oksazafosforyny.
Choroba wenookluzyjna wątroby Po chemioterapii zawierającej ifosfamid odnotowywano występowanie choroby wenookluzyjnej wątroby, które jest znanym powikłaniem po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny. Genotoksyczność (patrz punkt 4.6) Wpływ na płodność (patrz punkt 4.6) Kobiety U pacjentek leczonych ifosfamidem odnotowano brak miesiączki. Ponadto, po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, zgłaszano przypadki skąpego miesiączkowania. Ryzyko trwałego, wywołanego przez chemioterapię braku miesiączki jest większe u starszych kobiet. U dziewcząt leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego, rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo i mają one regularne miesiączki. Dziewczęta leczone ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują sie w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy.
Mężczyźni U mężczyzn leczonych ifosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia. Sprawność seksualna i libido, na ogół nie ulegają zmianie u tych pacjentów. U chłopców leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. U niektórych pacjentów azoospermia może być odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni leczeni ifosfamidem w późniejszym okresie zostawali ojcami.
Reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, wrażliwość krzyżowa Zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych związanych ze stosowaniem ifosfamidu. Odnotowano występowanie wrażliwości krzyżowej na oksazafosforynę — inny środek cytotoksyczny.
Zaburzenia gojenia ran Ifosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ponieważ efekt cytostatyczny ifosfamidu pojawia się dopiero po aktywacji leku w wątrobie, przy przypadkowym podaniu poza naczynie (żyłę) nie ma niebezpieczeństwa uszkodzenia tkanki w miejscu podania. Tym niemniej w przypadku wynaczynienia, zaleca się natychmiastowe przerwanie wlewu, odciągnięcie płynu, który trafił poza naczynie, przemycie roztworem soli fizjologicznej i unieruchomienie kończyny.
Badania diagnostyczne U pacjentów chorych na cukrzycę należy regularnie kontrolować stężenie glukozy w surowicy, ponieważ może być konieczna zmiana dawki leków przeciwcukrzycowych. Patrz punkt 4.5.
Podanie ifosfamidu obok żyły Jeśli dojdzie do przypadkowego podania ifosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew. Roztwór ifosfamidu, podany pozanaczyniowo, należy odessać używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne, właściwe środki zaradcze.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia ifosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność (np. neurotoksyczność, nefrotoksyczność, hematotoksyczność) i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Niewydolność wątroby, zwłaszcza ciężka, może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją ifosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia ifosfamidem. Należy wziąć to pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Planowanie jednoczesnego lub późniejszego podawania innych substancji lub terapii, które mogą zwiększać prawdopodobieństwo występowania działania toksycznego lub powodować jego nasilenie (poprzez interakcje farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne), wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni ifosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki.
Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − inhibitorów konwertazy angiotensyny ACE: inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywoływać leukopenię; − karboplatyny; − cisplatyny; − natalizumabu.
Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − antybiotyków antracyklinowych; − naświetlania okolicy serca.
Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − amiodaronu; − G-CSF, GM-CSF (czynnika wzrostu kolonii granulocytów, czynnika wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów).
Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − acyklowiru; − aminoglikozydów; − amfoterycyny B; − karboplatyny; − cisplatyny.
Zwiększone ryzyko rozwoju krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − busulfanu; − naświetlania pęcherza moczowego.
Addytywny wpływ na OUN może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: − produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym; − produktów leczniczych o działaniu antyhistaminowym; − środków odurzających; − środków uspokajających.
Induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymów cytochromu P450): Możliwość zwiększonej produkcji metabolitów odpowiedzialnych za cytotoksyczność i inne działania toksyczne (w zależności od indukowanych enzymów) musi być wzięta pod uwagę w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania takich środków jak: − karbamazepina; − kortykosteroidy; − ryfampicyna; − fenobarbital; − fenytoina; − dziurawiec zwyczajny.
Inhibitory izoenzymu CYP 3A4: Zmniejszona aktywacja i metabolizm ifosfamidu może wpływać na skuteczność terapii ifosfamidem. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP 3A4 może też prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitu ifosfamidu łączonego z toksycznym wpływem na nerki. Do inhibitorów izoenzymu CYP 3A4 zalicza się: − ketokonazol; − flukonazol; − itrakonazol; − sorafenib.
Docetaksel: Opisywano przypadki zwiększonego działania toksycznego na przewód pokarmowy, gdy ifosfamid był podawany przed wlewem docetakselu.
Pochodne kumaryny: U pacjentów otrzymujących ifosfamid i warfarynę odnotowano przypadki zwiększenia wartości wskaźnika INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego).
Szczepionki: Można się spodziewać, że immunosupresyjne działanie ifosfamidu będzie zmniejszać odpowiedź na szczepienie. Stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką.
Tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.
Cisplatyna: Wywołana przez cisplatynę utrata słuchu może ulec pogłębieniu przez jednoczesne stosowanie ifosfamidu (patrz również powyższe interakcje).
Irynotekan: Powstawanie aktywnego metabolitu irynotekanu można zmniejszyć, podając irynotekan z ifosfamidem.
Alkohol: U niektórych pacjentów alkohol może nasilać nudności i wymioty wywołane przez ifosfamid.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża Wykazano, że podawanie ifosfamidu w trakcie organogenezy ma toksyczny wpływ na płód myszy, szczurów i królików, dlatego podawanie go kobietom w ciąży może powodować śmiertelne uszkodzenie płodu. Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania ifosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Obserwowano przypadki opóźnienia wzrostu płodu i niedokrwistości u noworodków po ekspozycji w czasie ciąży na schematy chemioterapii zawierające ifosfamid. Odnotowano liczne wady wrodzone po zastosowaniu ifosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży. Dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu, innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, u zwierząt wskazują na zwiększone ryzyko poronienia i malformacji, które może się utrzymywać po odstawieniu środka, tak długo jak istnieją komórki jajowe/pęcherzyki, które były narażone na działanie tego środka w trakcie którejkolwiek z faz dojrzewania. Ponadto zgłaszano, że ekspozycja na cyklofosfamid, powoduje poronienia i malformacje (po ekspozycji w trakcie pierwszego trymestru) i wpływa na noworodki, wywołując leukopenię, pancytopenię, ciężką hipoplazję szpiku oraz zapalenie żołądka i jelit. Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmie działania substancji aktywnej nie zaleca się stosowania ifosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Jeśli ifosfamid jest przyjmowany przez pacjentkę będącą w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie lub po zakończeniu terapii tym lekiem, należy ją powiadomić o możliwych zagrożeniach dla płodu.
Karmienie piersią Ifosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci. W trakcie stosowania ifosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność Ifosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Ifosfamid może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni ifosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia.
Genotoksyczność Ifosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne na męskie i żeńskie komórki rozrodcze. Dlatego też w trakcie leczenia ifosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Objawy działania toksycznego na OUN mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Patrz punkt 4.4.
4.8 Działania niepożądane
Wymienione niżej działania niepożądane i częstość ich występowania zostały oparte na publikacjach opisujących doświadczenia kliniczne związane z podawaniem dawek podzielonych ifosfamidu stosowanego w monoterapii, w której dawka całkowita wynosiła od 4 do 12 g/m 2
Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono na podstawie następującej skali: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu).
Klasyfikacja układów i narządów (SOC) Działanie niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie* Często Zapalenie płuc Niezbyt często Sepsa (wstrząs septyczny)** Niezbyt często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne Niezbyt często
Progresja istniejących nowotworów* Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia 1
Neutropenia Bardzo często Trombocytopenia 2
Niedokrwistość 3
Hematotoksyczność** Mielosupresja**** Częstość nieznana Bardzo często Agranulocytoza Aplazja szpiku kostnego z gorączką Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zespół hemolityczno-mocznicowy Niedokrwistość hemolityczna Niedokrwistość noworodków Methemoglobinemia Częstość nieznana Częstość nieznana Bardzo rzadko
Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk naczynioruchowy** Reakcja anafilaktyczna Immunosupresja Pokrzywka Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwości Rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt Zespół rozpadu guza Kwasica metaboliczna Hipokaliemia Hipokalcemia Hipofosfatemia Hiperglikemia Polidypsja Anoreksja Hiponatremia Odwodnienie Zatrzymanie wody Zaburzenia równowagi elektrolitowej Często Częstość nieznana Często Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Zaburzenia psychiczne Zespół lęku napadowego Katatonia Mania Paranoja Urojenia Majaczenia Spowolnienie umysłowe Mutyzm Zmiany stanu psychicznego Echolalia Słowotok Perseweracja Amnezja Omamy Psychozy depresyjne Dezorientacja Niepokój ruchowy Splątanie Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Neurotoksyczność 4,5 -
układ nerwowy - Neuropatia obwodowa - Dyzartria - Napady (drgawki)** - Stan padaczkowy (z napadami drgawkowymi, niedrgawkowy) - Zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej - Leukoencefalopatia - Zaburzenia pozapiramidowe - Grubofalisty trzepoczący tremor rąk - Zaburzenia poruszania się - Polineuropatia - Zaburzenia czucia - Niedoczulica - Parestezja - Neuralgia Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana - Zaburzenia chodu - Nietrzymanie kału Encefalopatia Ospałość Senność Zaburzenia pamięci Zawroty głowy Zespół móżdżkowy Śpiączka Drgawki Polineuropatia Częstość nieznana Rzadko Bardzo często Bardzo często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia widzenia Zapalenie spojówek Podrażnienie oka Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota Niedosłuch Zawroty głowy Szumy w uszach Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia serca Kardiotoksyczność 6
- Arytmia Arytmia komorowa Migotanie komór** Częstoskurcz komorowy** Dodatkowe skurcze komorowe - Arytmia nadkomorowa Migotanie przedsionków - Trzepotanie przedsionków Dodatkowe skurcze nadkomorowe Przedwczesne skurcze przedsionkowe - Bradykardia Zatrzymanie krążenia** Zawał mięśnia sercowego Wstrząs kardiogenny** Niewydolność serca** Blok lewej odnogi pęczka Hisa Blok prawej odnogi pęczka Hisa Wysięk osierdziowy Krwawienie mięśnia sercowego Dławica piersiowa Niewydolność lewokomorowa Kardiomiopatia** Kardiomiopatia zastoinowa Zapalenie mięśnia sercowego** Zapalenie osierdzia Zwolnienie pracy mięśnia sercowego Kołatanie serca Zmniejszenie frakcji wyrzutowej** Nieprawidłowy odcinek ST w elektrokardiogramie Odwrócenie załamka T na elektrokardiogramie Nieprawidłowy zespół QRS na elektrokardiogramie Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana
Częstość nieznana Bardzo rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana
Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze 7
Zatorowość płucna Zakrzepica żył głębokich Zespół przesiąkania włośniczek Zapalenie naczyń Nadciśnienie tętnicze Zaczerwienienie twarzy Obniżone ciśnienie krwi Krwawienia Rzadko Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niewydolność oddechowa** Zespół ostrej niewydolności oddechowej** Nadciśnienie płucne** Śródmiąższowe choroby płuc** (co przejawia się zwłóknieniem płuc) Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych Śródmiąższowe zapalenie płuc Zapalenie płuc** Obrzęk płuc** Płyn w jamie opłucnej Skurcz oskrzeli Duszność Niedotlenienie Kaszel Zaburzenia płuc Śródmiąższowe zapalenie płuc Śródmiąższowe zwłóknienie płuc Toksyczno alergiczny obrzęk płuc Bardzo rzadko Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Rzadko Rzadko Rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Nudności/Wymioty Biegunka Zapalenie jamy ustnej Bardzo często Niezbyt często Rzadko Zapalenie kątnicy Zapalenie okrężnicy Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy Zapalenie trzustki Ostre zapalenie trzustki Niedrożność jelita Krwawienie z przewodu pokarmowego Owrzodzenie błony śluzowej Zaparcie Ból brzucha Nadmierne wydzielanie śliny Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hepatotoksyczność 8
Niewydolność wątroby** Piorunujące zapalenie wątroby** Choroba zarostowa żył wątrobowych Zakrzepica żyły wrotnej Cytolityczne zapalenie wątroby Cholestaza Zaburzenia czynności wątroby Często Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Zapalenie skóry Wysypka grudkowa Bardzo często Rzadko Rzadko
Zespół Stevensa-Johnsona Erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa Popromienne zapalenie skóry Martwica skóry Obrzęk twarzy Wybroczyny Wysypka - Wysypka plamkowa Świąd Rumień Przebarwienia skóry Nadmierne pocenie się Choroby paznokci Toksyczne odczyny skórne Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Rabdomioliza Osteomalacja Krzywica Opóźnienie wzrostu Ból mięśni Ból stawów Ból kończyn Drganie mięśni Skurcze Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Hematuria Często
Bardzo często Makrohematuria Mikrohematuria Często Bardzo często Zaburzenia czynności nerek
Strukturalne uszkodzenie nerek Bardzo często Zespół Fanconiego Kanalikowośródmiąższowe zapalenie nerek Kłębuszkowa moczówka prosta Fosfaturia Aminoacyduria Poliuria Mimowolne oddawanie moczu Uczucie zalegania moczu Ostra niewydolność nerek** Przewlekła niewydolność nerek** Nefropatie Zaburzenia kanalikowe Zaburzenia kłębuszkowe Kwasica kanalikowa Proteinuria Ostra niewydolność nerek Przewlekła niewydolność nerek Nietrzymanie moczu Niekontrolowanie czynności fizjologicznych Bezmocz Zaburzenie rytmu oddawania moczu Podrażnienia pęcherza Bardzo rzadko Częstość nieznana
Częstość nieznana Rzadko Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Często Często Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Rzadko Niezbyt często
Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia układu rozrodczego i Bezpłodność Częstość nieznana piersi Niewydolność jajników Przedwczesna menopauza Brak miesiączki Zaburzenia owulacji Azoospermia Oligospermia Zmniejszone stężenie estrogenu we krwi Zwiększone stężenie gonadotropin we krwi Zaburzenia spermatogenezy Obniżenie poziomu kobiecych hormonów płciowych Przetrwała oligospermia Częstość nieznana Częstość nieznana Niezbyt często Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana
Częstość nieznana
Często Niezbyt często
Rzadko Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Opóźnienie wzrostu płodu Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zapalenie żyły Gorączka neutropeniczna 12
Zmęczenie Złe samopoczucie Niewydolność wielonarządowa** Ogólne pogorszenie stanu fizycznego Reakcje w miejscu wstrzyknięcia/wlewu***** Ból w klatce piersiowej Obrzęk Zapalenie błony śluzowej Ból Gorączka Dreszcze Nasilona reakcja na radioterapię Często Często Często Często Częstość nieznana Częstość nieznana Rzadko
Częstość nieznana Częstość nieznana Rzadko Częstość nieznana Bardzo często Częstość nieznana Bardzo rzadko * dotyczy także uaktywnienia zakażeń utajonych, w tym wirusowego zapalenia wątroby, Pneumocystis jiroveci, półpaśca, Strongyloides, postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej i innych zakażeń wirusowych i grzybiczych; ** w tym przypadki śmiertelne; *** w tym ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa, ostra białaczka limfatyczna*; **** mielosupresja objawiająca się niewydolnością szpiku kostnego; ***** w tym obrzęk, stan zapalny, ból, rumień, tkliwość, świąd.
1 Zgłaszano następujące działania niepożądane przy leukopenii: neutropenia, granulocytopenia, limfopenia oraz pancytopenia. Dla gorączki neutropenicznej, patrz poniżej. 2 Powikłaniem trombocytopenii może być krwawienie. Odnotowano przypadki krwawienia prowadzącego do zgonu.
Obejmuje przypadki zgłoszone jako niedokrwistość oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny/hematokrytu.
4 Odnotowano przypadki encefalopatii ze śpiączką i zgonem. 5 Odnotowano przypadki toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy z następującymi objawami: zaburzenia zachowania, chwiejność emocjonalna, agresja, pobudzenie, niepokój, afazja, osłabienie, ataksja, zespół móżdżkowy, mózgowy niedobór funkcji, zaburzenia poznawcze, śpiączka, stan splątania, zaburzenia czynności nerwów czaszkowych, obniżony stan świadomości, depresja, dezorientacja, zawroty głowy, nieprawidłowy zapis w elektroencefalogramie, encefalopatia, spłaszczenie afektu, omamy, ból głowy, proces tworzenia pojęć, letarg, zaburzenia pamięci, zmiany nastroju, dysfunkcja ruchowa, skurcze mięśni, drgawki kloniczne mięśni, postępująca utrata odruchów pnia mózgu, reakcje psychotyczne, niepokój, senność, drżenie, nietrzymanie moczu. 6 Odnotowano przypadki kardiotoksyczności w formie zastoinowej niewydolności serca, tachykardii, obrzęku płuc. Odnotowano przypadki prowadzące do zgonu.
7 Odnotowano niedociśnienie tętnicze prowadzące do wstrząsu ze skutkami śmiertelnymi.
Odnotowano hepatotoksyczność w postaci wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, tj. aminotransferazy alaninowej w surowicy, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotransferazy i dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, żółtaczki, zespołu wątrobowego.
9 Częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest szacowana na podstawie częstości krwiomoczu. Zgłaszane przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego obejmowały trudności w oddawaniu moczu i częstomocz. 10 Odnotowano zaburzenia czynności nerek objawiające się niewydolnością nerek (w tym ostra niewydolność nerek, nieodwracalna niewydolność nerek; odnotowano skutki śmiertelne), zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy, zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego, zmniejszeniem klirensu kreatyniny, kwasicą metaboliczną, bezmoczem, skąpomoczem, cukromoczem, hiponatremią, mocznicą, zwiększeniem klirensu kreatyniny. Odnotowano strukturalne uszkodzenie nerek objawiające się w formie ostrej martwicy kanalików nerkowych, uszkodzenia miąższu nerkowego, enzymurii, wałeczkomoczu, białkomoczu. 11 Obejmuje przypadki zgłoszone jako zapalenie żył i podrażnienie ścian żylnych. 12 Częstość gorączki neutropenicznej: obejmuje przypadki zgłoszone jako gorączka granulocytopeniczna.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takie jak toksyczne działanie na OUN i nerki, mielosupresja i zapalenie błony śluzowej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystapienia objawów toksyczności. Ponieważ nie jest znane specyficzne antidotum dla ifosfamidu, podczas stosowania tego leku zaleca się szczególną ostrożność. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć właściwe środki zaradcze, w tym zgodne ze współczesnym stanem wiedzy leczenie wszelkich zakażeń, mielosupresji lub innych objawów toksyczności, jakie mogą wystąpić. Ifosfamid i jego metabolity ulegają dializie. W przypadku znacznego przedawkowania z wczesnymi objawami należy rozważyć zastosowanie hemodializy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku przedawkowania, należy brać pod uwagę ryzyko zahamowania czynności szpiku, głównie leukocytopenii. Nasilenie i czas trwania zahamowania czynności szpiku zależy od wielkości przedawkowania. Konieczna jest częsta kontrola parametrów morfologicznych krwi oraz monitorowanie stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii, należy wdrożyć profilaktykę lub leczenie zakażenia odpowiednimi antybiotykami. W przypadku trombocytopenii, w zależności od wskazań, należy podać substytucyjne preparaty płytkowe. Należy także prowadzić profilaktykę zapalenia pęcherza moczowego stosując mesnę, aby uniknąć ciężkiego powikłania w postaci krwotocznego zapalenia pęcherza. Podawanie mesny w profilaktyce zapalenia pęcherza moczowego może być pomocne w zapobieganiu lub ograniczaniu toksycznego działania na układ moczowy po przedawkowaniu ifosfamidu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: kod ATC: L 01 AA 06
Ifosfamid jest lekiem cytostatycznym należącym do grupy substancji alkilujących. Wykazuje chemiczne powinowactwo do iperytu azotowego i jest syntetycznym analogiem cyklofosfamidu. Ifosfamid jest nieaktywny in vitro i podlega aktywacji in vivo głównie pod wpływem enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksy-ifosfamidu, który pozostaje w równowadze z postacią tautomeryczną - aldoifosfamidem. Aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego – iperytu izofosfamidu. Działanie urotoksyczne ifosfamidu przypisuje się akroleinie. Cytotoksyczny efekt działania ifosfamidu polega na interakcji jego alkilujących metabolitów z DNA. Głównym miejscem działania są mostki fosfodiestrowe DNA. Alkilacja powoduje rozpad mostków oraz powstawanie wiązań krzyżowych. W cyklu komórkowym opóźnieniu ulega faza G2. Efekt cytotoksyczny nie jest specyficzny dla tej fazy cyklu komórkowego, ale zależy specyficznie od cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć występowania oporności krzyżowej, szczególnie na strukturalnie podobne cytostatyki, np. cyklofosfamid, ale również na inne leki alkilujące. Tym niemniej, wykazano, że guzy oporne na cyklofosfamid oraz nawroty po leczeniu cyklofosfamidem, w wielu przypadkach odpowiadają na podawanie ifosfamidu.
Dzieci i młodzież Mięsak Ewinga W randomizowanym kontrolowanym badaniu z udziałem 518 pacjentów (87% poniżej 17. roku życia) z rozpoznaniem mięsaka Ewinga, niedojrzałego guza neuroektodermalnego kości lub niedojrzałego mięsaka kości losowo przydzielono do terapii ifosfamidem/etopozydem na zmianę ze standardowym leczeniem lub do samego leczenia standardowego. U pacjentów bez przerzutów w punkcie wyjścia stwierdzono statystycznie istotną poprawę pod względem 5-letniego przeżycia po terapii ifosfamidem/etopozydem (69%) w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko terapią standardową (54%). Przeżycie całkowite po 5 latach wyniosło 72% w grupie leczonych ifosfamidem/etopozydem w porównaniu z 61% w grupie leczonych standardowo. W obu grupach leczenia obserwowano podobne działania toksyczne. W przypadku pacjentów z przerzutami w punkcie wyjścia między grupami nie stwierdzono różnicy pod względem 5-letniego przeżycia bez zdarzenia lub 5-letniego przeżycia całkowitego.
W randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym terapię ifosfamidem (schemat VAIA) i cyklofosfamidem (schemat VACA) u 155 pacjentów ze standardowym ryzykiem mięsaka Ewinga (83% poniżej 19. roku życia) nie stwierdzono różnicy pod względem czasu przeżycia bez zdarzenia lub przeżycia całkowitego. W przypadku schematu zawierającego ifosfamid stwierdzono mniejszą toksyczność.
Inne nowotwory występujące u dzieci i młodzieży Ifosfamid był szeroko badany w niekontrolowanych, prospektywnych badaniach eksploracyjnych z udziałem dzieci. Stosowano różne harmonogramy i schematy dawkowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Badania obejmowały następujące nowotwory występujące u dzieci i młodzieży: mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, mięśniakomięsak nieprążkowanokomórkowy, mięsak tkanek miękkich, nowotwory zarodkowe, kostniakomięsak, chłoniak nieziarniczy, ziarnica złośliwa, ostra białaczka limfoblastyczna, nerwiak zarodkowy, guz Wilmsa oraz nowotwory złośliwe OUN. Udokumentowano korzystne wyniki dotyczące odpowiedzi częściowej, odpowiedzi całkowitej i wskaźnika przeżyć.
Stosuje się różne harmonogramy i schematy dawkowania ifosfamidu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Ustalając dawkowanie, sposób podawania i schemat leczenia, lekarz powinien opierać się na schematach chemioterapii opracowanych do stosowania w leczeniu nowotworów określonego typu. Zwykle dawki ifosfamidu w leczeniu nowotworów u dzieci i młodzieży mieszczą się w zakresie od 0,8 do 3 g/m 2
2
Dawki podzielone ifosfamidu podaje się we wlewach dożylnych trwających od 30 minut do 2 godzin, w zależności od objętości płynu do infuzji lub zaleceń zawartych w protokole: W trakcie podawania ifosfamidu obowiązkowo podaje się mesnę w dawce odpowiadającej 80–120% ifosfamidu w celu ochrony układu moczowego. Zaleca się wydłużenie wlewu mesny do 12–48 godzin po zakończeniu wlewu ifosfamidu. 20% całej dawki mesny należy podać w dożylnym bolusie początkowym. W trakcie wlewu ifosfamidu oraz przez 24–48 godzin od zakończenia podawania ifosfamidu konieczne jest przewodnienie poprzez podanie objętości co najmniej 3000 ml/m 2 .
W trakcie leczenia ifosfamidem, zwłaszcza w przypadku leczenia długotrwałego, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy i regularne kontrolowanie czynności nerek. Dzieci w wieku 5 lat lub młodsze mogą być bardziej podatne na toksyczne działanie ifosfamidu na nerki niż starsze dzieci lub dorośli. Odnotowano przypadki ciężkiej nefrotoksyczności prowadzącej do rozwoju zespołu Fanconiego. Przypadki uszkodzenia kanalików prowadzące do potencjalnie ciężkiej hipofosfatemii i krzywicy zgłaszano rzadko, ale należy brać je pod uwagę.
Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży są ograniczone.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu dożylnym, ifosfamid wykrywany jest w narządach i tkankach w ciągu kilku minut. Istnieje liniowa zależność pomiędzy osiąganym stężeniem w surowicy a dawką leku. Lek wiąże się z białkami w minimalnym stopniu.
Dystrybucja Ifosfamid i jego metabolity ulegają dystrybucji do różnych tkanek i narządów, włączając mózg. Objętość dystrybucji dochodzi do 0,5 – 0,8 l/kg. Okres półtrwania ifosfamidu w osoczu wynosi 4-7 godzin. Niezmieniony ifosfamid może przenikać przez barierę krew–mózg. U dzieci stwierdzono obecność metabolitów ifosfamidu w płynie mózgowo-rdzeniowym; kwestią sporną pozostaje przenikanie metabolitów ifosfamidu przez barierę krew-mózg u osób dorosłych. Brak danych na temat przenikania ifosfamidu przez łożysko oraz wydzielania z mlekiem matki. Ze względu na udowodnioną teratogenność w badaniach na zwierzętach oraz analogię strukturalną do cyklofosfamidu, należy spodziewać się, że ifosfamid również przenika przez łożysko i do mleka matki. Ifosfamid w ok. 20% pozostaje związany z białkami osocza.
Metabolizm Przemiany metaboliczne ifosfamidu rozpoczynają się w ciągu kilku minut od momentu podania. Ifosfamid ulega hydroksylacji do aktywnego metabolitu 4-hydroksy-ifosfamidu. Proces ten jest katalizowany głownie przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P450. W reakcji otwarcia pierścienia 4-hydroksy-ifosfamid przekształcany jest w aldoifosfamid. W dalszych przemianach aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego – iperytu izofosfamidu. Ponadto, ok. 25-60% ifosfamidu podlega inaktywacji poprzez dealkilację bocznych łańcuchów chloroetylowych. Reakcja ta jest prawdopodobnie katalizowana przez CYP 2B6. Alternatywnie, aldoifosfamid może być utleniany do nieaktywnego karboksyifosfamidu. Metabolizm ifosfamidu charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą.
Wydalanie Wydalanie ifosfamidu i jego metabolitów zachodzi głównie przez nerki. W ciągu 72 godzin od podawania dawki frakcjonowanej 1,6-2,4 g/m² pc. na dobę przez 3 kolejne dni, 57% podanej w ten sposób dawki i 80% dużej dawki pojedynczej 3,8-5 g/m² pc. podlega wydaleniu w postaci metabolitów lub niezmienionego ifosfamidu. Ilość leku wydalana w postaci niezmienionej wynosi odpowiednio 15% i 53% dla dwóch różnych schematów dawkowania. Klirens nerkowy wynosi 6-22 ml/min.
Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych sytuacjach klinicznych/populacjach pacjentów Dzieci Właściwości farmakokinetyczne ifosfamidu u dzieci nie różnią się znacząco od właściwości obserwowanych u osób dorosłych, z tym że okres połowicznej eliminacji jest krótszy oraz ilość ifosfamidu i jego metabolitów wydalana przez nerki jest nieco większa.
Osoby w podeszłym wieku i otyłe U pacjentów w podeszłym wieku i otyłych, okres półtrwania ifosfamidu w surowicy jest wydłużony.
Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano kontrolowanych badań klinicznych nad zastosowaniem leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tym niemniej, z uwagi na niski klirens nerkowy ifosfamidu, nieznaczne zaburzenie czynności nerek nie powinno mieć wpływu na właściwości farmakokinetyczne ifosfamidu. W przypadku niewydolności nerek, neurotoksyczność ifosfamidu może być nasilona z uwagi na zaburzenie wydalania przez nerki. Dlatego też zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów.
Zaburzenia czynności wątroby Ifosfamid jest metabolizowany głównie w wątrobie. Zaburzenie czynności wątroby może spowolnić metabolizm ifosfamidu. Niewydolność wątroby prowadziła do całkowitego zablokowania metabolizmu ifosfamidu i jego wydalania wyłącznie w postaci niezmienionej.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra Po podaniu dootrzewnowym wartość LD50 u myszy wynosi 520-760 mg/kg, a u szczurów 150-300 mg/kg. Powtarzane dawki dożylne 100 mg/kg masy ciała i większe prowadzą do wystąpienia objawów toksyczności u szczurów.
Toksyczność przewlekła W badaniach toksyczności przewlekłej stwierdzono uszkodzenie układu krwiotwórczego, układu pokarmowego, pęcherza moczowego, nerek, wątroby i gonad, co odpowiada objawom klinicznym działań niepożądanych.
Działanie mutagenne i onkogenne Ifosfamid, lek o działaniu alkilującym, należy do substancji genotoksycznych i wykazuje potencjał mutagenny. W długotrwałych badaniach na szczurach i myszach stwierdzono rakotwórcze działanie ifosfamidu.
Toksyczny wpływ na reprodukcję Ifosfamid wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Występowanie działań teratogennych potwierdzono u trzech gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki) stosując dawki 3 i 7,5 mg/kg.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Nie zawiera żadnych substancji pomocniczych.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność ifosfamidu.
6.3 Okres ważności
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Holoxan należy przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu. Przygotowany roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2ºC do 8ºC (w lodówce) i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania! Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Holoxan w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest pakowany w fiolki zawierające 1 g ifosfamidu. Opakowanie zewnętrzne wykonane z kartonu zawiera 1 lub 10 fiolek.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowaniaPrzed podaniem produktu leczniczego do stosowania pozajelitowo należy ocenić go wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwienia.
Przed podaniem pozajelitowo, substancja powinna być całkowicie rozpuszczona.
Przygotowując roztwór Holoxan należy stosować się do ogólnych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania cytostatyków.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Przygotowanie roztworu do wlewu: Stężenie przygotowanego roztworu nie może być większe niż 4%. W celu przygotowania 4% izotonicznego roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić 1g proszku w 25 ml wody do wstrzykiwań. Substancja rozpuszcza się łatwo, jeżeli po dodaniu wody wstrząsa się fiolką przez pół do 1 minuty. Jeżeli substancja nie rozpuści się całkowicie, należy fiolkę z roztworem odstawić na kilka minut. W celu podania w postaci wlewu zaleca się rozcieńczenie przygotowanego roztworu preparatu 5% roztworem glukozy, 0,9% roztworem chlorku sodu lub płynem Ringera. Holoxan do krótkich wlewów dożylnych (około 30-60 minut) przygotowuje się przez rozcieńczenie w/w roztworu do końcowej objętości 250 ml, a do dłużej trwających wlewów (1 do 2 godzin) do 500 ml. Do sporządzania roztworu do wlewów ciągłych, 24-godzinnych, przy dużych dawkach preparatu Holoxan np.: 5 g/m², należy przygotowany roztwór rozcieńczyć do 3 litrów 5% roztworem glukozy i (lub) roztworem soli fizjologicznej. Wykazano, że roztwór powstały po rozpuszczeniu proszku, jak i po rozcieńczeniu tak przygotowanego roztworu, zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w 25 o C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, zaleca się, aby gotowe roztwory zużyć niezwłocznie po sporządzeniu. W przeciwnym razie osoba podająca lek powinna przestrzegać zaleceń dotyczących okresu ważności i warunków przechowywania, nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8 o C.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTUBaxter Polska Sp. z o.o. ul. Kruczkowskiego 8 00-380 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr: R/2411
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAData wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03.06.1981 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.10.2013
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO03.03.2023